El estudio, publicado en British Journal of Pharmacology, ha demostrado en modelos experimentales pre clínicos que la falta de cortistatina provoca una respuesta descontrolada y nociva del sistema inmunitario, la tormenta de citoquinas,  y el posterior desarrollo de la reacción fibrótica pulmonar. Por contra, el tratamiento con cortistatina protege frente a las formas graves de daño pulmonar agudo y el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Esta característica la convierte en un candidato para tratar la fibrosis más grave causada por la COVID-19.

La cortistatina es un neuropéptido antiinflamatorio descubierto por el equipo liderado por Mario Delgado, investigador principal del estudio y director del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN-CSIC).

Aunque los estudios anteriores reconocían la cortistatina como un potente agente antiinflamatorio, este es el primer trabajo que identifica su capacidad para regular y revertir directamente la respuesta fibrótica crónica.

“Puesto que la inflamación es un proceso previo y subyacente a la fibrosis crónica, es una ventaja disponer de un agente capaz de evitar ambas respuestas, inflamatoria y fibrótica, frente a otros posibles tratamientos”, remarca Delgado. “Aunque todavía no se ha demostrado la eficacia de la cortistatina en modelos de infección vírica pulmonar, el estudio demuestra inequívocamente su capacidad para limitar la tormenta de citoquinas y evitar la aparición de signos clínicos de fibrosis severa en el pulmón en modelos pre clínicos plenamente establecidos, lo que permitiría aventurar una traslación a los pacientes de COVID-19”, añade.

Respecto de los resultados obtenidos en modelos pre clínicos, el investigador del CSIC insiste en que “aun siendo cautos con su aplicación en pacientes, tenemos un ejemplo de éxito reciente con otro neuropéptido, el péptido intestinal vasoactivo Aviptadil, descubierto como antiinflamatorio en nuestro laboratorio hace más de dos décadas, que muestra características parecidas a la cortistatina y que actualmente es uno de los tratamientos elegidos por la Agencia Americana del Medicamento para las formas severas de COVID-19, lo que invita a ser optimistas”.

Llave científica contra la fibrosis crónica

Se estima que la fibrosis crónica es la responsable de un tercio de las muertes que se producen en los países desarrollados. Afecta a los órganos vitales y es la causa subyacente de enfermedades con un gran impacto sanitario, como la fibrosis pulmonar idiopática, varios tipos de cirrosis hepática y cardio miopatías, fibrosis renal o la esclerosis sistémica. Existen evidencias que indican que los enfermos con COVID-19 tienen peor pronóstico cuando la infección viral cursa con fibrosis pulmonar.

A pesar del avance en el conocimiento de los factores que intervienen en el desarrollo del proceso fibrótico crónico, hasta ahora se ignoran aquellos que predisponen a la enfermedad o que protegen de un desarrollo más severo de la misma. Además, no existen tratamientos efectivos para frenar su progresión y, especialmente, que sean capaces de revertir el proceso fibrótico.

La identificación de la cortistatina como un freno molecular endógeno de la fibrosis en pulmón abre nuevas vías de investigación en otros órganos y enfermedades, ya que los mecanismos moleculares y celulares que gobiernan el proceso fibrótico son básicamente comunes en todos los tejidos afectados. “Hemos confirmado en paralelo el efecto antifibrótico de la cortistatina en modelos pre clínicos de fibrosis hepática y de esclerodermia”, explica Mario Delgado.

“Habría que corroborar en humanos que una deficiencia de cortistatina es un marcador de mal pronóstico en enfermedades fibróticas de distinta etiología y que afectan a diversos órganos. Si es así, nos permitiría identificar a aquellos pacientes que van a tener más probabilidades de desarrollar formas severas de la enfermedad y sería relativamente sencillo revertir este proceso con tratamientos basados en el uso de cortistatina o alguno de sus análogos estables, ya que se ha visto que el uso de este neuropéptido es seguro y efectivo en otro tipo de enfermedades en humanos”, concluye.

Esta investigación se ha realizado mayoritariamente en el IPBLN-CSIC, con la colaboración del Dr. O’Valle de la Universidad de Granada y ha sido íntegramente financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de un proyecto del Plan Nacional.

agosto 18/2021 (Dicyt)

El hallazgo se basa en la cortistatina, un neuropéptido (molécula que actúa sobre el sistema nervioso) anti-inflamatorio descubierto por este mismo equipo hace unos años.

Este logro, que se publica en la revista Nature Communications, ha sido co-liderado por investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN-CSIC), en Granada, en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona y la empresa biotecnológica BCN Peptides.

Según explica el investigador principal Mario Delgado, director del IPBLN-CSIC: “como uno de los límites para llevar las terapias basadas en péptidos a la clínica es su baja estabilidad en sangre, en colaboración con un grupo experto en caracterización estructural de biomoléculas y la empresa BCN Peptides diseñamos una molécula basada en la estructura de cortistatina, que mantenía las mismas funciones inmunológicas, pero que era diez veces más resistente en suero. Se ensayó su efecto terapéutico en varios modelos pre clínicos de enfermedad inflamatoria intestinal y observamos que era incluso más efectiva que los tratamientos de referencia actuales usados en clínica para estos pacientes, como son infliximab y mesalazine”.

Nuevos fármacos basados en moléculas naturales

Este trabajo, además de ser un ejemplo de colaboración multidisciplinar entre varios grupos de instituciones diferentes y de implicación de la industria farmacéutica en el desarrollo de un medicamento, ha mostrado una nueva forma de diseñar nuevos fármacos basados en moléculas naturales de nuestro organismo.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal cuya incidencia y prevalencia están aumentando en todo el mundo. Estas enfermedades conducen a una inflamación crónica del tracto gastrointestinal como resultado de una respuesta anormal del sistema inmunológico. Estudios recientes posicionaron a cortistatina, que muestra baja estabilidad en plasma, como candidata para su tratamiento.

“Aquí, utilizando información estructural de resonancia magnética nuclear, diseñamos cinco análogos de cortistatina adoptando conformaciones seleccionadas de cortistatina nativa en solución. Uno de ellos, A5, conserva las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de cortistatina in vitro y en modelos de la enfermedad en ratón”, explican los investigadores.

Además, la molécula A5 muestra una vida media aumentada en suero y un característico perfil de unión a receptor, superando así las limitaciones de cortistatina nativa como un agente terapéutico. Este estudio proporciona un enfoque eficiente para el diseño racional de los análogos de cortistatina y abre nuevas posibilidades para el tratamiento de los pacientes que no responden a otras terapias, añaden los investigadores.

Esta investigación genera nuevos focos de interés para la comunidad científica y el público en general, por la necesidad de tratamientos innovadores para este grupo de enfermedades. La investigadora Elena González-Rey, que lleva trabajando con cortistatina más de una década y que ha participado en este estudio, señala la relevancia de este trabajo como prueba de concepto para la posible utilización del análogo A5 en otras patologías que cursan con desregulación inmunitaria y que requieren tratamientos prolongados, como es el caso de las enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, el párkinson y el ictus cerebral.

En estos trastornos se ha demostrado previamente el efecto beneficioso de cortistatina en modelos pre clínicos. Sin embargo, la posibilidad de utilizar análogos de cortistatina con mayor bio-disponibilidad permitiría tratamientos prolongados como corresponde a la naturaleza crónica de estas enfermedades. En este sentido, declara la doctora González-Rey, se pretenden desarrollar nuevos estudios en colaboración con la empresa BCN Peptides para probar la eficacia terapéutica de los análogos de cortistatina en las enfermedades descritas.

 abril 07/2021 (Dicyt)

Referencia:

Rol, Á., Todorovski, T., Martin-Malpartida, P. et al. Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease. Nat Commun 12, 1869 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22076-5

Investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra de Granada, en colaboración el departamento de Patología de la Universidad de Granada y la facultad de Medicina de Harvard, han constatado por primera vez la capacidad de respuesta de células dañadas tras una inflamación de miocardio por la acción de una sustancia con cualidades antiinflamatorias, analgésicas y autoinmunes, producida por el sistema nervioso.

Los científicos han podido comprobar cómo el miocardio, el músculo del corazón, posee receptores propios de esta molécula, denominada cortistatina. Esto hace que este órgano sea capaz de producirla también, lo que le permite activar esa capacidad antiinflamatoria en las células musculares del corazón ante una infección. Así lo han explicado los expertos en el artículo publicado en la British Journal of Pharmacology.

El estudio se ha centrado en la miocarditis, una inflamación del miocardio que provoca que el corazón no pueda bombear eficazmente. Tras una infección por virus, el sistema inmunitario responde enviando anticuerpos para tratar de combatirlo. Sin embargo, en la miocarditis no solo se lucha contra el virus, sino que el organismo entiende que las propias células del miocardio son extrañas y las daña.

Si se implican demasiadas células del músculo cardíaco, éste se debilita y da lugar a una insuficiencia cardíaca o incluso a una muerte súbita. Aún cuando el corazón intenta regenerarse, el tejido muscular queda dañado y pueden producirse  insuficiencias cardíacas congestivas o una cardiomiopatía dilatada, dolencias que impiden una vida normal de manera crónica. Esta sustancia anula también la respuesta autoinmune que se produce ante la proliferación del virus, lo que hace que el daño sea significativamente menor.

La investigación ha relacionado la respuesta inmune del organismo con la inflamación asociada a la patología. Es el primer estudio que demuestra que la cortistatina evita el daño que se produciría como consecuencia de una respuesta inflamatoria e inmunitaria contra el virus en el miocardio, incluso cuando la enfermedad está en estado avanzado, algo clave en una dolencia que cuenta con un diagnóstico severo hasta el momento.

«El efecto de esta sustancia podría suponer un tratamiento adecuado especialmente en aquellos casos en los que se complica con una respuesta autoinmune contra componentes cardiacos, como por ejemplo la producción de autoanticuerpos, por lo que se debe seguir incidiendo en su investigación clínica”, indica Mario Delgado, investigador del CSIC y uno de los autores del artículo.

Control de la autoinmunidad

La cortistatina es considerada un neuropéptido, compuesto que está formado por la unión de un número reducido de aminoácidos procedentes del sistema neuronal. Los aminoácidos son moléculas orgánicas que al unirse dan lugar a proteínas si el número de péptidos que incluyen es mayor que 100.

En estudios anteriores se ha relacionado directamente con su capacidad antiinflamatoria, analgésica y autoinmune en procesos como la artritis reumatoide, la enfermedad de Chron o la esclerosis múltiple. Al ser la miocarditis una enfermedad con una base inflamatoria y autoinmune, los expertos plantearon la posibilidad de que esta molécula fuera efectiva también en su tratamiento.

Así, los científicos han logrado imitar lo que ocurre en humanos en una miocarditis autoinmune en ratones a los que se les inyecta una proteína, llamada miosina. Han podido comprobar cómo este neuropéptido revierte la respuesta inmunológica e inflamatoria evitando el daño celular y del tejido muscular periférico.

Las comprobaciones se realizaron en distintos momentos de la enfermedad, desde su aparición hasta los 21 días de desarrollo, confirmando que el tratamiento en los diferentes estadíos respondía de manera adecuada.

De esta manera, con las investigaciones realizadas quedan resueltos los estudios preclínicos, es decir, las investigaciones en laboratorio previas a las pruebas en humanos, y abren una puerta al desarrollo de nuevos productos terapéuticos basados en la cortistatina.
abril 30/2017 (agenciasinc.es)