La consolidación de la terapia antiangiogénica para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda -o exudativa- en la pasada década, sobre todo a partir de la introducción del anticuerpo monoclonal ranibizumab en 2005, ha significado el control terapéutico de la forma más devastadora de la patología. Esto hizo girar el foco de la investigación hacia la DMAE atrófica o seca, de mayor prevalencia, pero también hacia otras retinopatías sin tratamiento eficaz y que tienen su inicio en la infancia, como la retinosis pigmentaria o la enfermedad de Stargardt, que afectan a uno de cada 2000 y a uno de cada 4000 niños, respectivamente.

Es el camino que ha seguido el Instituto de la Mácula (IdM) de Barcelona, un centro privado -adscrito al Hospital Quirón Teknon- que desde su creación hace una década ha participado intensamente en ensayos clínicos con antiangiogénicos. Su nueva orientación investigadora impulsó la creación, en 2011, de la Barcelona Macula Foundation (BMF) «para disponer de la estructura y los recursos para llevar a cabo investigación básica en esas tres patologías, para las que no hay tratamiento», explica Jordi Monés, director del IdM y fundador de la BMF.

El tándem IdM/BMF desarrolla un amplio programa de investigación que incluye la participación en diversos consorcios europeos, como el Eye Risk, que busca definir factores de riesgo, patrones patológicos y nuevos biomarcadores de la DMAE atrófica. En esta línea, la labor del equipo de Monés ha cristalizado en dos publicaciones de impacto. Por un lado, en Ophthalmology Retina han propuesto una nueva hipótesis sobre la progresión hacia la atrofia geográfica de la DMAE; por otro, el British Journal of Ophthalmology publicará en breve una nueva forma de clasificar a los pacientes más allá de los patrones de autofluorescencia. En este caso, con un sistema de análisis estadístico -un tipo de machine learning- que agrupa los casos en tres subfenotipos según la velocidad de progresión.

Otro consorcio europeo es el LITE, establecido con centros tecnológicos italianos y con el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) como socio local, que ha servido para desarrollar «desde cero» un instrumento pionero que permite visualizar las células individuales de los fotorreceptores de la retina.

Terapia con iPS

A falta de tratamiento efectivo para la DMAE atrófica, los avances en terapia génica y terapia celular suscitan grandes esperanzas. Con financiación propia y en colaboración con el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), desde la BMF llevan a cabo un proyecto de terapia celular con células madre iPS humanas en un modelo de atrofia en cerdo, con el objetivo de lograr células de epitelio pigmentario y de fotorreceptores.

A pesar de que la terapia celular contiene la promesa de reemplazar células visuales perdidas, de que ya existen pruebas de recuperación de visión en modelos animales y de que ya se han realizado ensayos con iPS en unos pocos pacientes -tanto en Japón como en Estados Unidos-, Monés cree que «la terapia génica evolucionará más rápido que la celular» y que será «el futuro» para la DMAE, «pero siempre que lleguemos en fases iniciales, antes de que la retina esté atrófica». De hecho, la terapia génica ya ha superado la prueba de concepto en la amaurosis congénita de Leber -«con niños que han recuperado visión»- y está siendo ensayada en fases I y II en DMAE atrófica, coroideremia, Stargardt y retinosis, entre otras retinopatías.

Dejando a un lado problemas potenciales en forma de tumores, infecciones y toxicidad, en tejidos neurológicos como la retina la terapia celular tiene la dificultad de «lograr las conexiones necesarias entre las células vecinas, ya que no es lo mismo hacer hueso o cartílago que lograr un tejido inteligente».

Sobre el control de la DMAE exudativa, Monés recalca que la terapia antiangiogénica «ha sido y es una revolución», porque la situación previa era «catastrófica», al suponer la destrucción de la visión central en pocos años. «Con la terapia antiangiogénica hemos conseguido frenar la enfermedad, e incluso revertir la pérdida de visión en algunos casos, pero es cierto que el control de la forma húmeda no evita en muchos pacientes el paso a la forma atrófica a largo plazo».

Pauta insuficiente

Con todo, este retinólogo lleva años insistiendo en que los pacientes con DMAE siguen estando infratratados. «Los estudios nos dicen que en Francia, Alemania, Italia o España el promedio de inyecciones intravítreas es de 6 en 2 años, cuando la pauta nos indica que deberían ser más de 7 el primer año y un mínimo de 4 el segundo. Es decir, estamos administrando la mitad de lo necesario». Aparte del coste, la razón es también logística, ya que la administración «a demanda» lleva a que, en visitas sucesivas, si la enfermedad no muestra actividad no se trate al paciente, «lo que puede originar rebrotes muy graves».

Disponer de antiangiogénicos de efecto más prolongado podría ser una solución. Es lo que pretende esclarecer el ensayo Harrier, en el que participa el IdM y que evalúa en fase III un nuevo fármaco, brolucizumab (Novartis), que se administra cada tres meses. Y el equipo de Monés también colabora en los estudios de fase III con lampalizumab (Roche), el primero que en fase II ha demostrado eficacia en frenar la progresión de la DMAE atrófica. «Con los resultados definitivos, a finales de este año sabremos si es realmente efectivo», concluye.
julio 30/2017 (diariomedico)

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Recent advances in the management of dry age-related macular degeneration: A review.

Las células madre mesenquimatosas son conocidas por renovarse y diferenciarse en una amplia variedad de tipos de célula. Un equipo de investigadores en Corea del Sur ha logrado trasplantar estas células de una membrana amniótica de la placenta humana a ratones con retinopatía inducida en laboratorio. El estudio será publicado por «Cell Transplantation«.

El tratamiento buscaba suprimir la angiogénesis (crecimiento de los tubos sanguíneos), que se sabe causa varias enfermedades en los ojos como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad. Finalmente, el trasplante se logró con éxito y las células migraron a las retinas suprimiendo la neovascularización.

Además, las células madres mesenquimatosas han demostrado poder modular la respuesta inmune y reducir inflamaciones locales. Estas pueden aislarse de muchas otras zonas y han demostrado ser beneficiosas en tratamientos para diferentes tipos de enfermedades.

Trayecto celular
Jisook Moon, del departamento de Biociencia Aplicada e Ingeniería en CHA University (Corea del Sur), y coautor del estudio, explica que las células madre mesenquimatosas derivadas de la placenta tienen unas importantes funciones inmuno moduladoras. Estas fueron administradas por vía intraperitoneal y el descubrir células en la retina ilustra su habilidad para migrar de donde estén al tejido dañado.

Para concluir su estudio, los investigadores advierten que se necesitan futuros estudios para confirmar los efectos de estas células de la placenta en enfermedades neovasculares. Sin embargo, gracias a este se conocen ahora mejor los mecanismos por los cuales estas células ejercen sus efectos terapéuticos.
agosto 26/2015 (Diario Médico)

Científicos de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington, en St. Louis, Estados Unidos, han identificado una vía que provoca la formación de vasos sanguíneo atípicos que pueden causar ceguera en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

El trabajo, publicado en la revista Nature Communications,  muestra cómo las células inmunes contribuyen a la pérdida de visión en la degeneración macular asociada a la edad  y devela una vía molecular que puede ayudar a identificar los mejores tratamientos.

 «Cuando nos inhiben esta vía podemos, en ratones, alterar las células inmunes e interferir en el crecimiento de vasos sanguíneos. Si esto se consigue, se podrían abrir nuevas vías terapéuticas para detener la pérdida de visión o, incluso, devolver la vista a personas con degeneración macular asociada a la edad», han explicado los expertos.

En trabajos anteriores, se encontró que una molécula de señalización celular, llamada interleuquina-10 (IL-10), desempeña un papel en la formación de vasos sanguíneos implicados en la forma «húmeda» de degeneración macular, la cual está más a menudo ligada a la ceguera que en  la forma «seca» de la enfermedad.

Antes de que ocurra la pérdida de visión, los niveles de IL10 aumentan en el ojo, al igual que el número de células inmunes específicas, llamadas macrófagos M2. Estos macrófagos contribuyen al desarrollo de crecimiento de vasos sanguíneos perjudiciales debajo de la retina.

Vías de señalización

No obstante, hasta ahora no se conocía cómo IL10 contribuye a la proliferación de los macrófagos y los vasos sanguíneos perjudiciales. En este sentido, los científicos han deshabilitado en ratones distintas vías de señalización celular, descubriendo que una vía de señalización específica que implica una proteína llamada STAT3 estaba activando y alterando las células inmunes en el ojo, y esas células después estimulaban la formación de vasos sanguíneos dañinos.

Además, examinaron el tejido ocular de los pacientes tratados en los años 1980 y 1990, y comprobaron que la misma proteína STAT3 también estaba presente de forma abundante y activa en los macrófagos M2. Por tanto, los hallazgos sugieren que las causas del crecimiento de vasos sanguíneos dañinos en las personas son lo mismo que lo que los investigadores habían observado en modelos de ratón.

«Que una de las causas de la pérdida significativa de la visión parece que es la misma en ratones y las personas es una buena noticia. Algunos compuestos pueden interrumpir las acciones de STAT3 en ratones y mantener la vía de estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, por lo que esos mismos compuestos pueden alterar el curso de la DMAE», han zanjado los autores.

agosto 14/ 2015 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/21/identifican-una-via-que-forma-vasos-sanguineos-atipicos-causantes-de-ceguera-en-pacientes-con-degeneracion-macular-asociada-a-la-edad/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/05/11/los-pacientes-con-sida-tienen-mas-riesgo-de-desarrollar-degeneracion-macular-asociada-a-la-edad/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/05/11/los-pacientes-con-sida-tienen-mas-riesgo-de-desarrollar-degeneracion-macular-asociada-a-la-edad/#comments Mon, 11 May 2015 12:20:06 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=41699 Los enfermos con sida presentan un riesgo 4 veces mayor de desarrollar la etapa intermedia de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) en comparación con las personas de la misma edad que no están infectadas con el virus, según los resultados del Estudio Longitudinal de las Complicaciones Oculares del Sida (LSOCA).

La investigación, cuyos resultados se presentaron en la Reunión Anual de ARVO (la Asociación para la Investigación de la Visión y Oftamología), celebrada en Denver, Estados Unidos, y que se han publicado en American Journal of Ophthalmology, fue dirigida por el Grupo de Investigación de Estudios de Complicaciones Oculares del Sida del Instituto Nacional del Ojo.

 «Como los pacientes con sida viven más tiempo que nunca, presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con la edad a una edad más temprana que las personas no infectadas, incluyendo las enfermedades cardiovasculares y la diabetes -afirma el autor principal del estudio, Douglas A. Jabs, profesor de Oftalmología y Medicina en la Escuela de Medicina de Icahn en el Monte Sinaí, Estados Unidos-. Ello nos llevó a analizar cómo estos pacientes se ven afectados por una de las patologías oculares más comunes relacionadas con la edad, la degeneración macular».

La degeneración macular asociada a la edad, resulta  del daño a la zona central de la retina llamada mácula, es la principal causa de discapacidad visual y ceguera en personas mayores de 65 años. Se trata de una enfermedad que progresa en tres etapas -temprana, intermedia y tardía-, y la pérdida de visión se produce en la etapa tardía, bien por atrofia o por el desarrollo de vasos sanguíneos anormales. Las personas sin VIH con etapa intermedia DMAE presentan mayor riesgo de progresión a la fase tardía de DMAE, pero por lo general no pierden la visión.

Para determinar cómo el VIH puede contribuir a la degeneración macular asociada a la edad, Jabs y sus colegas compararon las imágenes de retina de 1 825 pacientes son sida (cohorte LSOCA) con los datos de una población no infectada por el VIH.

Los resultados mostraron que la prevalencia de la etapa intermedia de degeneración macular relacionada con la edad en pacientes con sida era casi del 10 %. Al ajustar el resultado por diferencias de edad, la prevalencia fue cuatro veces mayor. También determinaron que el aumento de la prevalencia de la DMAE en la cohorte LSOCA (enfermos  con sida) no estaba relacionado con ningún fármaco o clase de medicamentos utilizados para tratar la infección.

 mayo 10/ 2015 (JANO)

Científicos de la Universidad de Kentucky (Estados Unidos) han definido el mecanismo de muerte celular en pacientes con atrofia geográfica, una forma avanzada de degeneración macular asociada a la edad.

El trabajo, publicado en la edición en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences, está dirigido por Jayakrishna Ambati, profesor de Oftalmología de la Universidad de Kentucky.

Los científicos encontraron evidencias de que la actividad del inflamosoma, IL-18, que causa la muerte de las células epiteliales del pigmento retinal, y MDyD88, una proteína clave en la pérdida de visión, aumentaban en ojos humanos con atrofia geográfica.

Estudios previos del mismo equipo de investigadores publicados en Nature mostraban que en los ojos humanos con atrofia geográfica  existe una deficiencia de la enzima DICER1, llevando la acumulación de Alu ARN, tóxicos que causan la mortalidad en ciertas células retinales.

Además, los autores del estudio demostraron que Alu ARN activaba una familia de enzimas conocidad como inasas extracelulares reguladas por señal (ERK 1/2). Esta se encontraba en mayor medida en ojos humanos con atrofia geográfica mostrándose como mediador clave en la muerte de las células ERP.
agosto 8/2012 (Diario Médico)

Sami Dridi, Yoshio Hirano, Valeria Tarallo, Younghee Kim, Benjamin J. Fowler, Balamurali K. Ambati, et. al. ERK1/2 activation is a therapeutic target in age-related macular degeneration. PNAS 2012; publicado agosto 6, 2012. doi:10.1073/pnas.1206494109.

El trabajo, publicado en la edición en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences, está dirigido por Jayakrishna Ambati, profesor de Oftalmología de la Universidad de Kentucky.

Los científicos encontraron evidencias de que la actividad del inflamosoma, IL-18, que causa la muerte de las células epiteliales del pigmento retinal, y MDyD88, una proteína clave en la pérdida de visión, aumentaban en ojos humanos con atrofia geográfica.

Estudios previos del mismo equipo de investigadores publicados en Nature mostraban que en los ojos humanos con atrofia geográfica  existe una deficiencia de la enzima DICER1, llevando la acumulación de Alu ARN, tóxicos que causan la mortalidad en ciertas células retinales.

Además, los autores del estudio demostraron que Alu ARN activaba una familia de enzimas conocidad como inasas extracelulares reguladas por señal (ERK 1/2). Esta se encontraba en mayor medida en ojos humanos con atrofia geográfica mostrándose como mediador clave en la muerte de las células ERP.
agosto 8/2012 (Diario Médico)

Sami Dridi, Yoshio Hirano, Valeria Tarallo, Younghee Kim, Benjamin J. Fowler, Balamurali K. Ambati, et. al. ERK1/2 activation is a therapeutic target in age-related macular degeneration. PNAS 2012; publicado agosto 6, 2012. doi:10.1073/pnas.1206494109.

método menos invasivo
Los implantes retinianos podrán autoalimentarse con tecnología fotovoltaica

Las enfermedades degenerativas retinianas, como la degeneración macular asociada a la edad y la retinitis pigmentosa, conducen a la ceguera de los afectados a causa de la pérdida de los fotorreceptores encargados de capturar la imagen, mientras que las neuronas se conservan relativamente bien en el procesamientro de la imagen de las capas retinianas.

Las prótesis retinianas actuales, que se emplean para restaurar ciertos niveles de visión en los pacientes ciegos, suelen cargarse con bobinas de inducción, y por tanto requieren procedimientos quirúrgicos complejos para implantar los componentes necesarios.

Por eso el equipo de James Loudin, de la Universidad de Stanford, en San Francisco (Estados Unidos), ha desarrollado unas protesis retinianas autoalimentadas en las que los fotodiodos de silicona de cada píxel reciben la energía y los datos directamente a través de iluminación infrarroja y estimulan a las neuronas eléctricamente.

De momento, el equipo de Stanford ha demostrado las posibilidades que el diseño tiene en la estimulacón eléctrica in vitro de la retina de ratas sanas y dañadas.

Menos implantable
El trabajo, que se publica en el último número de Nature Photonics (DOI: 10.1038/nphoton.2012.104), tiene el potencial de restaurar la visión en personas con ceguera empleando menos elementos implantables, tales como bobinas o cables de carga de energía. «Nuestro diseño pasa por encima de estos problemas mediante la utilización de microarrays de fotodiodos conducidos fotovoltaicamente», han explicado los autores del trabajo.
mayo 13/2012 (Diario Médico)

Leigh Phillips. Restoring sight with wireless implants. Nature Photonics, publicado mayo 13/2012.

En este laboratorio del Departamento de Biología Celular y Patología de la Universidad de Salamanca están investigando la localización y función de CRB2 y CRB3, ya que, aunque se sabe que están en la retina, aún se desconoce qué papel desempeñan en ella.

Los investigadores analizarán la actividad de CRB2 y su implicación en el bloqueo de la proteína gamma secretasa en el epitelio pigmentario.

El objetivo principal de la iniciativa es investigar el funcionamiento concreto de las proteínas CRB2 de forma individual y en conjunto, identificar con qué otras están asociadas en el tejido retiniano y determinar si las mutaciones en los genes para CRB2 y/o CRB3 están implicadas en distrofias retinianas.

Hasta la fecha la mayoría de los estudios llevados a cabo se han centrado en el gen CRB1, cuyas mutaciones causan en torno al 10% de la ceguera congénita y además han sido asociadas a varias distrofias retinianas. Aunque se conoce que CRB2 y CRB3 se expresan en la retina, todavía no hay datos exactos acerca de su función en ese órgano, por lo que la Universidad de Salamanca se sitúa a la cabeza en la investigación básica en esta área de estudio, según explicó la investigadora salmantina.

Relación con el alzhéimer
De forma paralela, este grupo de investigación también ha abierto una nueva vía para entender la relación más o menos directa que CRB2 guarda con la enfermedad de Alzheimer y la degeneración macular asociada a la edad, enfermedades relacionadas de algún modo.

Los estudios ejecutados con Chariot demuestran que es un péptido de gran eficacia que proporciona un sistema de transfección rápido y eficiente. Para ello se analizará la actividad de CRB2 y su implicación en el bloqueo de la proteína gamma secretasa en el epitelio pigmentario, según ha comentado el grupo de científicos salmantinos.

Lillo, que está contando con la estrecha colaboración de Saúl Herranz y Antonio Escudero, ha explicado que «para ello es necesario conocer con exactitud dónde están localizadas, cuál es su papel y con que otras proteínas están interactuando. Todo esto se consigue con marcadores específicos para cada una de estas proteínas, que ya hemos generado en nuestro laboratorio, y con animales mutantes para estos genes, algunos de los cuales ya tenemos, y otros estamos en vías de generar».

Transfección Chariot
En este proyecto del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, con sede en Salamanca y adscrito a la Universidad, se propone una novedosa técnica a partir del uso del agente de transfección Chariot que demuestra ser menos citotóxico y lesivo que los habitualmente utilizados, basados en terapia génica o la liberación de factores de crecimiento en el ojo del afectado.

Los investigadores de la Universidad de Salamanca han concretato que los estudios efectuados con Chariot demuestran que es un péptido de gran eficacia y que proporciona un sistema de transfección rápido y eficiente (entre un 60 y un 95% de células transfectadas en menos de dos horas), funciona en una gran cantidad de líneas celulares de cultivo y facilita estudios de funciones protéicas en células en cultivo o en tejido en vivo.

Ya ha sido publicado que con este método se pueden transferir de forma rápida y efectiva anticuerpos a células de Müller (células gliales de la retina), tanto en cultivo como en la retina in vivo, después de su inyección intraocular.
enero 8/2012 (Diario Médico)

\»Si nuestras investigaciones llegan a conclusiones definitivas, el bloqueo farmacológico de las células microgliales podría ser usado en un futuro para el tratamiento de degeneraciones retinianas\», explicó Cuadros. Para ello, los científicos desarrollaron dos modelos experimentales: uno con ratones vivos a los que expusieron a luz intensa y otro con cultivos in vitro de explantes, fragmentos de retina, también procedentes de estos roedores.

Con el uso del antibiótico minociclina y la inhibición de la enzima PARP se produce un aumento de la supervivencia de las células de la retina.

Los investigadores comprobaron que las células microgliales de las capas internas de la retina de los ratones emiten prolongaciones hacia los núcleos de las células fotorreceptoras justo al final de la exposición a la luz intensa, cuando comienza la degeneración de fotorreceptores; 24 horas más tarde, hay numerosas células microgliales en la región eliminando células degradadas y, a partir de las 72 horas, la microglía intenta volver a la normalidad, aunque se mantiene la activación microglial, por si fuera necesaria la eliminación de nuevas células muertas. Esta secuencia temporal de las modificaciones en las células microgliales fue publicada en The Journal of Comparative Neurology (DOI: 10.1002/cne.22227).

En los explantes de retina, cultivados en condiciones aptas de nutrientes y temperatura durante un máximo de 18 días y manteniendo las características generales de la retina, analizaron la viabilidad celular en el cultivo, que sufría un descenso en los primeros días \»probablemente como consecuencia del drástico cambio que sufre la retina cuando se prepara el explante y se pone en un medio de cultivo\».

Posteriormente, la estructura general de la retina se conservaba durante dos semanas, tiempo en el que se realizaron los experimentos. También se realizaron explantes de retina de animales que carecían de la enzima PARP-1, implicada en la reparación del ADN y relacionada con la activación de la función microglial, en los que la muerte de células se producía uno o dos días después en relación a retinas con PARP-1, aunque el equipo aún no ha logrado explicar el por qué.

En ambos casos los investigadores detectaron que la disminución de la viabilidad celular coincidía con un incremento de la activación microglial confirmado mediante citometría de flujo. Tras determinar la viabilidad normal de las células, los científicos se centraron en determinar el efecto de alterar la función microglial sobre la viabilidad del fragmento de retina.

\»Aunque tenemos indicios de que la activación de la microglía de la retina puede contribuir a la degeneración de fotorreceptores, no podemos decir que la hipótesis esté 100% confirmada\». Dos argumentos apoyan su tesis: con el uso del antibiótico minociclina y la inhibición de la enzima PARP, se produce un aumento de la supervivencia de las células de la retina. Aún se desconoce si el efecto es transitorio o estable.

En la actualidad, el equipo andaluz trabaja en la eliminación de células microgliales en explantes de retina. Si lo logran obtendrán datos de interés sobre su influencia en la degeneración retiniana. Además, este hito permitirá identificar si existen otros mecanismos que influyan y/o desemboquen en la muerte de fotorreceptores.

Por último, Cuadros explicó el origen de la investigación, que forma parte de un Proyecto de Excelencia. \»Mi trabajo desde hacía años se había centrado en el estudio de las células microgliales y buscaba un sistema en el que se pudiese estudiar fácilmente la respuesta de estas células a una situación patológica del SNC (en este caso de la retina). En la bibliografía vi que la exposición a luz intensa producía daños localizados en la retina y decidí investigar la respuesta microglial. Vimos que tal vez las células microgliales no solo juegan un papel pasivo (eliminar los restos producidos) sino también activo (promover la degeneración) en la desaparición de células retinianas\».
abril 12/ 2011 (Diario Médico)

Los lectores del dominio *sld.cu, tienen acceso al texto completo de este artículo a través de Hinari. The Journal of Comparative Neurology. Microglial response to light-induced photoreceptor degeneration in the mouse retina. Publicado en Volumen 518, No. 4, febrero 2010.