La mayoría de tumores presenta una población de células que tienen características similares a las células madre (posibilidad de renovarse de manera indefinida y capacidad de diferenciarse al resto de células), que conlleva que sean las que inician y mantienen el tumor, además de ser las responsables de la recurrencia de los tumores y de la resistencia a las terapias antitumorales. Se denominan células madre malignas y son dianas terapéuticas ideales, ya que su eliminación podría provocar el fin del tumor y su recurrencia.

El glioblastoma es el tumor cerebral más frecuente y agresivo y también se caracteriza por presentar células madre malignas. En el estudio, el equipo de Biodonostia ha identificado que las células madre malignas del glioblastoma tienen activada de manera continua un tipo de autofagia denominada autofagia mediada por chaperonas.

La autofagia, en general, y la autofagia mediada por chaperonas, en particular, es un mecanismo de reciclado, limpieza y regeneración que ocurre naturalmente en las células del organismo, preservándolas de la acumulación de toxinas y eliminando moléculas dañadas. El estudio identifica que las células madre malignas se “aprovechan” de la autofagia mediada por chaperonas para mantenerse funcionales indefinidamente y evitar el ataque de los tratamientos quimioterápicos.

El estudio revela una capacidad previamente desconocida de las células madre malignas de modular la autofagia mediada por chaperonas, permitiendo su supervivencia y promoviendo así la progresión del tumor. Los resultados identifican a la autofagia mediada por chaperonas como una nueva diana terapéutica prometedora para tratar el glioblastoma, el cáncer cerebral más agresivo que por ahora no tiene cura.

Este trabajo ha podido ser realizado gracias a la financiación y apoyo que el grupo recibe de Instituciones públicas como el CIBERFES, Instituto de Salud Carlos III, el Departamento de Salud del Gobierno Vasco y de asociaciones sin ánimo de lucro como la Asociación Contra el Cáncer (AECC) o la Asociación AlegreMente.

abril 14/2022 (Dicyt)

 Referencia:

Auzmendi-Iriarte J.; Otaegi-Ugartemendia M.; Carrasco-Garcia E.; Azkargorta M.; Diaz A.; Saenz-Antoñanzas A.; Andermatten J.A. Garcia-Puga M.; Garcia I.; Elua-Pinin A.; Ruiz I.; Sampron N.; Elortza F.; Cuervo A.M.; Matheu A.: Chaperone-Mediated Autophagy Controls Proteomic and Transcriptomic Pathways to Maintain Glioma Stem Cell Activity . Molecular Cell Biology| April 01 2022 . Cancer Res (2022) 82 (7): 1283–1297. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-2161

Una investigación liderada por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y publicado en Nature Communications, indica que la chaperona Hps70 (implicada en la estabilización de proteínas en estados de plegamiento parcial) puede ser una atractiva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Kennedy, una enfermedad neuromuscular rara, y del cáncer de próstata resistente a castración.

La enfermedad de Kennedy está causada por una mutación en el receptor de andrógenos. Este receptor actúa como sensor de testosterona, detectando los niveles de esta hormona y activando así los genes responsables de los caracteres masculinos. Pero en aquejados  con esta enfermedad, el receptor mutado cambia de estructura, como demostró este mismo laboratorio en otro trabajo recientemente publicado en la misma revista, y forma agregados que dañan las células musculares y provocan atrofia muscular.

Las chaperonas Hsp40 y Hsp70 se unen fuertemente a una región del receptor muy propensa a formar agregados tóxicos.

Uno de los mecanismos que evitan la formación de agregados de proteínas tóxicos son las chaperonas, unas proteínas que se unen a otras proteínas para ayudar a su correcto plegamiento, ensamblaje y transporte, así como regular su degradación. Sin embargo, desconocíamos el papel de las chaperonas en la regulación de la actividad, concentración celular y solubilidad del receptor de andrógenos, comenta el investigador ICREA Xavier Salvatella, jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) Barcelona.

Mediante el uso de una sofisticada técnica biofísica, la resonancia magnética nuclear, y experimentos con cultivos de células humanas, los investigadores descubrieron que las chaperonas Hsp40 y Hsp70 se unen fuertemente a una región del receptor muy propensa a formar agregados tóxicos. Esta interacción entre las chaperonas y el receptor de andrógenos evita la formación de agregados y facilita su degradación.

Para confirmar si el aumento de la actividad de estas chaperonas podría disminuir la formación de agregados tóxicos y ser de utilidad para el tratamiento de la enfermedad de Kennedy, se llevaron a cabo experimentos en modelos de ratón en colaboración con los laboratorios de los Profesores Jason E. Gestwicki y Andrew P. Lieberman de la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de Michigan, respectivamente.

Los resultados obtenidos en ratones indicaron que, efectivamente, compuestos que activan Hsp70 disminuyen la formación de agregados, dice Salvatella. Por tanto, la chaperona Hsp70 representa una posible diana terapéutica para tratamientos de la enfermedad de Kennedy, expliíca.

En busca de un tratamiento para el cáncer de próstata incurable

El cáncer de próstata resistente a la castración es incurable y responsable de unas 30 000 muertes al año en Europa.

Los resultados también pueden ser de utilidad en la búsqueda de un tratamiento contra el cáncer de próstata resistente a la castración, el estadio más avanzado de este tipo de cáncer, actualmente incurable y responsable de unas 30 000 muertes al año en Europa.

El lugar en el que se unen Hsp40 y Hsp70 en el receptor de andrógenos no está alterado en las células resistentes a los tratamientos existentes, por lo que estas chaperonas también podrían ser una diana terapéutica para tratar este cáncer.

Además de las colaboraciones con la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de Michigan, el estudio ha contado con la participación de la Universidad de Florencia y la Universidad de Barcelona, donde han sido realizados los ensayos de resonancia magnética nuclear.

El estudio ha contado con la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC), El Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (antes MINECO), Obra Social ”La Caixa”, Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR)  y la Fundación La Marató de Tv3.

agosto 14/ 2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Bahareh Eftekharzadeh, Varuna C. Banduseela, Giulio Chiesa, Paula Martínez-Cristóbal, Jennifer N. Rauch, Samir R. Nath el al..  Hsp70 and Hsp40 inhibit an inter-domain interaction necessary for transcriptional activity in the androgen receptor. Nature Communications (2019) DOI: 10.1038/s41467-019-11594-y

Se suele decir que las proteínas son los ladrillos con los que se construye la vida. En el interior de las células, las proteínas se asocian en grandes complejos macromoléculas, consorcios de proteínas que cooperan para llevar a cabo funciones específicas. Muchas investigaciones del cáncer se centran en encontrar inhibidores para algunos de estos complejos proteicos, como son las quinasas mTOR y ATR o la enzima telomerasa, que están sobreactivadas en los tumores.

Existen unas proteínas cuya función es construir estos complejos (las llamadas chaperonas y cochaperonas) y la inhibición de este proceso de ensamblaje se está estudiando como estrategia contra el cáncer. Podría decirse que quinasas y enzimas como mTOR, ATR o la telomerasa son un edificio en construcción y las chaperonas (como HSP90) y cochaperonas (como R2TP), las maquinarias que lo construyen.

Las evidencias actuales sugieren el potencial terapéutico de RUVBL1-RUVBL2, el motor energético de la cochaperona R2TP, en el tratamiento contra el cáncer. Ahora, investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han utilizado el poder de la criomicroscopía electrónica para determinar el mecanismo que regula RUVBL1 y RUVBL2. El trabajo se publica en Science Advances.

El estudio de complejos macromoleculares mediante criomicroscopía electrónica está revolucionando la capacidad de comprender cómo funcionan las proteínas

El Grupo del CNIO ya había utilizado la criomicroscopía electrónica para observar la estructura a alta resolución de R2TP. En aquel trabajo, los investigadores observaron cómo R2TP está diseñado para poner en contacto a la chaperona HSP90 con las proteínas sobre las que debe actuar. R2TP cuenta con un motor de energía, un anillo formado por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, que utilizan la energía proporcionada por el ATP mediante su hidrólisis a ADP.

En este proceso de generación de energía, las ATPasas recogen el ATP presente en la célula y liberan ADP como desecho y energía. En el caso del anillo formado por RUVBL1 y RUVBL2, los investigadores observaban que el acceso al centro de unión del ATP estaba completamente cerrado, atrapando el ATP o ADP en su interior e impidiendo su intercambio y con ello el funcionamiento del motor. La pregunta que surgía era cómo se utiliza la energía necesaria para el ensamblaje de complejos proteicos.

La criomicroscopía electrónica ha permitido despejar esta incógnita: “Hemos detectado una región de la proteína RUVBL2 que funciona a modo de puerta que se abre para permitir el acceso del ATP y ADP a la proteína, y con ello la liberación de la energía contenida en el ATP”, explica Óscar Llorca, jefe del Grupo del CNIO. “La llave que regula la apertura de esta puerta es la interacción de la ATPasa RUVBL2 con un componente de R2TP necesario para el ensamblaje de mTOR”.

Revolución en el funcionamiento de las proteínas
El estudio de la estructura y dinámica de proteínas –aquel que analiza cómo interactúan las proteínas entre sí para llevar a cabo todas las funciones biológicas en las que están implicadas– siempre ha mostrado una gran dificultad, tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales. En este sentido, el estudio de proteínas y complejos macromoleculares mediante criomicroscopía electrónica está revolucionando la capacidad de observar y comprender cómo funcionan las proteínas, tal como apuntaba hace unos meses la revista Nature.

Profundizar en el funcionamiento de los procesos que determinan si se construyen o no ciertas moléculas fundamentales en cáncer puede ayudar a encontrar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la inhibición del ensamblaje de proteínas. En el caso de las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, ya hay estudios tratando de inhibir su actividad promotora de tumores. Los resultados que ahora publica en Science Advances el equipo que lidera Llorca, en colaboración con el grupo de Laurence H. Pearl en la Universidad de Sussex (Reino Unido), permitirán afinar esos trabajos.

“Sabemos que la energía del ATP es utilizada por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2 y que es necesaria para el ensamblaje de mTOR y otros complejos macromoleculares, pero desconocemos cómo y en qué se usa energía”, dice Llorca.

“En este artículo hemos descubierto que RUVBL2 dispone de una compuerta para controlar el acceso del ATP al centro catalítico donde su energía es utilizada. Observamos además que la apertura de esta compuerta está controlada por moléculas necesarias para el ensamblaje de mTOR, acoplando la activación del motor al momento en que la energía es necesaria. Pero aún no sabemos en qué se emplea exactamente esa energía. En próximos estudios investigaremos para qué es necesario exactamente este gasto de energía a nivel molecular”, concluye.

mayo 03/ 2019 (SINC)