Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado sobre 115 pacientes con cánceres avanzados.

El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.

Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un ‘plus’ a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Es un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la publicación anteriormente mencionada muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.

La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.

En el ensayo clínico participaron 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles.

En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su «actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos», señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.

Aumentar las respuestas

La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes.

En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la publicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, «cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo».

El investigador indica a Diario Médico que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce «funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancias en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas».

En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab.

Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. «Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora».

Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación.

Mayo 11/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Ensayo multicéntrico en ‘Science Translational Medicine’  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados.

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico alogénico (CAR) dirigida a CD70, ALLO-316, ha demostrado tasas de respuesta alentadoras y de control de la enfermedad en pacientes con carcinoma metastásico de células renales de células claras (ccRCC), según los resultados de un ensayo de fase I dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Estados Unidos, y presentado hoy en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) .

El ensayo Traverse, aún en curso, dirigido por Samer Srour, profesor asistente de Stem Cell Transplantation & Cellular Therapy, es el primer estudio en humanos que evalúa ALLO-316 en pacientes con ccRCC metastásico que fallaron tanto con inhibidores del punto de control como con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI).

En 17 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 18% y la de control de la enfermedad (DCR) del 82%. Para nueve pacientes con enfermedad CD70+ confirmada, la respuesta objetiva fue del 33% con una DCR del 100%.

Según Srour , «a medida que continuamos determinando la dosis apropiada de ALLO-316 para los pacientes, nuestros resultados demuestran no solo un perfil de seguridad manejable sino también una actividad antitumoral muy alentadora». En este ensayo, se ha utilizado un producto de células CAR T alogénico ‘listo para usar’ que ofrece un beneficio adicional a los pacientes: este nuevo tratamiento puede llegar mucho más rápidamente.

ALLO-316 está diseñado genéticamente para dirigirse a CD70, que se expresa en una variedad de cánceres de tumores sólidos y se expresa altamente en ccRCC, un subtipo de cáncer de riñón . Para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), el receptor de células T alfa también se interrumpió de las células ALLO-316. Además, se eliminó el gen CD52 para permitir el uso de ALLO-647, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 que agota las células T del huésped y mejora la persistencia de las células CAR T alogénicas.

Seguridad y eficacia

A partir de noviembre de 2022, 18 pacientes con ccRCC metastásico se inscribieron en

este ensayo clínico multicéntrico de un solo brazo que evaluó la seguridad y la eficacia preliminar de ALLO-316. Diecisiete pacientes recibieron una infusión de ALLO-316. La mediana de edad de los participantes fue de 63 años y el 82% eran hombres. Los pacientes debían tener un tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario y TKI.

Hasta ahora, los pacientes han recibido ALLO-316 en dosis crecientes de 40-120 X 10 6 células CAR T. El estudio permite dosis de hasta 240 millones de células. Los pacientes recibieron una infusión de ALLO-316 48 horas después del acondicionamiento para el agotamiento de los linfocitos con fludarabina/ciclofosfamida, con o sin ALLO-647.

En general, el tratamiento tenía un perfil de seguridad manejable. Once pacientes (65%) experimentaron el síndrome de liberación de citocinas. No se observaron casos de GVHD o síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) en el estudio. Aún no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada.

Según Srour, «sabemos que la terapia con células CART es efectiva en pacientes con cánceres hematológicos, con varias indicaciones aprobadas por la FDA. Por lo tanto, estamos adaptando esta misma estrategia para pacientes con cánceres de tumores sólidos, dijo Srour, quien subraya que los investigadores esperan la evaluación continua de los datos a medida que «continuamos aprendiendo sobre este nuevo enfoque de terapia de células T con CAR en este subgrupo de pacientes.

En estos momentos, el equipo continúa optimizando el acondicionamiento y determinando la dosis adecuada para el ensayo de fase II. Además, el ensayo sigue reclutando pacientes con tumores CD70+.

Abril 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Primer estudio en humanos que evalúa este abordaje. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

El estudio, que se ha publicado en la revista Virus, ha analizado más de 1 500 fragmentos de proteínas virales del SARS-CoV-2, llamadas epítopos, que se ha descubierto que son reconocidas por células T en pacientes con COVID-19 recuperados o después de la vacunación. Los hallazgos del equipo sugieren que es poco probable que Ómicron pueda evadir las células T, lo que se suma a un creciente cuerpo de evidencia de grupos de investigación de todo el mundo que también están investigando las respuestas de las células T al COVID-19.

«A pesar de ser un estudio preliminar, creemos que es una noticia positiva. Incluso si Ómicron, o alguna otra variante para el caso, puede escapar potencialmente de los anticuerpos, aún se puede esperar que una respuesta robusta de las células T ofrezca protección y ayude a prevenir enfermedades importantes», ha comentado el co-director de la investigación, Matthew Mckay.

Uno de los aspectos más preocupantes de la variante Ómicron es la abundancia de mutaciones en su proteína spyke, que permite que el virus se adhiera y entre en las células de los seres humanos. Las vacunas actuales inducen anticuerpos neutralizantes destinados a bloquear este proceso; sin embargo, se ha informado que estos anticuerpos son menos efectivos contra Ómicron en comparación con variantes anteriores, como Delta.

Al analizar los epítopos de virus de la proteína spyke que son el objetivo de las células T en individuos vacunados o previamente infectados, el estudio ha determinado que solo el 20 por ciento mostraba mutaciones asociadas con Ómicron. Incluso entonces, estas mutaciones no necesariamente significan que el virus podrá evadir las células T del cuerpo.

«Entre estos epítopos de células T que tienen mutaciones de Ómicron, nuestro análisis posterior reveló que se prevé que más de la mitad seguirán siendo visibles para las células T. Esto disminuye aún más la posibilidad de que Ómicron pueda escapar de las defensas de las células T», ha comentado el profesor Ahmed Abdul, co-líder del estudio.

enero 05/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Sin embargo, algunos científicos dicen que administrar refuerzos demasiado pronto podría comprometer el nivel de protección de la vacuna a más largo plazo.

Si bien los datos siguen siendo limitados, media docena de estudios de laboratorio han demostrado que un ciclo inicial de vacunas para el COVID-19, generalmente administradas en dos dosis, no es suficiente para detener la infección por ómicron, pero una inyección de refuerzo puede ayudar.

Una investigación en el sur de África y el Reino Unido muestra que la variante se está extendiendo muy rápidamente, lo que genera pronósticos de que pronto superará a Delta en varios países. Los científicos también están tratando de determinar qué tan graves son los casos de ómicron.

Muchos países, incluido Estados Unidos, autorizaron a principios de este año dosis de refuerzo seis meses después de que una persona completa la vacunación. Corea del Sur, Reino Unido y Tailandia redujeron ese intervalo a tres meses en diciembre. Bélgica lo ha rebajado a cuatro meses.
En tanto, Francia, Singapur, Taiwán, Italia y Australia han reducido su tiempo de espera de refuerzo a cinco meses.

Algunos países, incluidos Estados Unidos, Sudáfrica y Alemania, se han ceñido al programa de refuerzo de seis meses.

Finlandia, en tanto, recomendó un cronograma de refuerzo de tres meses para los grupos en riesgo, diciendo que no cree que acortar el tiempo para la población general ralentizará el aumento de las hospitalizaciones.

España y Lituania también están ofreciendo hasta ahora refuerzos solo a personas con sistemas inmunológicos débiles, ancianos o vulnerables, mientras que India no se ha decidido por una campaña de refuerzos.

Se necesitan más datos, pero existe el riesgo de que plazos más cortos comprometan la eficacia de las vacunas administradas en múltiples dosis, dijeron expertos.

«En general, para las vacunas de dosis múltiples (…) el sistema inmunológico funciona mejor si tiene tiempo para madurar», dijo el Dr. William Schaffner, experto en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt.

Si bien los estudios muestran que los refuerzos aumentan temporalmente los niveles de anticuerpos, los científicos dicen que el objetivo de un régimen de vacunas es provocar no solamente anticuerpos, sino también defensas del sistema inmunológico de segunda línea, como las células T.

diciembre 20/2021 (Reuters) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La inmunoterapia es una estrategia prometedora contra el cáncer a través de la estimulación del propio sistema inmunitario del organismo y que este destruya las células tumorales, pero solo funciona en algunos cánceres.

Ahora, investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han descubierto en ratones una nueva forma de activarlo para que ataque a los tumores, lo que esperan que permita utilizar esta terapia contra más tipos de cáncer.

El estudio ha sido publicado en la revista Science Signalling.

Los investigadores descubrieron que este tratamiento eliminaba completamente los tumores en casi la mitad de los roedores

El nuevo método consiste en extraer células tumorales del cuerpo, tratarlas con fármacos de quimioterapia y volver a colocarlas en el tumor. Cuando se introducen de nuevo, actúan como una señal de socorro que estimula a las células T. Los investigadores descubrieron que este tratamiento eliminaba completamente los tumores en casi la mitad de los roedores.

“Las células vivas con daños en el ADN, en determinadas condiciones, son capaces de enviar una señal que despierta al sistema inmunitario”, afirma Michael Yaffe, uno de los autores del estudio y director del Centro de Medicina de Precisión del Cáncer del MIT.

Activación de las células T

Una clase de medicamento que se utiliza actualmente para la inmunoterapia del cáncer son los inhibidores del bloqueo de puntos de control, que desbloquean a las células T que están exhaustas y no pueden atacar los tumores. Estos fármacos han tenido éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, sin embargo, existen otros muchos contra los que no son efectivos.

Los autores se propusieron mejorar su rendimiento combinándolos con fármacos de quimioterapia citotóxica, con la esperanza de que esta ayudara a estimular el sistema inmunitario para que eliminara las células tumorales. Este enfoque se basa en un fenómeno conocido como muerte celular inmunogénica, en el que las células tumorales muertas o moribundas envían señales que atraen la atención del sistema inmunitario.

La inmunoterapia no es efectiva en todos los tumores. Los autores se propusieron mejorar su rendimiento combinándola con fármacos de quimioterapia citotóxica

Hoy en día se realizan diferentes ensayos clínicos que combinan fármacos de quimioterapia e inmunoterapia, pero por el momento se sabe poco sobre cuál es la mejor manera de acoplar estos dos tipos de tratamiento.

El equipo del MIT empezó por tratar las células cancerosas con varios medicamentos quimioterapéuticos diferentes, en distintas dosis. Veinticuatro horas después del tratamiento, los investigadores añadieron células dendríticas a cada placa y, pasadas otras 24 horas, introdujeron células T al mismo cultivo. A continuación, midieron la capacidad de las células T para eliminar las células cancerosas.

Células dañadas, pero aún vivas

Para su sorpresa, descubrieron que la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos no ayudaban mucho y, los que sí lo hacían, parecían funcionar mejor en dosis bajas que no mataban muchas células. Los investigadores se dieron cuenta más tarde de la razón: no eran las células tumorales muertas las que estimulaban el sistema inmunitario, sino las células dañadas por la quimioterapia pero aún vivas.

“Esto describe un nuevo concepto de lesión celular inmunogénica”, indica el experto. “Demostramos que si se trataban las células tumorales en una placa –cuando se inyectaban de nuevo directamente en el tumor y se administraban inhibidores de los puntos de control–, las células vivas y lesionadas eran las que reactivaban al sistema inmunitario”.

Los fármacos que mejor funcionan son aquellos que dañan el ADN de las células cancerosas, pero sin matarlas

Los fármacos que mejor funcionan son los que provocan daños en el ADN. Según los autores, cuando el ADN se daña en las células tumorales, se activan las vías celulares que responden al estrés. Estas envían señales de socorro que provocan que las células T entren en acción y destruyan no solo esas células dañadas, sino también cualquier célula tumoral cercana.

“Nuestros hallazgos encajan perfectamente con el concepto de que las señales de peligro dentro de las células pueden comunicarse con el sistema inmunitario, una teoría de la que fue pionera Polly Matzinger en la década de 1990, aunque todavía no está universalmente aceptada», explica Yaffe.

Eliminación del tumor

En melanoma y cáncer de mama, los investigadores demostraron que este tratamiento eliminaba los tumores por completo en el 40 % de los roedores. Además, cuando los investigadores inyectaron células cancerosas en los mismos animales varios meses después, sus células T las reconocieron y las destruyeron antes de que pudieran formar nuevos tumores.

Los científicos también probaron a inyectar fármacos que dañan el ADN directamente en los tumores, en lugar de tratar las células fuera del cuerpo, pero descubrieron que esto no era eficaz porque los fármacos quimioterapéuticos también dañaban las células T y otras células inmunitarias cercanas al tumor.

Cuando las células cancerosas dañadas son inyectadas de nuevo varios meses después del tratamiento, son reconocidas y atacadas por las células T

Además, introducir las células dañadas sin inhibidores del punto de control tuvo poco efecto. “Hay que presentar algo que pueda actuar como inmunoestimulante, pero también hay que liberar el bloqueo preexistente en las células inmunitarias”, concluye el experto.

Antes de probar este nuevo tratamiento en pacientes cuyos tumores no han respondido a la inmunoterapia, será necesario realizar más estudios para determinar qué fármacos, y en qué dosis, serían más beneficiosos para los distintos tipos de tumores, así como analizar más a fondo los detalles de cómo exactamente las células tumorales lesionadas estimulan una respuesta celular T tan fuerte.

octubre 21/2021 (SINC)

Referencia:

Sriram et al. : The injury response to DNA damage in live tumor cells promotes antitumor immunity. Science Signalling. 2021.

Esta respuesta secundaria de células T de reacción cruzada podría erradicar la infección por COVID-19 en una proporción de individuos, incluso antes de que se produzca una respuesta específica de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, como se demostró en contactos familiares de pacientes con COVID.

Los investigadores detectaron que cónyuges de pacientes infectados y sintomáticos con COVID que comparten el mismo dormitorio sin medidas de protección “representan un enfoque eficiente para identificar y determinar a individuos resistentes altamente expuestos a la misma cepa viral del SARS-CoV-2”.

Así se ha realizado el estudio

En concreto, 83 parejas discordantes, en las cuales una era sintomática y la pareja permaneció asintomática y seronegativa durante al menos 6 meses. “Dado que recolectamos todas las muestras en el primer semestre de 2020, es probable que todas las parejas hayan estado expuestas a cepas virales iguales o estrechamente relacionadas”, apunta el estudio.

Dicha investigación parte de la premisa de que una respuesta eficaz en el curso temprano de la infección por SARS-CoV-2 puede influir fuertemente en el resultado de la misma, diferenciando a los individuos resistentes a COVID-19 no afectados o asintomáticos después de la exposición y a los sintomáticos.

Varios estudios publicados anteriormente tienen como objetivo comprender la genética humana de la inmunidad protectora al SARS-CoV-2. Los genes inmunes innatos y los genes involucrados en la presentación de antígenos parecen ser candidatos fuertes en este asunto, contribuyendo con una capa adicional a otras regiones genómicas conocidas que influyen en el resultado de COVID-19.

Genética de la resistencia

Asimismo, los científicos sostienen que los factores ambientales como las medidas de protección, el nivel socioeconómico y el acceso a la atención médica pueden explicar en parte la alta variabilidad en la incidencia de la enfermedad COVID-19 y la mortalidad entre los individuos.

Sin embargo, pocos estudios se han centrado en la genética de la resistencia contra la infección por SARS-CoV-2 debido a las limitaciones para controlar la exposición. Informes anteriores sobre factores genéticos del huésped con resistencia a COVID-19 han investigado los receptores del SARS-CoV-2 como la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), la proteasa transmembrana de serina tipo 2 (TMPRSS2), la proteína regulada por glucosa de 78 kDa ( GRP78) y el inductor de metaloproteínasas de matriz extracelular o grupo de diferenciación 147 (CD147).

Estudios anteriores habían demostrado que el sistema inmunológico regula la concentración de la molécula, fosfato de esfingosina 1 (S1P), para llevar las células a los lugares correctos. Las células objetivo, tienen proteínas en su superficie que son sensibles a los niveles de esta molécula, lo que les permite seguir el «rastro» de la molécula, dicen los investigadores.

Los gradientes de concentración de S1P, por ejemplo, pueden guiar a las células T inmunitarias para que permanezcan en los ganglios linfáticos, las glándulas conectadas en las que estas células maduran o se muevan hacia los vasos sanguíneos.

Por primera vez, los investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York mostraron en experimentos con ratones que los niveles de S1P en los ganglios linfáticos aumentan a medida que aumenta la respuesta inmune. Tal activación de las células inmunes puede causar inflamación, hinchazón y / o muerte de las células diana.

Si bien el trabajo anterior había demostrado que la S1P es producida por células adheridas a los ganglios linfáticos, el nuevo estudio encontró que los monocitos, células inmunes circulantes, también la producían cuando los ratones estaban infectados con un virus. Esto, a su vez, puede influir en la migración de las células T, un conjunto de glóbulos blancos que se expande rápidamente en respuesta a una infección, dicen los autores del estudio.

Los resultados mostraron que las células T dejaron los ganglios linfáticos del ratón menos de la mitad de rápido cuando los niveles de S1P aumentaron, mientras que la mayoría de las células inmaduras escaparon cuando los niveles de S1P no aumentaron.

«Nuestra investigación muestra un papel más importante para la esfingosina 1 fosfato en la coordinación de las defensas inmunitarias en respuesta a la infección y la inflamación», resalta la investigadora líder del estudio Audrey Baeyens, becaria postdoctoral en NYU Langone y su Instituto Skirball de Medicina Biomolecular.

Si bien se necesitan más pruebas, nuestros hallazgos aumentan la posibilidad de controlar los niveles de S1P para estimular o disminuir la respuesta inmune del cuerpo, según sea necesario», añade.

Además, los investigadores encontraron que cuando los niveles de S1P en los ganglios linfáticos subían, indicaba a las células T que permanecieran en los ganglios linfáticos. Tales células T «atrapadas», con más tiempo para madurar y armarse completamente en el nódulo, aumentan su toxicidad. Estas células T maduras pueden atacar células infectadas por virus o células sanas como parte de enfermedades autoinmunes.

De hecho, los medicamentos que bloquean la S1P, evitando que las células inmunitarias abandonen los ganglios linfáticos, se utilizan para frenar la inflamación autoinmune y no deseada relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y la esclerosis múltiple, una enfermedad para la que fingolimod (comercializado como ‘Gilenya‘) es una de las pocas aprobadas.

Los investigadores dicen que sus hallazgos también podrían explicar por qué los pacientes con esclerosis múltiple pueden experimentar una recaída grave de la enfermedad inmediatamente después de suspender el tratamiento con fingolimod, ya que las células T retenidas durante mucho tiempo en los ganglios linfáticos se liberan para atacar los nervios del cuerpo, un rasgo clave de la enfermedad.

«Ahora que tenemos una mejor comprensión de la inhibición del fosfato de esfingosina 1, podemos trabajar para encontrar nuevos usos para esta clase de medicamentos, quizás manipulando el tiempo que las células T pasan en los ganglios linfáticos», destaca la investigadora principal del estudio, Susan Schwab, profesora asociada en el Departamento de Patología de NYU Langone y Skirball.

Para el estudio, se midieron los niveles de S1P en ratones criados para desarrollar síntomas de esclerosis múltiple, una enfermedad que involucra una inflamación severa del cerebro y la columna vertebral. También midieron los niveles de S1P en ratones expuestos a material genético viral para imitar la inflamación que ocurre en la infección.

Schwab dice que a continuación el equipo planea estudiar cómo los diferentes niveles de S1P afectan la maduración de las células T y cómo estos diferentes tiempos de maduración fortalecen o debilitan la respuesta inmune general a la infección.

marzo 04/2021 (Sputik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Baeyens, A., Bracero, S., Chaluvadi, V.S. et al. Monocyte-derived S1P in the lymph node regulates immune responses. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03227-6

Los experimentos con ratones han demostrado que estas células auxiliares mejoran la respuesta inmunitaria a la reinfección por una cepa diferente del virus de la gripe. El descubrimiento podría generar enfoques para el desarrollo de vacunas más duraderas contra virus de rápida mutación.

Al comienzo de la pandemia de coronavirus, algunos ya comenzaron a plantear la cuestión de cuánto tiempo dura la inmunidad después de pasar el SARS-CoV-2. Ahora ha surgido la misma pregunta con respecto a la vacuna COVID-19. La memoria inmunológica desempeña un papel clave: una interacción compleja de células inmunes, anticuerpos y sustancias de señalización que permite al cuerpo luchar contra patógenos conocidos de manera muy eficiente.

Investigadores dirigidos por la profesora Carolyn King, del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea, han identificado un grupo diverso de células inmunes en los pulmones que son clave para la defensa contra la reinfección por virus de la gripe. Lo mismo podría ocurrir con la reinfección por otros patógenos que causan enfermedades respiratorias.

En experimentos con ratones, los investigadores caracterizaron un grupo de células T de memoria en el tejido pulmonar que permanecen durante mucho tiempo después de un ataque de gripe.

«Se sabe relativamente poco acerca de las células T de memoria que permanecen en el tejido, explica Nivedya Swarnalekha, coautora principal del estudio. Los estudios anteriores se han centrado en las células de memoria en la sangre y el tejido linfático, pero tiene sentido que el cuerpo mantenga un depósito de estas células en los tejidos afectados por la infección, donde los mismos patógenos o similares podrían invadir nuevamente».

En su estudio, los investigadores describen dos tipos de células T auxiliares en los pulmones. Un tipo libera sustancias de señalización en caso de reinfección para equipar a otras células inmunitarias con «armas» más letales en la lucha contra el patógeno. El otro tipo, previamente caracterizado principalmente en tejido linfático y se cree que está ausente en el tejido pulmonar, ayuda a las células inmunitarias productoras de anticuerpos (células B) y se localiza estrechamente con ellas en el pulmón.

Los investigadores pudieron demostrar que la presencia de estas células en la proximidad directa de las células B productoras de anticuerpos condujo a una respuesta inmune más eficiente contra un virus de la gripe diferente.

«Estas células T auxiliares podrían ser un punto de partida interesante para vacunas contra la gripe de mayor duración», dice David Schreiner, el otro coautor del estudio, que agrega que podría ser posible, por ejemplo, complementar las vacunas con agentes que promueven la formación de estas células T auxiliares que migran al tejido. Con ese fin, se necesitan más investigaciones y desarrollo, reconocen.

enero 11/2021 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

ha comprobado que en estos controladores de élite los reservorios del virus que se activan cuando se abandona a medicación están contenidos en partes del genoma que los científicos llaman ‘desiertos genéticos‘, según publican en la revista Nature.

A diferencia de las personas tratadas con TAR, los reservorios virales de los controladores de élite parecen ser incapaces de reactivarse. Esto probablemente ayude a los controladores de élite a mantener un control del VIH espontáneo y libre de drogas y puede representar una característica distintiva para una cura funcional de la infección por VIH.

El VIH afecta a más de 35 millones de personas en todo el mundo y puede controlarse eficazmente, pero no curarse, con medicación diaria con TAR. Tras la infección, los retrovirus como el VIH colocan copias de su material genético viral en los genomas de las células, creando reservorios virales, santuarios donde el VIH persiste a pesar del TAR, en todo el cuerpo. Cuando se incorpora una copia completa del virus, o el genoma viral intacto, al genoma de una célula, se puede utilizar para crear nuevas copias del VIH.

Para las personas con VIH esto significa que si dejan de tomar el TAR, los genomas virales intactos previamente integrados en los genomas de las células comienzan a hacer nuevas copias del virus, lo que lleva a un rápido rebote viral y una progresión de la enfermedad. El reservorio viral del VIH sigue siendo un gran obstáculo para la cura del VIH.

Los sistemas inmunológicos de los controladores de élite utilizan una respuesta inmunitaria mediada por células T para controlar el virus sin medicación, hasta el punto de que el virus es completamente indetectable mediante ensayos estándar.

Comprender la interacción entre su sistema inmunológico y el VIH puede ser la clave para ayudar al sistema inmunológico de las personas que viven con el VIH a suprimir el virus sin un tratamiento diario, logrando lo que se conoce como una cura funcional.

El laboratorio de Xu Yu, líder del grupo Ragon, en colaboración con los líderes del grupo Ragon Mathias Lichterfeld y Mary Carrington y el director de Ragon, Bruce Walker, estudió el reservorio viral en controladores de élite, utilizando técnicas de secuenciación de próxima generación para mapear con precisión las ubicaciones de los genomas intactos del VIH en el genoma humano. Descubrieron que en los controladores de élite, el VIH a menudo se encontraba en lugares del genoma que los investigadores llaman desiertos genéticos.

En estas partes inactivas del genoma humano, el ADN humano nunca se activa y el VIH no puede expresarse de manera eficaz, sino que permanece en un estado «bloqueado». Esto significa que el VIH está bloqueado en el genoma de la célula y el genoma viral está bloqueado para que no se utilice para crear más virus y, por lo tanto, es incapaz de causar enfermedades.

«Este posicionamiento de los genomas virales en controladores de élite, explica Yu, es muy atípico, ya que en la gran mayoría de las personas que viven con el VIH-1, el VIH se encuentra en los genes humanos activos donde los virus pueden producirse fácilmente».

Cuando los autores recogieron células de controladores de élite y las infectaron con el VIH en el laboratorio, encontraron que el virus estaba integrado en sitios activos en los genomas celulares, no en los desiertos de genes inactivos. Esto sugiere que los reservorios virales únicos de los controladores de élite pueden ser el resultado de su respuesta de células T supresoras del VIH que eliminan genomas virales intactos de los sitios activos.

Si los investigadores pueden identificar qué reservorios virales pueden hacer nuevas copias del virus después de que se detiene el tratamiento, puede ayudarlos a dirigir un tratamiento contra los reservorios activos o con capacidad de rebote.

Este estudio sugiere que si los investigadores pueden activar el tipo de inmunidad de células T que está presente en los controladores de élite, es posible que puedan eliminar los reservorios virales competentes para el rebote en las personas que viven con el VIH, logrando una cura funcional. Se podría permitir que el ADN viral restante, ubicado en partes no activas del genoma humano, exista sin causar enfermedad.

El grupo de Yu tuvo un hallazgo más: uno de sus participantes controladores de élite no tenía el VIH intacto en más de 1 500 millones de células analizadas. Esto plantea la posibilidad de que una «cura esterilizante» del VIH, en la que el sistema inmunológico del participante haya eliminado todos los genomas del VIH intactos del cuerpo, pueda lograrse de forma natural en casos extremadamente raros.

agosto 27/2020 (Europa Press) -Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Jiang, C., Lian, X., Gao, C. et al. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8

Además de afectar los pulmones, los riñones, el corazón y el sistema circulatorio, así como el sentido del olfato y el gusto, los investigadores descubrieron que el SARS-CoV-2 también causa el agotamiento de ciertas células esenciales, amenazando, de esta manera, el sistema inmunológico y aumentando el riesgo para los pacientes hospitalizados con el coronavirus.

El SARS-CoV-2 parece tener firmas inmunológicas muy complejas y varios estudios sugieren que el virus causa un agotamiento de las células T y las células B en pacientes críticos con COVID-19, dice el informe del New York Times.

Una observación clave de los investigadores fue un marcado aumento en los niveles de una molécula llamada IP10, que envía las células T a las áreas del cuerpo donde se necesitan. En general, los niveles de IP10 aumentan solo durante un breve período cuando se generan las células T. Sin embargo, en pacientes con COVID-19, sus niveles de IP10 aumentan y permanecen altos, similar a los pacientes infectados por SARS y MERS, que también son causados por coronavirus. Esto podría crear una señal caótica en el cuerpo, ya que el cuerpo puede estar señalando las células T casi al azar, lo que confunde la respuesta inmune.

Los investigadores descubrieron que el sistema inmune de pacientes con COVID-19, gravemente enfermos, se deteriora como resultado de una reacción exagerada, similar a los pacientes con sepsis.

Cuando los sistemas inmunes de los pacientes gravemente afectados por las infecciones por coronavirus responden con demasiada fuerza al coronavirus, el resultado es una llamada tormenta de citoquinas. Los medicamentos pueden controlar estas reacciones exageradas al bloquear una molécula llamada IL-6, que es otro organizador de las células inmunes, aunque estos medicamentos no han demostrado su eficacia en la mayoría de los pacientes con COVID-19. La supresión de IL-6 en algunos pacientes con niveles elevados podría ser útil, aunque la atención debe centrarse en restaurar y resucitar el sistema inmune, no en suprimirlo, afirmó el informe del New York Times. Esto sugiere que el modelo de tratamiento del VIH, que involucra un cóctel de medicamentos antivirales, podría ser efectivo para pacientes con síntomas leves y severos de COVID-19.

 “No he perdido ni un ápice de mi optimismo”, dijo el Dr. Adrian Hayday, inmunólogo del King’s College de Londres, al New York Times y cree que, incluso sin una vacuna, la COVID-19 podría ser una enfermedad manejable que puede ser controlada por medicamentos que actúan directamente contra el coronavirus. “Una vacuna sería genial. Pero como la logística de su lanzamiento global es tan desafiante, es reconfortante pensar que no dependemos de una”.

 agosto 05/2020 (Hospimedica)

La inmunoterapia es una estrategia innovadora y prometedora para tratar el cáncer, que estimula el propio sistema inmunitario del cuerpo para atacar los tumores, pero estos son muy buenos para suprimir el sistema inmunitario, por lo que este tipo de tratamientos no funcionan para todos los pacientes.

Demostraron que si trataban a ratones con unos medicamentos ya existentes llamados inhibidores de punto de control, junto con nuevas nanopartículas que estimulan aún más el sistema inmunitario, la terapia se vuelve más poderosa que los inhibidores de punto de control administrados solos. Según los investigadores, este enfoque podría permitir que la inmunoterapia contra el cáncer beneficie a un mayor porcentaje de pacientes.

Estas terapias funcionan realmente bien en una pequeña porción de pacientes, y en otros pacientes no funcionan en absoluto. No se entiende completamente en este punto por qué existe esa discrepancia, admite el doctorado Colin Buss, autor principal del nuevo estudio.

El equipo del MIT ideó una forma de empaquetar y entregar pequeños trozos de ADN que aumentan la respuesta inmune a los tumores, creando un efecto sinérgico que hace que los inhibidores del punto de control sean más efectivos. En estudios en ratones, mostraron que el tratamiento dual detuvo el crecimiento tumoral y, en algunos casos, también detuvo el crecimiento de tumores en otras partes del cuerpo.

Sangeeta Bhatia, catedrática John and Dorothy Wilson de Ciencias de la Salud y Tecnología e Ingeniería Eléctrica e Informática, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia, es la autora principal del artículo que publica  Proceedings of the National Academy of Sciences.

El sistema inmune humano está sintonizado para reconocer y destruir células anormales como las células cancerosas. Sin embargo, muchos tumores secretan moléculas que suprimen el sistema inmune en el entorno que lo rodea, lo que hace que el ataque de las células T sea inútil.

La idea detrás de los inhibidores del punto de control es que pueden eliminar este freno en el sistema inmune y restaurar la capacidad de las células T para atacar tumores. Varios de estos inhibidores, que se dirigen a proteínas de punto de control como CTLA-4, PD-1 y PD-L1, han sido aprobados para tratar una variedad de cánceres. Estos medicamentos funcionan desactivando las proteínas de los puntos de control que impiden que se activen las células T.

Funcionan increíblemente bien en algunos pacientes, y han dado lo que algunos llamarían curaciones para alrededor del 15 al 20 por ciento de los enfermos con cánceres particulares, señala Bhatia. Sin embargo, aún queda mucho por hacer para abrir la posibilidad de utilizar este enfoque para más enfermos.

Algunos estudios han encontrado que la combinación de inhibidores de punto de control con radioterapia puede hacerlos más efectivos. Otro enfoque que los investigadores han intentado es combinarlos con medicamentos inmunoestimuladores. Una de esas clases de fármacos son los oligonucleótidos: secuencias específicas de ADN o ARN que el sistema inmunitario reconoce como extrañas.

Sin embargo, los ensayos clínicos de estos medicamentos inmunoestimulantes no han tenido éxito, y una posible razón es que los medicamentos no están alcanzando sus objetivos previstos. El equipo del MIT se propuso encontrar una manera de lograr una entrega más específica de estos medicamentos inmunoestimuladores, lo que les permite acumularse en los sitios del tumor.

Para hacer eso, empaquetaron oligonucleótidos en péptidos penetrantes de tumores que habían desarrollado previamente para administrar ARN para silenciar genes cancerosos. Estos péptidos pueden interactuar con las proteínas que se encuentran en las superficies de las células cancerosas, lo que les ayuda a atacar específicamente los tumores. Los péptidos también incluyen segmentos cargados positivamente que los ayudan a penetrar las membranas celulares una vez que alcanzan el tumor.

Los oligonucleótidos que Bhatia y Buss decidieron usar para este estudio contienen una secuencia de ADN específica que a menudo ocurre en bacterias pero no en células humanas, para que el sistema inmune humano pueda reconocerla y responder. Estos oligonucleótidos activan específicamente los receptores de células inmunes llamados receptores tipo toll, que detectan invasores microbianos.

Estos receptores evolucionaron para permitir que las células reconozcan la presencia de patógenos como las bacterias, explica Buss. Eso le dice al sistema inmunitario que hay algo peligroso aquí: enciéndelo y destrúyelo.

Después de crear sus nanopartículas, los investigadores las probaron en varios modelos diferentes de cáncer de ratón. Probaron las nanopartículas de oligonucleótidos por su cuenta, los inhibidores del punto de control por sí mismos y los dos tratamientos juntos. Los dos tratamientos juntos produjeron los mejores resultados, con diferencia.

Cuando combinamos las partículas con el anticuerpo inhibidor del punto de control, vimos una respuesta muy mejorada en relación con las partículas solas o con el inhibidor del punto de control solo, explica Buss. Cuando tratamos a estos ratones con partículas y el inhibidor del punto de control, podemos evitar que su cáncer progrese.

Los investigadores también se preguntaron si podrían estimular el sistema inmunitario para atacar tumores que ya se habían diseminado por el cuerpo. Para explorar esa posibilidad, implantaron ratones con dos tumores, uno a cada lado del cuerpo. Le dieron a los ratones el tratamiento inhibidor del punto de control en todo el cuerpo, pero inyectaron las nanopartículas en un solo tumor. Descubrieron que una vez que las células T habían sido activadas por la combinación de tratamiento, también podían atacar el segundo tumor.

Vimos algunas señales de que se podía estimular en un lugar y luego obtener una respuesta sistémica, lo cual fue alentador, dice Bhatia.

Los investigadores ahora planean realizar pruebas de seguridad de las partículas, con la esperanza de desarrollarlas aún más para tratar a los pacientes cuyos tumores no responden por sí solos a los medicamentos inhibidores del punto de control.

Con ese fin, están trabajando con Errki Ruoslahti del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys, quien descubrió originalmente los péptidos que penetran en el tumor. Una compañía que fundó Ruoslahti ya ha llevado otras versiones de los péptidos penetrantes de tumores a ensayos clínicos en humanos para tratar el cáncer de páncreas.

Eso nos hace optimistas sobre el potencial para escalar, fabricarlos y avanzarlos para ayudar a los pacientes, admite Bhatia.

junio 05/ 2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un sistema inmune envejecido o estresado puede atacar a los tejidos del mismo organismo y acelerar la aparición de diversas enfermedades asociadas a la edad. Así lo demuestran los resultados de un estudio publicado por la revista Science  y llevado a cabo por Hospital Universitario 12 de Octubre (i+12), el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), y la Universidad Autónoma.

Los resultados del trabajo, liderado María Mittelbrunn, investigadora del i+12 y del CBM, y profesora de la Universidad Autónoma de Madrid, ponen en evidencia que cuando los linfocitos T envejecen o se estresan desencadenan una gran tormenta de citoquinas, el armamento de estas células, que puede alcanzar diferentes tejidos y órganos, induciendo en ellos la activación de un programa de envejecimiento celular que se conoce como senescencia.

La aparición de células senescentes en diferentes tejidos provoca una predisposición a padecer diversas enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, neuroinflamatorias, metabólicas o musculares.

Para llegar a estas conclusiones, los investigadores diseñaron un modelo animal en ratones en el que estos linfocitos envejecían de forma prematura y no sincronizada con el resto de células o tejidos. Así, en colaboración con Antonio Alcamí del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, realizaron experimentos con un virus de alta virulencia, el Ectromelia, que causa la viruela de este roedor. Los ratones jóvenes de este modelo que tenían su sistema inmune envejecido murieron durante los primeros días tras la infección, al igual que ratones normales muy viejos. Mientras tanto, todos los ratones normales jóvenes fueron capaces de sobrevivir.

Sin embargo, el hallazgo más llamativo ha consistido en comprobar que los ratones con su sistema inmune estresado, con el paso del tiempo tenían aspecto de envejecer prematuramente y desarrollaban distintos tipos de patologías. Concretamente, presentaban en un principio alteraciones cardiovasculares y perdían peso. Posteriormente, perdieron fuerza  muscular y, por último, presentaron alteraciones en la memoria y en el comportamiento.

En este sentido, la primera firmante del estudio, la investigadora Gabirela Desdin del i+12, observó que todas estas enfermedades aparecieron de forma mucho más temprana, en comparación con ratones normales, demostrando que las células del sistema inmune pueden desencadenar el envejecimiento del resto del cuerpo y favorecer la aparición de enfermedades asociadas a la edad.

En una segunda parte del estudio, este grupo de investigadores se propuso identificar algún tratamiento que pudiera retrasar la aparición de varias de estas enfermedades. Utilizaron para ello dos estrategias diferentes, una bloqueando una de las citoquinas de la tormenta que lanza el sistema inmune y, otra, previniendo la senescencia en los distintos tejidos. Ambas estrategias retrasaron la aparición de alguna de estas enfermedades.

Los descubrimientos alcanzados en el estudio, en el que también han participado científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, el Instituto Madrileño de Alimentación y la Universidad San Pablo-CEU, entre otros, demuestran que hay mecanismos comunes en los que está presente el sistema inmune que subyacen a un conjunto de enfermedades características de la edad.

Según Mittelbrunn, “ahora más que nunca sabemos la importancia de mantener nuestro sistema inmune sano, no solo para protegernos de infecciones o del cáncer, sino también para frenar la multimorbilidad que aparece con la edad”. Por todo ello, es urgente encontrar nuevas estrategias dirigidas a bloquear estos mecanismos comunes que podrían retrasar de forma simultánea un gran número de problemas de salud asociados a la edad.

mayo 22/2020 (Gaceta Médica)

El estudio, publicado en Cell Reports, se ha desarrollado con el objetivo de examinar el papel de S1P en la regulación de la diferenciación de células T. Para ello, el equipo inhibió genéticamente y a través de un fármaco la función de SphK1.

De este modo, pudieron observar que este bloqueo redujo los niveles de S1P, llevando a un fenotipo Tcm que permitió reducir el tamaño de los tumores y disminuir la mortalidad en modelos de cáncer preclínico. Esto ocurre porque esta vía de señalización lipídica permite que las células T sean más activas para matar los tumores.

Tras este hallazgo elaboraron el mecanismo de acción. Así, los expertos han explicado que la disminución de los niveles de S1P aumentó la actividad de un factor de transcripción que activa genes asociados con el fenotipo de memoria. Esta pérdida asimismo produjo una reducción de la actividad del receptor activado por proliferador peroxisoma (PPAR), que regulan el metabolismo lipídico, lo que condujo a un aumento en la utilización de lípidos para la producción de energía. Esto conllevó al fenotipo Tcm, que regula las células T.

Hasta ahora los tratamientos convencionales contra el cáncer se han centrado en la quimioterapia, que además de destruir las células cancerosas afecta a las inmunitarias. En este sentido, este nuevo abordaje permite que las células del sistema inmunitario permanezcan intactas para actuar frente a los tumores. Además, el estudio ha puesto de relieve que una combinación del fármaco PD1 y compuestos que inhiben SphK1 supone una terapia eficaz en el tratamiento del cáncer.

Las células cancerígenas presentan niveles elevados de S1P, lo que les permite sobrevivir mejor, ya que reducen la capacidad de las células T para atacar a las mismas. No obstante, el trabajo ha sugerido que el agotamiento de S1P funciona tanto inhibiendo la supervivencia de las células cancerosas como promoviendo la actividad de las células T.

Este trabajo allana el camino para calibrar la inmunoterapia de células T para el cáncer mediante la amortiguación de la acumulación de S1P, ha concluido Besim Ogretmen, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de MUSC y co-autor del estudio, quien ha añadido que el siguiente paso se basa en validar esta vía en varios modelos de cáncer preclínico. Además, han puesto de relieve que esta vía podría ayudar a modular enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus o la colitis.

setiembre 02/2019 (Europa Press) -Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Artículo de referencia:

Paramita Chakraborty, Silvia G. Vaena, Krishnamurthy Thyagarajan, Shilpak Chatterjee and cols..: Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity. Cell Reports, 2019; 28 (7): 1879 DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.044

En los últimos años, una ola de descubrimientos ha avanzado nuevas técnicas para usar las células T, un tipo de glóbulo blanco, en el tratamiento del cáncer. Para tener éxito, las células deben estar preparadas o enseñadas para detectar y reaccionar ante las señales moleculares que salpican las superficies de las células cancerosas.

El trabajo de educar a las células T de esta manera suele ocurrir en los ganglios linfáticos, glándulas pequeñas con forma de frijol que se encuentran en todo el cuerpo que albergan las células T. Pero en pacientes con cáncer y trastornos del sistema inmunológico, ese proceso de aprendizaje es defectuoso o, simplemente, no sucede.

Para abordar estos defectos, la terapia de refuerzo de células T actual requiere que los médicos extraigan las células T de la sangre de un paciente con cáncer y las vuelvan a inyectar después de la ingeniería genética o activación de las células en un laboratorio para que reconozcan el cáncer.

Uno de estos tratamientos, llamado terapia CAR-T, es costoso y está disponible solo en centros especializados con laboratorios capaces de diseñar células T. Además, generalmente toma entre seis y ocho semanas cultivar las células T en los laboratorios y, una vez reintroducidas en el cuerpo, las células no duran mucho en el cuerpo del paciente, por lo que los efectos del tratamiento pueden durar poco tiempo.

El nuevo trabajo, publicado en la revista Advanced Materials,  es una forma de diseñar de manera más eficiente células T. En concreto, para hacer que el ambiente de las células T diseñadas sea biológicamente más realista, los expertos probaron el uso de un polímero gelatinoso, o hidrogel, como plataforma para las células T. En el hidrogel, los científicos agregaron dos tipos de señales que estimulan y enseñan a las células T a concentrarse en objetivos extraños para destruirlos.

AMBIENTES EN LOS QUE PREFIEREN MOVERSE LAS CÉLULAS T

En sus experimentos, las células T activadas en hidrogeles produjeron un 50 por ciento más de moléculas llamadas citoquinas, un marcador de activación, que las células T mantenidas en placas de cultivo de plástico. ‘Uno de los hallazgos sorprendentes fue que las células T prefieren un ambiente muy suave, similar a las interacciones con células individuales, en lugar de un tejido densamente empaquetado’, han dicho los expertos.

De hecho, más del 80 por ciento de las células T en la superficie blanda se multiplicaron, en comparación con ninguna de las células T en el tipo de hidrogel más firme. Cuando el equipo de científicos colocó las células T en un hidrogel suave, descubrieron que las células T se multiplicaron de unas pocas células a unas 150.000, lo que se puede usar en la terapia contra el cáncer en un plazo de siete días. Por el contrario, cuando los científicos utilizaron otros métodos convencionales para estimular y expandir las células T, fueron capaces de cultivar solo 20.000 células en siete días.

En el siguiente grupo de experimentos, los científicos inyectaron las células T diseñadas en los hidrogeles blandos o en los platos de cultivo de plástico en ratones que padecían melanoma. Los tumores en ratones con células T cultivadas en hidrogeles permanecieron estables en tamaño, y algunos de los ratones sobrevivieron más de 40 días. Por el contrario, los tumores crecieron en la mayoría de los ratones inyectados con células T cultivadas en platos de plástico, y ninguno de estos ratones vivió más de 30 días.

‘A medida que perfeccionemos el hidrogel y replicamos la característica esencial del entorno natural, incluidos los factores de crecimiento químicos que atraen a las células T que combaten el cáncer y otras señales, podremos diseñar ganglios linfáticos artificiales para la terapia basada en inmunología regenerativa’, han zanjado los expertos.

mayo 03 2019 (Europa Press) –Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El trabajo, dirigido por Stoyan Dimitrov y Luciana Besedovsky, en la Universidad de Tubinga, en Alemania, ayuda a explicar cómo el sueño puede combatir una infección, mientras que otras afecciones, como el estrés crónico, pueden hacer que el cuerpo sea más susceptible a las enfermedades.

Las células T son un tipo de glóbulo blanco que es crítico para la respuesta inmune del cuerpo. Cuando las células T reconocen un objetivo específico, como una célula infectada con un virus, activan proteínas pegajosas conocidas como integrinas que les permiten unirse a su objetivo y, en el caso de una célula infectada por virus, la matan. Aunque se sabe mucho sobre las señales que activan las integrinas, las señales que podrían reducir la capacidad de las células T para unirse a sus objetivos son menos conocidas.

Stoyan Dimitrov y sus colegas de la Universidad de Tubinga decidieron investigar los efectos de un grupo diverso de moléculas de señalización conocidas como agonistas de receptores acoplados a Gas. Muchas de estas moléculas pueden suprimir el sistema inmunológico, pero se desconoce si inhiben la capacidad de las células T para activar sus integrinas y unirse a las células diana.

Dimitrov y sus colegas hallaron que ciertos agonistas del receptor acoplado a Gas, incluidas las hormonas adrenalina y noradrenalina, las moléculas proinflamatorias prostaglandina E2 y D2, y la adenosina neuromoduladora, impiden que las células T activen sus integrinas después de reconocer su objetivo. ‘Los niveles de estas moléculas necesarios para inhibir la activación de la integrina se observan en muchos trastornos patológicos, como el crecimiento de tumores, la infección por paludismo, la hipoxia y el estrés -dice Dimitrov-. Esta vía puede, por lo tanto, contribuir a la supresión inmunológica asociada con estas enfermedades’.

Mejora de la eficiencia de las respuestas de las células T

Los niveles de adrenalina y prostaglandina disminuyen mientras el cuerpo está dormido. Dimitrov y sus colegas compararon células T tomadas de voluntarios sanos mientras dormían o permanecían despiertos toda la noche. Las células T tomadas de voluntarios dormidos mostraron niveles significativamente más altos de activación de integrina que las células T tomadas de sujetos despiertos. Los científicos pudieron confirmar que el efecto beneficioso del sueño sobre la activación de la integrina de las células T se debió a la disminución en la activación del receptor acoplado a Gas.

‘Nuestros hallazgos muestran que el sueño tiene el potencial de mejorar la eficiencia de las respuestas de las células T, lo cual es especialmente relevante en vista de la alta prevalencia de trastornos y condiciones del sueño caracterizadas por trastornos del sueño, como depresión, estrés crónico, envejecimiento y trabajo por turnos’, dice otro miembro del equipo, la doctora Luciana Besedovsky.

Además de ayudar a explicar los efectos beneficiosos del sueño y los efectos negativos de condiciones como el estrés, el estudio de Dimitrov y sus colegas podría estimular el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que mejoren la capacidad de las células T para adherirse a sus objetivos. Esto podría ser útil, por ejemplo, para la inmunoterapia contra el cáncer, donde se solicita a las células T que ataquen y maten las células tumorales.
febrero 17/2019 (Europa Press)

El tratamiento con inyecciones placebo o inmunoterapia a pacientes con diabetes tipo 1 no tiene efectos secundarios tóxicos o una aceleración de la destrucción de las células productoras de la insulina.

Estas células llamadas Linfocito T CD8+ «son como los sicarios de nuestro sistema inmunológico y pueden eliminar eficientemente las células infectadas por el virus», explicó Katherine Kedzierza, de la Universidad de Melbourne, cuyo equipo lideró esta investigación.

«Es la primera vez que mostramos que esas células asesinas T son importantes en la protección contra enfermedades muy graves desde los inicios de la infección», señaló Kedzierza a la cadena ABC.

La investigación, en la que también participó el Centro de Salud Pública de Shangái y la Universidad Fudan en China, se basó en la observación de que algunos pacientes que contrajeron la gripe aviar H7N9 en 2013 lograron recuperarse más rápidamente que otros.

El 90 % de las personas que contrajo el virus fue hospitalizada tras contraer esta enfermedad, que ocasionó la muerte a un tercio de los infectados.

Tras tomar muestras, los investigadores notaron que los pacientes que lograron recuperarse parecían tener una inmunidad previa gracias a las células T, mientras que las que carecían de ellas padecieron la enfermedad de forma más grave o murieron, agregó la ABC.

Los científicos implicados en este descubrimiento buscan utilizar los componentes de esta célula en el desarrollo de una vacuna que proteja de por vida contra esta enfermedad infecciosa que afecta a seres humanos y otros animales como las aves y los cerdos.

«Entonces podríamos proveer de una inmunidad universal que reconozca la vasta gama de cepas de influenza y sus subtipos, incluyendo los nuevos virus de influenza que están emergiendo y que infecta a los humanos», enfatizó Kedzierska.

Asimismo, la científica consideró que el hallazgo, publicado esta semana en la revista científica «Nature Communications», contribuirá a realizar diagnósticos tempranos sobre las respuestas inmunológicas de los pacientes a los diversos virus que atacan a sus sistemas.
mayo 14/2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

“Las vacunas contra el cáncer suelen ser generalizadas. Esta es una de las primeras personalizadas. Las generalizadas usan proteínas normales sin alteración, por lo que la respuesta inmune no es muy fuerte”, explicó la investigadora principal del estudio, la venezolana Beatriz Carreño.

“En nuestra vacuna hemos usado proteínas alteradas del enfermo con tumor y comprobado que provocan una mayor reacción en las células T, al multiplicar en número y frecuencia su capacidad de reconocer sustancias aisladas de los tumores”, añadió la investigadora.

Las células T son un tipo de célula inmunológica cuya función es reconocer sustancias extrañas en la superficie de otras células y matarlas, para lo cual producen sustancias solubles que tienen efectos sobre tumores y células infectadas con virus.

Para elaborar la vacuna, se usaron células dendríticas junto a proteínas alteradas del tumor del enfermo.

Dado que las células dendríticas “no son muy abundantes”, los investigadores aislaron precursores y las generaron en el laboratorio.

“El uso de proteínas alteradas ha demostrado tener una mayor capacidad para activar el sistema inmune.

Porque cuando las proteínas son normales, no son realmente sustancias extrañas y, por tanto, la respuesta inmune no es muy fuerte”, explica Carreño.

Los investigadores consideran que una vacuna de este tipo funcionaría bien para enfermos con cánceres que tienen un alto componente inmunológico y de mutaciones, como los de pulmón, vejiga, colon y el melanoma.

“A mayor número de mutaciones, encontramos más proteínas alteradas que podemos usar para activar el sistema inmune”, precisa la investigadora de la Washington University School of Medicine, en San Luis, Misuri, Estados Unidos.

La vacuna de este estudio se ha probado en tres pacientes por el momento.

“Estamos hablando de una nueva manera de atacar el cáncer, con la información genómica de los tumores. Usamos las alteraciones en el tumor para acelerar el sistema inmune”, señaló Carreño.

Los investigadores defienden por tanto que este descubrimiento puede suponer un gran impulso en el avance de la inmunoterapia del cáncer, es decir, las estrategias dirigidas a activar los sistemas inmunitarios de los pacientes contra sus tumores.

Asimismo, sostienen que con esta vacuna se da un paso más hacia una inmunoterapia del cáncer más personalizada.

abril 14/ 2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/04/15/una-nueva-vacuna-mejora-la-respuesta-inmunitaria-ante-el-cancer-a-partir-del-uso-de-proteinas-alteradas-del-tumor-del-enfermo/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/02/crean-un-modelo-matematico-que-predice-la-respuesta-inmune/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/02/crean-un-modelo-matematico-que-predice-la-respuesta-inmune/#comments Tue, 02 Dec 2014 06:01:43 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=38411 Según los investigadores este modelo podría utilizarse para manipular la respuesta inmune frente a determinadas patologías o a enfermedades autoinmunes.

Un grupo de investigadores del Instituto Walter and Eliza Hall (Australia) han utilizado las matemáticas y modelos computacionales para entender por primera vez la complejidad de la respuesta de las células T, encargadas de la lucha frente a las infecciones. El uso de modelos matemáticos permite predecir la respuesta inmune y dar pistas sobre cómo modificarla beneficiando la salud del paciente.

El equipo combinó datos obtenidos en el laboratorio con modelos matemáticos para clarificar el impacto de señales externas en la proliferación de células T. Según Julia Marchingo, autora de la investigación publicada en Science,(DOI: 10.1126/science.1260044) «cuanto más se dividen las células T, mejor pueden enfrentarse a su objetivo».

La investigación ha logrado, por primera vez, predecir el grado de una respuesta inmune mediante la suma de las señales recibidas por las células T que respondieron a distintas patologías. Según Susanne Heinzel, otra de las investigadoras, los nuevos modelos proporcionan datos sobre cómo las respuestas inmunes pueden ser manipuladas para mejorar la salud, como por ejemplo en el caso del cáncer.

El coautor del artículo, Phil Hodgkin, ha señalado que su investigación muestra la contribución de los errores en el desarrollo de la respuesta inmune a enfermedades autoinmunes. «A largo plazo podríamos potenciar los esfuerzos para prevenir el riesgo de una persona de presentar una enfermedad autoinmune y mejorar el tratamiento de estas enfermedades», ha asegurado.
noviembre 27/2014 (Diario Médico)

Julia M. Marchingo,Andrey Kan,Robyn M. Sutherland,Ken R. Duffy,Cameron J. Wellard,Gabrielle T. Belz.Antigen affinity, costimulation, and cytokine inputs sum linearly to amplify T cell expansion.Science.Vol. 346 no. 6213 pp. 1123-1127.28 Novr 2014:

Los investigadores hallaron que 27 de 30 niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) avanzada consiguieron la remisión total tras recibir las versiones modificadas genéticamente de células de su propio sistema inmunitario.

«El 90 % de los pacientes que ya no tenían opciones llegaron a la remisión total. Es sorprendente», dijo el investigador principal, el Dr. Stephan Grupp, del Hospital Pediátrico de Filadelfia y la Universidad de Pensilvania.

Sin embargo, siete pacientes que llegaron a la remisión finalmente sufrieron una recaída, según el estudio.

Los hallazgos, publicados en la revista New England Journal of Medicine (doi: 10.1056/NEJMoa1407222), confirman lo que estudios más pequeños habían sugerido: La terapia ofrece esperanza a las personas con LLA que no han mejorado con los tratamientos estándares.

Pero aunque los estudios anteriores se han centrado en los adultos, en este estudio se incluyó mayoritariamente a niños.

«Muestra que la terapia puede funcionar igual de bien en los niños con LLA, y ver esto es fantástico», dijo el Dr. Michel Sadelain, investigador del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering de la ciudad de Nueva York, que trabajó en uno de los estudios anteriores.

Pero tanto Grupp como Sadelain dijeron que hay estudios en marcha que clarificarán el papel de la terapia en el tratamiento de la LLA.

La LLA es un cáncer de la sangre y de la médula ósea que avanza con rapidez. Es más común en los niños que en los adultos, pero aunque los niños a menudo se curan con la quimioterapia, los adultos tienen unas peores perspectivas, indicó Sadelain.

Según la Sociedad Americana Contra El Cáncer (American Cancer Society, ACS), este año en EE. UU. se diagnosticarán unos 6000 casos de LLA, y algo más de 1400 de esos pacientes morirán. Los adultos conformarán el 80 % de esas muertes, según la ACS.

El primer tratamiento estándar de la LLA consiste en tres rondas distintas de fármacos de quimioterapia, y en muchos pacientes esto les hace superar el cáncer. Por desgracia, la enfermedad a menudo regresa. En ese momento, explicó Sadelain, la única esperanza para la supervivencia a largo plazo es someterse a otra ronda de quimioterapia que acabe con el cáncer, seguido de un trasplante de células madre.

Pero cuando el cáncer recurre, es probable que sea resistente a muchos medicamentos de quimioterapia. La nueva terapia plantea un enfoque completamente distinto: se usa el sistema inmunitario para dirigirse a proteínas específicas de las células con LLA, según los investigadores.

Los médicos recogen células T del sistema inmunitario de la sangre de un paciente. Entonces, las modifican genéticamente para expresar los llamados receptores de antígenos quiméricos, lo que permite a las células T reconocer y destruir las células con LLA. Las células modificadas se vuelven a insertar en la sangre del paciente, donde se reproducen. Los investigadores apodaron a las células modificadas las células «cazadoras».

De los 30 pacientes tratados en el presente estudio, 27 llegaron rápidamente a la remisión completa, lo que significa que ya no se les detectaba ningún cáncer. A la mayoría de las personas del grupo se les dio seguimiento durante al menos 6 meses, y durante hasta 2 años, dijeron los investigadores. Durante ese tiempo, 19 permanecieron en el estado de remisión, aunque 7 fallecieron después de que el cáncer regresara o progresara.

Una pregunta importante ahora, dijo Grupp, es si la terapia celular, por sí misma, puede mantener a los pacientes de LLA en el estado de remisión.

Sadelain se mostró de acuerdo. Ahora mismo, dijo, si la terapia celular lleva a la remisión total, normalmente se ofrece a los pacientes un trasplante de células madre, porque se sabe que los trasplantes aumentan las probabilidades de supervivencia de las personas a largo plazo.

Pero algunos pacientes no desean un trasplante o no se les puede realizar, debido, por ejemplo, a otras afecciones médicas. De modo que, según Sadelain, será crucial que se haga un seguimiento a los pacientes a lo largo del tiempo, para ver si la terapia celular es suficiente para evitar una recaída.

En el presente estudio, 15 de los pacientes que consiguieron mantener la remisión no recibieron más tratamiento.

Grupp calificó eso como una señal «esperanzadora» de que la terapia celular podría ser un tratamiento por sí misma. «Pero todavía no hemos llegado a eso», enfatizó.

En cuanto a la seguridad, Grupp afirmó que el riesgo principal a corto plazo es el síndrome de liberación de citoquinas, que causa síntomas como la fiebre persistente, un aumento de la presión arterial y la dificultad para respirar. Todos los pacientes del ensayo actual contrajeron el síndrome de liberación de citoquinas poco después del tratamiento, según el estudio. Pero nadie fallece como resultado de esta terapia.

«Los pacientes pueden ponerse bastante enfermos», dijo Grupp, «pero se trata de un efecto secundario que se puede manejar».

En julio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. concedió a la terapia celular la designación de «avance terapéutico» para la LLA avanzada, lo que podría acelerar el tratamiento mediante el proceso de revisión reguladora estándar, según los investigadores.

Novartis, la compañía farmacéutica, que parcialmente financió este estudio, ha autorizado el uso de la tecnología particular empleada en el presente estudio y va a realizar un ensayo de mayor tamaño en varios hospitales estadounidenses; Grupp y algunos de sus colegas investigadores han inventado la tecnología y obtendrán beneficios económicos.

Sadelain es un fundador de Juno Therapeutics, que también va a hacer ensayos de mayor tamaño de la terapia celular.

Este tratamiento sigue restringido al ámbito de la investigación, pero Grupp afirmó que los pacientes con una recaída de la LLA pueden preguntar a su médico sobre la posibilidad de inscribirse en un ensayo.
octubre 16/2014 (Medlineplus)

Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ.Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.

La candidiasis bucal es causada por la proliferación de un hongo normalmente presente llamado Candida albicans, lo que origina lesiones blancas dolorosas en la cavidad bucal, dijo la investigadora principal Sarah L. Gaffen, Ph D, profesora, División de Reumatología e Inmunología Clínica, Escuela de Medicina de Pittsburgh. La infección es susceptible de tratamiento pero es una complicación frecuente en personas con infección por VIH, receptores de trasplante que toman fármacos para suprimir el sistema inmunitario, pacientes que reciben quimioterapia y lactantes con sistemas inmunitarios inmaduros.

«En una investigación previa, descubrimos que la citocina interleucina-17 (IL-17), una proteína que interviene en la regulación inmunitaria, debe estar presente para evitar la aparición de candidiasis bucal», dijo la Dra. Gaffen. «Sin embargo, hasta ahora, no sabíamos de dónde provenía la IL-17″.

Es característico que la IL-17 sea producida por linfocitos T inmunitarios que aprenden a reconocer y eliminar un microorganismo extraño después de una exposición inicial, lo que se conoce como inmunidad adaptativa. Sin embargo, a diferencia de los seres humanos, los ratones normalmente no adquieren Candida durante el nacimiento y se consideran inmunológicamente insensibilizados a la misma. Cuando los investigadores expusieron a los animales de laboratorio a Candida, se incrementaron sus concentraciones de IL-17 en las primeras 24 horas pese a la falta de una respuesta de linfocito T. Esto al parecer indicó que la actividad inmunitaria era innata, en vez de adquirida.

Para identificar la célula que interviene en la secreción de IL-17, la investigadora principal Heather R. Conti, Ph D, ideó una forma de aplicar una técnica científica llamada citometría de flujo para clasificar por primera vez las células obtenidas de los tejidos bucales. Identificó en la lengua unas células inusuales conocidas como linfocitos Th17 naturales que tenían un aspecto muy parecido al de los linfocitos T pero que no se comportaban como ellos. Las pruebas subsiguientes demostraron que las nuevas células de hecho sintetizaban IL-17 cuando eran expuestas a Candida.

«Estas células son parte de un sistema de defensa del hospedero natural que está presente al nacer y que no precisa una primera exposición para su activación», explicó la Dra. Gaffen. «Éste estudio demuestra por primera vez que los linfocitos Th17 naturales protegen contra la infección».

Los investigadores conjeturan que las similitudes que los linfocitos Th17 naturales comparten con los linfocitos T los vuelven vulnerables al VIH, la quimioterapia y también a otros compuestos, lo cual podría explicar por qué determinadas personas son más susceptibles a la candidiasis bucal. Así mismo, pronto se comenzarán a comercializar nuevos fármacos que bloquean la IL-17 para tratar trastornos reumatológicos, de manera que es posible que la candidiasis bucal pudiese presentarse como un efecto secundario.

El equipo de investigación tiene pensado analizar los factores que influyen en la patogénesis de la candidiasis bucal en grupos con alto riesgo.

Los coautores del artículo fueron otros investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, el Hospital Infantil de Pittsburgh de la UPMC, la Universidad de Pensilvania, Genentech Inc., y National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), parte de National Institutes of Health (NIH).

El proyecto fue financiado por becas del NIH DE022550, AI107825, DE023815, AI095466, AI097333, AI106697, AI1110822, DE023293, AI098243 y T32-DK063922; Hospital Infantil de Pittsburgh de UPMC; la Pediatric Infectious Disease Society; la Fundación Edmon J. Safra y el Instituto de Investigación de Cáncer; y el NIAID.
septiembre 15/2014 (Medcenter.com)

Conti HR, Peterson AC, Brane L, Huppler AR, Hernández-Santos N, Whibley N.Oral-resident natural Th17 cells and ?d T cells control opportunistic Candida albicans infections.J Exp Med. 2014 Sep 8.

La situación quizá cambie en un futuro no muy lejano gracias a una nueva investigación, a cargo del equipo de Sunil Hingorani, Ingunn Stromnes y Philip Greenberg, de la División de Investigaciones Clínicas del Centro Fred Hutchinson de Investigación Oncológica, en Seattle, Washington, Estados Unidos.

En este estudio se ha descubierto que el cáncer de páncreas se oculta del sistema inmunitario mediante la estrategia de reclutar células inmunosupresoras especializadas, llamadas Gr-MDSCs. Los tumores de páncreas logran la acumulación de estas células supresoras mediante la liberación de una proteína conocida como GM-CSF, que atrae a las Gr-MDSCs.

Los experimentos de la nueva investigación han permitido comprobar que las Gr-MDSCs trabajan activamente contra las células T, una clase de células del sistema inmunitario que son vitales para muchas tácticas de inmunoterapia. Las células T son a menudo utilizadas para luchar contra los tumores, ya que pueden reconocer moléculas muy específicas y destruir a todas las células que expresan estas moléculas. Pero las Gr-MDSCs impiden que las células T se dividan e incluso son capaces de inducirles la muerte celular.

El equipo de investigación ha descubierto que, mediante una reducción drástica de las Gr-MDSCs, ese efecto puede ser revertido, con lo cual las células T recobran su fuerza de combate. Cuando los investigadores provocaron tal reducción, se observó que las células T no solo lograban entrar en los tumores sino que atacaban de manera contundente a las células tumorales, como se evidenciaba por la detección de los daños celulares característicos producidos por estos linfocitos. En otras palabras, hay una respuesta inmunitaria latente contra el cáncer de páncreas que podría expresarse si se retiran los obstáculos que lo impiden.

El equipo de investigación ahora se encuentra trabajando para desarrollar una terapia mediante células T basada en los hallazgos recientes. Hingorani y sus colegas planean poner a prueba su estrategia en combinación con inmunoterapia y quimioterapia a fin de determinar cuáles son los tipos de ataque combinado más fulminantes contra el cáncer de páncreas.
abril 30/2014 (Diario Salud)

Ingunn M Stromnes, J Scott Brockenbrough, Kamel Izeradjene, Markus A Carlson, Carlos Cuevas, Sunil R Hingoran.Targeted depletion of an MDSC subset unmasks pancreatic ductal adenocarcinoma to adaptive immunity.Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-306271.20 Feb 2014

El trabajo de los investigadores en la Universidad de Pensilvania (UP) ayuda a proteger a los pacientes del avance del virus y abre la posibilidad de que no necesiten seguir tomando medicamentos para controlarlo.

Los investigadores modificaron genéticamente en pacientes las células T, que desempeñan un papel fundamental en el sistema inmunitario, para que se asemejaran a la mutación conocida como CCR5-delta-32, que interesa a los científicos porque proporciona una resistencia natural al VIH, aunque en solo al 1 % de la población.

«El estudio muestra que podemos configurar de manera segura y eficaz las células T del propio paciente con VIH para que simulen una resistencia de ocurrencia natural al virus, proceder a la infusión de estas células alteradas, logrando que persistan en el cuerpo y, potencialmente, mantengan controlado al virus», señaló Carl June, profesor en la Escuela Perelman de Medicina en la UP.

Con la mutación, los científicos redujeron la expresión de las proteínas superficiales de CCR5, sin las cuales el virus no puede penetrar, lo cual hace que las células del paciente resistan a la infección.

En el curso de su estudio el equipo de Pensilvania aplicó las células modificadas -conocidas como SB-728-T- en dos grupos de pacientes, todos los cuales recibieron unos 10 000 millones de células entre mayo de 2009 y julio de 2012.

A seis de los pacientes se les suprimió totalmente la terapia antirretroviral por hasta doce semanas, después de la cuarta semana desde la aplicación, en tanto que otros seis pacientes continuaron el tratamiento habitual.

Una semana después de la aplicación inicial los análisis revelaron un incremento sustancial en el número de células T modificadas en el cuerpo de los pacientes.

La carga de VIH disminuyó en cuatro de los pacientes a los cuales se les había interrumpido la terapia habitual por doce semanas. En uno de esos pacientes la carga viral cayó por debajo del nivel de detección.

«Estos casos enfatizan la necesidad de proteger del virus a las células T», indicó Tebas, un graduado en 1985 de la Universidad Autónoma de Madrid y director de la Unidad de Pruebas Clínicas del SIDA en el Centro Penn de Investigación del SIDA.

«El método de ingeniería genética usado protege a las células T contra el VIH y podría ser capaz de eliminar casi completamente al virus mientras esas células sigan funcionando», añadió.
marzo 12/2014  (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Según el último número de la revista especializada Nature Medicine (doi:10.1038/nm.3485 ), en la sangre se encuentran algunas células reguladoras que pueden combatir las células T hiperactivas y, en consecuencia, la inflamación causada por estas últimas.

El estudio publicado recuerda que la esclerosis múltiple se caracteriza por la inflamación crónica del tejido cerebral, que se cree que es causada por un sistema inmune hiperactivo, donde se encuentran implicadas las células inmunes conocidas como células T.

A su vez, estas células reguladoras son responsables de elaborar las moléculas FoxA1, que desempeñan funciones supresoras de la célula T.

Por tal motivo, mediante la estimulación de la actividad de las células T reguladoras, los investigadores disminuyeron significativamente el nivel de la inflamación del tejido cerebral, así como las enfermedades vinculadas a este.

Uno de los padecimientos más conocidos que surge a partir de esta inflamación es el de esclerosis múltiple, enfermedad autoinmunitaria que afecta el cerebro y la médula espinal.

Estudios previos sostienen que esta dolencia es causada por el daño a la vaina de mielina, cubierta protectora que rodea las neuronas. Cuando esta cubierta de los nervios se daña, los impulsos nerviosos disminuyen o se detienen.
febrero 18/2014  (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Yawei Liu, Robert Carlsson,Manuel Comabella,JunYang Wang,Michael Kosicki,Shohreh Issazadeh-Navikas.FoxA1 directs the lineage and immunosuppressive properties of a novel regulatory T cell population in EAE and MS.Nature Medicine.16 Feb 2014

Las personas con VIH/sida mantienen el virus en el organismo, aún cuando lleven tratamiento antirretroviral, algo que los expertos se preguntan cómo y porqué sucede.

De ahí que especialistas del Hospital General de Massachusetts y el Instituto Ragon de MGH, el Instituto Tecnológico de Massachusetts, y Harvard, en Estados Unidos, trabajaran en esta interrogante, lo que los llevó a la hipótesis de que el VIH puede infectar a las células madre.

Así hallaron un nuevo grupo de células T, llamadas células madre T de memoria, susceptibles al virus de la inmunodeficiencia humana. Probablemente el nicho celular duradero más larga para el microbio, señaló Mathias Lichterfeld, autor principal del informe.

El examen de muestras de sangre tomadas en pacientes poco después de la infección inicial y varios años más tarde determinó que las secuencias virales encontradas en las células madre T de memoria después de entre seis y 10 años de tratamiento fueron similares.

Esto indica que el VIH persistió apenas sin cambios en las células madre T de memoria, indica el documento.

Identificar la existencia de estos reservorios es un paso de avance para el desarrollo de intervenciones capaces de inducir una remisión a largo plazo, sin la necesidad de medicación antiviral, o posiblemente eliminar el virus por completo, manifestó Lichterfeld.

«A pesar de que está siendo difícil conseguir una verdadera cura para el VIH, no es imposible», concluyó el científico.
enero 14/2014 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Buzon MJ, Sun H, Li C, Shaw A, Seiss K, Ouyang Z.HIV-1 persistence in CD4+ T cells with stem cell-like properties.Nat Med. 2014 Ene 12.

Los resultados de este proyecto, publicados en The Journal of Immunology (doi: 10.4049/jimmunol.1300504), muestran que se puede cambiar el ciclo que hasta el momento seguía la Organización Mundial de la Salud (OMS), y que se limita a hacer unas predicciones sobre el tipo de gripe al que habrá que hacer frente y a partir de ahí diseñar un tipo de vacuna. «Algunas veces se acierta y otras no», explica la investigadora Gunnveig Grødeland. Con este nuevo sistema que han probado en la Universidad de Oslo se puede romper este ciclo y esperar a conocer con exactitud el tipo de gripe contra el que hay que vacunar, ya que la vacuna se puede producir en dos semanas. «Nadie puede tener el lujo de esperar casi un año para la protección cuando un virus mortal está avanzando sobre nosotros», subraya Grødeland.

La diana de las moleculas MHC II en las vacunas que utilizan ADN ejerce un papel muy importante en el bloqueo del virus antes de que entre en las células. La vacuna con ADN hace que las células absorban ese ADN y produzcan la proteína protectora por ellas mismas.

Esto es importante, teniendo en cuenta la cantidad de dinero que se invierte en la producción y compra de un cierto tipo de vacuna contra la gripe, que algunas veces sirve y otras no, porque, como se sabe, «la gripe cambia cada año», dice la investigadora.

Conocer las células T
El mecanismo que ha diseñado este grupo es la producción y utilización de ADN como vacuna antigripal efectiva, algo que se puede conseguir gracias al conocimiento de la respuesta de las células T. Grødeland explica que el mecanismo de selección guía a la proteína de la vacuna hacia la célula inmune correcta, donde se inicia el proceso de anticuerpos contra la hemaglutinina, que es el primer foco para la absorción que neutraliza el virus de la gripe. Las células T son capaces de mediar una protección cruzada contra otras cepas de la gripe.

Según señala, el éxito de esta nueva vacuna que utiliza ADN se debe a que no se utiliza ningún adyuvante, que eran los responsables de que otras vacunas similares no fueran efectivas ni seguras. «Conseguimos una protección completa, efectiva y sin ningún riesgo con una sola dosis».

Hasta el momento han probado esta vacuna con la gripe estacional, con diferentes cepas de la H1 y con la gripe de 1934. En el artículo se menciona también la epidemia mundial de gripe de 1918 (H1N1).

Prevenir síntomas
Todavía siguen evaluando cómo evitar algunos de los síntomas que puede producir esta vacuna, aunque se muestran muy confiados en que el mecanismo utilizado servirá para prevenir los síntomas de todas las cepas de la gripe, con la ventaja de que este tipo de vacuna se puede producir en dos semanas.
noviembre 4/2013 (Diario Médico)

Grodeland G, Mjaaland S, Roux KH, Fredriksen AB, Bogen B.DNA vaccine that targets hemagglutinin to MHC class II molecules rapidly induces antibody-mediated protection against influenza.J Immunol. 2013 Sep 15;191(6):3221-31.

Según el artículo, el tratamiento provocó la remisión completa de la enfermedad en las pacientes de siete y 10 años de edad, que anteriormente sufrieron sendas recaídas tras ser sometidas a la terapia convencional.

A través de un trabajo de bioingeniería, los expertos manejaron el sistema inmune de las pequeñas en una terapia anticancerígena experimental, alterando genéticamente algunas células para incrementar su capacidad de lucha contra ese cáncer.

Las células cancerosas desaparecieron de sus cuerpos tras recibir un tipo de glóbulos blancos llamados células T, manipuladas para multiplicarse y destruir una proteína denominada CD19, presente en las personas con esa enfermedad, explica el estudio.

Después del tratamiento, algunos pacientes pueden sufrir efectos secundarios tratables, como fiebres altas y baja presión sanguínea, y otros podrían necesitar transfusiones de inmunoglobulina, explicó Carl June, autor de la investigación.

Este ensayo clínico fue desarrollado por médicos del Hospital Infantil de Filadelfia y de la Universidad de Pensilvania, quienes hace dos años probaron la misma terapia en tres adultos con leucemias muy avanzadas y en dos de ellos el cáncer remitió.

Los especialistas estiman que con el desarrollo de este procedimiento, se llegue a tratar la leucemia sin quimioterapia y se pueda reducir o prescindir del trasplante de médula ósea.
marzo 26/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Stephan A. Grupp, Michael Kalos, David Barrett, Richard Aplenc, David L. Porter, Susan R. Rheingold.Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia.The New England Journal of Medicine. Mar 25, 2013

La técnica consiste en la introducción de ADN en las células instructoras del sistema inmunológico; así, el ADN dirigiría estas células para que produzcan, en exceso, una proteína específica que impulsa el desarrollo de importantes células T asesinas. Estas células asesinas suelen ser reprimidas en los pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o cáncer, explica el doctor José A. Guevara-Patiño, autor principal del estudio, profesor asociado en el Instituto de Oncología de la Universidad Loyola.

Guevara y sus colaboradores afirman que la técnica ha demostrado su eficacia en el sistema inmune de ratones inmunodeficientes, y en las células T asesinas tomadas de personas con VIH  -los ensayos clínicos en pacientes con cáncer podrían comenzar en unos tres años.

El estudio se centró en las células asesinas conocidas como células T CD8 y sus células instructoras, conocidas como células presentadoras de antígenos. Las células instructoras se encargan de que las células T CD8 se conviertan en células T asesinas, destinadas a destruir células infectadas o células de cáncer, y de que permanezcan vigilantes si los patógenos reaparecen, o si el cáncer vuelve a aparecer.

Además de recibir instrucciones de las células presentadoras de antígenos, las células T CD8 necesitan la colaboración de células T ayudantes para convertirse en asesinas eficaces. Sin esta ayuda, las células T asesinas no pueden hacer su trabajo.

En los pacientes que tienen VIH, el virus destruye las células T ayudantes; y en los pacientes con cáncer, estas células T también se ven afectadas. Entre las propiedades insidiosas de un tumor, se encuentra su capacidad para evitar que las células T asesinas los ataquen, mediante la supresión de las células T ayudantes, limitando su capacidad para ayudar a las células T CD8, según explica el doctor Andrew Zloza, uno de los autores principales del estudio.

En el estudio, se introdujeron fragmentos de ADN en las células ayudantes -mediante un dispositivo conocido como pistola de genes- para que estas células produjeran proteínas específicas, que actúan como claves moleculares. Cuando las células T CD8 interactúan con las células ayudantes, las mencionadas claves moleculares desbloquean las propiedades asesinas de las células T CD8, estimulándolas para que ataquen a los agentes patógenos y las células cancerosas.

Con el uso de esta técnica, las células T asesinas no necesitan la ayuda de las células T auxiliares, así que, incluso si un tumor suprimiera su actividad, las células T asesinas todavía serían capaces de eliminar a las células cancerosas.
febrero 28/2012 (Diario Salud)

Andrew Zloza, Frederick J Kohlhapp, Gretchen E Lyons,  Jason M Schenkel, Tamson V Moore, et. al.
NKG2D signaling on CD8+ T cells represses T-bet and rescues CD4-unhelped CD8+ T cell memory recall but not effector responses. Nature Medicine 2012.

Un grupo científico reportó el primer éxito claro con terapia genética para el tratamiento de la leucemia convirtiendo las propias células sanguíneas de los pacientes en cazadores y destructores de las células cancerosas.

Aunque lo han probado con tres pacientes hasta la fecha, los resultados son notables: dos parecen libres de cáncer hasta un año después del tratamiento, y el tercero ha tenido una respuesta parcial. Los científicos se preparan a tratar el procedimiento para otras variantes de cáncer.

Tuvo gran éxito. Nos sorprendió que funcionara tan bien”, dijo el doctor Carl June, experto en terapia genética en la Universidad de Pensilvania.   Sólo ha pasado un año. Tenemos que descubrir cuánto tiempo duran estas remisiones”.

June condujo el estudio,  que publican las revistas  New England Journal of Medicine (10.1056/NEJMoa1103849) y Science Translational Medicine (DOI:10.1126/scitranslmed.3002842).

El tratamiento fue aplicado a tres pacientes con casos avanzados de leucemia linfocítica rónica, CLL. La única esperanza de cura en esos casos son trasplantes de médula ósea o células germinales, que no siempre funcionan y conllevan un elevado riesgo mortal.

Los científicos han trabajado durante años para hallar medios de mejorar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Los intentos anteriores para modificar genéticamente las llamadas Células T en el flujo sanguíneo han tenido un éxito limitado; las células modificadas no se reproducen bien y desaparecen rápidamente.

June y sus colegas modificaron la técnica utilizando un nuevo portador para llevar los nuevos genes a las células T y un mecanismo para ordenar a las células a matar y multiplicarse.

Eso produjo ejércitos de células “asesinas en serie” que atacaron las células cancerosas, las destruyeron y fueron matando nuevas manifestaciones de cáncer a medida que surgían. Se sabía que las células T atacaban los virus de ese modo, pero ésta es la primera vez que se ha logrado contra el cáncer, dijo June.

Para el experimento, se extrajo sangre a cada paciente y se removieron células T. Después de alterar éstas en un laboratorio, millones de células fueron devueltas a los pacientes en tres infusiones.
NUEVA YORK ago 10 (AP) _

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Porter D.L., Levine B.L., Kalos M., Bagg A., June C.H.Brief Report: Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia. Publicado en New England Journal of Medicine. Agosto 10/2011

Michael Kalos, Bruce L. Levine, David L. Porter, Sharyn Katz, Stephan A. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Publicado en Sci Transl Med. Vol. 3, Issue 95, p. 95ra73. Agosto 10/2011

Aunque lo han probado con tres pacientes hasta la fecha, los resultados son notables: dos parecen libres de cáncer hasta un año después del tratamiento, y el tercero ha tenido una respuesta parcial. Los científicos se preparan a tratar el procedimiento para otras variantes de cáncer.

Tuvo gran éxito. Nos sorprendió que funcionara tan bien\’\’, dijo el doctor Carl June, experto en terapia genética en la Universidad de Pensilvania.   Sólo ha pasado un año. Tenemos que descubrir cuánto tiempo duran estas remisiones\’\’.

June condujo el estudio,  que publican las revistas  New England Journal of Medicine (10.1056/NEJMoa1103849) y Science Translational Medicine (DOI:10.1126/scitranslmed.3002842).

El tratamiento fue aplicado a tres pacientes con casos avanzados de leucemia linfocítica rónica, CLL. La única esperanza de cura en esos casos son trasplantes de médula ósea o células germinales, que no siempre funcionan y conllevan un elevado riesgo mortal.

Los científicos han trabajado durante años para hallar medios de mejorar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Los intentos anteriores para modificar genéticamente las llamadas Células T en el flujo sanguíneo han tenido un éxito limitado; las células modificadas no se reproducen bien y desaparecen rápidamente.

June y sus colegas modificaron la técnica utilizando un nuevo portador para llevar los nuevos genes a las células T y un mecanismo para ordenar a las células a matar y multiplicarse.

Eso produjo ejércitos de células \»asesinas en serie\’\’ que atacaron las células cancerosas, las destruyeron y fueron matando nuevas manifestaciones de cáncer a medida que surgían. Se sabía que las células T atacaban los virus de ese modo, pero ésta es la primera vez que se ha logrado contra el cáncer, dijo June.

Para el experimento, se extrajo sangre a cada paciente y se removieron células T. Después de alterar éstas en un laboratorio, millones de células fueron devueltas a los pacientes en tres infusiones.
NUEVA YORK ago 10 (AP) _

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Porter D.L., Levine B.L., Kalos M., Bagg A., June C.H.Brief Report: Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia. Publicado en New England Journal of Medicine. Agosto 10/2011

Michael Kalos, Bruce L. Levine, David L. Porter, Sharyn Katz, Stephan A. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Publicado en Sci Transl Med. Vol. 3, Issue 95, p. 95ra73. Agosto 10/2011

Tomado de Selección Temática de Prensa Latina:  Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Washington, junio 8/2010 (EFE)