De acuerdo con la investigación, publicada en la revista científica Biología Molecular y Estructural Natural, a pesar de sus diferencias claramente marcadas, ambas enfermedades presentan en el plano bioquímico una enzima común en sus orígenes.

Según explicó Keqiang Ye, profesor de Emory y líder del equipo de investigación, tanto el alzhémer como el párkinson son causados por formas tóxicas de una proteína que se adhiere a las células cerebrales.

En el caso del alzhéimer, la proteína tóxica se adhiere a las células de la proteína Tau creando enredos neurofibrilares, mientras en el caso del párkinson la proteína tóxica alfa-sinucleína adherida a células cerebrales forma los cuerpos de Lewy.

El equipo investigador liderado por Ye previamente había identificado una enzima, la AEP, “que recorta la Tau de una manera que la hace más pegajosa y más tóxica”.

Experimentos realizados en modelos animales encontraron que las drogas que inhiben la AEP tienen efectos beneficiosos en el control del alzhéimer.

En el párkinson, la alfa-sinucleína se comporta en forma muy similar a la Tau en alzhéimer, señaló Ye. Razonamos que, si AEP corta la Tau, era muy posible que cortara la alfa-sinucleína también.

Así, los investigadores encontraron pedazos específicos de alfa-sinucleína cortados por la AEP en muestras de tejido cerebral de pacientes con párkinson, pero no en pacientes normales.

Al encontrar que la AEP también aparece como base original del mal de párkinson, los investigadores esperan que el desarrollo de inhibidores de esta enzima pueda llevar a encontrar drogas que prevengan la aparición de ambas enfermedades.

No obstante, Ye advirtió que la AEP no es la única enzima que divide la alfa-sinucleína en varias piezas tóxicas y que la forma completa de la enzima todavía se puede agregar y causar daño a las células cerebrales.

El equipo anunció que la próxima etapa de su trabajo será probar drogas que inhiban la AEP en modelos animales afectados por párkinson.

enero 04/2023 (PL). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Se basa en una nueva molécula de oligonucléotidos diseñada por los propios investigadores para reducir la síntesis y evitar la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales del párkinson. El trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) en el IIBB-CSIC y en el IDIBAPS, se publica en la revista EBioMedicine, de The Lancet.

Hace tiempo que se conoce que el aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que en último término lleva a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. En consecuencia, en los últimos años muchos tratamientos en investigación van dirigidos a reducir esa sobre expresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos.

«El problema es que, si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos, justo lo contrario de lo que se espera», aclara Analia Bortolozzi. Es lo que sucede con algunos oligonucleótidos que se han puesto a prueba. El exceso de alfa-sinucleína está asociado al desarrollo de párkinson, pero su excesivo defecto también conlleva a una pérdida de su función, ya que esta proteína controla el proceso normal de la neurotransmisión, que es necesaria para cualquier actividad: el movimiento, la memoria, el aprendizaje o las emociones.

El equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina. Esta última es una molécula pequeña que tiene una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.

El equipo ha evaluado la eficacia del nuevo tratamiento sobre un modelo de ratón modificado genéticamente para sobre expresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de párkinson. Este modelo ha sido desarrollado por los mismos investigadores, con el apoyo de la Fundación Michael J. Fox.

Tras cuatro semanas de administrar la molécula por vía intracerebroventricular o por vía intranasal, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal y el estriado, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

Ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primeras fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los resultados positivos animaron al equipo a evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana. Para ello establecieron una colaboración con el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula en monos rhesus ancianos que muestran acumulación de alfa-sinucleína.

Los resultados son muy alentadores, ya que “solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad”, afirma Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo.

Los próximos pasos de la investigación, explica Analia Bortolozzi, son optimizar la molécula para aumentar la potencia y duración del efecto después de la administración intranasal. Se trataría, explican los científicos, de dar esta molécula de forma transitoria el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína y, luego, administrarla en combinación con otros tratamientos.

Para enfermedades como el párkinson, la acumulación de la proteína alfa-sinucleína puede darse durante décadas antes de que los síntomas de la enfermedad se hagan visibles. Este nuevo tratamiento con oligonucleótido, destacan los investigadores, ofrece una estrategia de intervención temprana para retrasar la progresión del párkinson. Podría aplicarse en conjunto con los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

En el estudio también han participado científicos del CIBERSAM y del Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y la Institución Catalana para la Recerca de Estudios Avanzados (ICREA)

agosto 30/2020 (Dicyt)

Mediante la autopsia de 122 fallecidos (41 negros y 81 blancos) con enfermedad de Alzheimer, se encontró que el 42 % de enfermos blancos sólo mostraban las señales de la enfermedad de Alzheimer típica y el 50,6 % presentaba una mezcla de cambios cerebrales que incluían infartos cerebrales y cuerpos de Lewy. Sin embargo, entre los enfermos negros fallecidos, sólo el 19,5 % mostraban únicamente las placas propias de la enfermedad de Alzheimer y la gran mayoría (70,7 %) experimentaron además necrosis por microinfartos y cuerpos de Lewy. Los negros también tenían enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales más frecuente y grave, como esclerosis arteriolar y aterosclerosis.

El estudio ha sido publicado en Neurology

Según los autores, estos resultados podrían ayudar a explicar el motivo de que los negros de los Estados Unidos  sean el doble de propensos a  la enfermedad de Alzheimer   contra que las personas de origen europeo.

Las personas de raza negra son más propensas a padecer enfermedades cardíacas, hipertensión y diabetes tipo 2, que aumentan el riesgo de ictus. También podría haber diferencias genéticas específicas que favorezcan un mayor riesgo de cuerpos de Lewy y otros cambios cerebrales relacionados con la demencia

septiembre 07/2015 (HealthDay)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/09/08/los-cambios-cerebrales-de-la-enfermedad-de-alzheimer-difieren-segun-la-raza/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/06/18/nuevos-modelos-para-probar-medicamentos-contra-el-parkinson-basados-en-la-inmunidad/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/06/18/nuevos-modelos-para-probar-medicamentos-contra-el-parkinson-basados-en-la-inmunidad/#comments Wed, 18 Jun 2014 06:06:11 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=34514 Investigadores de la Universidad de Pensilvania (EEUU) han demostrado que la inmunoterapia centrada en determinados anticuerpos puede frenar el crecimiento y la expansión del párkinson en el cerebro. Para ello han utilizado un cultivo celular recientemente desarrollado y modelos murinos de la enfermedad de Parkinson esporádica.

Interceptando las proteínas alfa-sinucleína distorsionadas y mal plegadas que entran y se propagan en las neuronas, creando agregados, los investigadores previnieron el desarrollo de la patología y también invirtieron algunos de los efectos de la enfermedad ya existente.

En el estudio, publicado en Cell Reports ( doi:org/10.1016/j.celrep.2014.05.033 ), Virginia Lee y sus compañeros se centraron en los anticuerpos monoclonales alfa-sinucleína (MAbs). Utilizando su modelo murino de párkinson esporádico previamente creado, los investigadores realizaron un estudio de prevención y uno de intervención preclínica. Para el estudio de prevención, inyectaron fibras sintéticas preformadas de ratón con alfa-sinucleína en ratones normales salvajes, como control, y después les trataron con Syn303, uno de los MAbs utilizados.

El grupo de control, al que no le habían suministrado MAb, mostró la patología en múltiples regiones cerebrales, mientras que los ratones tratados con Syn303 mostraron una reducción significativa del Parkinson en las mismas regiones.

Para el estudio de intervención, trataron a los ratones con párkinson con Syn303 varios días después de las inyecciones de fibras, cuando ya estaban presentes los cuerpos de Lewy. De esta forma descubrieron que la progresión de la patología se reducía de forma considerable en los ratones tratados con los anticuerpos, frente a los no tratados.

«Pero había algunas limitaciones con los experimentos en los ratones vivos debido a su dificultad para estudiar el mecanismo por el que funcionan», explica Lee. «Por eso, volvimos al modelo de cultivo celular para investigar si los anticuerpos previenen la absorción de las proteínas alfa-sinucleína mal plegadas», añade la autora.

Así, estos cultivos mostraron que los MAbs previenen la aceptación de estas neuronas defectuosas por parte de las neuronas y reducen bruscamente la conversión de alfa-sinucleínas naturales en nuevos agregados de cuerpos de Lewy.
junio 12/2014 (Diario Médico)

Hien T. Tran, Charlotte Hiu-Yan Chung, Michiyo Iba, Bin Zhang, John Q. Trojanowski, Kelvin C. Luk, Virginia M.Y. Lee.α-Synuclein Immunotherapy Blocks Uptake and Templated Propagation of Misfolded α-Synuclein and Neurodegeneration.Cell Reports.Jun 12, 2014

Esta investigación, publicada en la revista científica The Lancet Neurology (doi:10.1016/S1474-4422(13)70273-4) ha sido premiada por la Federación Española de Párkinson en la VI edición de los premios FEP de Investigación. Esta iniciativa dota con 2000 euros al mejor artículo de investigación clínica o básica sobre la enfermedad de Parkinson publicado desde octubre de 2012 hasta septiembre de 2013.

En concreto, el artículo ganador demuestra que más de la mitad de las personas que sufren un trastorno de conducta en fase REM acaban desarrollando una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por cuerpos de Lewy o depósitos de una proteína llamada alfasinucleína como son la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos Lewy o la atrofia multisistémica. Este trastorno se caracteriza por sueños muy vívidos que ocurren durante la fase REM del sueño y se acompañan de conductas motoras que en ocasiones suponen golpes para los cónyuges o compañeros de cama.

«El artículo ganador es la culminación de una investigación que comenzó muchos años atrás. Aunque el número de pacientes de la serie es pequeño y el tiempo en desarrollar síntomas de parkinson o de demencia es variable, estos hallazgos apoyan la existencia de una fase premotora en las enfermedades por cuerpos de Lewy y que este trastorno es el síntoma más importante de esa fase (y el de valor predictivo más fiable).
De hecho, no se han obtenido resultados tan concluyentes con otros posibles síntomas de esta fase, como la hiposmia (pérdida de olfato), la depresión o el estreñimiento», destacan.

Este año se han presentado 30 artículos procedentes centros de investigaciones y hospitales de toda España. Los artículos presentados han abarcado aspectos básicos y clínicos de la enfermedad.
diciembre 20/2013 (JANO)

Joan Santamaria, Alex Iranzo. Sleep disorders matter in neurology.The Lancet Neurology, Volume 13, Issue 1, Pages 18 – 20, Ene 2014

En condiciones normales, la sinucleína-alfa participa en la sinapsis que conectan las células nerviosas, permitiendo su comunicación.

Los científicos, coordinados por Virginia M. Y. Lee, directora del Centro de Investigación en Enfermedad Neurodegenerativa de la Universidad de Pensilvania, han empleado la proteína sinucleína sintética que han inyectado en cerebros de ratones normales; en esos animales se observó al mes el inicio de la cascada molecular que conduce la degeneración neuronal propia de los pacientes con párkinson. Los resultados de este experimento se publican en Science. El primer autor del estudio es Kelvin C. Luk, profesor en el citado centro.

En esencia, estos investigadores vieron en ratones sanos que una simple inyección de la sinucleína-alfa sintética generaba la transmisión patológica de la proteína de célula a célula y la aparición de los cuerpos de Lewy en determinadas regiones cerebrales. A los tres meses de la inoculación, se destruyó una sexta parte de las neuronas productoras de dopamina y la mitad desapareció a los seis meses.

Muerte precoz
Los animales vieron cómo empeoraban su función motora, equilibrio y capacidad de coordinación. Finalmente, fallecieron entre los 100 y 125 días siguientes a la inoculación, mucho antes de la vida media murina, de dos años.

La principal aportación del trabajo es que resuelve la controversia sobre el papel de la sinucleína-alfa y los cuerpos de Lewy en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra cerebral. Además, sitúa a los cuerpos de Lewy en el objetivo para el desarrollo de nuevas terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson.

Hace dos años, este mismo grupo desveló que pequeñas cantidades de sinucleína-alfa mal plegadas podían actuar sobre las neuronas sanas, desencadenando la degeneración.
noviembre 18/2012 (Diario Médico)

Kelvin C. Luk, Victoria Kehm, Jenna Carroll, Bin Zhang, Patrick O’Brien, John Q. Trojanowski, et. al. Pathological {alpha}-Synuclein Transmission Initiates Parkinson-like Neurodegeneration in Nontransgenic Mice. Science 2012; 338: 949-953. DOI:10.1126/science.1227157.