Aunque comúnmente se informa que se han secuenciado con éxito muchas copias del genoma humano, aún persisten importantes lagunas e incertidumbres en algunas regiones. El cromosoma Y ha resultado especialmente difícil de secuenciar por completo debido a su compleja estructura, particularmente rico en regiones repetitivas y duplicaciones.

Esto ha llevado a su negligencia sistemática en los análisis genómicos, afirmaron los autores de un artículo en Nature, que informa y compara la secuencia de los cromosomas Y de 43 individuos.^[1] En la misma edición del 25 de agosto de 2023, otro equipo internacional presentó su propia secuenciación completa de un cromosoma Y humano, que corrige errores anteriores y añade otros 30 millones de pares de base a lo que ya se conocía.^[2]

Vínculo con la enfermedad

A pesar de su relativo abandono por parte de secuenciadores de genes anteriores, los defectos en el cromosoma Y, así como sus funciones, están implicados en una lista cada vez mayor de enfermedades.

Melissa A. Wilson, Ph. D., de la Arizona State University en Tempe, Estados Unidos, coautora del estudio del cromosoma único, revisó en 2021 el papel del cromosoma Y, su salud y enfermedad. Si bien muchos estudios se habían centrado en la capacidad de las variaciones del cromosoma Y para afectar negativamente la fertilidad masculina, cada vez estaba más claro que también podría estar implicado en otras enfermedades, incluyendo el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares.^[3] Sin embargo, la importancia médica del cromosoma seguía sin explorarse en gran medida. En el contexto de la nueva investigación, Wilson dijo a Univadis que la comprensión de la influencia del cromosoma Y en la salud humana «ha cambiado dramáticamente, incluso en los últimos meses».

Aunque la relevancia médica específica de los nuevos datos aún no se ha explorado, Wilson añadió: «Por primera vez, nosotros, como comunidad de investigadores, tendremos la capacidad de identificar nuevas variaciones del ADN en regiones del cromosoma Y que nunca han sido estudiadas». Seguramente se pueden esperar conocimientos con relevancia directa para la práctica clínica.

El gran equipo de investigación del cromosoma único estuvo dirigido por Adam M. Phillippy, Ph. D., del National Human Genome Research Institute en Maryland, Estados Unidos, e incluyó grupos de investigación europeos de Alemania, la República Checa, Italia y el Reino Unido.

Sondeo de variaciones individuales

 El otro de los dos artículos se centra en las variaciones entre muchos cromosomas Y, en lugar del análisis exhaustivo de solo uno. La investigación, dirigida por Charles Lee, Ph. D., en The Jackson Laboratory for Genomic Medicine en Connecticut, Estados Unidos, contó con científicos de Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido.

Al discutir la posible importancia clínica del trabajo con Univadis, Lee señaló una investigación reciente que implica la pérdida del cromosoma Y en las células de cáncer de vejiga, lo que les permite evadir aspectos de las respuestas inmunes anticancerígenas y un mal pronóstico para los pacientes. «Es poco probable que todo el cromosoma Y sea la causa de esto, por lo que tener su secuencia completa y comprender la variación genética normal que existe entre los cromosomas Y de diferentes individuos [ayudará a revelar] qué secuencias específicas contribuyen al pronóstico y la respuesta al tratamiento de estos pacientes», añadió Lee.

Dado que solo los hombres poseen el cromosoma Y (salvo en condiciones muy raras), existe un interés creciente en la posibilidad de que las influencias genéticas de este cromosoma puedan explicar los niveles elevados de algunas enfermedades en los hombres. Por ejemplo, una revisión publicada en Nature en julio de 2023 discutió si todo el cromosoma Y debería considerarse un «factor de riesgo» involucrado en que los hombres tengan una mayor incidencia general de cáncer y peores desenlaces en comparación con las mujeres.^[4] Investigar tanto la secuencia más detallada del cromosoma Y como las variaciones entre los individuos podría ofrecer nuevos conocimientos sobre estas cuestiones.

Esperando sorpresas

Chris Lau, Ph. D., experimentado investigador del cromosoma Y de la University of California en San Francisco, Estados Unidos, dijo a Univadis que los dos artículos de Nature «son extremadamente importantes [como] la última pieza del rompecabezas del genoma humano». Agregó que alguna vez el cromosoma Y había sido «considerado un depósito de chatarra» que solo servía para formar los testículos de los hombres. «Ahora estamos comprendiendo gradualmente [su] importancia en la salud y las enfermedades humanas».

Lau, que no participó en ninguno de los dos estudios, externó que espera que los artículos, especialmente el de Lee y sus colaboradores que incluye el análisis profundo de 43 versiones diferentes, ayuden a avanzar en la comprensión del cromosoma Y «en muchos campos, incluidas las áreas de investigación poblacional, epidemiológica, evolutiva y médica». Los autores del artículo estimaron que los datos proporcionados, que representan a individuos de la actualidad de cinco grupos continentales, contienen evidencia de la variación genética en el cromosoma Y que abarca más de 180.000 años.

Lau añadió que la evidencia acumulada implica la pérdida del cromosoma Y en algunas células a medida que los hombres envejecen, lo que aumenta su riesgo de sufrir varias enfermedades, incluido el cáncer. «La secuencia completa de este cromosoma proporcionará la información esencial y crítica para estudios posteriores y detallados sobre cómo los genes o la información genética en este cromosoma podrían contribuir a los estados de salud y enfermedad de los hombres», concluyó. «Anticipamos algunas sorpresas… como cuando pensamos en el pasado que estaba lleno de basura».

Referencia Hallast, P., Ebert, P., Loftus, M. et al. Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06425-6                                         https://www.nature.com/articles/s41586-023-06425-6

31/08/2023 (Medscape) Tomado- Noticias y Perspectivas

Un artículo de opinión publicado en la revista Trends in Genetics describe una nueva teoría, llamada ‘hipótesis Y persistente’, para explicar por qué el cromosoma Y puede ser más resistente de lo que parece.

«En general, se cree que el cromosoma Y está protegido de la extinción al tener funciones importantes en la determinación del sexo y la producción de esperma, lo que, si se traslada a otro lugar del genoma, indicaría su desaparición», explica el coautor Paul Waters, profesor de Universidad de Nueva Gales del Sur, en Australia.

«Proponemos que el futuro del cromosoma Y es seguro porque lleva genes ejecutores que son fundamentales para la progresión exitosa de la meiosis masculina, y a diferencia de otros genes en el Y, estos verdugos se autorregulan», añade.

Durante la meiosis, los organismos que se reproducen sexualmente forman gametos haploides (óvulos y espermatozoides), cada uno de los cuales contiene solo una copia de cada cromosoma. Lo hacen a través de una ronda de replicación del genoma seguida de dos rondas consecutivas de división celular. Este proceso meiótico está estrictamente regulado para evitar infertilidad y anomalías cromosómicas.

Un paso de la meiosis requiere el silenciamiento de los cromosomas X e Y durante una ventana específica. «Es importante destacar que el cromosoma Y tiene genes que regulan este proceso, una característica que se conoce desde hace años», dice la coautora Aurora Ruiz-Herrera, profesora de la Universidad Autónoma de Barcelona en España.

«Creemos que portar estos genes es lo que protege al cromosoma Y de la extinción. Los genes que regulan el proceso de silenciamiento, los genes Zfy, se denominan genes ‘verdugos’ –añade–. Cuando estos genes se activan en el momento y lugar incorrectos durante la meiosis, son tóxicos y ejecutan el espermatozoide en desarrollo. Básicamente actúan como su propio juez, jurado y verdugo, y al hacerlo, protegen al Y de la pérdida».

El cromosoma Y está presente en todas las especies de mamíferos, excepto en unas pocas. Contribuciones importantes para comprender el cromosoma Y provienen de observar los mamíferos raros que no siguen las reglas, por ejemplo, un puñado de especies de roedores.

«Siempre he creído firmemente que la comparación de sistemas inusuales es informativa para otros sistemas, señala Waters. La determinación de los requisitos previos comunes para la pérdida rara de cromosomas Y nos permitió construir una hipótesis sobre cómo persisten los cromosomas Y en la mayoría de las especies».

La colaboración entre Waters y Ruiz-Herrera, con base en medio mundo de distancia, comenzó a dar sus frutos durante la pandemia de COVID-19. «A principios de este año, elaboramos una solicitud de subvención para examinar aspectos del silenciamiento del cromosoma X durante la meiosis», dice Waters.

«Después del cierre de nuestros laboratorios, decidimos incluir nuestras discusiones en un artículo de revisión, añade. No teníamos idea de que tropezaríamos con un mecanismo tan intuitivo para explicar por qué el cromosoma Y de mamífero ha persistido en la mayoría de las especies».

En el futuro, los investigadores planean observar más de cerca cómo evolucionaron los genes verdugos y ver cómo están regulados desde perspectivas evolutivas y funcionales.

«La Y de mamífero ha sido tomada como un símbolo de masculinidad, no solo en la cultura popular sino también en la comunidad científica, señala Ruiz-Herrera. A pesar de eso, muchos han proyectado que, dado suficiente tiempo, se perderá eventualmente. Sin embargo, proponemos que el cromosoma Y puede escapar a este destino fatal. Para que nuestros colegas masculinos puedan respirar tranquilos: el cromosoma Y, persistirá.

agosto 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los varones fumadores tienen el triple de riesgo de perder el cromosoma Y que los hombres que no fuman.

Esta conclusión, que se publica en Science,   ayudaría a explicar por qué el cáncer es una enfermedad más masculina que femenina, según los autores de la investigación; de hecho, la pérdida del cromosoma se ha asociado antes con más probabilidad de tumores no hematológicos en los varones. También sugiere que el tabaco es un factor de riesgo mayor para el hombre.

Lars Forsberg, de la Universidad de Uppsala (Suecia), es el principal autor del trabajo, donde se analizaron datos de 6 mil  hombres, y en los que se cotejaron datos como edad, hábitos alimenticios y de ejercicio e ingesta de alcohol, entre otros.

La investigación reveló que en los fumadores el cromosoma Y desaparecía de las células de la sangre con más frecuencia que en los no fumadores (tanto en los que nunca fumaron como en quienes lo habían dejado).

La intensidad de ese efecto parece depender de la dosis: algunos varones que dejan de fumar recuperan el cromosoma.

Si la pérdida del cromosoma Y es un factor causal del cáncer o el indicador de un daño cromosómico más amplio causado por el tabaco es algo que tendrá que averiguarse.

No obstante, el estudio pone el acento en un factor de riesgo evitable de la mutación adquirida más común: la pérdida del cromosoma Y.

Diciembre 6 / 2014  (Diario Médico)

Una comparación de diferentes especies de animales muestra que una serie de genes ha sobrevivido millones de años en el cromosoma Y. Se trata de genes que no solamente están relacionados con los testículos o la producción de esperma, sino con otras funciones vitales.

«En el cromosoma Y se mantienen una decena de genes que actúan en células y tejidos en todo el cuerpo», cita la revista a David Page, del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge. «La evolución nos muestra que estos genes son realmente importantes para la supervivencia», añade su compañero Daniel Bellott, principal autor del estudio.

Una investigación anterior había mostrado una dramática pérdida de genes en el cromosoma Y a lo largo de 300 millones de años de evolución. Solo 19 de los 600 genes que contenía inicialmente aún se mantenían. De ellos, en los últimos 25 millones de años el cromosoma ha perdido sin embargo solo uno más, señalan ahora los científicos.

La pérdida masiva de genes era vista por los genetistas como un indicio de que el cromosoma Y desaparecerá algún día.

Page, Bellott y otros miembros de su equipo investigaron genes que aparecen tanto en el cromosoma Y como en el X. Compararon esos pares en el genoma de animales emparentados en grado diverso con los seres humanos: chimpansés, macacos, monos tití, así como ratones, ratas, vacas, didelfimorfos y pollos.

Los científicos llegaron a la conclusión de que la pareja de cromosomas XY en los seres humanos es clave para la producción y estabilidad de la albúmina. Y que los genes de las parejas XY funcionan solamente cuando están dobles, uno solo no es suficiente.

A una conclusión similar llegó el equipo en torno a Henrik Kaessmann y Diego Cortez de la Universidad de Lausana en Suiza, que comparó los cromosomas sexuales de 15 mamíferos y cuatro especies de aves. Los científicos establecieron que el gen SRY, que determina el sexo en los mamíferos, tiene 180 millones de años.

David Page y su equipo quieren descubrir ahora cómo actúan exactamente estos genes tan antiguos en el cromosoma Y. «Hay una clara necesidad en la investigación biomédica de ir más allá del modelo independiente del sexo», comentó Page.

Las enfermedades que afectan de manera diferente a hombres y mujeres tienen que ser investigadas con mayor profundidad, como el síndrome de Turner, en el que las afectadas solo tienen un cromosoma X, indicó el experto.
abril 25/2014 (DPA)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

En los ratones, el cromosoma Y suele tener 14 genes distintos. Con ayuda de reproducción asistida, los científicos de la Universidad de Hawai han logrado crear ratones solo con dos, Eif2s3y y SRY, que es responsable de la formación de género. Por lógica sus crías tendrían que haber nacido estériles, pero como se comprobó después, preservaron la función reproductiva, según el estudio publicado por la revista Live Science (DOI:10.1126/science.1242544).

“La mayoría de los genes del cromosoma Y del ratón son necesarios para la fertilización normal”, señala la investigadora Monika A. Ward. Según ella, “cuando se trata de la reproducción asistida, nuestro estudio en ratones demuestra que la contribución del cromosoma Y puede ser reducida al mínimo. Es posible eliminar el cromosoma Y del ratón si se sustituye por los dos genes adecuados”. Y estos genes adecuados son solo dos, que representarían “la esencia de la masculinidad”.

Entonces, los investigadores intentaron dar un paso más y retiraron el gen SRY, reemplazándolo con otros tres, resultando que la capacidad de obtener descendencia era aún mayor.

El doctor Chris Tyler-Smith, del instituto británico Wellcome Trust Sanger, calificó el estudio de “gran paso hacia el entendimiento de la biología básica”, pero al mismo tiempo advirtió que “es importante tener en cuenta que los otros genes Y del ratón son necesarios para la reproducción natural de los ratones” y que estos resultados “no se pueden aplicar directamente en humanos”, porque “los humanos no tienen un equivalente directo de uno de los genes clave”.

Pero, como subrayó Monika A. Ward, “en el ámbito práctico, (el estudio) demuestra que tras eliminar gran parte del cromosoma Y, la reproducción todavía es posible”
noviembre 24/2013 (Cubadebate)

Yamauchi Y, Riel JM, Stoytcheva Z, Ward MA.Two Y Genes Can Replace the Entire Y Chromosome for Assisted Reproduction in the Mouse.Science. 2013 Nov 21

Tres investigaciones paralelas en las que se analizó el material genético de un total de más de 3000 varones del Reino Unido mostraron que el 90 % de ellos portaban una de las dos variaciones más comunes del cromosoma Y, una de las cuales parecía ligada a un mayor riesgo de sufrir la llamada enfermedad arterial coronaria (EAC).

En concreto, esta variación en el haplogrupo I del cromosoma Y estaba presente en el ADN de entre el 15 y el 20 % de los hombres británicos cuyo sistema inmune era más propenso a desencadenar una inflamación, que a su vez conducía a la enfermedad arterial.

La EAC, que en los hombres se desarrolla de media diez años antes que en las mujeres, estrecha los vasos sanguíneos y reduce la cantidad de oxígeno que recibe el corazón, lo que puede desembocar en una angina de pecho o un infarto.

En el Reino Unido, esta dolencia causa 50 000 muertes al año entre los varones.

Los expertos consideran ahora que el efecto de esta variación genética se explicaría por la influencia del cromosoma Y sobre el sistema inmune e inflamatorio, lo que sitúa a esta parte del ADN en el mapa genético de factores responsables del riesgo cardíaco.

«La principal novedad de este descubrimiento es que parece que el cromosoma Y desempeña un papel en el sistema cardiovascular, más allá del que ya todos conocíamos en la determinación del sexo masculino», explicó el investigador Maciej Tomaszewski, del departamento de Ciencias Cardiovasculares de la Universidad de Leicester.

Además, el efecto de esta variación sobre las posibilidades de sufrir un fallo cardíaco es independiente de otros factores de riesgo como tener el colesterol o la presión sanguínea elevados.

«Una dieta pobre o fumar son causas importantes, pero los factores heredados a través del ADN son también parte del lienzo», afirmó la doctora Helene Wilson, de la Fundación Británica del Corazón.

Los investigadores se proponen ahora identificar los genes correspondientes y determinar cómo actúan en el incremento del riesgo cardíaco.

«Este descubrimiento puede conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad cardiovascular en los hombres o a pruebas diagnósticas específicas que nos ayuden a calcular qué riesgo tiene un varón de sufrir un ataque al corazón», añadió Wilson.
Febrero 09/2012 Londres,(EFE).-

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Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Fadi J Charchar , Lisa DS Bloomer , Timothy A Barnes, Mark J Cowley , Christopher P Nelson , Maciej Tomaszewski .Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y chromosome.The Lancet, 9 Feb 2012