Un nuevo trabajo, publicado hoy en The Lancet por el King’s College de Londres y la Universidad Católica de Roma, es el primero que compara tres tratamientos activos de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) e investiga específicamente la eficacia de la cirugía metabólica (cirugía de pérdida de peso) en un ensayo clínico aleatorizado.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica y afecta globalmente al 55% de las personas con diabetes tipo 2 y al 75% de las que padecen obesidad. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es la forma progresiva de la enfermedad, y se caracteriza por lesión e inflamación de las células hepáticas, que inducen fibrosis hepática (cicatrización del tejido). Si no se trata, puede provocar insuficiencia hepática y cáncer de hígado, y es una de las principales causas de trasplante de hígado en el mundo occidental.

La EHNA también aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad general en pacientes con obesidad o diabetes de tipo 2. La HGNA/NASH afecta actualmente al 12% de los adultos en el Reino Unido; en EE.UU. se calcula que esta enfermedad afectará a 27 millones de personas en 2030.

El ensayo multicéntrico aleatorizado se llevó a cabo en Italia. El ensayo comparó la eficacia de la cirugía bariátrica y metabólica frente a las modificaciones del estilo de vida y la mejor atención médica actual en 288 pacientes.

Las biopsias hepáticas pre y postoperatorias mostraron que la cirugía era más eficaz para inducir la reversión completa de la inflamación y el daño celular en el hígado -las características centrales de la EHNA- sin empeoramiento de la fibrosis hepática después de 1 año de la cirugía. La probabilidad de lograr la reversión de la EHNA era de 3 a 5 veces mayor con la cirugía metabólica que con la atención médica. La cirugía también fue más eficaz para conseguir una mejoría de al menos un estadio de la fibrosis hepática, otro criterio de valoración preespecificado del ensayo. Los dos procedimientos quirúrgicos parecieron mejorar por igual la EHNA.

Los investigadores afirman que la capacidad de la cirugía para controlar e incluso mejorar la fibrosis asociada a la EHNA es de especial relevancia clínica, ya que la fibrosis es el principal factor predictivo de complicaciones hepáticas y malos resultados cardiovasculares y muerte en pacientes con EHNA.

La profesora Geltrude Mingrone, primera autora del informe, catedrática de Medicina de la Universidad Católica de Roma y catedrática de Diabetes y Nutrición del King’s College de Londres, ha declarado: «Los resultados de nuestro estudio respaldan el uso de la cirugía metabólica como tratamiento de la EHNA, una afección que durante mucho tiempo se ha considerado huérfana de terapias eficaces.»

El profesor Francesco Rubino, coinvestigador principal y catedrático de Cirugía Bariátrica y Metabólica del King’s College de Londres y cirujano consultor del King’s College Hospital, declaró: «La presencia de EHNA predice un riesgo significativo de complicaciones y mortalidad en las personas con obesidad grave y diabetes tipo 2″.

El profesor Francesco Rubino, coinvestigador principal y catedrático de Cirugía Bariátrica y Metabólica del King’s College de Londres y cirujano consultor del King’s College Hospital, ha declarado: «La presencia de EHNA predice un riesgo significativo de complicaciones y mortalidad en personas con obesidad grave y diabetes de tipo 2. Los resultados de este estudio proporcionan argumentos convincentes para dar prioridad a la cirugía metabólica en esta población de pacientes. Los resultados de este estudio ofrecen argumentos convincentes para dar prioridad a la cirugía metabólica en esta población de pacientes.»

En comparación con el tratamiento médico convencional, la cirugía también produjo mejores beneficios generales para la salud. Aunque ambos procedimientos quirúrgicos parecían mejorar por igual la EHNA, el grupo de bypass gástrico fue más eficaz que el de gastrectomía en manga para mejorar la diabetes tipo 2 y reducir otros factores de riesgo cardiovascular asociados a la HGNA/EHNA.

Abril 21/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Diseases, Conditions, Syndromes Surgery https://medicalxpress.com/news/2023-04-surgery-effective-treatment-metabolic-liver.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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El ciclo de la urea se encarga de eliminar los residuos nitrogenados producidos por la descomposición de las proteínas en el organismo. Si falta la enzima OTC en este ciclo, la acumulación de amoníaco aumenta hasta niveles tóxicos. La deficiencia de OTC es el trastorno más común del ciclo de la urea. Hasta ahora no se podía curar con fármacos.

El gen OTC está localizado en el cromosoma sexual (cromosoma X). Esto significa que la manifestación del trastorno suele ser más débil en los recién nacidos de sexo femenino. Sin embargo, en los recién nacidos varones, que tienen un cromosoma X y otro Y, la deficiencia del gen OTC tiene un efecto dramático: en los varones recién nacidos, la toxicidad por amoníaco debida a la deficiencia de OTC suele ser mortal. El equipo de investigación buscó la forma de probar en el laboratorio fármacos contra la deficiencia de OTC.

En primer lugar, el equipo de investigación generó células hepáticas a partir del tejido cutáneo de los pacientes en un elaborado proceso. Inicialmente, se tomó una muestra de tejido de la piel de los pacientes con deficiencia de OTC, así como de un grupo de control (individuos sanos).

En un complejo proceso, las muestras se diferenciaron para que funcionaran como células madre. Este proceso de ingeniería fue desarrollado por Shin’Ya Yamanaka, por el que recibió el Premio Nobel de Medicina en 2012.

«Mediante el uso de la tecnología de células madre inducidas, logramos generar células hepáticas que funcionan en gran medida como las células hepáticas de los pacientes. Sin embargo, observamos que las células hepáticas inducidas excretan una cantidad significativamente menor de urea que las células hepáticas reales y sanas, y esto es independiente de si proceden de controles sanos o de pacientes con el ciclo de la urea», explica el doctor Alexander L¤mmle, médico jefe del Departamento de Pediatría y del Instituto Universitario de Química Clínica del Inselspital.

Los investigadores pudieron determinar la razón de este comportamiento. Las células madre modificadas tecnológicamente se caracterizaban por la ausencia total de acuaporina 9, una proteína de transporte de la membrana celular. La razón de esta carencia es el carácter todavía inmaduro y fetal de las células hepáticas artificiales.

 Acuaporina 9: la clave de una célula hepática artificial que funciona

Las acuaporinas organizan el transporte de agua y ciertas sustancias a través de la membrana celular. La acuaporina 9 es responsable del transporte de urea. En un siguiente paso, los investigadores desarrollaron un proceso en el que se induce la formación de la acuaporina 9 en las células madre.

Como resultado, las células hepáticas producidas tecnológicamente cambiaron su comportamiento. Fueron capaces de descomponer el amoníaco en urea y excretar la urea, tal y como hacen las células sanas. Esto proporciona la base para un procedimiento de prueba de funcionamiento con células hepáticas artificiales.

La deficiencia de OTC se caracteriza por el hecho de que las complejas estructuras proteicas de OTC no funcionan correctamente. Necesitan (como la mayoría de las proteínas más grandes) ayudantes o chaperonas para poder ensamblarse y funcionar correctamente.

«Las chaperonas se encargan de que las moléculas de las enzimas se plieguen correctamente y de que la enzima esté correctamente preparada para su uso o se restablezca después. El nuevo modelo de ensayo se utiliza ahora para probar las chaperonas de la OTC con el fin de averiguar más sobre la deficiencia de la OTC y, por supuesto, sobre las posibles terapias», detalla el doctor Johannes H¤berle, del Centro de Investigación Infantil del Hospital Universitario de Zúrich (Suiza).

enero 18/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

La ornitina transcarbamilasa, OTC, es una enzima que, por una parte, cataliza la reacción entre el carbamoil fosfato y la ornitina para formar citrulina y fosfato en el ciclo de la urea en mamíferos y, por otra parte, está implicada en la biosíntesis del aminoácido arginina en plantas y microorganismos.

En la actualidad hay muchos más pacientes que esperan un trasplante de hígado que órganos disponibles de donantes. Dado que el trasplante de células hepáticas solo requiere una porción de células aisladas de un hígado, podría permitir tratar a varios pacientes con un solo órgano donado.

Aunque los trasplantes de células hepáticas ofrecen una alternativa prometedora para salvar vidas frente al trasplante del órgano completo, los efectos no son duraderos cuando se utilizan células hepáticas adultas.

Los ensayos clínicos y los estudios en animales han demostrado que cuando se utilizan células hepáticas fetales para trasplantes de células hepáticas, estas se multiplican y mantienen su función durante largos periodos de tiempo. Sin embargo, las células hepáticas fetales no pueden obtenerse fácilmente para su uso clínico.

«Nuestro trabajo pretende caracterizar los mecanismos por los que las células hepáticas fetales, o hepatocitos, repueblan un hígado adulto lesionado», explica Anders Ohman, candidato a doctor en el laboratorio de la doctora Jennifer Sanders, en la Universidad de Brown (Estados Unidos). Así podremos utilizar esta información para desarrollar nuevas condiciones de cultivo y estrategias terapéuticas que hagan factible el trasplante de células hepáticas».

Para entender mejor por qué los hepatocitos fetales mantienen su función, los investigadores trasplantaron hepatocitos fetales de rata en el bazo de ratones a los que se les había extirpado parte del hígado.

A lo largo de 10 meses, las células fetales regeneraron el hígado y constituyeron un porcentaje cada vez mayor del órgano. A continuación, los investigadores utilizaron una técnica denominada microdisección por captura láser para recoger tejido hepático adulto normal, así como tejido derivado de las células fetales trasplantadas.

«Nuestro análisis de estas muestras identificó una serie de características fetales que se conservan de forma duradera meses después del trasplante en el microambiente del hígado adulto, añade Ohman. También encontramos expresión génica y procesos celulares que son distintos al tejido derivado de las células fetales».

Ahora los investigadores pretenden identificar los impulsores biológicos específicos del crecimiento y la proliferación celular que son responsables de la ventaja competitiva que tienen las células fetales para repoblar el hígado.

abril 28/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Con esos antecedentes, Miller y sus colegas plantearon la hipótesis de que si metformina activa la vía de CBP en el hígado, tal vez también podría hacerlo en las células madre neurales del cerebro, estimulando así los mecanismos de reparación cerebral.

Aprendizaje
Y así fue. Los ratones a los que se les administró el antidiabético no solo mostraron una mayor neurogénesis, sino que también mejoraron su capacidad de aprender la localización de una plataforma escondida. Por lo tanto, el medicamento potenciaba su aprendizaje espacial.Aunque es pronto para aventurar si las personas que toman metformina podrían obtener beneficios cerebrales, Miller señala que existen ciertos indicios de que este fármaco podría mejorar la función cognitiva en personas con alzhéimer.
julio 8/2012 (Diario Médico)

Jing Wang, Denis Gallagher, Loren M. DeVito, Gonzalo I. Cancino, David Tsui, Ling He, et. al. Metformin Activates an Atypical PKC-CBP Pathway to Promote Neurogenesis and Enhance Spatial Memory Formation. Cell Stem Cell, vol 11 (1) 23-35, julio 6/2012.

En un futuro, los transplantes de tejidos y órganos de animales a humanos podrían convertirse en una realidad, difundió en su edición más reciente la revista The Lancet (doi:10.1016/S0140-6736(11)61091).

Expertos del Instituto de Trasplantes Thomas Starzl, de la Universidad de Pittsburg, en Estados Unidos, piensan que, tal vez, en unos dos años se podrán comenzar a realizar los ensayos clínicos de xenotransplantes.

Esto consiste en la adquisición de órganos de cerdos modificados genéticamente para que no produzcan una proteína llamada galactosiltransferasa que es reconocida por el sistema inmunológico humano.

Aunque esto constituye un riesgo de rechazo, no es la principal causa del mismo, señalaron los autores del estudio, Burcin Ekser y David Cooper.

Los coágulos y la inflamación también hacen que el paciente no tolere el órgano transplantado, acotaron.

Sin embargo, los científicos esperan que con la modificación genética del animal esa probabilidad desaparezca.

Pero debido a esos riesgos los xenotransplantes no se aplicarán en los ensayos clínicos durante los próximos años, expresaron los científicos en la publicación.

No obstante, pruebas con primates no humanos diabéticos a los que implantaron islotes pancreáticos de cerdo tuvieron resultados alentadores.

De acuerdo con los científicos, el transplante de células neuronales también constituye una terapia esperanzadora contra enfermedades neurodegenerativas como el mal de Parkinson.

También se evalúa la posibilidad de realizar en un futuro xenotransplantes a humanos de córneas de cerdo, glóbulos rojos o células hepáticas.

“Aunque todavía hay problemas que están retrasando la implementación clínica, los resultados experimentales obtenidos con islotes, células neuronales y córneas de

cerdo xenotrasplantados han sido alentadores”, indicaron los científicos en la publicación.
Octubre 20/2011Londres, (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Burcin Ekser , Mohamed Ezzelarab , Hidetaka Hara , Dirk J van der Windt , Martin Wijkstrom , Dr David KC Cooper.Clinical xenotransplantation: the next medical revolution?. Publicado en The Lancet,  21 Octubre 2011.

Expertos del Instituto de Trasplantes Thomas Starzl, de la Universidad de Pittsburg, en Estados Unidos, piensan que, tal vez, en unos dos años se podrán comenzar a realizar los ensayos clínicos de xenotransplantes.

Esto consiste en la adquisición de órganos de cerdos modificados genéticamente para que no produzcan una proteína llamada galactosiltransferasa que es reconocida por el sistema inmunológico humano.

Aunque esto constituye un riesgo de rechazo, no es la principal causa del mismo, señalaron los autores del estudio, Burcin Ekser y David Cooper.

Los coágulos y la inflamación también hacen que el paciente no tolere el órgano transplantado, acotaron.

Sin embargo, los científicos esperan que con la modificación genética del animal esa probabilidad desaparezca.

Pero debido a esos riesgos los xenotransplantes no se aplicarán en los ensayos clínicos durante los próximos años, expresaron los científicos en la publicación.

No obstante, pruebas con primates no humanos diabéticos a los que implantaron islotes pancreáticos de cerdo tuvieron resultados alentadores.

De acuerdo con los científicos, el transplante de células neuronales también constituye una terapia esperanzadora contra enfermedades neurodegenerativas como el mal de Parkinson.

También se evalúa la posibilidad de realizar en un futuro xenotransplantes a humanos de córneas de cerdo, glóbulos rojos o células hepáticas.

«Aunque todavía hay problemas que están retrasando la implementación clínica, los resultados experimentales obtenidos con islotes, células neuronales y córneas de

cerdo xenotrasplantados han sido alentadores», indicaron los científicos en la publicación.
Octubre 20/2011Londres, (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Burcin Ekser , Mohamed Ezzelarab , Hidetaka Hara , Dirk J van der Windt , Martin Wijkstrom , Dr David KC Cooper.Clinical xenotransplantation: the next medical revolution?. Publicado en The Lancet,  21 Octubre 2011