La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central, caracterizada por la degeneración progresiva de neuronas motoras que lleva a la parálisis muscular. Catalogada como enfermedad rara, no existe cura a pesar de los esfuerzos dedicados a entender la base molecular de la enfermedad y la investigación dedicada a identificar terapias que permitan al menos ralentizar su evolución.

En el centro CABIMER, el grupo de la Universidad de Sevilla dirigido por el Profesor Andrés Aguilera, en colaboración con el grupo de la Dra. Cristina Cereda de la Fundación Mondino en la Universidad de Pavia, han identificado la asociación de esta enfermedad con la acumulación en el genoma de híbridos ADN-ARN. Los investigadores han observado que mutaciones derivadas de pacientes en TDP-43 (proteína de respuesta transactiva conjugada a ADN de 43kDa o TAR DNA binding protein 43kd) , una proteína del metabolismo de ARN cuya deficiencia se asocia a ELA, produce la acumulación de estos híbridos tanto en células neuronales como no neuronales, provocando en consecuencia un aumento de daño genómico e inestabilidad genética.

Este descubrimiento abunda en una nueva percepción de la base molecular de esta enfermedad relacionada con el papel de la proteína TDP-43 en el citoplasma celular. Las mutaciones analizadas provocan una carencia de TDP-43 en el núcleo celular dando así lugar a la acumulación de estas estructuras aberrantes en el ADN. El trabajo abre nuevas vías de exploración para entender la base molecular de la enfermedad, así como nuevas aproximaciones para intentar frenar la evolución de la misma.

 enero 18/2021 (Dicyt)

Un equipo coordinado desde el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), con la colaboración de investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid y el Museo Nacional de Historia Natural de París, ha descrito nuevas acciones de las hormonas tiroideas. El artículo, portada del último número de «The Journal of Cell Biology», aporta las bases moleculares necesarias para comprender los efectos de estas hormonas en el daño genómico y la senescencia celular.

Las hormonas tiroideas regulan multitud de funciones fisiológicas en el organismo, incluyendo el crecimiento, el desarrollo y la función cardiaca y hepática. Además, aumentan el consumo de oxígeno y la temperatura corporal.

Los resultados demuestran que la unión de las hormonas tiroideas a la isoforma beta de su receptor nuclear conduce a la activación de la expresión de genes fundamentales en la función de las mitocondrias.

ROS
La activación mitocondrial conduce a un aumento en la generación de moléculas muy pequeñas denominadas ROS (por la sigla en inglés de especies reactivas de oxígeno), la acumulación de daño en el ADN de naturaleza oxidativa y la aparición prematura de senescencia celular, tanto en cultivos celulares como en ratones.

El trabajo se ha llevado a cabo con ratones modificados genéticamente que carecen de los receptores de las hormonas tiroideas, además de técnicas para la detección «in vivo» del daño genómico y la senescencia celular y de respirometría de alta resolución.

Ana Aranda, investigadora del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid), y autora del estudio, ha señalado que «los resultados ayudarán a comprender mejor las bases moleculares de la supresión tumoral mediada por los receptores de las hormonas tiroideas y, por otra parte, del daño tisular hepático y el envejecimiento asociado a la condición hipertiroidea». Alberto Zambrano, investigador también en el citado centro, aparece como primer firmante de esta publicación.

Mismas moléculas, otros efectos

«La senescencia celular juega un papel clave en procesos de envejecimiento y actúa como una barrera contra la transformación celular y el desarrollo de tumores. Estos resultados tienen la relevancia de integrar acciones metabólicas clásicas de las hormonas tiroideas con procesos como el daño hepático o el envejecimiento prematuro que ocurren en el hipertiroidismo», ha indicado Ana Aranda, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols.
enero 8/2014 (Diario Médico)

Alberto Zambrano, Verónica García-Carpizo, María Esther Gallardo, Raquel Villamuera, Maria Ana Gómez-Ferrería, Angel Pascual, et. al. The thyroid hormone receptor β induces DNA damage and premature senescence. J Cell Biol 2014 204:129-146, doi:10.1083/jcb.201305084.