El ciclo de la urea se encarga de eliminar los residuos nitrogenados producidos por la descomposición de las proteínas en el organismo. Si falta la enzima OTC en este ciclo, la acumulación de amoníaco aumenta hasta niveles tóxicos. La deficiencia de OTC es el trastorno más común del ciclo de la urea. Hasta ahora no se podía curar con fármacos.

El gen OTC está localizado en el cromosoma sexual (cromosoma X). Esto significa que la manifestación del trastorno suele ser más débil en los recién nacidos de sexo femenino. Sin embargo, en los recién nacidos varones, que tienen un cromosoma X y otro Y, la deficiencia del gen OTC tiene un efecto dramático: en los varones recién nacidos, la toxicidad por amoníaco debida a la deficiencia de OTC suele ser mortal. El equipo de investigación buscó la forma de probar en el laboratorio fármacos contra la deficiencia de OTC.

En primer lugar, el equipo de investigación generó células hepáticas a partir del tejido cutáneo de los pacientes en un elaborado proceso. Inicialmente, se tomó una muestra de tejido de la piel de los pacientes con deficiencia de OTC, así como de un grupo de control (individuos sanos).

En un complejo proceso, las muestras se diferenciaron para que funcionaran como células madre. Este proceso de ingeniería fue desarrollado por Shin’Ya Yamanaka, por el que recibió el Premio Nobel de Medicina en 2012.

«Mediante el uso de la tecnología de células madre inducidas, logramos generar células hepáticas que funcionan en gran medida como las células hepáticas de los pacientes. Sin embargo, observamos que las células hepáticas inducidas excretan una cantidad significativamente menor de urea que las células hepáticas reales y sanas, y esto es independiente de si proceden de controles sanos o de pacientes con el ciclo de la urea», explica el doctor Alexander L¤mmle, médico jefe del Departamento de Pediatría y del Instituto Universitario de Química Clínica del Inselspital.

Los investigadores pudieron determinar la razón de este comportamiento. Las células madre modificadas tecnológicamente se caracterizaban por la ausencia total de acuaporina 9, una proteína de transporte de la membrana celular. La razón de esta carencia es el carácter todavía inmaduro y fetal de las células hepáticas artificiales.

 Acuaporina 9: la clave de una célula hepática artificial que funciona

Las acuaporinas organizan el transporte de agua y ciertas sustancias a través de la membrana celular. La acuaporina 9 es responsable del transporte de urea. En un siguiente paso, los investigadores desarrollaron un proceso en el que se induce la formación de la acuaporina 9 en las células madre.

Como resultado, las células hepáticas producidas tecnológicamente cambiaron su comportamiento. Fueron capaces de descomponer el amoníaco en urea y excretar la urea, tal y como hacen las células sanas. Esto proporciona la base para un procedimiento de prueba de funcionamiento con células hepáticas artificiales.

La deficiencia de OTC se caracteriza por el hecho de que las complejas estructuras proteicas de OTC no funcionan correctamente. Necesitan (como la mayoría de las proteínas más grandes) ayudantes o chaperonas para poder ensamblarse y funcionar correctamente.

«Las chaperonas se encargan de que las moléculas de las enzimas se plieguen correctamente y de que la enzima esté correctamente preparada para su uso o se restablezca después. El nuevo modelo de ensayo se utiliza ahora para probar las chaperonas de la OTC con el fin de averiguar más sobre la deficiencia de la OTC y, por supuesto, sobre las posibles terapias», detalla el doctor Johannes H¤berle, del Centro de Investigación Infantil del Hospital Universitario de Zúrich (Suiza).

enero 18/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

La ornitina transcarbamilasa, OTC, es una enzima que, por una parte, cataliza la reacción entre el carbamoil fosfato y la ornitina para formar citrulina y fosfato en el ciclo de la urea en mamíferos y, por otra parte, está implicada en la biosíntesis del aminoácido arginina en plantas y microorganismos.

Se calcula que entre 20 y 40 niños nacen en España cada año con estos fallos metabólicos, de los que aproximadamente el 50 % fallecen o sufren una pérdida cognitiva.

Los errores del ciclo de la urea alteran la eliminación de los desechos producidos por la degradación de proteínas. Estas moléculas contienen nitrógeno que se transforma en amonio, un compuesto tóxico que debe ser expulsado del organismo en una forma no tóxica, la urea. Las alteraciones de este proceso impiden la formación de la urea y la acumulación de amonio, que puede provocar la muerte en menos de una semana.

La guía incluye siete enfermedades que provocan errores del ciclo de la urea, las cuales afectan a uno entre cada 5000 y 20 000 recién nacidos en España cada año y que, generalmente, no son detectadas a través de la prueba de la gota de sangre del talón que se efectúa a los neonatos.

El investigador del Instituto de Biomedicina de Valencia de CSIC Vicente Rubio explica: «Al ser una dolencia relativamente rara, su sintomatología suele ser confundida con la de la sepsis neonatal». Rubio considera que «la guía aumentará la concienciación de los médicos para tener en cuenta el error del ciclo de la urea entre los posibles diagnósticos». Sus resultados, elaborados por investigadores de siete países europeos, se publican en el último número de Orphanet Journal of Rare Diseases (doi:10.1186/1750-1172-7-32).
julio 1/2012 (Diario Médico)

Johannes Haeberle, Nathalie Boddaert, Alberto Burlina, Anupam Chakrapani, Marjorie Dixon, Martina Huemer, et. al. Suggested Guidelines for the Diagnosis and Management of Urea Cycle Disorders. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012.