El carácter disperso del sistema inmunitario plantea tres interesantes incógnitas muy difíciles de resolver: cuántas células inmunitarias tenemos, cuántas tenemos exactamente en cada órgano y cuánto es su peso total.

Un interesante estudio recién publicado trata de responder a estas preguntas. Como contar una a una las células es completamente imposible, los autores han usado una triple estrategia.

En primer lugar, han realizado una extensa revisión bibliográfica, recabando todos los datos disponibles referidos a la presencia de células inmunitarias en los tejidos. En concreto, trataron de recopilar las distintas densidades celulares, es decir, el número de células por gramo de tejido, además de datos histológicos.

Nuestra misión es compartir el conocimiento y enriquecer el debate.

En segundo lugar, emplearon imágenes de células en canales múltiples, una nueva tecnología que permite identificar muchos biomarcadores de manera simultánea. Eso permite reconocer tejidos y fenotipos celulares complejos.

Y, en tercer lugar, echaron mano de la de convolución basada en patrones de metilación. Aunque el nombre puede parecer rocambolesco, la de convolución celular consiste en estimar, mediante técnicas computacionales, la proporción de células que existe en un tejido concreto. Como cada célula tiene un patrón de metilación característico, la combinación de ambas técnicas permite identificar las diferentes subpoblaciones celulares presentes en una muestra.

Nuestro sistema inmune tiene 1,8 billones de células

El uso y la validación cruzada de estas tres técnicas ha permitido a los autores llegar a la conclusión de que una persona prototípica –eso sí, varón de 20-30 años, 176 cm de estatura y 73 kg de peso– tiene un total de 1,8×10¹² células. Es decir, casi dos billones (según la nomenclatura española) de células. Son muchas, especialmente si tenemos en cuenta que los tejidos muscular y adiposo constituyen el 75 % del total de la masa corporal pero que, al tratarse de células muy grandes, solo representan el 0,2 % de todas las células de nuestro organismo.

La mayoría de las células inmunitarias se ubican en dos lugares: la médula ósea y el tejido linfático. La médula ósea contiene un 40 % de esa astronómica cantidad total de células –en un 80 %, neutrófilos–. En el tejido linfático se ubica el 39 % de las células inmunes, con un importante predominio de linfocitos. La piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal albergan, cada uno de ellos, un modesto 3 % del total.

Distribución de las células inmunitarias en el cuerpo humano. Estimaciones de las poblaciones de células inmunitarias por tipo de célula y tejido agrupadas por tejidos y sistemas primarios. GI significa tracto gastrointestinal. PNAS, CC BY-NC-ND.

Los macrófagos, que tienen una escasa representación en muchos tejidos, se acumulan en el hígado, donde representan el 70 % de las células inmunitarias de este órgano. También residen aquí un 30% de todas las células NK. De ahí se deduce que el hígado juega un importante papel en la respuesta inmunitaria, en especial en lo que se refiere a la eliminación de antígenos que han entrado por vía digestiva.

Si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría más de un kilo

El estudio ofrece algunos descubrimientos sorprendentes. Por ejemplo, que si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría 1.2 kg. O, lo que es lo mismo, tendría casi el mismo peso del hígado, considerado el órgano más grande y pesado.

De esos 1.2 kilos, los macrófagos, que representan apenas el 15 % del total de células inmunitarias, pesarían 600 gramos. Y las aún más escasas células dendríticas pesarían otros 100 gramos más. ¿Por qué? Pues debido al gran tamaño de estos dos tipos de células, que se contrapone al de los pequeños linfocitos, que a pesar de su elevado número solo representarían menos de 200 gramos en su conjunto. La masa de células inmunitarias contenidas en la médula ósea y el tejido linfático es la más relevante de todas (30 % y 27 % del total, respectivamente).

No obstante, la mayor sorpresa está relacionada con el tracto gastrointestinal. A diferencia de lo que se pensaba, aquí solo se ubica un 3 % del total de células inmunitarias, muchas menos de las esperadas. Y resulta también sorprendente que en el digestivo se acumulen alrededor de un 70 % de las células plasmáticas totales, que son las productoras de anticuerpos.

Mirando al futuro

Este estudio es relevante porque combina múltiples aproximaciones para resolver problemas que no permiten un abordaje directo, y que podría ser de interés para determinar el número de células pertenecientes a otros linajes.

Lo que es más importante aún, al ofrecernos una distribución global de las células del sistema inmunitario puede ayudarnos a entender mejor su organización global y, por tanto, cómo modularlo para diseñar terapias innovadoras.

Sender R, Weiss Y, Navon Y, Milo I, Azulay N, Keren L, et al.  The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body. PNAS[Internet]2023[citado 23 oct 2023];120 (44): e2308511120. https://doi.org/10.1073/pnas.2308511120.

25 octubre 2023 | Fuente:  Conversación

Un estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA sugiere que la IL-21, una molécula soluble implicada en la activación del sistema inmunitario, puede ser una posible diana terapéutica para ayudar a reducir los efectos secundarios autoinmunitarios endocrinos causados por la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control.

Los investigadores descubrieron que un grupo específico de células inmunitarias CD8+ con una fuerte actividad letal, denominadas células T CD8+ citotóxicas CXCR6+ IFN-γ, desempeñan un papel central en este ataque autoinmune. También descubrieron que la actividad de estas células CD8+ estaba controlada por la IL-21 y que su bloqueo prevenía la autoinmunidad tiroidea.

«Nuestro estudio es el primero que analiza en profundidad la causa de la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control en seres humanos y pone de relieve una posible vía para prevenir esta toxicidad autoinmunitaria relacionada con el tratamiento», afirma la Dra. Melissa Lechner, profesora adjunta de Medicina en la división de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y primera autora del estudio.

Los inhibidores de los puntos de control son un tipo de terapia contra el cáncer que aprovecha el poder del sistema inmunitario para combatir las células cancerosas y han demostrado tener un éxito notable en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer avanzado. Si bien este tipo de terapia ha cambiado la faz del tratamiento del cáncer, con el aumento de la activación inmunitaria pueden producirse ataques autoinmunitarios no deseados contra tejidos sanos. Estos efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario se producen en hasta el 60% de los pacientes tratados con esta terapia y pueden contribuir a la interrupción del tratamiento, hospitalizaciones e incluso la muerte prematura.

La causa de estas toxicidades autoinmunes sigue siendo en gran medida desconocida. En la actualidad no existen tratamientos eficaces para prevenir o revertir estos efectos adversos endocrinos inmunes durante la inmunoterapia del cáncer, que casi universalmente resultan en daño permanente de órganos y la necesidad de por vida de la terapia de reemplazo hormonal.

Para investigar la causa de las toxicidades autoinmunes que se producen durante la terapia contra el cáncer con inhibidores de puntos de control, el equipo utilizó la secuenciación de ARN unicelular de muestras de tiroides de pacientes. El equipo demostró entonces que las células T CD8+ efectoras expandidas clonalmente que expresan CXCR6+ Granzima B e interferón-γ están aumentadas en individuos con acontecimientos adversos tiroideos. Además, descubrieron que la IL-21 de las células T helper CD4+ impulsa la función tirotóxica de estas células T CD8+ y que la inhibición de la IL-21 en un modelo de ratón prevenía la autoinmunidad tiroidea asociada a los inhibidores de puntos de control.

Los resultados ponen de relieve las posibles vías inmunitarias que pueden utilizarse para reducir las toxicidades de la inmunoterapia en los pacientes. Entender cómo se desarrollan las toxicidades autoinmunes en pacientes tratados con inmunoterapia contra el cáncer ayudará a los investigadores a desarrollar estrategias para reducir estos efectos secundarios, haciendo que el tratamiento sea más seguro.

Además, los mecanismos que impulsan la autoinmunidad relacionada con la inmunoterapia del cáncer pueden compartirse con enfermedades autoinmunes espontáneas, como la diabetes de tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto. Así pues, los resultados de este estudio también pueden ayudar a los investigadores a identificar dianas para el tratamiento de un amplio número de enfermedades autoinmunes.

El estudio se publicó en la revista Science Translational Medicine.

Mayo 18/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology & Cancer – Immunology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto un mecanismo de ‘desarme’ que protege a nuestro cuerpo de la acción descontrolada del sistema inmunitario.

Este nuevo sistema de control se localiza en una de sus células más importantes, los neutrófilos. Se trata de las primeras células inmunitarias que llegan al foco infeccioso o inflamatorio, con el objetivo de eliminar la agresión.

Los neutrófilos son las células inmunitarias más abundantes en la circulación humana y las que primero responden ante una amenaza

La información, que se publica en Nature Immunology, podría tener importantes repercusiones sobre algunas enfermedades, como infarto de miocardio, ictus o procesos inflamatorios agudos.

El sistema inmunitario está formado por multitud de células cuya misión es defender al organismo del enemigo exterior o interior. Según explica Andrés Hidalgo, investigador principal del trabajo, “patrullan todos los rincones de nuestro cuerpo, interrogan cualquier elemento extraño y actúan en consecuencia, generalmente provocando la muerte de la célula invasora o díscola”.

“Mientras funcione correctamente se evitan los ataques que sufrimos continuamente por parte de toda clase de organismos patógenos, y también los errores ‘internos’ que ocurren en nuestras propias células y las convierten de alguna manera en ‘malignas’, como en el caso de los tumores”, añade.

Ahora bien, el sistema inmunitario es una espada de doble filo. Si las células inmunitarias ejercen su función con exceso de celo pueden atacar en el momento o el lugar inapropiado, y con ello dañar nuestros tejidos sanos.

Si las células inmunitarias ejercen su función con exceso de celo pueden atacar en el momento o el lugar inapropiado, y con ello dañar nuestros tejidos sanos

“Por eso debe estar exquisitamente controlado”, afirma Hidalgo. De hecho, fallos en los sistemas de control están detrás del cáncer o de patologías cardiovasculares, autoinmunes y neurodegenerativas. Por este motivo es tan importante comprender cómo funcionan los mecanismos que controlan la acción inmunitaria.

Neutrófilos, los primeros en luchar

Los neutrófilos son las células inmunitarias más abundantes en la circulación humana y las que primero responden ante una amenaza. Sin embargo, son muy destructores y, si se activan en el momento o lugar inadecuados, los mismos mecanismos que les sirven para eliminar a los patógenos invasores terminan dañando los tejidos sanos.

Se sabe que las funciones antimicrobianas de los neutrófilos están promovidas por un armamento defensivo de proteínas almacenadas en gránulos y por la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Sin embargo, la naturaleza tóxica de estas estructuras representa una amenaza para tejidos muy vascularizados, como los pulmones.

El trabajo ha identificado un programa intrínseco a las células que modifica el proteoma de los neutrófilos en la circulación y causa la pérdida progresiva del contenido tóxico de los gránulos y la reducción de la capacidad de formación de NETs, es decir, de los principales mecanismos ofensivos del neutrófilo.

Dicho programa, explica el estudio, está impulsado por el receptor CXCR2 y por los reguladores de los ritmos circadianos. Los hallazgos muestran que los neutrófilos poseen un sistema que, de forma natural, disminuye paulatinamente su capacidad tóxica a lo largo del tiempo.

Cuando los investigadores aprendan cómo funciona este proceso, intentarán controlarlo para obtener un beneficio clínico

“Así, según envejecen, se van desarmando antes de perjudicar a los tejidos sanos. Hay muchas enfermedades que dañan más o menos en función de si suceden durante el día o durante la noche, y este proceso de desarme explica el origen de esas diferencias clínicas”, explican los investigadores.

Consecuencias para la salud

Gracias a este proceso de desarme, “los neutrófilos limitan su propia capacidad de dañar a los tejidos sanos”, indica Jose María Adrover, primer autor del artículo. “De hecho, en colaboración con el Hospital Clínic de Barcelona hemos descubierto que este mecanismo afecta directamente la severidad del daño pulmonar agudo”.

Los autores creen que sus hallazgos podrían tener importantes repercusiones en la salud. “Una vez que hemos aprendido cómo funciona este proceso de manera natural, lo que podemos hacer es tratar de controlarlo para obtener un beneficio clínico”, asegura Alejandra Aroca, coautora del estudio.

“Esto ya lo estamos intentando y hemos obtenido resultados prometedores en modelos preclínicos de infarto agudo”, concluye.

enero 04/2023 (SINC)

Un equipo internacional liderado por el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) describe en Nature Communications una nueva función del gen comk, perteneciente al patógeno humano Staphylococcus aureus, que capta ADN exógeno para reparar su material genético y sobrevivir así a la respuesta inmune del hospedador.

Este hallazgo abre la puerta al desarrollo de dianas terapéuticas que permitan reforzar el sistema inmunitario frente a infecciones hospitalarias.

Las bacterias presentan una propiedad llamada competencia natural. Esta se basa en la acción de un complejo proteico de su membrana que puede transportar ADN externo -de la célula que infectan o de otras bacterias cercanas- al interior de la bacteria e incorporarlo al suyo propio. Mediante dicho mecanismo, la bacteria modifica su propia información genética. “Es una manera que tienen de evolucionar”, apunta Daniel López, jefe del grupo Biología Molecular de las Infecciones en el CNB y quien ha dirigido la investigación.

Sin embargo, quedaba por resolver una incógnita relacionada con la información genética responsable de semejante función. “Hay muchas especies bacterianas que, aunque tienen los genes para producir esa maquinaria, nunca se ha visto que sean capaces de adquirir genes de fuera. Una cuestión que ha estado sobre la mesa durante décadas es: ¿cómo es posible que los genes de competencia natural estén en bacterias no competentes?”, señala López.

La respuesta la dan en la presente investigación. Las bacterias denominadas no competentes sí se sirven de genes de competencia para incorporar ADN extracelular. Pero no emplean este material para modificar su genoma “sino que los usan como comida y para arreglar su material genético”.

Cuando infectan a un huésped, las bacterias patógenas deben hacer frente a un entorno hostil, causado principalmente por la actuación de células inmunitarias enviadas al sitio de la infección. El éxito de un patógeno residirá, en parte, en su capacidad para luchar y sobrevivir a las defensas inmunes, que tienen dos efectos fundamentales sobre las bacterias. El primero consiste en mermar la eficiencia de la bacteria para la obtención de nutrientes y energía mediante procesos convencionales. El segundo supone el daño en el genoma del agente invasor.

Julia García-Fernández, investigadora del CNB y una de las primeras autoras del trabajo, explica que, “en esta situación, S. aureus induce esta maquinaria, que actúa en dos sentidos, por un lado, redirige el metabolismo para crecer de manera más lenta y capta ADN exógeno que le va a permitir reparar el daño producido en su material genético“.

 Adaptación a la respuesta inmunitaria

S. aureus es un patógeno que se asocia a infecciones hospitalarias, algunas de ellas mortales, en diferentes tejidos y órganos como la piel, las vías respiratorias o los huesos. Sin embargo, su prevalencia ha ido en aumento, lo que incluye también su mayor presencia en ambientes comunitarios, como centros educativos o cárceles, donde las personas afectadas no se caracterizan por un sistema inmune debilitado.

Parte del éxito de S. aureus, además de por la adquisición de resistencia a los antibióticos, reside en la capacidad del microorganismo de adaptarse metabólicamente a la respuesta inmune del hospedador. El equipo del CNB-CSIC ha podido descifrar ahora que dicha respuesta se produce gracias al gen de competencia natural comk, cuya función conocida hasta el momento era el transporte de ADN exógeno.

El daño que se produce en el ADN bacteriano durante la infección es debido a los radicales libres Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) producidos por las células inmunes en su lucha contra S. aureus. La actuación de comk permite reparar el genoma.

Además, durante la infección, el sistema inmune dificulta la respiración de S. aureus. El plan B de la bacteria supone pasar a la fermentación como mecanismo de respiración celular. Pero este sistema es mucho menos eficiente en lo referente al uso de glucosa. Los investigadores han determinado la función de comk en la mejora del flujo del metabolismo de la glucosa para que pueda fermentar competitivamente.

Posibilidad terapéutica
El equipo puso a prueba la nueva función y pudo observar que, al atacar dicha maquinaria, las bacterias no eran capaces de infectar y acababan muriendo. “Es un avance importante, no solo a nivel académico, sino que el mecanismo tiene una funcionalidad muy relevante a la hora bloquear infecciones”, apunta López.

La investigación abre la puerta al desarrollo de moléculas dirigidas al gen comk como posibilidad terapéutica. La terapia actuaría como ayuda al sistema inmune, evitando la fermentación eficiente y la reparación genética de la bacteria. El grupo de López en el CNB trabaja en esa dirección mediante el cribado por ordenador de compuestos que inhiban los genes de competencia natural.

septiembre 27/2022 (Dicyt)

Referencia:

Cordero, M., García-Fernández, J., Acosta, I. C., Yepes, A., Avendano-Ortiz, J., Lisowski, C., … & Lopez, D. (2022). The induction of natural competence adapts staphylococcal metabolism to infection. Nature communications, 13(1), 1-17.

En un nuevo estudio, publicado en la revista Cell Metabolism, han descubierto que el tejido adiposo de los ratones de edad avanzada pierde las células linfoides innatas del grupo celular 2 (ILC2) que restablecen el calor corporal en presencia de temperaturas frías. Pero también descubrieron que estimular la producción de nuevas células ILC2 en ratones envejecidos en realidad los hace más propensos a la muerte inducida por el frío.

«Lo que es bueno para uno cuando es joven, puede ser perjudicial a medida que envejece», resume Vishwa Deep Dixit, catedrático de Medicina Comparada y de Inmunobiología Waldemar Von Zedtwitz y coautor del estudio.

Dixit y su antigua colega Emily Goldberg, ahora profesora adjunta de la UCSF, sentían curiosidad por saber por qué el tejido adiposo alberga células del sistema inmunitario, que suelen concentrarse en zonas a menudo expuestas a patógenos como las fosas nasales, los pulmones y la piel. Cuando secuenciaron los genes de las células de ratones viejos y jóvenes, descubrieron que los animales más viejos carecían de células ILC2, un déficit que limitaba su capacidad para quemar grasa y elevar su temperatura corporal en condiciones de frío.

Cuando los científicos introdujeron una molécula que potencia la producción de ILC2 en los ratones envejecidos, las células del sistema inmunitario se restablecieron, pero los ratones, sorprendentemente, toleraban aún menos las temperaturas frías.

«La simple suposición es que, si restauramos algo que se ha perdido, entonces también vamos a devolver la vida a la normalidad, apunta Dixit. Pero eso no es lo que ocurrió. En lugar de expandir las células sanas de la juventud, el factor de crecimiento acabó multiplicando las células ILC2 malas que permanecían en la grasa de los ratones viejos».

Pero cuando los investigadores tomaron células ILC2 de ratones más jóvenes y las trasplantaron a ratones más viejos, descubrieron que se restablecía la capacidad de los animales más viejos para tolerar el frío.

«Las células inmunitarias desempeñan un papel que va más allá de la mera defensa contra los patógenos y ayudan a mantener las funciones metabólicas normales de la vida, prosigue. Con la edad, el sistema inmunitario ya ha cambiado y tenemos que tener cuidado con cómo lo manipulamos para restablecer la salud de los ancianos».

septiembre 03/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

L.Goldberg E.L., Shchukina I., Youm Y.H., Ryu S., Tsusaka T., Young K.C.; Camell Ch. D., Dlugos T., Artyomov M. N., Dixit V. D.: IL-33 causes thermogenic failure in aging by expanding dysfunctional adipose ILC2. Cell Metabolism,2021, ISSN 1550-4131, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.004.

Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, ha demostrado en un ensayo clínico que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con cáncer avanzado pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido. Los resultados se han publicado en el último número de la revista Science.

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto.

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

“Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto”, dicen los autores. “Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer”, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T (un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo) extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

“Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores«, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser re programados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo

“Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos«, dice Carl June

El análisis de los tres pacientes “ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades«, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de matar tumores. “El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador«, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

“El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador«, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que «estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes”.

Sin embargo, Doudna señala que “la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado«. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas “eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual”.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado en Science, “describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia”, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs (otra herramienta de edición genética), el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura.

En su opinión, “uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune”. Este trabajo, añade, “parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades”.

marzo 03/2020 (SINC)

Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos,  ha demostrado en un ensayo clínico que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con cáncer avanzado pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido. Los resultados se han publicado en el último número de la revista Science.

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto, dicen los autores. Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T , un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo, extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y destruir tumores, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser reprogramados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo

“Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos«, dice Carl June

El análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de destruir tumores. El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes.

Sin embargo, Doudna señala que la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta a Sinc el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado recientemente  en Science, describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que “aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs , otra herramienta de edición genética, el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura.

En su opinión, uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune. Este trabajo, añade, parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades.

febrero 21/2020 (SINC)

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto, dicen los autores. Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado, en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T, un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo. Estas células (linfocitos T) que fueron extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser reprogramados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo.

Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos, dice Carl June.

El análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de matar tumores. El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes.

Sin embargo, Doudna señala que la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado hoy en Science, “describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia”, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que “aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs , otra herramienta de edición genética, el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura”.

En su opinión, uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune”. Este trabajo, añade, “parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades.

febrero 15/2020 (SINC)

Cuando el factor de transcripción C/EBPa se activa en la células B, estas se agregan y se convierten en macrófagos que ingieren la levadura. Después de 51 horas posteriores a   la activación, todos los patógenos (la levadura) han sido degradados. / Jose Luis Sardina, Francesca Rapino y Timo Zimmermann, CRG.

Todo lo que necesitas para reprogramar una célula B productora de anticuerpos y convertirla en un macrófago es una única molécula. Un nuevo trabajo, publicado en Stem Cell Reports  y liderado por expertos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona, demuestra que esta transformación es posible porque la molécula (C/EBPa, un factor de transcripción) genera un “cortocircuito” en las células de modo que pueden reexpresar los genes que inicialmente estaban reservados para actuar durante el desarrollo embrionario.

En los últimos 28 años, los investigadores han demostrado que ciertos tipos de células especializadas pueden convertirse en otros tipos celulares de forma dirigida, pero la ciencia que explica cómo sucede dicho cambio justo está saliendo a la luz. Esas transdiferenciaciones, así es como se llaman, incluyen convertir células de la piel en músculo (o célula muscular en grasa parda) con solo añadir uno o dos factores de transcripción. Los factores de transcripción son moléculas que se unen al ADN de la célula y provocan la expresión de otros genes.

“Durante mucho tiempo no estábamos seguros de si forzar las decisiones que cambian el destino de las células mediante la expresión de factores de transcripción en el tipo celular incorrecto podría enseñarnos algo sobre qué ocurre de forma normal durante la diferenciación”, explica Thomas Graf, autor sénior del estudio. “Lo que hemos encontrado es que ambos procesos son, en realidad, sorprendentemente similares”.

Aplicaciones en medicina regenerativa

Basándose en los experimentos que ha llevado a cabo el primer autor del trabajo, Chris van Oevelen, la transdiferenciación de células B ocurre cuando C/EBPa se une a dos regiones del ADN que actúan como potenciadores de la expresión génica. Mientras una de estas regiones normalmente se encuentra activa en las células inmunitarias, la otra solo se enciende cuando los precursores de macrófago están listos para diferenciarse. Ello indica que la convergencia de las dos vías de potenciación puede causar que una célula B actúe como un precursor de macrófago, y así daría lugar a una transdiferenciación antinatural.

“Esto nos ha enseñado mucho sobre cómo un factor de transcripción puede activar un nuevo programa de expresión génica (en nuestro caso, el de los macrófagos) pero todavía tenemos una incógnita al otro lado de la ecuación: en concreto, cómo el factor silencia el programa de la célula B, algo que debe ocurrir si la transdiferenciación va a funcionar”, apunta Graf. “Esta es una de las cuestiones en la que actualmente nos estamos centrando”.

Graf está interesado en esta vía porque la transdiferenciación de células B a macrófagos mediante inducción con C/EBPa puede convertir tanto células B humanas de linfoma o leucemia en macrófagos funcionales no cancerosos. El experto considera que la transdiferenciación inducida podría llegar a ser relevante a nivel terapéutico, si pudiéramos encontrar un fármaco capaz de reemplazar el factor de transcripción; por no hablar del hecho que la comprensión de los mecanismos del proceso ayudaría a laboratorios y científicos en todo el mundo que usan la transdiferenciación como técnica para generar células a la carta con vistas a la medicina regenerativa.

julio 31 / 2015 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/03/identifican-el-mecanismo-por-el-cual-una-celula-de-leucemia-se-convierte-en-una-celula-del-sistema-inmunitario/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2010/11/24/afirman-que-el-tejido-adiposo-contiene-celulas-madres/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2010/11/24/afirman-que-el-tejido-adiposo-contiene-celulas-madres/#comments Wed, 24 Nov 2010 06:45:58 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=10997 El tejido adiposo no es solo una reserva de grasa sino que contiene células madre hematopoyéticas similares a las de la médula ósea y capaces de diferenciarse en células inmunitarias, según un estudio preliminar realizado en ratones.
Estos resultados están pendientes de confirmación en el ser humano, pero si se demuestra que el tejido adiposo de los hombres tiene células hematopoyéticas que pueden diferenciarse en mastocitos (células inmunitarias) u otras células, \»esto revolucionará el mundo de la hematopoyesis\» (creación de la sangre), estimó a la AFP una de las investigadoras del equipo responsable del hallazgo, Béatrice Cousin, del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS).
Por el momento, solo se producen células sanguíneas a partir de células madre de la médula ósea, cuya extracción es \»complicada y muy invasiva\», recuerda. Por el contrario, en el tejido adiposo \»hay muchas y son fáciles de extraer\».
Estudios anteriores demostraron que el tejido adiposo, compuesto sobre todo por células cargadas de lípidos o de adipocitos, contiene también células presentes en la sangre. Pero se creía que procedían de la médula ósea donde se habrían diferenciado a partir de células madre.
Los mastocitos están omnipresentes en el sistema inmunitario, tras una inflamación provocada por un virus o una bacteria.
El estudio aparece publicado en la revista estadounidense Stem Cells.
Paris, noviembre 23/2010 (AFP)