Servicio de noticias en salud Al Día » desarrollo del corazón

Un estudio internacional abre un nuevo marco de investigación de defectos cardíacos congénitos

Dra. María Elena Reyes González — Wed, 21 Aug 2019 04:04:51 +0000

Un nuevo estudio publicado en la revista científica Nature revela factores moleculares que determinan el destino de células madre cardíacas específicas y describe los mecanismos que producen la interrupción del desarrollo cardíaco.

Este trabajo, cuyos resultados son fruto de una estrecha colaboración entre investigadores del Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) de la Universidad de Luxemburgo, el Gladstone Institutes de California y el CIC bioGUNE, ofrece un nuevo marco de trabajo para la investigación de los defectos cardíacos congénitos. Mientras que el equipo de investigadores de los Estados Unidos aportó el conocimiento experimental y la validación in vivo, el grupo de LCSB y CIC bioGUNE utilizó su experiencia para la modelización computacional de redes complejas.

La formación de un órgano completo como el corazón requiere que los diferentes tipos de células se agrupen y se organicen de una manera específica. Si se interrumpe la maduración y migración de estas células, pueden producirse malformaciones cardíacas congénitas, que son los defectos congénitos más comunes. Sin embargo, hasta ahora, los procesos que gobiernan cómo cada tipo de célula se mueve hacia el lugar correcto en el momento adecuado han sido, en gran medida, un misterio.

Fuente de datos sobre el desarrollo del corazón
Para estudiar estos procesos, los investigadores primero tuvieron que discernir el papel de decenas de miles de células durante la formación del corazón, como paso esencial para determinar cómo las mutaciones genéticas pueden causar defectos de nacimiento. Con la secuenciación del genoma, nos resulta más fácil encontrar variantes genéticas que creemos que están contribuyendo a una enfermedad, ha explicado Deepak Srivastava, presidente e investigador principal de Gladstone. El gran desafío es averiguar el tipo específico de célula en el que esta variante funciona y cómo esas células son impactadas. Srivastava y su equipo han conseguido elaborar un catálogo con todos los genes que están activos en las diferentes fases del desarrollo del corazón, identificando las células en las que se encuentran.

Predecir el destino de las células
Tras identificar los numerosos tipos de células involucradas en el desarrollo del corazón, los investigadores experimentales querían saber cómo se generan. Para ello, formaron equipo con los biólogos computacionales, especialistas en descubrir los factores moleculares que impulsan el desarrollo de diferentes tipos de células.

Nuestro grupo tiene una larga historia en el desarrollo de modelos computacionales para entender la conversión de células. Contamos con los conocimientos necesarios para estudiar redes completas de factores moleculares que controlan la identidad celular. Cuando nos sumamos al proyecto, aplicamos nuestro método para predecir -sin ningún tipo de conocimiento previo- qué factores gobiernan el destino de las diferentes células cardíacas, ha explicado Antonio del Sol, responsable del grupo de Biología Computacional de la LCSB e investigador en el Centro de Investigación Cooperativa CIC bioGUNE, además de profesor de Bioinformática de la Universidad de Luxemburgo y jefe del grupo de Biología Computacional en la LCSB.

El análisis computacional predijo con éxito los factores moleculares implicados en la generación de tipos específicos de células en el corazón. Además, identificó especialmente a un actor principal, denominado Hand2, como clave para la especificación de las células del tracto de salida, la estructura por la que surgen los principales vasos sanguíneos salientes del corazón.

Mientras que, en condiciones de laboratorio, en los ratones que carecían de Hand2 no se logró formar el ventrículo derecho, la nueva predicción sugirió que Hand2 no es necesario para las células a las que se les instruye que se conviertan en células del ventrículo derecho. En cambio, el modelo computacional predijo que Hand2 es crítico en la formación de las células del tracto de salida.

Validar una predicción inesperada
Este resultado inesperado dio lugar a nuevos experimentos para resolver la discrepancia entre el análisis computacional y las observaciones previas in vivo. La predicción resultó ser correcta, lo cual resalta la precisión del modelo computacional.

Los resultados han revelado los mecanismos por los cuales la interrupción del destino de unas pocas células durante el desarrollo produce defectos en la formación del corazón. Además de ofrecer un nuevo marco para la investigación de defectos cardíacos congénitos, podrían abrir vías para la aplicación de protocolos de terapia celular.

Hemos podido demostrar que, con nuestro modelo, es posible identificar los factores que son esenciales para la diferenciación de células cardíacas específicas, ha explicado Del Sol. Más recientemente, hemos desarrollado un método computacional más general para la conversión celular y estamos probando su aplicabilidad. Hemos hecho nuevas predicciones sobre una manera eficiente de convertir las células cardíacas del ventrículo derecho en células del ventrículo izquierdo y viceversa. Nuestros compañeros en Estados Unidos están trabajando en la validación experimental.

agosto 20/ 2019 (Diario Médico)

Identifican factores clave responsables de malformaciones congénitas cardíacas

Lic. Heidy Ramírez Vázquez — Thu, 29 Mar 2018 05:12:17 +0000

Científicos de la Universidad de Jaén han participado en un trabajo que simula en 3D cómo se forma el corazón recreando los procesos esenciales que contribuyen a un correcto desarrollo de este órgano durante las fases embrionarias.

Para ello, han realizado estudios In vivo y ex vivo en cultivos de embriones de ratones y han comprobado que la alteración de determinados parámetros durante su formación inicial conlleva la aparición de anomalías morfológicas cardíacas en recién nacidos.

Investigadores de la Universidad de Jaén, en colaboración con expertos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Instituto Pasteur de París y la Universidad inglesa de East Anglia, han identificado algunos de los principales factores que originan malformaciones congénitas cardíacas en recién nacidos.

Dichos factores guardan relación con la proliferación celular, la posición del incipiente corazón y la incorporación de células externas al órgano principal del aparato circulatorio durante su formación. Los expertos han recreado estas condiciones de forma conjunta mediante un simulador en 3D.

En concreto, para que el corazón se forme adecuadamente durante la etapa embrionaria, deben concurrir varios procesos al mismo tiempo. Así, los científicos han corroborado que tiene que producirse una proliferación coordinada y orientada de células en el origen del proceso de formación del corazón (que en estas etapas tiene forma de tubo), acompañado de una torsión con una orientación determinada en esa estructura tubular.

Con todo esto, debe desaparecer además una membrana que une este corazón embrionario al resto del cuerpo y desencadenarse un ingreso de células extracardíacas a este órgano en fase de formación.

Hasta ahora, estudios científicos previos habían identificado cómo durante el desarrollo embrionario los órganos se posicionan donde le corresponde, ya sea a la derecha o izquierda del eje longitudinal del cuerpo. En el caso del corazón, este órgano se sitúa a la izquierda porque una serie de genes actúan para que adopte su posición final en esa mitad del cuerpo.

En este sentido, también se habían estudiado de forma individual algunos de los principales aspectos que determinan la aparición de anomalías morfológicas en el corazón en recién nacidos. Con este estudio de investigación básica, recogido en un artículo publicado en la revista Elife, los científicos avanzan en esta línea y describen por primera vez cómo la combinación de todos estos determinados indicadores provocan que el órgano principal del aparato circulatorio se forme y adquiera una orientación correcta.

Para que esto ocurra, los expertos han comprobado que tienen que darse al mismo tiempo un conjunto de variables que inducen al correcto giro y posicionamiento del tubo cardiaco primitivo. “Uno de los factores claves analizados en todo este proceso es mayor crecimiento del tubo cardíaco por el lado derecho, esencial para que la torsión se produzca correctamente”, detalla Jorge Domínguez, uno de los responsables de este estudio e investigador de la Universidad de Jaén.

Dicha torsión del tubo cardíaco embrionario resulta vital para el perfecto alineamiento y orientación del futuro corazón. “Ya disponíamos de información sobre qué determina la orientación del ‘looping’ cardíaco, pero no sobre qué desencadena este proceso. Con este estudio hemos determinado las causas que lo propician”, asegura Domínguez.

Junto con la mayor entrada de células extracardíacas en la parte derecha de ese tubo cardíaco, los investigadores han confirmado la intervención de otros procesos fundamentales.

“Al mismo tiempo que las células van ‘empujando’ por la derecha del tubo cardíaco y este va girando, una membrana que une ese incipiente corazón embrionario con la cavidad que aloja este órgano, va desapareciendo siguiendo un determinado patrón. Con todo ello, debe producirse además una rotación sobre su eje de la parte superior del tubo cardíaco, con un ángulo de unos 25 grados”, concreta este experto.

Asimismo, los expertos han constatado que cualquier alteración en el normal desarrollo de algunos de estos parámetros podría generar algún tipo de anomalía morfológica en el corazón.

Simulación por ordenador en 3D

Para probar cómo estas variables interfieren en la correcta formación del tubo cardíaco, este equipo de científicos ha diseñado un modelo predictivo en 3D y han realizado simulaciones por ordenador. Para ello, han reconstruido por primera vez el ‘looping’ del corazón tomando como modelo un embrión de ratón. “Con ello, proporcionamos una herramienta novedosa para valorar y evaluar el papel de algunos de los importantes factores que son primordiales en la formación de un corazón morfológicamente normal”, explica Domínguez.

Con el objetivo de analizar la influencia de todos estos factores, los expertos han examinado de forma experimental cada uno de ellos de manera aislada. Primero examinaron en el laboratorio la proliferación de las células dentro del tubo cardíaco e introdujeron los datos de forma aislada en el programa informático.

“Comprobamos un aumento de grosor del tubo cardíaco, necesario para que el futuro órgano tenga el tamaño adecuado, y vimos que no se giraba. Esto nos avisó de que deben intervenir más factores responsables de esa torsión cardíaca durante esta etapa para obtener un corazón normal”, comenta el responsable de este trabajo.

Otros experimentos que realizaron los investigadores en el laboratorio y cuyos resultados trasladaron posteriormente al software, se basaron en la modificación de algunos parámetros relacionados con la rotación del tubo cardíaco.

En este sentido, inyectaron una pequeña cantidad de colorante en la parte superior del tubo cardíaco y pasadas 24 horas, observaron que este sufre una rotación sobre su propio eje, siguiendo un patrón concreto. “Si en lugar de 25º, girábamos 40º, el ‘looping’ aparece, pero el tubo cardíaco no adquiere la forma correcta para que esto desemboque en un corazón bien formado”, advierte Domínguez.

Además, los científicos examinaron el proceso por el que el tubo cardíaco pierde su conexión con la pared de la cavidad que lo alberga. “Si alteramos las pautas de separación del tubo cardíaco con la cavidad pericárdica, es decir, si adelantamos o atrasamos en el tiempo este proceso, también se va a formar un corazón. Pero la diferencia es que no lo hará de forma correcta”, detalla este experto.

Por otro lado, descartaron la posibilidad de que la torsión estuviera definida por aquellos factores que hacen que el corazón esté en el lado izquierdo del cuerpo y no en la parte derecha. “Sabíamos que en la orientación del ‘looping’ podrían influir mutaciones genéticas que determinan que el corazón se posicione de forma correcta en el lado izquierdo. En cambio, este proceso de torsión se sigue produciendo”, asegura Domínguez.

Los resultados ayudarán a comprender cómo y porqué pueden aparecer anomalías morfológicas cardíacas. “En un futuro, este tipo de tecnología basada en la simulación por ordenador también podría utilizarse para conocer más sobre el desarrollo embrionario de otros órganos y del organismo en su totalidad”, anuncia este experto.
marzo 28/2018 (agenciasinc.es)