Un estudio revela que una nueva combinación de tratamientos disminuye de forma segura el crecimiento del cáncer de páncreas en ratones al impedir que las células cancerosas busquen combustible, según publican en la revista ´Nature Cancer´.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU), su Departamento de Oncología Radioterápica y el Centro Oncológico Perlmutter, el trabajo se basa en descubrimientos previos de la NYU Langone que revelaron cómo las células del cáncer de páncreas, para evitar la inanición y seguir creciendo, encuentran fuentes alternativas de combustible.

Normalmente suministrados por el torrente sanguíneo, el oxígeno, el azúcar en sangre y otros recursos escasean a medida que la creciente densidad de los tumores pancreáticos de crecimiento rápido corta su propio suministro de sangre. En este entorno, la capacidad de cambiar de combustible contribuye a la letalidad de los cánceres de páncreas.

El nuevo estudio incluye un fármaco diseñado para impedir que las células del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) realicen uno de esos cambios. Las células del ACDP utilizan la enzima glutaminasa para convertir el aminoácido glutamato en glutamina, una forma que puede quemarse como combustible para mantener el rápido crecimiento del tumor. Sin embargo, se ha demostrado que los fármacos diseñados para bloquear la glutaminasa hacen que las células cancerosas cambien a otras vías de eliminación.

Por este motivo, se estudiaron tratamientos experimentales como el DRP-104, diseñado por Dracen Pharmaceuticals, una nueva forma de «profármaco» del compuesto 6-Diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) que se activa preferentemente en los tumores para superar los problemas de toxicidad observados con el DON.

El DON se diseñó para matar de hambre a las células cancerosas imitando a la glutamina, que, a diferencia de los bloqueantes de la glutaminasa, inhibe ampliamente todas las vías metabólicas que utilizan glutamina. Actualmente en ensayos clínicos contra el cáncer de pulmón no microcítico, el DRP-104 no puede quemarse como combustible, sino que se adhiere a las mismas enzimas que la glutamina.

En el estudio actual, el tratamiento con DRP-104 por sí solo redujo el crecimiento del ACDP en modelos de ratón de cáncer de páncreas. Es importante destacar que el equipo actual también descubrió que las células del ACDP empujadas a una crisis metabólica por el DRP-104 aumentan la señalización a través de una proteína llamada quinasa regulada por señales extracelulares o ERK, para compensar su pérdida de metabolismo de la glutamina.

Cuando el equipo combinó el DRP-104 con un fármaco existente que bloquea la vía de señalización ERK, el trametinib, mejoró aún más la supervivencia en modelos de ratón de cáncer de páncreas en comparación con el tratamiento con DRP-104 solo.

«A pesar de una década de avances en la comprensión de cómo las células cancerosas cambian las fuentes de combustible, todavía no hemos traducido eficazmente esto en terapias clínicamente relevantes», dice el autor correspondiente del estudio Alec Kimmelman, de la Cátedra Anita Steckler y Joseph Steckler de Oncología Radioterápica en NYU Langone Health.

«Un amplio antagonismo de las vías metabólicas con análogos de la glutamina puede proporcionar otro modo de ataque contra estas células tumorales altamente resistentes –prosigue–. El hecho de que tales fármacos ya se estén probando en la clínica nos hace albergar esperanzas de que por fin podamos ver cómo mejoran los resultados en los pacientes, si este enfoque demuestra su eficacia en los ensayos clínicos».

En el futuro, el equipo de investigación tratará de entender cómo afecta el antagonismo de la glutamina a otros mecanismos adaptativos de eliminación de nutrientes en los cánceres de páncreas y si también se podría actuar sobre ellos. El éxito de tales enfoques dependerá de un cuidadoso equilibrio entre la mejora de la eficacia terapéutica y la toxicidad derivada de los posibles efectos en los tejidos normales, añade Kimmelman.

Referencia

Encarnación-Rosado J, Sohn ASW, Biancur DE, Lin Y, Osorio Vasquez V, Rodrick T, et al. Targeting pancreatic cancer metabolic dependencies through glutamine antagonism. Nat Cancer [Internet].2023[citado 13 nov 2023]. https://doi.org/10.1038/s43018-023-00647-3

14 noviembre 2023 | Fuente: IMMÉDICO| Tomado de Oncología| Gastroenterología-Digestivo

El Dr. Josep Tabernero, jefe del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d?Hebron y director del Vall d?Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Barcelona, España, ha participado en el 26º Simposio sobre Dianas Moleculares y Terapéutica del Cáncer, EORTC-NCI-AACR, que se celebra en Barcelona. Durante su intervención, ha presentado un estudio que está desarrollando, junto con colegas de distintos países, sobre el tratamiento de este tipo de cáncer colorrectal mediante la combinación de un inhibidor de BRAF, llamado encorafenib, con cetuximab, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), así como la interacción de estos con un tercer fármaco, alpelisib, que inhibe otra vía implicada en el cáncer denominada PI3K. Estos estudios se están realizando dentro de un ensayo clínico de fase I en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutaciones de BRAF.

?Entre los 54 pacientes incluidos en la parte del ensayo para la determinación de dosis, observamos que el tamaño de los tumores se redujo en el 23 % de los pacientes tratados con encorafenib y cetuximab, y en el 32 % de los tratados con una combinación de los tres fármacos, así como una estabilización de la enfermedad en el 54-60 % de los casos?, explica el Dr. Tabernero. Si bien no comparamos los pacientes que recibían estos tratamientos con los que recibían el tratamiento convencional, estos resultados duplican los de los pacientes que han sido tratados con terapias de referencia?.

«Los pacientes con cáncer colorrectal avanzado que presentan tumores con mutaciones de BRAF», prosigue, «no responden significativamente a los tratamientos estándares, por lo que tiene un mal pronóstico. Además, los intentos recientes de uso de un solo fármaco para inhibir BRAF en tumores colorrectales han obtenido resultados muy pobres. Alentados por los resultados preclínicos prometedores, y a fin de evitar la aparición de mecanismos de resistencia primaria al tratamiento, hemos analizado la seguridad y la eficacia de una nueva estrategia terapéutica, combinando dos o tres fármacos?.

?Aunque todavía estamos en las fases iniciales y se trata de datos preliminares, esta estrategia de combinación muestra una mayor eficacia y prolonga el tiempo de supervivencia de los pacientes sin que se produzca una progresión de la enfermedad, con unos efectos secundarios de fácil tratamiento. Por ello, este estudio representa un paso adelante significativo para ofrecer a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico una nueva esperanza y una posible futura estrategia terapéutica distinta?.

Los pacientes del ensayo fueron tratados con encorafenib, administrado por vía oral una vez al día, junto con una dosis intravenosa estándar de cetuximab (400 mg/m2 para la dosis de carga inicial, seguidos de 250 mg/m2 semanales). Además, 28 de los pacientes también recibieron una dosis oral de alpelisib diaria.

Se analizaron las alteraciones genéticas de los tumores para estudiar la posible relación con las respuestas al tratamiento observadas en los pacientes. ?Este trabajo ha demostrado que el cáncer colorrectal con mutaciones de BRAF es una enfermedad heterogénea y que intervienen varias vías clave implicadas en el cáncer, incluidas PI3K y WNT?, señala el investigador. ?Esto podría explicar por qué los fármacos dirigidos a distintas vías son más eficaces administrados en combinación que de forma aislada?.

Todavía se están incluyendo pacientes en el ensayo clínico, hasta 50 en cada grupo de tratamiento, y se les administra aleatoriamente la doble o triple combinación de fármacos para ver cuál es la pauta más prometedora.

Por su parte, el profesor Jean-Charles Soria, presidente del comité científico del Simposio EORTC-NCI-AACR y director del proyecto Socrate del Site de Recherche Intégrée sur le Cancer (SIRIC) del Gustave Roussy Cancer Campus, Francia, indica: ?Los tumores con mutaciones de BRAF representan un subgrupo genéticamente bien definido de cánceres colorrectales. En estos pacientes la monoterapia con inhibidores de BRAF carece de actividad, en claro contraste con la indiscutible actividad observada en el melanoma o el cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones de BRAF. En este caso, un bloqueo doble de BRAF y EGFR, así como un bloqueo triple de BRAF, EGFR y PI3K, demuestran una clara actividad antitumoral en la inmensa mayoría de pacientes, con una reducción del tamaño tumoral en un 25-30 % y una estabilización de la enfermedad en un 54-60 %?.
noviembre 28/2014 (JANO.es)

Científicos británicos señalan que creen haber encontrado una nueva arma contra el cáncer de páncreas después de los prometedores resultados de un trantamiento que combina varios fármacos experimentales.

Los investigadores del instituto Cancer Research UK utilizaron sobre ratones una mezcla de gemcitabine con una droga conocida como MRK003. Después de varias sesiones de quimioterapia, el cóctel de sustancias terminaba matando las células cancerosas.

Un grupo de pacientes está evaluando el tratamiento para ver si se puede aplicar en humanos.

Padre de dos hijos, Richard Griffiths, de 41 años, sigue el tratamiento desde que fue diagnosticado con cáncer de páncreas en mayo de 2011.

“Después de seis sesiones vimos en un escaner que los tumores se habían reducido. Así que decidimos continuar”, sostuvo.

“El tratamiento te da esperanza. En mi caso siento que puedo hacerle frente a este cáncer porque la ciencia está detrás”, agrega.

El instituto, con sede en Cambridge, detalla que la está dando prioridad a la investigación sobre el cáncer de páncreas debido a la baja tasa de supervivencia que tiene.

Cada año cerca de 8000 personas en el Reino Unido son diagnosticadas con cáncer de páncreas.

Las tasas de supervivencia son muy bajas con relación con otros tipos de cáncer y, el período de tiempo entre el diagnóstico y la muerte suele ser corto, menos de seis meses.

Los datos más recientes del cáncer de páncreas en Inglaterra, señalan que alrededor del 16% de los afectados han sobrevivido hasta un año después del diagnóstico. El margen de tiempo ha provocado la necesidad de nuevos tratamientos.

“Estamos muy satisfechos con los resultados de la investigación. Ahora estamos evaluando sus beneficios para saber si se le puede dar un nuevo enfoque para los pacientes con cáncer. De todas formas, pasará algún tiempo antes de que podamos afirmar que hemos tenido éxito con los pacientes”, detalló Duncan Jodrell, responsable de los ensayos clínicos que se realizan en la Universidad de Cambridge.

Alrededor de 60 pacientes con cáncer de páncreas avanzado forman parte del la primera fase de los ensayos clínicos.
Febrero 21/2012 (Diario Salud)

Los investigadores del instituto Cancer Research UK utilizaron sobre ratones una mezcla de gemcitabine con una droga conocida como MRK003. Después de varias sesiones de quimioterapia, el cóctel de sustancias terminaba matando las células cancerosas.

Un grupo de pacientes está evaluando el tratamiento para ver si se puede aplicar en humanos.

Padre de dos hijos, Richard Griffiths, de 41 años, sigue el tratamiento desde que fue diagnosticado con cáncer de páncreas en mayo de 2011.

«Después de seis sesiones vimos en un escaner que los tumores se habían reducido. Así que decidimos continuar», sostuvo.

«El tratamiento te da esperanza. En mi caso siento que puedo hacerle frente a este cáncer porque la ciencia está detrás», agrega.

El instituto, con sede en Cambridge, detalla que la está dando prioridad a la investigación sobre el cáncer de páncreas debido a la baja tasa de supervivencia que tiene.

Cada año cerca de 8000 personas en el Reino Unido son diagnosticadas con cáncer de páncreas.

Las tasas de supervivencia son muy bajas con relación con otros tipos de cáncer y, el período de tiempo entre el diagnóstico y la muerte suele ser corto, menos de seis meses.

Los datos más recientes del cáncer de páncreas en Inglaterra, señalan que alrededor del 16% de los afectados han sobrevivido hasta un año después del diagnóstico. El margen de tiempo ha provocado la necesidad de nuevos tratamientos.

«Estamos muy satisfechos con los resultados de la investigación. Ahora estamos evaluando sus beneficios para saber si se le puede dar un nuevo enfoque para los pacientes con cáncer. De todas formas, pasará algún tiempo antes de que podamos afirmar que hemos tenido éxito con los pacientes», detalló Duncan Jodrell, responsable de los ensayos clínicos que se realizan en la Universidad de Cambridge.

Alrededor de 60 pacientes con cáncer de páncreas avanzado forman parte del la primera fase de los ensayos clínicos.
Febrero 21/2012 (Diario Salud)

Los resultados de uno de los estudios más destacados presentados en el Congreso Multidisciplinar Europeo del Cáncer, que se clausuró en Estocolmo (Suecia), muestran que una combinación de exemestano y everolimus incrementa en siete meses la supervivencia libre de progresión, en comparación a exemestano solo, en mujeres con cáncer de mama avanzado resistente a la terapia hormonal.

El estudio, llamado BOLERO 2, fue presentado por su principal investigador, el Dr. José Baselga, director asociado del Massachusetts General Hospital Cancer Center de Boston (Estados Unidos), quien calificó los resultados como “impresionantes”. A su juicio, la combinación puede representar “una nueva opción terapéutica para mujeres con cáncer de mama posmenopáusico avanzado que han sido tratadas previamente con terapia hormonal”.

En el ensayo clínico participaron 724 pacientes de 24 países, con una edad media de 62 años. Todas habían sido tratadas anteriormente con los inhibidores de la aromatasa letrozol o anastrazol. También habían recibido previamente tamoxifeno (42% de las pacientes), fulvestrant (16%) y quimioterapia (68%).

Un grupo de 485 mujeres recibieron everolimus y exemestano, mientras que 239 recibieron exemestano en monoterapia hasta que la enfermedad progresó o hasta que se registraron niveles inaceptables de toxicidad.

El ensayo se detuvo antes de lo previsto al observarse en un análisis de los datos que no se había producido crecimiento tumoral durante casi 11 meses en las pacientes que habían sido tratadas con exemestano y everolimus, mientras que en las tratadas solo con exemestano, se observó progresión al cabo de 4 meses. Para el Dr. Baselga, este dato representa “una mejora altamente significativa en relación con el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en una población de pacientes que es muy resistente a la terapia”.

Los dos fármacos están comercializados en la actualidad. El exemestano se utiliza para tratar los cánceres de mama positivos para los receptores hormonales. Sin embargo, casi todas las pacientes que presentan tumores en estadio avanzado con metástasis en otras partes del organismo se vuelven resistentes a la terapia hormonal. “Cuando esto sucede -señala el Dr. Baselga- los beneficios de cualquier terapia secundaria son limitados”.

El exemestano se emplea para tratar el cáncer de mama metastásico y en aquellas pacientes en las que el cáncer ha recidivado después del tratamiento inicial. También para mujeres con cáncer de mama temprano que han completado dos o tres años de tratamiento con tamoxifeno.

Por su parte, el everolimus es un tratamiento establecido para el cáncer de riñón avanzado y recidivante, y actualmente se estudia su efectividad en otros tipos de cáncer, como es el caso de los tumores de mama.
septiembre 27/2011 (Jano. es)

Según explica Stuart C. Gordon, responsable del trabajo, “este estudio representa un importante avance y una posible cura para las personas con hepatitis C que no han respondido a terapias anteriores. Pronto tendremos un nuevo estándar de tratamiento para los pacientes que presentan esta enfermedad. Este estudio abre una nueva era de desarrollo farmacológico que proporcionará una variedad de agentes antivirales para tratar la hepatitis C y estamos presenciando avances claves y rápidos en cómo podremos tratar a estos pacientes”.

Los autores explican que la mayoría de personas infectadas con hepatitis C se mantienen sin síntomas durante años. Cuando los síntomas de enfermedad hepática avanzada se manifiestan, a menudo es demasiado tarde para ofrecer los actuales tratamientos. La infección podría conducir a cirrosis, cáncer de hígado o a la necesidad de trasplante.

Los investigadores distribuyeron de forma aleatoria a los pacientes en tres grupos. Todos recibieron el tratamiento estándar con peginterferón y ribavirina durante 4 semanas. Un grupo control continuó recibiendo esta combinación de fármacos durante 44 semanas más; el segundo grupo recibió además boceprevir durante 32 semanas, y los pacientes con un nivel de virus hepatitis C detectable a las 8 semanas de tratamiento recibió placebo más peginterferón y ribavirina durante 12 semanas adicionales. El tercer grupo recibió boceprevir más peginterferón y ribavirina durante 44 semanas.

Boceprevir es un inhibidor de la proteasa, una nueva clase de agente antiviral de actuación directa que se dirige e inhibe específicamente la replicación del virus de la hepatitis C.

Los resultados mostraron que la tasa de respuesta virológica mantenida fue significativamente superior en los dos grupos de boceprevir que en el grupo control.

Entre los pacientes con un nivel de virus indetectable en tratamiento a las 8 semanas, la tasa de respuesta virológica mantenida fue del 86% después de 32 semanas de terapia triple y de un 88% después de 44 semanas de terapia triple. La respuesta virológica mantenida generalmente se traduce en una erradicación a largo plazo del virus, lo que puede considerarse como curación.

“Podemos concluir que boceprevir, cuando se añadía a peginterferón y ribavirina, conduce a elevadas tasas de respuesta virológica mantenida en pacientes de difícil tratamiento”, explica el Dr. Gordon. Entre los autores del estudio se encuentra el Dr. Rafael Esteban Mur, hepatólogo del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona.
marzo 31/2011 (JANO)

Para los lectores del dominio *sld.cu, tiene acceso al texto completo de este artículo a través de Hinari. N Engl J Med. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. Publicado en marzo 31/2011; 364:1207-1217

Más información

Reunión de la Comisión a considerar boceprevir y telaprevir, 27 de abril y 28 de abril 2011

¿Qué hay de nuevo por la FDA en la hepatitis?

Ciudad de México, julio 9/2010 (EFE)