Un equipo de investigadores del Kimmel Cancer Center de la Universidad Thomas Jefferson (Filadelfia, Estados Unidos), dirigidos por Richard Pestell, ha descubierto que la ciclina D1 puede promover la inestabilidad cromosómica y, por lo tanto, la progresión tumoral.

Los investigadores utilizaron diversos modelos In vitro e In vivo que les permitieron observar que la sobreexpresión de D1 promueve la inestabilidad cromosómica y, a su vez, este fenómeno está relacionado con el cáncer de mama del subtipo luminal B. Dicha ciclina se encuentra elevada tanto en los tumores de mama como en los gastrointestinales, los de pulmón y los de próstata.

«La ciclina D1 tiene un papel bien definido en la proliferación celular al promover la replicación del ADN», explica Pestell. «Mi equipo ha sido el primero en comprobar que también tiene otras funciones, como la regulación de la transcripción genética en el ADN».

Los científicos centraron sus estudios en el análisis de la función de la ciclina D1 en la regulación genética. Para ello, estudiaron las interacciones de esta proteína en un modelo de ratón y comprobaron que se encargaba, sobre todo, de la región de genes que controlan la estabilidad cromosómica. Además, observaron que la ciclina D1 promueve la aneuploidía y la reorganización cromosómica, ambos asociados al cáncer.

Según explican los investigadores, se conoce bastante bien la asociación entre la existencia de un número escaso o excesivo de cromosomas y el cáncer, y también se ha comprobado esta relación cuando los cromosomas tienen defectos de forma o tamaño. Sin embargo, aún no están claros los mecanismos de inestabilidad cromosómica implicados en el crecimiento tumoral.

Génesis tumoral
El nuevo estudio aporta algunas claves. Dado que la expresión de D1 está aumentada en las fases tempranas de la carcinogénesis, esta ciclina podría constituir un importante promotor de la inestabilidad cromosómica en los tumores.

El equipo de investigación analizó la relación entre la inestabilidad cromosómica y la expresión de la ciclina D1 en un conjunto de 70 genes en más de 2000 muestras de cáncer de mama. De esta manera, identificaron una clara correlación entre la inestabilidad cromosómica, la ciclina D1 y los tumores del subtipo luminal B.

Pestell y sus colaboradores creen que sus resultados podrían tener implicaciones relevantes en la práctica clínica oncológica. En el caso de los cánceres de mama del subtipo luminal B, la mejor opción terapéutica estaría basada en fármacos que combatan la inestabilidad cromosómica de este tipo de tumores con una alta tasa de proliferación.
octubre 8/2012 (Diario Médico)

Mathew C. Casimiro, Marco Crosariol, Emanuele Loro, Adam Ertel, Zuoren Yu, William Dampier, et. al. ChIP sequencing of cyclin D1 reveals a transcriptional role in chromosomal instability in mice. J Clin Invest. 2012; 122(3):833–843. doi:10.1172/JCI60256.

Ambos estudios están interrelacionados: se han analizado, a efectos de melanoma, miles de pacientes de distintas poblaciones (2981 con la enfermedad, 1982 controles específicos del estudio y 6426 sujetos control adicionales) con el objetivo de identificar genes relacionados con el riesgo de sufrir la enfermedad y son fruto de los trabajos colaborativos del consorcio GenoMEL. «Esta es la segunda fase de los estudios en los que hemos rastreado todo el genoma para intentar encontrar genes con riesgo de melanoma.

En el primer trabajo se han revalidado las localizaciones de genes ya conocidos, fundamentalmente KN2A y los genes de pigmentación y, además, se han identificado tres nuevas localizaciones cromosómicas con tres nuevos genes que, por primera vez, se correlacionan con riesgo de melanoma», ha detallado Susana Puig, investigadora del Idibaps en la Unidad de Melanoma del Departamento de Dermatología del Hospital Clínico de Barcelona.

El primero de ellos está en el cromosoma 2, con una región que contiene el gen CASP8, relacionado con apoptosis, por lo que se ha considerado que podría convertirse en un muy buen candidato relacionado con la susceptibilidad del riesgo a desarrollar melanoma.

En los trabajos se ha estudiado a 2981 y 2168 pacientes con melanoma, respectivamente, y a un total de 12 795 sujetos que sirvieron de control

El segundo gen se localiza en el cromosoma 11, en una región denominada ATM y que, según Puig, «podría estar relacionado con la reparación de ADN, que es otra de las grandes funciones que pueden estar implicadas en el cáncer. Hemos demostrado que una parte del riesgo a desarrollar melanoma puede depender de esta capacidad de reparar el daño producido por la luz ultravioleta en el ADN». Por último, otra nueva región se ubica en el cromosoma 21, en el gen MX2, que se relaciona por primera vez en el cáncer, por lo que se abre una nueva vía de investigación.

Además, los autores del trabajo indican que un cuarto locus cerca de CCND1 muestra un interés potencial. «Este es un candidato muy bueno, porque los dos principales genes de melanoma familiar -los CDKN2A- inhiben CDK4, que a su vez actúa activando esta ciclina D1. Pero parece que no se ha revalidado con la misma fuerza en otras poblaciones que los otros tres locus. De hecho, sabemos que en un porcentaje importante de melanomas la ciclina D1 está amplificada a nivel somático, por lo que muy probablemente algunas variantes germinales en algunas personas puedan favorecer el desarrollo de melanoma», ha teorizado.

El segundo trabajo que aparece en Nature Genetics, y en el que también ha colaborado el Ciberer, se ha coordinado desde Australia, con un estudio caso control con 2168 australianos con melanoma y 4387 controles. El objetivo era localizar genes relacionados con melanoma y los resultados se han revalidado en varias poblaciones, entre ellas las utilizadas en la investigación del consorcio GenoMEL. «Han identificado dos nuevos locus a nivel del cromosoma 1 en el brazo largo 1q: son dos regiones que contienen bastantes genes y no tenemos la certeza de cuáles son los que tienen un peso más importante en cada una de ellas», ha explicado.

Para la investigadora del Idibaps Susana Puig, el conocimiento de las bases moleculares y genéticas de distintos subtipos de melanoma ha permitido el desarrollo de dianas terapéuticas, «algunas de ellas con un índice de respuesta muy elevado.

Realmente, los avances en genética han tenido cierta traducción beneficiosa en cuanto al tratamiento de estos pacientes. Por otro lado, todos los estudios de genes relacionados con susceptibilidad pueden darnos pie a identificar genes relacionados también con el pronóstico de la enfermedad: bastantes de los genes citados en estos dos artículos pueden estar implicados no solo en la susceptibilidad o riesgo a desarrollar melanoma, sino también en el pronóstico una vez que el tumor se ha desarrollado. Y todo ello puede tener pronto implicaciones trasladables a la clínica, tanto para conocer mejor el pronóstico de la enfermedad como para intentar buscar formas de bloquear estas vías».
octubre 10/2011 (Diario Médico)

1. Barrett JH, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Aitken JF, Andresen PA, et.al. Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci. Nat Genet. 2011 Oct 9. doi: 10.1038/ng.959.

2. Macgregor S, Montgomery GW, Liu JZ, Zhao ZZ, Henders AK, Puig S, et.al. Genome-wide association study identifies a new melanoma susceptibility locus at 1q21.3. Nat Genet. 2011 Oct 9. doi: 10.1038/ng.958.