Las histonas están presentes tanto en los eucariotas, organismos vivos que poseen una maquinaria celular especializada como núcleos y microtúbulos; y las arqueas, otra rama del árbol de la vida, compuestas de microbios unicelulares que son procarióticos, lo que implica que no tienen núcleo.

En las células eucarióticas, las histonas están modificadas por enzimas, que cambian continuamente el paisaje genómico para regular la expresión génica y otros procesos genómicos. A pesar de este rol fundamental, el origen exacto de la cromatina ha estado rodeado de misterio.

Un equipo científico en el Centro de Regulación Genómica (CRG) revela ahora que esta solución de almacenamiento de la naturaleza evolucionó primero en antiguos microbios que vivieron en la Tierra hace entre uno y dos mil millones de años. El estudio se publica en la revista Nature Ecology and Evolution.

Para ir atrás en el tiempo, el equipo investigador usó información escrita en los genomas de organismos modernos, que organizan formas de vida según la evolución de genes y proteínas vinculadas a la cromatina. Estudiaron treinta especies diferentes obtenidas de muestras de agua en Canadá y Francia. Los microbios fueron identificados gracias a tecnologías modernas de secuenciación de genes que permiten la identificación de especies filtrando su ADN. A partir de ahí fueron cultivadas en el laboratorio para su secuenciación proteómica y genómica.

El equipo científico descubrió que los procariotas carecen de la maquinaria necesaria para modificar histonas, lo que sugiere que antiguamente la cromatina de las arqueas pudo haber jugado un papel estructural básico, aunque no regulaba el genoma. En contraste, los científicos descubrieron suficientes pruebas sobre proteínas que leían, escribían y borraban modificaciones de las histonas en linajes tempranos divergentes de eucariotas, tales como el Malawimonadea Gefionella okellyi, el Ancyromonadida Fabomonas tropica, o el Discoba Naegleria gruberi, microbios que no habían sido muestreados hasta ahora.

“Nuestros resultados enfatizan que los roles estructurales y regulatorios de la cromatina son tan antiguos como los propios eucariotas. Estas funciones son esenciales para la vida eucariótica –desde que apareció la cromatina por primera vez, nunca se ha vuelto a perder en ninguna forma de vida”, dice el Dr. Xavier Grau-Bové, investigador postdoctoral en el CRG y primer autor del estudio. “Ahora estamos un poquito más cerca de comprender su origen, gracias al poder de los análisis comparativos para descubrir episodios evolutivos que ocurrieron hace miles de millones de años”.

Mediante los datos secuenciados, el equipo científico reconstruyó el repertorio de genes del último ancestro común de los eucariotas (LECA, las siglas en inglés de Last Eukaryotic Common Ancestor), la célula que dio origen a todos los eucariotas. Este organismo vivo posee docenas de genes que modifican histonas y vivió hace entre uno y dos mil millones de años en la Tierra, la cual se estima que tiene unos 4 500 millones de años. Los autores del estudio sostienen la hipótesis que la cromatina evolucionó en este microbio como resultado de presiones selectivas en el entorno primordial de la Tierra.

El Dr. Arnau Sebé-Pedrós, investigador en el CRG y autor sénior del estudio, subraya que “los virus y elementos que pueden trasponerse son parásitos del genoma que atacan regularmente el ADN de organismos unicelulares. Esto pudo haber llevado a una carrera armamentística evolutiva para proteger el genoma, lo que resultó en el desarrollo de la cromatina como un mecanismo de defensa en la célula que dio origen a toda la vida eucariótica conocida en la Tierra. Más tarde, estos mecanismos fueron incorporados en la regulación génica compleja, tal y como observamos en los eucariotas modernos, especialmente en organismos multicelulares”.

Según los autores del estudio, los próximos estudios podrían investigar sobre la evolución de las enzimas que modifican histonas en arqueas Asgardianas, microbios que reciben su nombre por la región mitológica habitada por los dioses Norse, y que a menudo son descritos como un trampolín evolutivo entre las arqueas y los eucariotas. Los investigadores encontraron pruebas de que algunas especies de microbios Asgardianos, como el Lokiarchaeota, poseen histonas con rasgos similares a los eucariotas, lo que podría ser el resultado de la evolución convergente.

El estudio es el resultado de un proyecto de investigación que comenzó hace ocho años. Liderado por un equipo científico en el CRG, el trabajo cuenta con la colaboración de la Unidad de Proteómica CRG/UPF, el Instituto de Biología Evolutiva (CSIC-UPF), la Universidad Paris-Saclay, la Universidad de Montreal y la Universidad de Viena.

 junio 20/2022 (Dicyt)

Referencia:

Grau-Bové, X., Navarrete, C., Chiva, C., Pribasnig, T., Antó, M., Torruella, G., … & Sebé-Pedrós, A. (2022). A phylogenetic and proteomic reconstruction of eukaryotic chromatin evolution. Nature Ecology & Evolution, 1-17.

El trabajo, llevado a cabo en roedores y publicado en la revista Nature Neuroscience, revela nuevos mecanismos moleculares que contribuyen a la plasticidad del cerebro adulto. Los cambios iniciados por la activación neuronal son más complejos y actúan a más niveles de lo que se pensaba hasta ahora.

Estos hallazgos describen por primera vez los cambios que tienen lugar en el material genético de las neuronas excitadoras del hipocampo de ratones adultos cuando se activan. Queríamos saber cómo la activación de una neurona cambia su propia respuesta futura, lo que constituye una forma de memoria celular esencial para la formación de recuerdos, explica el investigador Ángel Barco, del Instituto de Neurociencias. Para ello hemos utilizado varias técnicas de neurogenómica que se aplican por primera vez en un cerebro intacto de ratón, precisa.

Los investigadores querían saber en concreto qué ocurre en una neurona que se activa cuando estamos en un contexto novedoso. Esto es importante para la formación de la memoria, pero es muy difícil de abordar experimentalmente. Cuando centramos la atención en algo concreto se activa un grupo muy pequeño de neuronas distribuidas de forma difusa en el cerebro y es difícil seleccionarlas y ver qué pasa en su interior, añade Barco.

Un atajo para estudiar la memoria

Para simplificar, los investigadores han tomado un atajo. Han provocado una activación masiva de las neuronas del ratón, como ocurre en un proceso epiléptico, y han mirado los cambios que tienen lugar en la cromatina.

La cromatina es la forma altamente compactada en la que los casi dos metros de material genético (el ADN) se almacena en los diminutos núcleos de las células gracias a la acción de unas proteínas especiales llamadas histonas. Para hacernos una idea del grado de compactación de la cromatina, en la punta de un alfiler caben unos cien mil núcleos celulares.

La ventaja con el modelo de epilepsia es que tenemos mucho material de partida. Es fácil tener 10 millones de células. Si queremos ir al modelo más complicado de memoria, solo nos van a funcionar las técnicas escalables con poco material de partida, porque en este caso, se trata de redes de neuronas formadas por unas 2 000 células, aclara Barco.

Con lo aprendido en la simulación de la epilepsia, hemos podido posteriormente confirmar estos cambios en una situación más cotidiana, como la activación de grupos de neuronas que tiene lugar en el cerebro de un ratón cuando explora un lugar nuevo, añade.

Los investigadores vieron que en ambos casos se produce una «explosión» transcripcional. Es decir, una activación muy fuerte de genes concretos para producir proteínas. La transcripción es el primer paso de la expresión génica. Esta etapa consiste en copiar la secuencia de ADN de un gen en una molécula de ARN mensajero que posteriormente dará lugar a la formación de proteínas, que son las que realmente dirigen casi todos los procesos vitales.

La transcripción del material genético depende a su vez de los cambios que tienen lugar en la cromatina. El grado de compactación de esa cromatina y las interacciones entre regiones separadas de la misma contribuyen de forma decisiva a regular la transcripción y por tanto la expresión génica.

Este estudio demuestra que esa activación se asocia con un aumento en la accesibilidad y aparición de nuevas interacciones entre regiones separadas de la cromatina, necesarias para permitir la activación de los genes. Los ajustes dinámicos y a gran escala de la topología del genoma observados probablemente contribuyen a la respuesta transcripcional rápida y coordinada asociada con la activación neuronal tanto en condiciones normales como patológicas, explica el investigador Jordi Fernández-Albert, del Instituto de Neurociencias.

Estos cambios (denominados epigenéticos porque no afectan a la información contenida en el material genético sino a su expresión) pueden modificar de forma duradera o permanente la expresión y la capacidad de respuesta futura de los genes implicados en la función cognitiva, representando así un tipo de memoria genómica.

Esta huella epigenética que persiste en la cromatina podría representar un substrato apropiado para cambios duraderos de la conducta, que podría participar en el establecimiento de memorias influyendo en la respuesta futura de las neuronas a los mismos estímulos que provocaron el cambio o a otros diferentes. Además, algunos de estos cambios duraderos podrían relacionarse con trastornos cerebrales como la epilepsia y la disfunción cognitiva.

El estudio ha contado con la participación de investigadores de la Universidad de Emory, en Atlanta, Estados Unidos.

 Referencia bibliográfica 

Fernández-Albert J., Lipinski M., López-Cascales M.T:, M. Rowley J., et al..:Immediate and deferred epigenomic signatures of in vivo neuronal activation in mouse hippocampus. Nature Neuroscience.

DOI: 10.1038/s41593-019-0476-2

setiembre 12/2019 (Dicyt)

Un equipo internacional con participación de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha profundizado en el entendimiento de la maquinaria de organización genómica de las células. Los científicos, que publican sus resultados en la revista Nature, han estudiado la compleja interacción entre la cromatina (estructura que representa la base de los cromosomas eucarióticos) y una serie de proteínas reguladoras, interruptores que activan o silencian el genoma.

El cuerpo humano contiene una gran variedad de tipos celulares y cada tipo está caracterizado por la expresión de un conjunto específico de genes. En animales, plantas y hongos, el ADN, que es la estructura básica de los genes, está empaquetado con proteínas para formar la cromatina.

El control de la expresión génica requiere de una compleja interacción entre la cromatina, que contiene el mensaje hereditario, y las proteínas reguladoras. Esta interacción se puede traducir en que distintas regiones del genoma se encuentren activas (eucromatina) o silenciadas (heterocromatina). En general, la heterocromatina se acumula en la periferia de los núcleos, mientras que la eucromatina se encuentra en el interior de estos.

Para identificar las proteínas implicadas en la separación entre eucromatina y heterocromatina y su posicionamiento dentro de los núcleos, los investigadores diseñaron una serie de experimentos empleando como organismo modelo el nematodo Caenorhabditis elegans. Aunque se trata de un animal pequeño y con una morfología simple, comparte muchos genes con otros organismos y con los humanos. Además, es transparente, lo que permite estudiar sus tejidos in vivo durante el desarrollo embrionario.

“La regulación de la cromatina es importante para mantener la identidad de las células y para evitar su proliferación excesiva. Cada vez existe más evidencia de que modificaciones epigenéticas, que son las alteraciones en las proteínas asociadas al ADN, son importantes en muchos tipos de enfermedades, incluido el cáncer”, explica el investigador del CSIC Peter Askjaer, que trabaja en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CSIC-Universidad Pablo de Olavide-Junta de Andalucía).

En este trabajo, los científicos han identificado una proteína denominada MRG-1 (conocida como MRG14 o MORF4L1 en humanos) como responsable de la acumulación de heterocromatina en la periferia nuclear durante el desarrollo temprano. “Hemos descubierto que, en ausencia de MRG-1, otras proteínas de la eucromatina invaden las regiones de heterocromatina y cambian su actividad y posición. En otras palabras: MRG-1 es necesaria para restringir el acceso de los factores de expresión genética de la eucromatina a la heterocromatina”, asegura Askjaer.

Los resultados obtenidos con este trabajo resaltan la importancia que tiene la investigación básica con organismos “simples” para sugerir nuevas dianas terapéuticas, por su rapidez y porque abren la puerta a y además abre las puertas al estudios den otros organismos superioresmás complejos que puedan sugerir nuevas dianas terapéuticas.

mayo 25/ 2019 (Dicyt)

Referencia bibliográfica 

Daphne S. Cabianca, Celia Muñoz-Jiménez, Véronique Kalck, Dimos Gaidatzis, Jan Padeken, Andrew Seeber, Peter Askjaer and Susan M. Gasser. Active chromatin marks drive spatial sequestration of heterochromatin in C. elegans nuclei. Nature: DOI: 10.1038/s41586-019-1243-y

El estudio, que ha sido portada de la prestigiosa revista Genome Research, combina los análisis genéticos clásicos con nuevas técnicas de estudio de la cromatina mediante secuenciación de alto rendimiento, aportando así una nueva perspectiva al campo de la medicina regenerativa.

En la investigación han participado Elena Vizcaya Molina (UB) y Cecilia Klein (CRG,UB), primeras firmantes del artículo liderado por Montserrat Corominas (UB). También han colaborado los investigadores Roderic Guigó (CRG), Florenci Serras (UB) y Rakesh K. Mishra (CCMB, Hyderabad, India).

En este artículo, los autores han analizado el transcriptoma del disco imaginal del ala de la mosca Drosophila melanogaster en distintos tiempos de regeneración. Mediante el análisis de secuenciación masiva de ARN (RNA-seq), han identificado los genes que se expresan diferencialmente durante el proceso. Además, han observado que más de un 30 % de dichos genes se encuentran localizados en complejos génicos (gene clusters).

Gracias al análisis comparativo con otras especies (ratón y pez cebra), los autores también han descubierto un grupo de genes involucrados en la regeneración y conservados en todas ellas. “Conocer qué genes tienen en común organismos capaces de regeneración nos puede ayudar a entender qué es necesario para activar este proceso en organismos con capacidades regenerativas más restringidas, como los humanos”, comenta Elena Vizcaya Molina.

“Este trabajo demuestra la creciente importancia de las ciencias ómicas y de la bioinformática para entender procesos biológicos básicos”, afirma la investigadora posdoctoral del CRG y profesora de la UB Cecilia Klein. La combinación de nuevas técnicas de secuenciación y de análisis bioinformático con el trabajo experimental permite avanzar en la comprensión de la regulación de los genes, en este caso, de la regeneración.   

Los elementos reguladores de la regeneración

Los autores también han descubierto, por primera vez, tres tipos diferentes de elementos reguladores relacionados con la regeneración: los que incrementan su actividad durante el proceso, los que son reutilizados en otros estadios del desarrollo o en otros tejidos y, finalmente, un grupo de elementos que son exclusivos de la regeneración. “Estos elementos reguladores son secuencias de ADN capaces de dirigir y modular la expresión de los genes”, cuenta Vizcaya Molina.

Además, han observado que estos elementos pueden ser activados por algunos de los genes conservados en todas las especies estudiadas (mosca, ratón y pez cebra).

“La activación ectópica de elementos reguladores específicos de la regeneración podría ser una herramienta clave para estimular la capacidad regenerativa de órganos que, en principio, son incapaces de regenerarse”, concluye Montserrat Corominas.

La regeneración ha despertado la curiosidad del ser humano desde la antigüedad, como así lo demuestran algunas leyendas de la mitología griega, por ejemplo. Sin embargo, la capacidad regenerativa de la Drosophila melanogaster, más conocida como mosca de la fruta o del vinagre, no fue descubierta hasta los años 40 por uno de los padres de la medicina regenerativa.

Así, Thomas Morgan observó que los discos imaginales de la mosca -primordios de las estructuras cuticulares del adulto- eran capaces de regenerarse después de fragmentarlos. Desde hace algunos años, la mosca se considera también como un buen modelo para el estudio de la regeneración.
enero 7/2019 (agenciasinc.es)

En un trabajo publicado en la revista Journal of the Royal Society Interface (doi: 10.1098/rsif.2013.1043. 8 Ene 2014), investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) han encontrado la solución a una pregunta fundamental de la biología estructural: ¿Por qué los cromosomas metafásicos tienen su característica forma de cilindros alargados?

La solución que se propone es consistente con la estructura de la cromatina metafásica y con las propiedades nanomecánicas de la cromatina y los cromosomas. Es una investigación en la interfase entre la biología (por el estudio de la estructura de orden superior de la cromatina) y las ciencias físicas (por el análisis de las estructuras supramoleculares y de los nanomateriales).

“Esta aproximación va más allá de las capacidades de la biología estructural actual basada en cristalografía de rayos-X, ya que permite el estudio de un complejo supramolecular enorme que no puede ser cristalizado” afirma el investigador de la Unidad de Biociencias del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la UAB, Joan-Ramon Daban, autor del estudio.

En el núcleo celular, las moléculas de DNA genómico se asocian a proteínas histonas y forma largos filamentos de cromatina que contienen muchos nucleosomas.

Estudios previos de microscopía realizados por investigadores del Laboratorio de Cromatina dirigido por el profesor Daban mostraron que, durante la división celular, los filamentos de cromatina se pliegan y forman estructuras planas multilaminares. Este descubrimiento condujo al modelo de las placas delgadas, en el cual se propuso que los cromosomas condensados se componen de muchas capas apiladas de cromatina orientadas perpendicularmente respecto al eje del cromosoma.

Las mediciones efectuadas por el experto demuestran que los cromosomas de diferentes especies de plantas y animales tienen grandes diferencias en tamaño (que dependen de la cantidad de DNA que contienen), pero en todos los casos los cromosomas son cilindros alargados que tienen proporciones relativamente similares (la longitud es aproximadamente 13 veces el diámetro).

Energías y estructura de los cromosomas

Este estudio demuestra que es posible explicar esta morfología, considerando que los cromosomas son estructuras autoorganizadas, formadas por capas apiladas de la cromatina, que tienen diferentes energías de interacción nucleosoma-nucleosoma en diferentes regiones. Los nucleosomas en la periferia del cromosoma están menos estabilizados por interacciones atractivas con otros nucleosomas y esto genera un potencial de superficie que desestabiliza la estructura.

Los cromosomas son cilindros con una periferia lisa porque esta morfología tiene una energía de superficie menor que las estructuras que tienen superficies irregulares. La ruptura de simetría producida por los diferentes valores de la energía de superficie en los telómeros y la superficie lateral explica la estructura alargada de los cromosomas.

Los resultados obtenidos por otros autores en estudios de nanomecánica del estiramiento de cromatina y cromosomas se han utilizado para validar la estructura supramolecular propuesta. Se ha podido demostrar cuantitativamente que las interacciones internucleosomales entre capas de cromatina pueden justificar el trabajo requerido para el estiramiento elástico del cromosoma.

Se puede considerar que los cromosomas son hidrogeles con una organización de cristal líquido laminar. Estos hidrogeles tienen propiedades elásticas excepcionales porque, además de los enlaces covalentes del esqueleto del DNA, tienen interacciones iónicas atractivas entre nucleosomas que se pueden regenerar cuando el cromosoma sufre una deformación. Esta capacidad de autoreparación se ha observado en estudios de nanotecnología de otros hidrogeles estabilizados por interacciones iónicas. En la célula, esto puede ser útil para el mantenimiento de la integridad de los cromosomas durante la mitosis.
enero 14/2014 (SINC)

Joan-Ramon Daban.The energy components of stacked chromatin layers explain the morphology, dimensions, and mechanical properties of metaphase chromosomes». J. R. Soc. Interface. Vol. 11 no. 92 20131043 .