La investigación, publicada en Nature Communications, describe la organización 3D del genoma en células germinales de poblaciones salvajes de ratón doméstico (Mus musculus domesticus) con reordenamientos cromosómicos, alteraciones del genoma que cambian la estructura de los cromosomas.

El trabajo supone un avance significativo en el estudio de los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides).

Los organismos con reproducción sexual generan gametos haploides -con un solo juego de cromosomas- a través de dos divisiones celulares consecutivas precedidas de una sola ronda de replicación del genoma. Durante este proceso (denominado meiosis) el genoma se organiza de forma regulada para permitir la recombinación, un mecanismo fundamental que mantiene la diversidad genética de los organismos mediante el intercambio entre cromosomas homólogos de los progenitores, permitiendo al mismo tiempo que los cromosomas resultantes se transmitan de forma íntegra, sin alteraciones estructurales y/o numéricas, a la siguiente generación.

«Nuestro trabajo muestra que tanto la dinámica de la organización del genoma durante la formación de gametos como la recombinación se ven afectadas por la presencia de reordenamientos cromosómicos» explica Aurora Ruiz-Herrera, profesora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB, y responsable del estudio. «Hemos detectado que estos reordenamientos afectan a la disposición de los cromosomas dentro del núcleo de las células germinales, alterando el patrón de apareamiento entre cromosomas homólogos y la recombinación meiótica. Son resultados que abren nuevas vías de investigación sobre los mecanismos genéticos responsables de la infertilidad».

«Los resultados evidencian la importancia del contexto genómico tridimensional en el que ocurre la recombinación, donde factores como los reordenamientos moldean a la próxima generación de una especie», explica Covadonga Vara, investigadora del grupo coordinado por Aurora Ruiz-Herrera y coautora del trabajo.

Determinar los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos es fundamental, ya que la desregulación de este proceso puede provocar enfermedades como la infertilidad y la alteración del número de cromosomas, como la trisomía 21, señalan las investigadoras.

mayo 31/2021 (Dicyt)

Referencia:

Vara, C., Paytuví-Gallart, A., Cuartero, Y. et al. The impact of chromosomal fusions on 3D genome folding and recombination in the germ line. Nat Commun 12, 2981 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23270-1

Los hallazgos sugieren que desde el comienzo del desarrollo de los óvulos humanos una proporción sorprendente de ovocitos está predestinada a ser cromosómicamente anormales. Pero la frecuencia de los cromosomas sin intercambio no se ve afectada por la edad materna.

«Sabemos desde hace mucho tiempo que la edad materna avanzada aumenta la probabilidad de óvulos cromosómicamente anormales, pero esta observación demuestra que muchos errores cromosómicos no tienen nada que ver con la edad materna, explica el primer autor Terry Hassold, de la Universidad Estatal de Washington. Son, en cambio, errores que son extremadamente comunes en nuestra especie por razones que no están claras».

La meiosis es un tipo de división celular que produce óvulos y espermatozoides. Implica dos rondas de división que finalmente dan como resultado cuatro células con solo una copia de cada cromosoma paterno y materno. Antes de la división, el material genético de las copias paterna y materna de cada cromosoma se intercambia mediante un proceso llamado recombinación meiótica o cruzamiento.

El fallo en la recombinación es una de las principales causas de aneuploidía, que es la presencia de un número anormal de cromosomas. Pero la magnitud del efecto no ha sido clara, porque hasta ahora no se había intentado medir directamente la incidencia de cromosomas sin intercambio en una gran serie de ovocitos humanos, los óvulos inmaduros.

Para abordar esta brecha de conocimiento, Hassold y sus colaboradores llevaron a cabo un gran análisis poblacional de cromosomas sin intercambio en el ovario fetal. En total, examinaron 7 396 ovocitos de 160 muestras de tejido. Para determinar la proporción total de ovocitos humanos que contienen uno o más cromosomas sin intercambio, contaron los pares de cromosomas que carecían de la proteína MLH1 asociada al cruzamiento.

Los investigadores encontraron un nivel sorprendentemente alto de fallo en la recombinación, con más del 7 % de los ovocitos con al menos un par de cromosomas sin intercambio. Según los autores, esto puede ser una subestimación de la frecuencia real de cromosomas sin intercambio en ovocitos humanos debido a los análisis conservadores utilizados, y el valor real puede ser de hasta entre 10 % y 15 %.

Los autosomas más pequeños (es decir, los cromosomas 21 y 22) tienen más probabilidades de presentar fallos de recombinación. También existe una correlación positiva sutil pero estadísticamente significativa entre la edad gestacional y la frecuencia de cromosomas sin intercambio. Las observaciones indican un aumento de 1,6 veces en la aneuploidía en el grupo de edad gestacional más avanzada.

«Probablemente la observación más sorprendente fue simplemente la alta proporción de huevos que contenían cromosomas sin intercambio, señala Hassold. Sabíamos por estudios preliminares anteriores y por embarazos trisómicos que el valor sería alto, pero verlo directamente en óvulos humanos todavía era un poco discordante».

En el futuro, los investigadores buscarán variantes genéticas que puedan afectar la probabilidad de tener cromosomas sin intercambio.

Al final, los nuevos resultados pueden tener una importancia clínica práctica considerable. «A partir de nuestra experiencia al asesorar a parejas que han experimentado un aborto espontáneo o el nacimiento de un niño con un cromosoma extra o faltante, está claro que con frecuencia la culpa la acompaña, señala Hassold. Nuestros resultados indican que, por el contrario, muchos de estos errores cromosómicos están simplemente integrados en la biología humana».

enero 31/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los resultados se publican en Nature Genetics ( doi:10.1038/ng.2584 ) y los investigadores relacionan por primera vez el cáncer con fallos en la protección de los cromosomas.

Este trabajo está dirigido por Carlos López-Otín, del Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, en el norte de España; Elías Campo, del Hospital Clínic y Universidad de Barcelona (este), y María Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Para sus autores, representa un nuevo avance del Consorcio Español para el estudio del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica (LLC), según una nota de prensa de los tres centros de investigación.

Este trabajo se centra en las mutaciones que afectan a POT1, uno de los genes implicados en la protección de los extremos de los cromosomas, los telómeros.

Cada cromosoma tiene en su extremo -en los telómeros- un capuchón protector formado por proteínas, de las cuales POT1 es la «grapa» que lo fija.

Todas las mutaciones ahora halladas en POT1 impiden a este gen cumplir su función, provocando que el ADN del extremo del cromosoma se quede sin su cubierta protectora.

María Blasco, directora del CNIO, explicó que «llevamos mucho tiempo estudiando la biología de los telómeros, ya que alteraciones en su mantenimiento se asocian a cáncer y envejecimiento».

«Aunque se conocen mecanismos por los que las células tumorales alteran los telómeros, las mutaciones en POT1 revelan otra ruta hasta ahora desconocida», concluyó.

En similares términos se pronunció Víctor Quesada, de la Universidad de Oviedo, quien afirmó que es la primera vez que aparece mutado un gen esencial para la protección de los telómeros.

Este investigador, quien insistió en que este estudio es aún investigación básica, subrayó a Efe que se conoce que hay tumores en otros órganos -por ejemplo el pulmón- que presentan mutaciones similares en POT1 y «por tanto sospechamos que contribuyen a su desarrollo».

«Ahora que este mecanismo está definido, podemos investigar esa posibilidad», afirmó.

Este estudio también pone de manifiesto, tras analizar el genoma de 341 pacientes, que POT1 es uno de los genes más frecuentemente mutados en la LLC.

Trabajos previos de Campos y López-Otín habían sugerido que en ésta intervienen mutaciones en decenas de genes clave y que cada paciente presenta una combinación distinta de varias de ellas.

Según el trabajo actual, el 3,5 % de los pacientes con LLC presenta mutaciones en POT1, porcentaje que asciende al 9 % si se consideran los pacientes que tienen una forma especialmente agresiva de la enfermedad.

De esta manera, se identifica POT1 como uno de los genes más importantes de la LLC.

Para Campo, la intervención terapéutica sobre esta ruta podría ayudar al tratamiento de un grupo de pacientes cuyas perspectivas clínicas son, en la actualidad, muy desfavorables.

López-Otín señaló que una vez descifrados los cambios genéticos y epigenéticos más frecuentes en el desarrollo de esta enfermedad, es necesario conocer los mecanismos bioquímicos alterados por dichos cambios, para mejorar el diagnóstico y tratamiento.
marzo 18/2013 (EFE).-

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Andrew J Ramsay, Víctor Quesada, Miguel Foronda, Laura Conde, Alejandra Martínez-Trillos, Carlos López-Otín.POT1 mutations cause telomere dysfunction in chronic lymphocytic leukemia.Nature Genetics.17 Mar 2013