El colangiocarcinoma es un tipo de tumor con muy mal pronóstico, ya que se diagnostica frecuentemente en fases avanzadas, lo que dificulta su tratamiento, por lo que es fundamental desarrollar estrategias de diagnóstico temprano.

Estudios anteriores del Cima habían confirmado que la bilis de los pacientes con cáncer de páncreas y de las vías biliares proporciona una información muy valiosa en la detección de la enfermedad y en esta investigación se han centrado en el estudio de la bilis de modelos experimentales de la enfermedad y de animales sanos para determinar las diferencias moleculares entre ambos grupos para así avanzar en una terapia para este tumor.

Con este objetivo, los investigadores del Cima realizaron análisis de las proteínas y metabolitos de la bilis de las ratas para establecer una relación con las muestras de pacientes, indica en un comunicado Leticia Colyn, autora principal del estudio.

Mediante estudios proteómicos y metabolómicos identificaron vías relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo, como la activación de interleucina 6, y describieron cambios en el metabolismo de dos aminoácidos (serina y la glicina), unas alteraciones que también están implicadas en el desarrollo de otros tipos de cáncer, como el de páncreas», apunta Matías Ávila, director del Programa de Hepatología del Cima y codirector del trabajo junto con Carmen Berasain y Maite García.

El trabajo, publicado en Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, también demuestra que factores epigenéticos pueden estar implicados en los mecanismos carcinogénicos activados por mutaciones en el oncogén KRAS presentes en el colangiocarcinoma.

Para los investigadores, con este estudio experimental se han «identificado, procesos epigenéticos que pueden ser relevantes para la enfermedad humana», ya que los resultados «sugieren que su abordaje farmacológico puede mejorar el pronóstico de los pacientes con colangiocarcinoma».

Este trabajo se ha realizado en el marco del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), en colaboración con investigadores de la Universidad de Salamanca, el Instituto Biodonostia y el CIC-BioGUNE, y con financiación de distintas instituciones públicas y privadas como la Asociación Española Contra el Cáncer.

septiembre 13/2022 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Colyn, L., Alvarez-Sola, G., Latasa, M. U., Uriarte, I., Herranz, J. M., Arechederra, M., … & Avila, M. A. (2022). New molecular mechanisms in cholangiocarcinoma: signals triggering interleukin-6 production in tumor cells and KRAS co-opted epigenetic mediators driving metabolic reprogramming. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 41(1), 1-18.

Para ello, el equipo investigador, dirigido por Guadalupe Sabio y Alfonso Mora, ha desarrollado un modelo animal (en roedores) en el que alteraciones en la producción de ácidos biliares causan este cáncer. Así, los hígados de los ratones generados no contienen las proteínas JNK1 y JNK2.

Según los autores, es la primera vez que se ve en modelos de ratón el aumento de un marcador que aparece en pacientes con colangiocarcinoma.

“Dichas proteínas se activan cuando comemos demasiado y son responsables, en parte, de que el hígado almacene grasa en exceso (lo que se conoce como hígado graso o esteatosis) y presente resistencia a la insulina”, explica Sabio. Resultan, por tanto, “muy importantes para el estudio de la obesidad y la diabetes”, añade.

Los investigadores han visto, además, que estas dos proteínas controlan la producción de ácidos biliares en el hígado, esenciales para la digestión adecuada de las grasas y la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

“La ausencia en el hígado de JNK1 y JNK2 provoca cambios en las enzimas encargadas del metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares. En los ratones analizados hemos observado un exceso de ácidos biliares en sangre”, señala Mora.

Con el tiempo, esta acumulación de ácidos biliares tenía un efecto tóxico sobre el hígado y los conductos biliares empezaban a proliferar de forma exagerada, lo que desencadenaba la formación de multitud de colangiocarcinomas con marcadores muy similares a los que aparece en pacientes con este tipo de cáncer.

De hecho, es la primera vez que se ve en modelos de ratón el aumento de un marcador que aparece en pacientes con colangiocarcinoma. Para los autores, esto indicaría que este modelo podría ser una nueva herramienta a la hora de experimentar terapias contra este tipo de tumor.

Necesarios más estudios

Utilizando este modelo, el grupo del CNIC, en colaboración con el laboratorio de Roger J. Davis, de la Universidad de Massachusetts (Estados Unidos), ha sido capaz de encontrar una proteína esencial en este proceso tumoral, PPARα. Esta proteína regula el metabolismo de ácidos biliares y de lípidos del hígado. Aquellos ratones que carecen de PPARα, añade Mora, “presentan un número de tumores mucho menor. Casi la mitad de ellos, ninguno”.

Aunque todavía se desconoce si estos datos pueden ser extrapolables a personas, la existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de un tipo de tumor que todavía solo se puede diagnosticar en fases muy avanzadas y cuando las metástasis ya se han producido.

Todavía se desconoce si estos datos pueden ser extrapolables a personas, pero la existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de este tumor que todavía solo se diagnostica en fases muy avanzadas

Estudios previos habían mostrado que el bloqueo de la proteína JNK impedía el desarrollo de esteatosis en el hígado. A raíz de estos resultados se iniciaron varios ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas.

Los investigadores concluyen que los nuevos hallazgos suponen una “llamada de atención” sobre estos fármacos. Habría que ser cautos porque, según continúa Sabio, “la inhibición de manera continua de JNK puede conducir a efectos secundarios indeseables”.

Aunque el trabajo se ha llevado a cabo únicamente en ratones, los investigadores señalan que hay que estar atentos y vigilar bien qué ocurre en el hígado de aquellos pacientes que están siendo tratados con estos nuevos medicamentos.

Segunda causa de cáncer en el mundo

El cáncer de hígado es el quinto cáncer más común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. El colangiocarcinoma, el segundo cáncer de hígado más común, se genera en las vías biliares y tiene un desarrollo clínicamente silencioso, aseguran los expertos.

Debido a la ausencia de marcadores tempranos para su diagnóstico, la mayoría de los pacientes se identifican en una etapa avanzada y fallecen a consecuencia de la diseminación del cáncer o metástasis.

julio 04/2020 (SINC)

Referencia:

Manieri, E., Folgueira, C., Rodríguez, M. E., Leiva-Vega, L., Esteban-Lafuente, L., Chen, C., . . . Sabio, G. (2020). JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma. Proceedings of the National Academy of Sciences, 202002672.

El estudio ha contado con la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y de la Beca Leonardo para Investigadores y Creadores Culturales 2017 concedidas por la Fundación BBVA.

En un comunicado, el gastroenterólogo y hepatólogo Lewis Roberts explicó que un estudio descubrió que las personas que toman ácido acetilsalicílico tienen una probabilidad menor de desarrollar cáncer de los conductos biliares frente a quienes no lo toman.

El cáncer de los conductos biliares es un tumor maligno raro que aparece en las delgadas vías, llamadas conductos biliares, que transportan el líquido digestivo a través del hígado.

La enfermedad ocurre entre personas de más de 50 años y puede provocar diferentes síntomas como: color amarillo en ojos y piel, comezón intensa en la piel y heces de color blanco; además, es un tipo de cáncer agresivo que avanza rápido y es difícil de tratar.

«Se sabe que la inflamación continua e incesante es uno de los principales factores que promueve el cáncer de los conductos biliares», apuntó el especialista.

El ácido acetilsalicílico con sus propiedades antiinflamatorias puede reducir el riesgo de cáncer al disminuir la inflamación a través de la inhibición de una enzima llamada ciclooxigenasa (COX), que es conocida por promover inflamación.

Roberts precisó que además de la vía de la enzima COX, otros estudios demostraron que el ácido acetilsalicílico obstaculiza más cascadas de señalización celular que promueven el desarrollo del cáncer.

«Se han seguido acumulando pruebas respecto a que el consumo regular y prolongado del ácido está relacionado con menor riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente gastrointestinales», añadió.

Sin embargo, el médico comentó que no se sabe si es seguro administrar el ácido acetilsalicílico para prevenir el cáncer.

Roberts y sus colegas sostienen que es necesario realizar otros estudios de confirmación, antes de que se pueda recomendar el ácido acetilsalicílico para prevenir el cáncer de los conductos biliares.

Por ello, los investigadores tienen contemplado a futuro estudios poblacionales creados para confirmar las asociaciones de este ácido con menor riesgo de desarrollar cáncer de los conductos biliares, así como ensayos clínicos entre personas con alto riesgo de desarrollar este tipo de cáncer.
junio 10/2016 (Notimex)

En los últimos años, la investigación contra el cáncer ha centrado parte de sus esfuerzos en la identificación de mutaciones en genes involucrados en el desarrollo del tumor. Aún así, los mecanismos moleculares que contribuyen a la progresión de la enfermedad siguen sin conocerse en profundidad.

La revista Nature publica un artículo en el que un grupo internacional de investigadores, liderado por Nabeel Bardesy de la Universidad de Harvard, propone el mecanismo de actuación de una mutación en la enzima IDH (isocitrato deshidrogenasa) que se da en las células progenitoras del hígado y provoca la progresión del colangiocarcinoma, un tipo de cáncer hepático.

En el estudio también han colaborado Josep M. Llovet, profesor ICREA del Grupo de Oncología Hepática del Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), profesor del Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona (UB) y director del Liver Cancer Program en la Ichan School of Medicine at Mount Sinai (New York), y Daniela Sia y Helena Cornella, miembros del mismo grupo.

El colangiocarcinoma intrahepático (ICC de sus siglas en inglés) es la segunda neoplasia maligna primaria más frecuente del hígado y representa el 10 % de los cánceres hepáticos (alrededor de 70 000 casos anuales a nivel mundial). Es un tipo de tumor difícil de detectar en estadíos iniciales, lo que supone que solo un 30 % de los pacientes puede ser operado, y para el que no existe ninguna terapia molecular.

Este trabajo, mediante estudios moleculares y en modelos animales, revela que la mutación en IDH, presente en el 25 % de los ICC, hace que las células progenitoras del hígado en vez de diferenciarse en hepatocitos, proliferen y se conviertan en colangiocitos, las células epiteliales del conducto biliar, que es donde se genera este tipo de cáncer.

Por otro lado, han descubierto que se trata de una mutación oncogénica, es decir, que por sí sola produce el tumor y que, en combinación con mutaciones en el gen Kras, hace que la enfermedad sea mucho más agresiva. En la investigación también ha colaborado la empresa biotech Agios Pharmaceuticals, que ha desarrollado un fármaco que actúa bloqueando de forma selectiva la forma mutada de IDH con lo es posible frenar la progresión de la enfermedad, tal y como se desprende del análisis de diferentes marcadores moleculares implicados en el mecanismo propuesto.

El presente estudio concluye que el origen de este cáncer procede de células progenitoras mutadas y abre una nueva vía para el tratamiento de los pacientes con colangiocarcinoma, que hasta el momento tenían muy mal pronóstico y para los que no existe ninguna terapia molecular.
julio 3/2014 (SINC)

Supriya K. Saha, Christine A. Parachoniak, Krishna S. Ghanta, Julien Fitamant, Kenneth N. Ross, Mortada S. Najem.Mutant IDH inhibits HNF-4α to block hepatocyte differentiation and promote biliary cancer. Nature. Jul 2, 2014 74; 3512

El catedrático de medicina en el Hospital Monte Sinai de Nueva York Josep Maria Llovet, que ha dirigido la investigación del Hospital Clinic de Barcelona, en etapas iniciales de la enfermedad es posible la cirugía, aunque el riesgo de que se vuelva a reproducir es de un 60 %, con una supervivencia de entre 2 y 5 años.

En el resto de los casos (un 70 %) se aplica quimioterapia, con una supervivencia media de 12 meses.

La investigación, que ha sido financiada por la Asociación Española contra el Cáncer con 1,2 millones de euros, servirá para buscar tratamiento para una dolencia que ha duplicado su incidencia en los últimos 10 años.

El aumento de este tipo de cáncer se debe a que se ha incrementado la incidencia de los factores que lo provocan, como la cirrosis, que multiplica por 20 las posibilidades de padecer un colangiocarcinoma, la hepatitis B y C, que aumentan la probabilidad 5 veces, y el alcoholismo, que la multiplica por 2.

La investigación se ha basado en casos de 150 pacientes y ha permitido identificar dos subclases distintas desde el punto de vista molecular.

El primer grupo afecta a un 62 % de los pacientes y es la modalidad más agresiva, con una supervivencia media de 26 meses, mientras que la segunda tiene mejor pronóstico, con una supervivencia media de 47 meses.

Según Llovet, los resultados de la investigación son una base que permitirá desarrollar un tratamiento terapéutico distinto para cada caso, que se prevé que esté disponible en unos ocho años.

La segunda fase de la investigación se enfocará en desarrollar estos tratamientos médicos, aplicarlos sobre animales y, al final, trasladarlos a los pacientes.

El colangiocarcinoma no se trata mediante un trasplante de hígado porque, tras el trasplante, la tasa de supervivencia a los cinco años es de un 40 % y se reservan los órganos para otras enfermedades con mejor pronóstico.

La incidencia de esta enfermedad poco frecuente, que afecta a dos de cada 100 000 habitantes en el mundo, es mayor entre los hombres, ya que por cada 100 mujeres con colangiocarcinoma, hay 150 varones con este tipo de cáncer.
noviembre 21/2013 (EFE)

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