La investigación a cargo del Hospital Mount Sinai y la Escuela de Medicina de Yale (EE.UU) muestra la existencia de biomarcadores en la sangre que pueden identificar con precisión a los pacientes con covid persistente. ‘Unos hallazgos que pueden servir de base para realizar pruebas más sensibles a los pacientes con covid prolongada y tratamientos personalizados para estos pacientes’, indicó el investigador principal David Putrino, del Mount Sinai.

La investigación se hizo con 271 personas: Un grupo con covid persistente, otro que se había recuperado de la covid sin secuelas y el tercero de personas que nunca habían tenido coronavirus. Los datos indican que algunas de las diferencias más pronunciadas entre el grupo con covid prolongado y los dos grupos de control estaban relacionadas con la disfunción inmunitaria y hormonal.

En concreto, había biomarcadores que indicaban una actividad anormal de los linfocitos T (encargados de localizar la célula infectada y destruirla), la reactivación de múltiples virus latentes (incluidos el de Epstein-Barr y otros herpesvirus) y reducciones significativas de los niveles de cortisol. Este es ‘un paso decisivo’ hacia el desarrollo de protocolos de análisis de sangre válidos y confiables para la covid persistente, agregó el experto.

Esta enfermedad deja síntomas que persisten meses después de la infección por coronavirus, entre ellos, confusión mental, fatiga extrema, dificultad para respirar y dolor crónico. Cada paciente se sometió a detallados cuestionarios sobre sus síntomas, historial médico y salud relacionada con la calidad de vida, además de tomarse pruebas de sangre.

Los investigadores identificaron diferencias y similitudes de biomarcadores entre los grupos y luego aplicaron análisis de aprendizaje automático para comprender mejor cuáles fueron más efectivos para permitir que el algoritmo identificara a los pacientes con covid prolongada. En general, el algoritmo pudo diferenciar entre personas con y sin esa enfermedad con una precisión del 96 % y detectar la afección basándose en características distintivas detectadas en la sangre de los participantes en el grupo con covid persistente.

Estos marcadores deben validarse en estudios más amplios, pero constituyen ‘un primer paso en la disección de la patogénesis’ de la covid persistente, agregó la también investigadora Akiko Iwasaki, de la Universidad de Yale.

Estos hallazgos muestran que las personas con covid persistente ‘viven con un proceso de enfermedad que se puede observar mediante los protocolos de análisis de sangre establecidos en el estudio, pero que también varía de un paciente a otro según su historial médico específico’, destacó Putrino. Por ello, agregó, los médicos deben escuchar a sus pacientes y realizar una amplia variedad de pruebas fisiológicas y de laboratorio, mientras adoptan un enfoque altamente personalizado para el manejo médico de la covid persistente.

El investigador recordó que ‘no existe una fórmula mágica’ para tratar esta dolencia, porque se infiltra en sistemas complejos como la regulación inmunitaria y hormonal. Las enfermedades complejas requieren soluciones de tratamiento complejas y necesitamos -dijo- una investigación más rápida para comprender mejor la covid persistente y descubrir terapias nuevas y prometedoras.

Referencia

Klein J, Wood J, Jaycox J, Dhodapkar RM, Lu P, Gehlhausen JR, et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. Nature. 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06651-y

Fuente: Fuente: (EFE) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2023. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los hallazgos de este estudio in vitro, publicado en Molecular Psychiatry, indican un papel clave en este sentido de las citoquinas producidas por el sistema inmunitario durante la infección, de lo que se podría extraer tratamientos potenciales para reducir los síntomas de confusión, desorientación y déficit de memoria en pacientes con COVID-19.

Los autores especifican que esta es la primera investigación que utiliza muestras de sangre de pacientes con covid-19 que experimentan delirio para investigar cómo la infección afecta al proceso de neurogénesis, observando que efectivamente se da una profunda reducción en la generación de nuevas células cerebrales y un aumento en la muerte celular, mecanismos probables detrás del delirio y de otros síntomas neurológicos en pacientes con COVID-19.

El estudio recolectó muestras de suero de 36 pacientes ingresados en Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, en Londres, durante la primera ola de la pandemia de COVID-19 en el Reino Unido (marzo-junio de 2020). La mitad de estos pacientes experimentaban síntomas de delirio, mientras que la otra mitad no presentaba estos síntomas en el momento del ingreso hospitalario.

El tratamiento de las células cerebrales con el suero de pacientes con delirio, que presentaba niveles altos de IL 6, produjo, a su vez, niveles más altos de otras dos citoquinas, IL12 e IL13, lo que sugiere que hay un proceso o cascada en el que las células cerebrales generan IL12 e I1L3 en respuesta a la inflamación en el cuerpo creada por IL6, y juntas producir el delirio.

octubre 23/2022 (Neurología)

Referencia:

Borsini, A., Merrick, B., Edgeworth, J., Mandal, G., Srivastava, D. P., Vernon, A. C., … & Pariante, C. M. (2022). Neurogenesis is disrupted in human hippocampal progenitor cells upon exposure to serum samples from hospitalized COVID-19 patients with neurological symptoms. Molecular Psychiatry, 1-13.

Los casos severos y fatales de COVID-19 exhiben un cuadro característico de inflamación sistémica que, más allá de sus efectos en los pulmones, deriva en el colapso de distintos órganos de los pacientes. Se trata de una reacción inflamatoria fuera de control con elevadas tasas de moléculas proinflamatorias circulantes en la sangre, una situación a la que se conoce con el nombre de tormenta de citoquinas. Esta respuesta inmunológica exacerbada tiende a provocar daños aún mayores que el propio virus.

Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) en su campus de Ribeirão Preto y de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), ambas de ciudades del estado de São Paulo, en Brasil, demostraron por primera vez que el proceso inflamatorio pulmonar, la tormenta de citoquinas y la gravedad de la enfermedad están asociados con el aumento exagerado de mediadores lipídicos (derivados del ácido araquidónico) y de la acetilcolina, una sustancia normalmente elaborada en el sistema nervioso central y que participa en la comunicación entre neuronas.

Este trabajo cuenta con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, en el marco de un proyecto en el cual se investigan biomarcadores y nuevos blancos terapéuticos para la COVID-19. Y los resultados a los que se hace aquí referencia salieron publicados en la plataforma medRxiv, en un artículo aún sin revisión por pares.

“Al encontrar una alta concentración de esos componentes moleculares en el suero de los pacientes con cuadros graves de COVID-19, podemos suponer que las células pulmonares y los leucocitos (del sistema inmunológico<9, además de citoquinas, liberan acetilcolina y ácido araquidónico y sus derivados. Esto constituyó una gran sorpresa, pues nunca se habían descrito estos compuestos lipídicos actuando en los pulmones debido a la COVID-19”, dice Lúcia Helena Faccioli, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP).

Esta investigación forma parte de los objetivos del consorcio llamado ImunoCovid, una coalición multidisciplinaria que integran investigadores de la USP y uno de la UFSCar, aparte de profesionales de la salud del hospital Santa Casa de Misericordia y del Hospital São Paulo de Ribeirão Preto, quienes trabajan en colaboración y comparten datos y muestras.

De acuerdo con la investigadora, este hallazgo abre el camino hacia la concreción de nuevos estudios acerca de la participación de mediadores lipídicos en este tipo de inflamaciones, como así también hacia la determinación de posibles marcadores de la gravedad y del tratamiento de la COVID-19.

Aparte de los dos componentes moleculares, los investigadores de la USP identificaron una merma en la expresión de CD14 y CD36, glucoproteínas de la membrana de las células de defensa (leucocitos). Y también descubrieron que la aplicación de corticoides en el tratamiento de la inflamación genera una disminución de los niveles de acetilcolina, pero no interfiere en los del ácido araquidónico y sus derivados.

“De este modo, pese a que resulta beneficioso para muchos pacientes, el uso de corticoides en el tratamiento de la hiperinflamación no induce los mismos resultados con todos los enfermos. Por este motivo, y con base en lo que hemos observado en nuestro estudio, cabe sugerir que el tratamiento con corticoides comience lo antes posible con las personas hospitalizadas y que padezcan cuadros graves y críticos, en combinación con inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico”, dice Faccioli.

Cabe hacer hincapié en que el uso inadecuado de corticoides puede traer aparejados riesgos relevantes para el organismo. Es importante buscar orientación médica en lo concerniente a la dosis, al período de comienzo y a la duración del tratamiento. La utilización de este tipo de medicamentos sin prescripción médica durante la fase viral de la enfermedad, antes de la fase inflamatoria, puede agravar la infección.

Un rompecabezas

Este descubrimiento aporta piezas importantes del rompecabezas de las diferentes moléculas actuando en cascada hasta que se produce la tormenta de citoquinas. En el marco de un estudio realizado por otro grupo de la USP, también en la localidad de Ribeirão Preto, ya había quedado demostrada la participación de un mecanismo inmunológico conocido como inflamasoma en este proceso.

Para determinar si la infección provocada por el virus SARS-CoV-2 alteraba el metabolismo de los mediadores lipídicos, el grupo de Faccioli realizó análisis mediante la aplicación de una técnica conocida con el nombre de espectrometría de masas de alta resolución. Los investigadores estudiaron el lipidoma (el conjunto de moléculas de origen lipídico) del plasma sanguíneo de pacientes con la COVID-19 y de voluntarios sanos. En total, 8 791 metabolitos de este tipo se encontraban presentes en al menos el 50 % del total de las muestras.

Luego los científicos realizaron un seguimiento de la producción de mediadores en el suero sanguíneo de 190 pacientes con la COVID-19 (de 16 a 97 años), de los cuales 43 estaban asintomáticos, 44 moderados, 54 graves y 49 críticos. De esta forma, fue posible estratificar a los enfermos en cuatro estadios o grados distintos de la infección: leves, moderados, graves y críticos. A estos datos se les suma el análisis de 39 participantes sanos y 13 hospitalizados sin COVID-19 (no infectados), que conformaron el grupo de control.

Los resultados de este estudio se confirmaron mediante el análisis de datos de expresión génica de biopsias pulmonares de pacientes infectados con el SARS-CoV-2 depositados en repositorios públicos y publicados que figuran en artículos científicos. Si bien se hacen necesarios nuevos estudios, los resultados abren nuevas perspectivas para el tratamiento del COVID-19.

febrero 15/2021 (Dicyt)

Puede leerse el artículo intitulado Cholinergic and lipid mediators crosstalk in Covid-19 and the impact of glucocorticoid therapy, en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.20248970v1.

Los profesores de la Universidad Pablo de Olavide e investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) Daniel José Moreno Fernández Ayala, Plácido Navas y Guillermo López Lluch han publicado en la revista Experimental Gerontology un estudio de revisión en el que proponen el daño en las mitocondrias como un factor clave en la gravedad de la COVID-19 originada por la infección a causa del SARS-CoV-2.

Estos investigadores, expertos en enfermedades originadas por la pérdida de función en las mitocondrias y en el envejecimiento, asociaron la mayor gravedad de la COVID-19 que se produce en personas mayores o con síndrome metabólico u obesidad con el hecho de que en todos estos casos la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común. La revisión de la literatura científica publicada hasta el momento revela que la presencia de mitocondrias dañadas está asociada a dos de los síntomas clave en la infección por SARS-CoV-2: la inflamación masiva y los bajos niveles de interferón.

«En estudios anteriores sobre cambios en la expresión génica en enfermedades mitocondriales por deficiencia en Coenzima Q habíamos encontrado que se producían cambios hacia un perfil inflamatorio con deficiencia en la producción de interferón, dos de los fenómenos que se observan en la COVID-19. Esto nos hizo indagar más en la relación entre las mitocondrias y los desequilibrios en el sistema inmunológico», indica el profesor Fernández-Ayala.

Además, “sabíamos que conforme vamos envejeciendo, las mitocondrias, las centrales energéticas de las células van perdiendo funcionalidad y van acumulando daños. Además, los mecanismos celulares que eliminan las mitocondrias dañadas van perdiendo eficacia por lo que estas se acumulan en las células. Sabemos que la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común en muchas de las enfermedades asociadas con el envejecimiento y con la obesidad”, explica el profesor López-Lluch.

En este estudio de revisión, los investigadores comprobaron que la acumulación de mitocondrias dañadas genera procesos internos en las células que conducen a la liberación de sustancias que generan inflamación. Estas sustancias, llamadas genéricamente citoquinas, generan la inflamación crónica que se observa en el envejecimiento y en la obesidad. La activación de los macrófagos pulmonares por la llegada del SARS-CoV-2 con mitocondrias no funcionales podría estar detrás de la tormenta de citoquinas que genera la inflamación masiva y la neumonía bilateral en los casos más severos de la COVID-19.

Por otro lado, explica el profesor López-Lluch, otro de los fenómenos principales de los casos más severos de COVID-19 es la incapacidad para producir otra citoquina, el interferón, esencial para la respuesta contra el virus. Esta incapacidad puede ser generada por el propio virus, por cierta predisposición genética para bloquear la actividad del interferón encontrada en ciertos pacientes o por la acumulación de mitocondrias dañadas. El interferón no solo interviene ralentizando la proliferación de los virus una vez invaden las células, sino que, además, influye en la activación de los linfocitos T, las células encargadas de eliminar el virus acabando con las células infectadas.

El artículo publicado en Experimental Gerontology, muestra cómo las mitocondrias dañadas que se acumulan en las células del sistema inmunológico de personas mayores u obesas estarían reduciendo la capacidad de producir interferón a la vez que reducirían también la activación de los linfocitos T y, por tanto, la capacidad para atacar la infección vírica.

Los autores proponen que una buena salud mitocondrial podría mantener una respuesta inmunológica adecuada no solo frente a la infección por el coronavirus que causa la COVID-19 sino también frente a otras infecciones respiratorias durante el envejecimiento. Estrategias terapéuticas encaminadas a mantener esta salud mitocondrial bien mediante fármacos o suplementos alimenticios podrían reducir la inflamación crónica asociada con el envejecimiento a la vez que mejorarían la respuesta inmunológica frente a las infecciones víricas a edades avanzadas.

 diciembre 21/2020 (Dicyt)

Este proyecto, enmarcado en la Plataforma Salud Global del CSIC, también cribará fármacos que puedan contrarrestar la inflamación inducida por el virus. La pandemia de SARS-CoV-2 ha producido, hasta el momento, más de un millón de muertes en el mundo y no existen tratamientos específicos para los pacientes.

La pandemia de la COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, está en expansión en el mundo y las razones por las cuales algunas personas desarrollan una inflamación exacerbada que desemboca en enfermedad severa se desconocen. “Nuestro proyecto, denominado INFLACOVID, está construyendo una plataforma de células «in vitro» en las que estudiar los procesos inflamatorios y de muerte celular que inducen diversos componentes virales de SARS-CoV-2, sobre todo en células de pulmón, un órgano que puede tener comprometida su función debido al proceso inflamatorio en la COVID-19”, explica la inmunóloga del CSIC María Montoya, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC).

“La enfermedad COVID-19 también plantea otro problema: no sabemos qué medicamentos específicos pueden contrarrestar la inflamación inducida por el virus que se puedan usar en los pacientes”, señala Montoya. “La plataforma celular desarrollada servirá para hacer una primera selección de posibles compuestos que disminuyan la inflamación inducida por el virus”, añade.

“De esta forma, dispondremos de una serie de fármacos antiinflamatorios específicos para SARS-CoV-2. Los resultados de este proyecto no solo aumentarán nuestro conocimiento de la interacción de SARS-CoV-2 con las células del hospedador, sino que ayudará a seleccionar fármacos específicos que se puedan usar en el futuro con pacientes de la COVID-19”, explica la investigadora.

 La reacción descontrolada del sistema inmunitario

“El sistema inmunitario funciona como un ejército coordinado, con distintos niveles de actuación y respuesta. Su objetivo es defendernos frente a una gran variedad de patógenos”, indica Montoya. “Cuando un virus nuevo como el SARS-Cov-2 entra en nuestro organismo, las células infectadas lanzan señales de alarma que captan otras células vecinas, avisándolas de la entrada del invasor, con el objetivo de evitar la replicación del virus”, añade.

En esta respuesta ante el invasor, un tipo de células inmunitarias denominadas macrófagos liberan citoquinas, unas proteínas que dilatan los vasos sanguíneos y reclutan células que combaten los virus. A continuación, un torrente de glóbulos blancos (las células encargadas de combatir a los patógenos) ataca a las células. El problema es que estos atacan tanto a las células infectadas como a las sanas, y provocan una inflamación.

“En sí, el proceso de inflamación es una reacción local de los tejidos frente a un agente que provoca daño en ellos”, explica Montoya. “En esta respuesta intervienen diversos tipos de células del sistema inmune y mediadores químicos secretados por varios tipos celulares. Es un proceso complejo y que está fuertemente regulado, ya que es capaz de provocar daños en varios órganos, incluso comprometiendo su función”.

En casos graves de la COVID-19, se ha observado que el sistema inmunitario reacciona de una forma exacerbada o descontrolada y puede llegar a dañar los tejidos y provocar un fallo multiorgánico.

diciembre 02/2020 (Dicyt)

Un estudio coordinado por científicos de la Unicamp, la Universidad de Campinas (en el estado de São Paulo, Brasil) y dado a conocer en la plataforma medRxiv, aporta nuevas evidencias que indican que el virus SARS-CoV-2 tiene la capacidad de infectar y de replicarse en el interior de linfocitos: puede provocar la muerte de las células de defensa y comprometer al menos temporalmente la acción del sistema inmunológico.

Según los autores, el nuevo coronavirus opera mediante un mecanismo análogo al del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), causante del sida. Ambos afectan a un tipo de linfocitos conocidos como T CD4, que se encargan de coordinar la llamada respuesta inmune adaptativa, ayudando tanto a los linfocitos B a producir anticuerpos como a los linfocitos T CD8 (encargados de reconocer y matar a las células infectadas) a proliferar. Esta coordinación transcurre mediante la liberación de moléculas de señalización conocidas como citoquinas.

 “Nuestros resultados sugieren que, en algunos pacientes, el nuevo coronavirus puede provocar un cuadro de inmunodeficiencia aguda no solamente porque mata a una parte de los linfocitos T CD4, sino también porque perjudica la función de esas células. Esto lleva a que los linfocitos T CD8 proliferen menos y los linfocitos B produzcan anticuerpos con menor afinidad y duración. Sería un efecto similar al del VIH, pero agudo”, explica el jefe del Departamento de Genética, Evolución, Microbiología e Inmunología del Instituto de Biología (IB) de la Unicamp, quien coordinó la investigación junto al profesor Marcelo Mori.

Las conclusiones de este artículo, aún en proceso de revisión por pares, se basan fundamentalmente en experimentos con cultivos primarios de linfocitos (aislados en la sangre de voluntarios no infectados y de pacientes con la COVID-19) realizados en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Leve) del IB-Unicamp, con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Durante la primera etapa del estudio, los investigadores incubaron células de donantes sanos con el SARS-CoV-2 y realizaron un seguimiento de lo que sucedía en las 24 horas siguientes mediante diferentes técnicas, tales como la de hibridación in situ, la microscopía electrónica de transmisión y el RT-PCR( (Test is a real-time reverse transcription polymerase chain reaction (rRT -PCR) test). El mismo aplicado para diagnosticar la infección en la fase aguda).

“Realizamos este ensayo únicamente con linfocitos T CD4 y T CD8 porque son los tipos que aparecen más en merma en los pacientes con la COVID-19 grave. Los análisis confirmaron la presencia del nuevo coronavirus en el interior de aproximadamente el 40 % de los T CD4, y el 10 % de esas células quedaron destruidas al final del período de observación. Los linfocitos T CD8 no fueron afectados”, comenta Farias.

Los investigadores observaron también que la carga viral se duplicó con creces entre las mediciones realizadas dos y 24 horas después del comienzo de la prueba, una señal de que el virus estaba replicándose en las células del cultivo.

El paso siguiente consistió en analizar con las mismas herramientas los linfocitos T CD4 aislados en pacientes diagnosticados con la COVID-19, en busca de señales del SARS-CoV-2. En las personas que padecían cuadros moderados de la enfermedad se hallaron pocos linfocitos infectados, y estaban produciendo, tal como era de esperarse, la citoquina interferón gamma (IFN-γ), importante para la respuesta antiviral. En tanto, en los pacientes graves, aparte de que existía una cantidad mucho mayor de linfocitos con el virus, esas células estaban produciendo interleuquina-10 (IL-10), una citoquina con acción antiinflamatoria, en lugar de la IFN-γ. Es decir que, en esos enfermos con la COVID-19 severa, los linfocitos T CD4 estaban señalizándole al sistema inmunológico la necesidad de detener el combate contra el virus.

Según Farias, esto explicaría por qué en muchas personas que están en esas condiciones se registran alteraciones en la respuesta inmune adaptativa (que es específica para cada patógeno), tales como linfopenia (la merma de la concentración general de linfocitos en la sangre), agotamiento de linfocitos T y producción comprometida de anticuerpos.

“La producción de IL-10 desconecta el sistema inmunológico y le permite al virus permanecer durante más tiempo en el organismo. Por ahora sigue siendo imposible saber cuál es la causa de ello y cuáles son las consecuencias, es decir, si esos pacientes evolucionaron hacia la forma grave porque tenían más linfocitos T CD4 infectados o lo contrario. Pero existe una clara asociación entre esos dos factores”, afirma Farias.

Para abrir paso

Diversos estudios ya publicados apuntan que la molécula ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2),  constituye la principal puerta de entrada del SARS-CoV-2 en la superficie de las células humanas. Sin embargo, se sabe que los linfocitos T CD4 expresan una cantidad muy pequeña de esta enzima sobre la superficie de su membrana plasmática, que está recubierta por la proteína que les da su nombre a estas células: CD4.

Para develar la estrategia que utiliza el nuevo coronavirus a los efectos de entrar en esos linfocitos –que normalmente son refractarios a la infección por virus y bacterias– el grupo de la Unicamp realizó dos nuevos test con las muestras de donantes sanos. En el primero, antes de insertar el virus, se dispusieron en el cultivo celular anticuerpos capaces de neutralizar a la proteína CD4. Y en el segundo experimento, se colocaron anticuerpos contra la ACE-2.

 “Nuestra hipótesis indicaba que el SARS-CoV-2 lograría ingresar a la célula valiéndose únicamente de CD4, pero cuando neutralizamos también a la proteína ACE-2, se bloqueó totalmente la infección. Esto demuestra que, aun en pequeñas cantidades, la proteína ACE-2 es necesaria para que se concrete la invasión de los linfocitos”, dice Farias.

Ensayos de interacción entre moléculas in vitro revelaron que la proteína de la espícula del SARS-CoV-2, aquella que forma la corona presente en la superficie viral, es capaz de unirse a las proteínas CD4 de los linfocitos.

“Creemos que el virus se vale de una artimaña para ingresar en esas células. Utiliza la proteína CD4 únicamente para ubicarse cerca de la membrana celular y así localizar a la proteína ACE-2, que entonces le permite el paso hacia el medio intracelular”, explica el investigador.

Durante la tercera y última etapa de la investigación, realizada en colaboración con el profesor de la Universidad de São Paulo (USP) Helder Nakaya, los científicos aplicaron técnicas de bioinformática para reanalizar datos de un estudio publicado por investigadores chinos en mayo en la revista Nature Medicine, en el cual se concretó la secuenciación de leucocitos aislados en las secreciones pulmonares de pacientes con COVID-19 grave mediante una técnica conocida como single-cell sequencing.

“El algoritmo desarrollado por el grupo de Nakaya permitió identificar el genoma viral también en los linfocitos que estaban en los pulmones de los pacientes, lo cual aporta un nuevo nivel de evidencia y una mayor confiabilidad a los hallazgos”, afirma Farias.

La investigación contó también con la colaboración de investigadores de la Universidad de Estadual Paulista (Unesp), del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM), de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) y del Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor).

En este momento, el grupo procura detallar más minuciosamente los efectos causados por la entrada del SARS-CoV-2 en los linfocitos T CD4. El objetivo es hallar formas de intervenir en este proceso, lo cual teóricamente podría ayudar a combatir la infección.

 “Ya tenemos linfocitos aislados en más de 350 pacientes que pretendemos utilizar en los experimentos de laboratorio, y también realizaremos pruebas con ratones genéticamente modificados para expresar la ACE-2 humana. Una de las ideas consiste en evaluar el efecto de moléculas capaces de inhibir la interacción entre la proteína de la espícula del virus y la proteína CD4”, adelanta el investigador.

noviembre 02/2020 (Dicyt)

Junto a Domínguez, los investigadores Russel J Reiter, Pedro Abreu-González, profesor de la Universidad de La Laguna, y Paul Ellis Marik exponen que las múltiples acciones de la melatonina como antiinflamatorio, antioxidante y antivírico (contra otros virus) lo convierten en una opción razonable de uso ante la pandemia actual.

La investigación, que se publicó en la revista científica Frontiers in Medicine, será presentada ante la Organización Mundial de la Salud (OMS) para su estudio y consideración.

A pesar de que poco se sabe sobre los factores cruciales de la gravedad de la enfermedad y la alteración inmune producida por la infección por COVID-19 en humanos, la publicación científica sostiene que las citocinas y las quimiocinas juegan un papel importante en la inmunidad, lo que demuestra que una respuesta inmune exagerada causa daño pulmonar y una mayor probabilidad de muerte.

En individuos infectados con COVID-19, la interleucina (IL) -10, 6 y el factor de necrosis tumoral (TNFa), aumentan durante la enfermedad. Los pacientes más severos tienen niveles muy altos de IL-10, IL-6 y TNFa; y menos células T CD8 + y CD4 +. Estudios previos en animales han demostrado que la tormenta de citocinas amortigua la inmunidad adaptativa contra la infección por COVID-19.

La investigación, financiada por la Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias, explica que la infección por COVID-19 puede atacar la vía sintética de melatonina, lo que resulta en niveles reducidos de melatonina en un momento en que la melatonina es más necesaria. La respuesta inmune innata no controlada promueve una reacción inflamatoria masiva y causa daño irreversible en los tejidos y mortalidad. La melatonina es un potente antioxidante y regulador inmune que no solo suprime el estrés oxidativo, sino que también controla la respuesta inmune innata y promueve la respuesta inmune adaptativa.

El trabajo de los científicos describe: El hecho de que la melatonina sea un regulador de la autofagia debido a sus propiedades como un potente antioxidante y supresor del estrés del retículo endoplásmico sugiere un papel beneficioso potencial para esta molécula en el tratamiento de algunas infecciones virales. Los virus, incluidos el ébola, el dengue, la encefalomiocarditis, la encefalitis equina venezolana, la enfermedad hemorrágica del conejo, el papiloma humano, entre otros, han demostrado el éxito de la melatonina en la protección contra las infecciones virales. No hay evidencia de que la melatonina sea viricida, sino que reduce la gravedad de estas infecciones.

Los efectos beneficiosos de la melatonina se derivan de sus propiedades antiinflamatorias, actividad de eliminación de radicales libres y funciones inmuno-moduladoras.

Si tal y como expresan los investigadores en su estudio, la tormenta de citocinas conduce a una lesión cardíaca aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda e infección, lo que lleva a una sepsis generalizada, y por tanto conducir a la muerte, prevenir la tormenta de citocinas puede ser clave para el tratamiento de pacientes infectados con COVID-19. Dado que hay una falta de terapias efectivas y los tratamientos inmunológicos pueden ser insuficientes, la melatonina, debido a sus múltiples acciones puede tener efectos beneficiosos para prevenir o atenuar tormenta de citocinas y la reducción de la morbilidad y mortalidad por esta enfermedad’.

Ancianos y comorbilidades médicas

Los científicos se basan en recientes estudios que han demostrado que la edad avanzada es un factor de mal pronóstico en pacientes con COVID-19: Esto se debe al hecho de que en los ancianos su respuesta inmune y funciones fisiológicas disminuyen como resultado de la edad; por lo tanto, son más propensos a desarrollar neumonía severa debido a COVID-19. Estudios recientes han demostrado que los altos niveles de melatonina en la sangre juegan un papel positivo en la salud y el envejecimiento, por lo que consideran que estos hallazgos respaldan una justificación del uso de melatonina en ancianos que padecen COVID-19, ya que fortalece la respuesta inmune.

Así explican que este grupo de investigación tiene una amplia experiencia en el uso de melatonina en el contexto de la fisiología cardiovascular. La melatonina se puede administrar a una dosis total de al menos 120 a 1000 ug / kg / peso del sujeto y por vía intravenosa con un perfil de alta seguridad. Se requiere un enfoque agresivo para prevenir la progresión de la enfermedad por coronavirus y la ventilación mecánica.

La alta mortalidad es causada por la respuesta inmune innata no controlada y la inflamación destructiva. Por ello, indican que la melatonina es una molécula que regula negativamente la reacción exagerada de la respuesta inmune innata y el exceso de inflamación, promoviendo la actividad inmune adaptativa.

Para concluir, la publicación de los investigadores en Frontiers in Medicine destaca que la melatonina está fácilmente disponible, se puede sintetizar fácilmente en grandes cantidades, es económica, tiene un perfil de seguridad muy alto y se puede auto-administrar fácilmente.

mayo 19/2020 (Prensa Latina). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La inmunoterapia reduce el riesgo cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide, según un estudio presentado  en el foro Frontiers in CardioVascular Biology (FCVB) 2016, celebrado en Florencia, Italia, por la profesora Aida Babaeva, jefa del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Estatal de Medicina de Volgogrado, Russia. La combinación de dos fármacos anti-citoquinas en muy bajas dosis reduce actividad de la enfermedad y los eventos cardiovasculares.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune en la que las citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón (IFN), que normalmente protegen el cuerpo, atacan las células sanas –explica Babaeva–. Los pacientes tienen las articulaciones dolorosas e inflamadas y también están en mayor riesgo cardiovascular, sobre todo si su artritis reumatoide no se controla.

Investigaciones previas de Babaeva mostraron que el tratamiento con fármacos anti-citoquinas puede disminuir la actividad de la artritis reumatoide. Dosis extra bajas de anti-TNFalfa reducen los niveles de mediadores inflamatorios y citocinas, como la proteína C-reactiva (CRP), el factor reumatoide, TNF, interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6). El efecto fue más evidente y se desarrolló antes cuando los pacientes fueron tratados con una combinación de anti-TNFalfa y anti-IFNalfa, ambos en dosis extra-bajas.

El presente estudio investigó el impacto de la combinación de los fármacos sobre los eventos cardiovasculares en 68 pacientes que habían sufrido artritis reumatoide activa durante al menos cinco años. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir la combinación de anti-TNF y anti-IFN más el tratamiento estándar modificador de la enfermedad (38 pacientes) o placebo más la terapia estándar (30 pacientes).

Durante los tres años de seguimiento, los investigadores monitorizaron la actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide y los eventos cardiovasculares. Los pacientes que tomaron la combinación de anti-citoquinas tenían una puntuación más baja de la actividad de la artritis reumatoide y una disminución más acusada de la IL-1, IL-6 y TNF que en el grupo sólo con el tratamiento estándar.

La incidencia de eventos cardiovasculares (angina inestable, crisis hipertensiva severa y deterioro de la insuficiencia cardiaca crónica) fue más del doble en el grupo al que se suministró sólo la terapia convencional de fármacos para el control de la enfermedad (37 %) en comparación con aquellos a los que también se les administraron anti-citoquinas (13 %).

Artritis reumatoide y patología cardiovascular

Babaeva señala: Nuestros hallazgos sugieren que la disminución de la actividad de la artritis reumatoide con la combinación de anti-citoquinas se traduce en una reducción del riesgo cardiovascular. La artritis reumatoide promueve el desarrollo de la enfermedad cardiovascular de numerosas maneras. Por lo tanto, la disminución de actividad de la enfermedad también puede rebajar el riesgo cardiovascular ralentizando o deteniendo estos procesos.

Por ejemplo, la artritis reumatoide se asocia con disfunción del revestimiento de los vasos sanguíneos (llamado endotelio), que conduce a la acumulación de lípidos en la pared de la arteria, la formación de placa y la aterosclerosis. El aumento de actividad de la patología también está vinculado con un estado pro-coagulante en el que los pacientes son más propensos a la formación de coágulos de sangre y trombosis.

Los pacientes con enfermedad activa presentan un aumento en las moléculas que promueven la inflamación, que se ha vinculado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En los pacientes con hipertensión, la presión arterial objetivo se alcanzó en el 71 % de los que recibieron la combinación de anti-citoquinas en comparación con sólo el 32 % de los pacientes tratados solo con la terapia estándar.

Según Babaeva, esto no quiere decir que los dos fármacos tengan un impacto directo sobre la presión arterial, sino que la combinación puede mejorar la función endotelial y podría ser que la presión arterial sea más estable cuando la actividad de la enfermedad está baja.  Recomendamos este nuevo enfoque para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad con actividad moderada que no están recibiendo los productos biológicos normales y que no tienen complicaciones severas, plantea.

julio 24/ 2016 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/07/25/el-uso-de-anticitoquininas-en-pacientes-con-artritis-reduce-el-riesgo-cardiovascular/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/03/04/un-estudio-desmiente-que-la-fatiga-cronica-sea-un-trastorno-psicologico/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/03/04/un-estudio-desmiente-que-la-fatiga-cronica-sea-un-trastorno-psicologico/#comments Wed, 04 Mar 2015 06:01:32 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=40268 Investigadores del Centro para la Infección e Inmunidad de la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia, en Nueva York, Estados Unidos, han identificado cambios inmunológicos en pacientes con diagnóstico de encefalomielitis miálgica (EM/SFC) o enfermedad de intolerancia sistémica al esfuerzo; lo que se conoce como síndrome de fatiga crónica. Se trata de la primera evidencia de que la encefalomielitis miálgica es una enfermedad biológica, no trastorno psicológicos

El hallazgo, que se publica en «Sciences Advances«, podrían ayudar a mejorar el diagnóstico e identificar las opciones de tratamiento para este trastorno causa de incapacidad, en el que los síntomas van desde la fatiga extrema y dificultad para concentrarse a dolores de cabeza y dolor muscular.

Con el apoyo de la Iniciativa de la Fatiga Crónica de la Hutchins Family Foundation, los investigadores determinaron los niveles de 51 biomarcadores inmunes en muestras de plasma sanguíneo recogidas en dos estudios multicéntricos que inclían un total de 298 enfermos con encefalomielitis miálgica y 348 controles sanos.

Los expertos hallaron, en enfermos desde hacía 3 años o menos, patrones específicos que no estaban presentes en los controles o en personas que tenían la enfermedad desde hacía más de 3 años. Otros enfermos con el trastorno desde hacía poco tiempo presentaban un aumento en las cantidades de muchos tipos diferentes de citoquina, un conjunto de proteínas que regulan interacciones de las células del sistema inmune.

La asociación fue inusualmente estrecha con una citocina llamada interferón gamma que se ha vinculado a la fatiga que sigue a muchas infecciones virales, incluido el virus de Epstein-Barr (la causa de la mononucleosis infecciosa). Los niveles de las citoquinas no se explicaban por la gravedad de los síntomas.

«Ahora tenemos pruebas que confirmen lo que millones de personas con esta enfermedad ya saben: que no es psicológica», afirma la autora principal del trabajo, Mady Hornig, directora de Investigación Traslacional en el Centro de Infección e Inmunidad y profesora asociada de Epidemiología en la Escuela Mailman de Columbia. A su juicio, los resultados deben ayudar a acelerar el diagnóstico y descubrir nuevas estrategias de tratamiento centradas en estos marcadores sanguíneos.

Hay anticuerpos monoclonales humanos ya en el mercado que pueden amortiguar los niveles de una citoquina llamada interleucina-17A que se encuentra entre las que el estudio demuestra que estaba elevada en enfermos en estadio temprano. Antes de que se puedan aprobar fármacos en un ensayo clínico, Hornig y sus colegas confían en replicar los resultados actuales de corte transversal en un estudio longitudinal que siga a los enfermos durante 1 año para ver cómo los niveles de citoquinas, como la interleucina-17A, difieren en función de cuánto tiempo llevan padeciendo la enfermedad.

«Parece que los enfermos con encefalomielitis miálgica presentan niveles normales de citoquinas hasta que transcurren alrededor de 3 años desde el comienzo de la enfermedad, momento en el cual el sistema inmunológico muestra evidencias de agotamiento y los niveles de citoquinas caen», resume Hornig. «El diagnóstico temprano puede ofrecer oportunidades únicas para el tratamiento que probablemente difieren de las que serían apropiadas en las últimas fases de la enfermedad», añade.

En 2012, W. Ian Lipkin, director del Centro de Infección e Inmunidad, y sus colegas informaron de los resultados de un estudio multicéntrico que definitivamente descartaba dos virus que se creía que estaban implicados en la encefalomielitis miálgica: XMRV (virus xenotrópico relacionado con el virus de la leucemia murina [MLV]) y secuencias similares a retrovirus murinos (designado pMLV: MLV politrópico).

En las próximas semanas, Hornig y Lipkin revelarán los resultados de un segundo estudio de líquido cefalorraquídeo de pacientes con encefalomielitis miálgica. En los trabajos en curso realizados por separado, están buscando huellas moleculares de los agentes específicos detrás de la enfermedad, ya sean virales, bacterianas o por hongos.

«Este estudio ofrece lo que se nos ha escapado durante tanto tiempo: una evidencia inequívoca de la disfunción inmunológica en encefalomielitis miálgica y biomarcadores de diagnóstico para la enfermedad», destaca el autor principal W. Ian Lipkin, también profesor de Epidemiología en la Escuela Mailman de Columbia. «La pregunta que estamos tratando de abordar en un proyecto paralelo sobre el microbioma es qué desencadena esta disfunción», avanza.

Marzo 2 /2015 (PL)    Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Fuente: (JANO)

Según los expertos, cuando un tumor se desarrolla los tejidos no cancerosos que lo rodean pueden inflamarse y producir moléculas diferentes, entre ellas, dos proteínas relacionadas con la interleuquina-11.

Los especialistas demostraron en el estudio que este elemento, el cual actúa como molécula de señalización, es una de las citoquinas más importantes que estimulan el crecimiento y la propagación de los cánceres.

Asimismo, científicos de la compañía farmacéutica CSL Ltd., con sede en Melbourne, descubrieron que el bloqueo de la interleuquina-11 en modelos de cáncer de intestino y de estómago detiene el crecimiento del tumor y podría conducir a su reducción.

Publicado en la revista especializada Cancer Cell (doi:10.1016/j.ccr.2013.06.017), el estudio sugiere que el tratamiento de los cánceres con agentes que bloquean la señalización de citoquinas es un enfoque nuevo con ventajas potenciales sobre las estrategias actuales de salud.

De igual forma, los científicos desarrollaron una serie de posibles candidatos a fármacos que se dirigen a los receptores de la interleuquina-11, datos que según los especialistas proporcionan evidencia preclínica para apoyar la progresión a estudios clínicos.
agosto 14/2013  (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Tracy L. Putoczki, Stefan Thiem, Andrea Loving, Rita A. Busuttil, Nicholas J. Wilson, Paul K. Zieglerl.Interleukin-11 Is the Dominant IL-6 Family Cytokine during Gastrointestinal Tumorigenesis and Can Be Targeted Therapeutically.Cancer Cell.12 Ago 2013 24(2) pp. 257 – 271

El estudio, publicado a finales del pasado año en la revista Journal of Immunology (doi: 10.4049/jimmunol.100407), aporta información sobre el funcionamiento del sistema inmune en ausencia de este gen, y revela la importancia del mismo en la puesta en marcha de una respuesta inflamatoria adecuada.

Sonsoles Hortelano, jefa de la Unidad de Inflamación y Cáncer y coordinadora del trabajo, desarrollado por el equipo multicéntrico coordinado y dirigido por investigadores de la Unidad de Inflamación y Cáncer, señala que «el papel de los genes supresores de tumores en la inmunidad innata es todavía un gran desconocido». «Los resultados de nuestro trabajo abren las puertas a un mejor entendimiento de sus funciones en la defensa frente a los patógenos y contribuyen aun mejor entendimiento de la relación entre cáncer e inflamación», añade.

El sistema inmune constituye uno de los principales mecanismos de defensa utilizado por nuestro organismo para protegernos de la invasión o infección por patógenos, así como para prevenir la progresión tumoral. El trabajo revela que ARF desempeña un papel importante en la regulación del sistema inmune innato, un hecho sobre el que, hasta el momento, no se tenían datos.

Una de las células que desempeña un papel primordial en la respuesta inmunitaria es el macrófago que, en respuesta a citoquinas y productos microbianos, exhibe dos tipos de activación. La clásica, denominada M1, que libera gran cantidad de mediadores inflamatorios y citoquinas y que genera un fenotipo donde los macrófagos muestran actividad citotóxica contra los microorganismos y las células tumorales y otra denominada alernativa o M2, mucho menos conocida, en la que los macrófagos ejercen funciones protumorales, promueven la remodelación de la matriz y la reparación del daño, así como suprimen la respuesta inmune disminuyendo las funciones medidas por los macrófagos M1.

«Si bien estas actividades son de extrema importancia durante la reparación de tejidos y la resolución de los procesos inflamatorios, en el contexto del crecimiento tumoral son enormemente perjudiciales», explica Hortelano. Hasta hace poco, a los genes supresores de tumores se les confería un papel exclusivo en el contexto tumoral; sin embargo, este concepto está cambiando y cada vez hay más evidencias de que presentan funciones más amplias como sensores frente a diferentes tipos de estrés.
abril 11/2012 (Jano)

Paqui G. Través, Raquel López-Fontal, Alfonso Luque, Sonsoles Hortelano.The Tumor Suppressor ARF Regulates Innate Immune Responses in Mice. The Journal of Immunology Dic 15, 2011 vol. 187 no. 12 6527-6538

En los últimos años, diferentes estudios han establecido una asociación bidireccional entre ambas enfermedades, dado que no solo la diabetes mellitus aumenta el riesgo de enfermedad periodontal, sino que esta agrava el estado de estos pacientes.

Según señalan los autores, la diabetes mellitus provoca una respuesta inflamatoria exacerbada frente a las bacterias patógenas presentes en la encía, y también altera la capacidad de resolución de la inflamación y la capacidad de reparación posterior, lo que acelera la destrucción de los tejidos de soporte periodontales.

Por otro lado, otras investigaciones han probado que la periodontitis puede aumentar la resistencia a la insulina de una manera similar a como lo hace la obesidad, favoreciendo la activación de la respuesta inmune sistémica iniciada por las citoquinas.

La inflamación crónica generada por la liberación de estos mediadores de la inflamación está asociada con el desarrollo de la resistencia a la insulina, que está además influida por factores ambientales, como la falta de actividad física, una alimentación inadecuada, la obesidad o las infecciones.

De hecho, se ha comprobado que los pacientes con diabetes mellitus que padecen alguna enfermedad periodontal presentan un peor control de la glucemia, al tiempo que tienen el doble de riesgo de padecer microalbuminuria y un riesgo cinco veces mayor de enfermedad renal.

Por todo ello, el informe de la SEPA y la Fundación de la SED aboga por una colaboración entre los especialistas en diabetes y los odontólogos a fin de identificar ambas enfermedades entre sus pacientes y derivárselos según el caso.
noviembre 22/2011 (Jano.es)

Hasta ahora se sabía que la inflamación del cerebro asociada a la enfermedad se desencadena por la acción de las células microgliales, encargadas de la defensa del sistema nervioso central.

Sin embargo, esta investigación ha determinado que los astrocitos también intervienen activamente en la formación del alzhéimer porque en ellos transcurre «una fase esencial» del proceso inflamatorio.

Mediante técnicas de ingeniería genética, los científicos han imitado la enfermedad en ratones y han observado cómo se produce la inflamación, un proceso relacionado con la producción de un tipo de proteínas citotóxicas -denominadas citoquinas-, que acaba siendo perjudicial para el cerebro a lo largo del tiempo.

«Si no hay inflamación en los astrocitos, la enfermedad no se desarrolla», explica Ignacio Torres Alemán, investigador del CSIC en el Instituto Cajal y director del estudio, que aparece publicado en el último número de la revista Molecular Psychiatry (doi: 10.1038/mp.2011.128).

Desde que se descubrieron, los astrocitos se han considerado sostenes de la neurona.

Sin embargo, «actualmente se cree que su papel es mucho más activo y que inciden directamente en la función cerebral. Además, su influencia en las enfermedades neurodegenerativas está tomando relevancia. Nuestras observaciones apoyan este papel central», señala el investigador.

El trabajo abre la vía para diseñar tratamientos que consigan atacar la enfermedad, ya que los investigadores han corroborado la presencia de estos mismos procesos en cerebros humanos.

«Los antiinflamatorios se han probado en enfermos sin efectos positivos. La razón no está clara, pero ahora sabemos que los fármacos deben luchar selectivamente contra la inflamación de estas células», destaca Torres Alemán.
octubre 25/2011 (EFE)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Fernández AM, Jimenez S, Mecha M, Dávila D, Guaza C, Vitorica J, Torres-Aleman I. Regulation of the phosphatase calcineurin by insulin-like growth factor I unveils a key role of astrocytes in Alzheimer’s pathology. Mol Psychiatry; publicado octubre 18/2011.