El carácter disperso del sistema inmunitario plantea tres interesantes incógnitas muy difíciles de resolver: cuántas células inmunitarias tenemos, cuántas tenemos exactamente en cada órgano y cuánto es su peso total.

Un interesante estudio recién publicado trata de responder a estas preguntas. Como contar una a una las células es completamente imposible, los autores han usado una triple estrategia.

En primer lugar, han realizado una extensa revisión bibliográfica, recabando todos los datos disponibles referidos a la presencia de células inmunitarias en los tejidos. En concreto, trataron de recopilar las distintas densidades celulares, es decir, el número de células por gramo de tejido, además de datos histológicos.

Nuestra misión es compartir el conocimiento y enriquecer el debate.

En segundo lugar, emplearon imágenes de células en canales múltiples, una nueva tecnología que permite identificar muchos biomarcadores de manera simultánea. Eso permite reconocer tejidos y fenotipos celulares complejos.

Y, en tercer lugar, echaron mano de la de convolución basada en patrones de metilación. Aunque el nombre puede parecer rocambolesco, la de convolución celular consiste en estimar, mediante técnicas computacionales, la proporción de células que existe en un tejido concreto. Como cada célula tiene un patrón de metilación característico, la combinación de ambas técnicas permite identificar las diferentes subpoblaciones celulares presentes en una muestra.

Nuestro sistema inmune tiene 1,8 billones de células

El uso y la validación cruzada de estas tres técnicas ha permitido a los autores llegar a la conclusión de que una persona prototípica –eso sí, varón de 20-30 años, 176 cm de estatura y 73 kg de peso– tiene un total de 1,8×10¹² células. Es decir, casi dos billones (según la nomenclatura española) de células. Son muchas, especialmente si tenemos en cuenta que los tejidos muscular y adiposo constituyen el 75 % del total de la masa corporal pero que, al tratarse de células muy grandes, solo representan el 0,2 % de todas las células de nuestro organismo.

La mayoría de las células inmunitarias se ubican en dos lugares: la médula ósea y el tejido linfático. La médula ósea contiene un 40 % de esa astronómica cantidad total de células –en un 80 %, neutrófilos–. En el tejido linfático se ubica el 39 % de las células inmunes, con un importante predominio de linfocitos. La piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal albergan, cada uno de ellos, un modesto 3 % del total.

Distribución de las células inmunitarias en el cuerpo humano. Estimaciones de las poblaciones de células inmunitarias por tipo de célula y tejido agrupadas por tejidos y sistemas primarios. GI significa tracto gastrointestinal. PNAS, CC BY-NC-ND.

Los macrófagos, que tienen una escasa representación en muchos tejidos, se acumulan en el hígado, donde representan el 70 % de las células inmunitarias de este órgano. También residen aquí un 30% de todas las células NK. De ahí se deduce que el hígado juega un importante papel en la respuesta inmunitaria, en especial en lo que se refiere a la eliminación de antígenos que han entrado por vía digestiva.

Si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría más de un kilo

El estudio ofrece algunos descubrimientos sorprendentes. Por ejemplo, que si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría 1.2 kg. O, lo que es lo mismo, tendría casi el mismo peso del hígado, considerado el órgano más grande y pesado.

De esos 1.2 kilos, los macrófagos, que representan apenas el 15 % del total de células inmunitarias, pesarían 600 gramos. Y las aún más escasas células dendríticas pesarían otros 100 gramos más. ¿Por qué? Pues debido al gran tamaño de estos dos tipos de células, que se contrapone al de los pequeños linfocitos, que a pesar de su elevado número solo representarían menos de 200 gramos en su conjunto. La masa de células inmunitarias contenidas en la médula ósea y el tejido linfático es la más relevante de todas (30 % y 27 % del total, respectivamente).

No obstante, la mayor sorpresa está relacionada con el tracto gastrointestinal. A diferencia de lo que se pensaba, aquí solo se ubica un 3 % del total de células inmunitarias, muchas menos de las esperadas. Y resulta también sorprendente que en el digestivo se acumulen alrededor de un 70 % de las células plasmáticas totales, que son las productoras de anticuerpos.

Mirando al futuro

Este estudio es relevante porque combina múltiples aproximaciones para resolver problemas que no permiten un abordaje directo, y que podría ser de interés para determinar el número de células pertenecientes a otros linajes.

Lo que es más importante aún, al ofrecernos una distribución global de las células del sistema inmunitario puede ayudarnos a entender mejor su organización global y, por tanto, cómo modularlo para diseñar terapias innovadoras.

Sender R, Weiss Y, Navon Y, Milo I, Azulay N, Keren L, et al.  The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body. PNAS[Internet]2023[citado 23 oct 2023];120 (44): e2308511120. https://doi.org/10.1073/pnas.2308511120.

25 octubre 2023 | Fuente:  Conversación

Para su estudio, el investigador David Bernardo ha creado un equipo en el que colaboran distintos especialistas que trabajan en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades formado por inmunólogos, gastroenterólogos, cirujanos de intestino y anatomopatólogos, del Hospital Clínico Universitario y del Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid. El proyecto está financiado con una beca de 12 000 euros del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (GETECU) durante dos años, siendo la tercera vez consecutiva que Bernardo obtiene esta beca de investigación, aunque la primera que la consigue desde la Universidad de Valladolid.

Bernardo se incorporó el pasado mes de marzo con un contrato Ramón y Cajal al IBGM, donde realizó en el año 2008 su tesis sobre Inmunología de la enfermedad celíaca, para posteriormente especializarse en el estudio de las células dentríticas durante su estancia en el Imperial College London (2009-2015) y en el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa en Madrid (2015-2019).

Allí intenté enriquecer las células y empecé a trabajar con biopsias. Después de tres años sin avances, cuando me incorporé aquí planteé un nuevo modelo de trabajo que permitiera trabajar, además de con biopsias de pacientes, con tejido obtenido desde resecciones intestinales. Para ello, además de con los servicios de aparato digestivo, me puse en contacto con los servicios de cirugía y de anatomía patológica de los dos hospitales de Valladolid, para que me facilitaran las muestras clínicas, tras obtener las aprobaciones éticas pertinentes, necesarias para trabajar, señala el investigador. Hasta ahora, todas las investigaciones se habían realizado con material procedente de ratones y/o con células manipuladas en laboratorio.

Las células dentríticas son las encargadas de ordenar a los linfocitos atacar a las bacterias patógenas que pueden provocar una enfermedad, de modo que sin ellas el sistema inmune no funciona. Son una fracción muy pequeña de las células del sistema inmune, y en el intestino tienen una importancia crucial.

Precisamente porque son muy pocas y se mueren muy rápido (viven tres días) no se había planteado su estudio, dirigiéndose la mayoría de los estudios a los linfocitos T, que sin embargo actúan bajo las órdenes de estas células dentríticas.

La célula dentrítica es al sistema inmune lo que un juez al sistema legal. Son las que determinan todo. Nuestra hipótesis es que la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, está provocada por una respuesta alterada de estas células que desencadena la enfermedad, explica David Bernardo.

Todas las personas tienen bacterias benignas en su intestino. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las células dentríticas se equivocan y detectan a la flora intestinal como un enemigo al que atacan. Se sabe que hay un grupo de factores genéticos, inmunológicos, ambientales y microbianos que interactúan entre sí de forma compleja y que son los que provocan que las células dentríticas se equivoquen, pero averiguar por qué se equivocan estas células en determinados pacientes es la pregunta del millón, añade.

Hasta ahora se sabe que estas células ponen en marcha una respuesta inflamatoria frente a patógenos invasores, mientras que por el contrario establecen una respuesta de tolerancia frente a la flora intestinal y los nutrientes. Conocer los mecanismos que activan una u otra ruta permitirá que cuando se active la respuesta patológica se pueda tratar de llevarla hasta el otro lado.

Por algún motivo, hay una distribución de la inflamación tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa que afecta a unas zonas concretas y predeterminadas. En la colitis ulcerosa siempre afecta al recto y de ahí sube hasta el colon, pero nunca llega al íleon. Las preguntas que nos hacemos son: ¿por qué determinados sitios se inflaman con frecuencia? ¿Por qué las células pre-inflamadas no hacen inflamación en todo el intestino? ¿Hay algo que protege ese tejido y por eso no termina de inflamar? O bien, ¿Hay algo predispuesto en esa parte del intestino que dispara la inflamación?, comenta David Bernardo.

El investigador espera obtener con este nuevo modelo de investigación las respuestas a todas estas cuestiones en el estudio de las células dentríticas, ya que la forma de combatir la insurrección de estas células es manipulando el sistema inmune con sustancias que produce el propio organismo y que permitirá, esperamos, restaurar el mecanismo dañado por la enfermedad de Crohn y la colitis, concluye.

Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico del tracto intestinal, que afecta especialmente a la porción más baja del intestino delgado (íleon) y del intestino grueso (colon y recto), aunque puede llegar a dañar cualquier parte del aparato digestivo.

Se desconoce la causa exacta que provoca la inflamación. Sin embargo, todas las teorías apuntan a una causa inmunológica (el sistema de defensa del cuerpo) junto a una acumulación de determinadas bacterias.

Puede afectar a personas de cualquier edad, pero la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes entre los 16 y los 40 años.

En Valladolid actualmente hay más de 3 000 pacientes diagnosticados de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. El costo de los tratamientos médicos es, además, muy variable pudiendo alcanzar los 2 000 y 3 000 euros al mes en algunos casos, requiriendo además la cirugía intestinal con relativa frecuencia.

noviembre 07/2019 (Dicyt)

“Las vacunas contra el cáncer suelen ser generalizadas. Esta es una de las primeras personalizadas. Las generalizadas usan proteínas normales sin alteración, por lo que la respuesta inmune no es muy fuerte”, explicó la investigadora principal del estudio, la venezolana Beatriz Carreño.

“En nuestra vacuna hemos usado proteínas alteradas del enfermo con tumor y comprobado que provocan una mayor reacción en las células T, al multiplicar en número y frecuencia su capacidad de reconocer sustancias aisladas de los tumores”, añadió la investigadora.

Las células T son un tipo de célula inmunológica cuya función es reconocer sustancias extrañas en la superficie de otras células y matarlas, para lo cual producen sustancias solubles que tienen efectos sobre tumores y células infectadas con virus.

Para elaborar la vacuna, se usaron células dendríticas junto a proteínas alteradas del tumor del enfermo.

Dado que las células dendríticas “no son muy abundantes”, los investigadores aislaron precursores y las generaron en el laboratorio.

“El uso de proteínas alteradas ha demostrado tener una mayor capacidad para activar el sistema inmune.

Porque cuando las proteínas son normales, no son realmente sustancias extrañas y, por tanto, la respuesta inmune no es muy fuerte”, explica Carreño.

Los investigadores consideran que una vacuna de este tipo funcionaría bien para enfermos con cánceres que tienen un alto componente inmunológico y de mutaciones, como los de pulmón, vejiga, colon y el melanoma.

“A mayor número de mutaciones, encontramos más proteínas alteradas que podemos usar para activar el sistema inmune”, precisa la investigadora de la Washington University School of Medicine, en San Luis, Misuri, Estados Unidos.

La vacuna de este estudio se ha probado en tres pacientes por el momento.

“Estamos hablando de una nueva manera de atacar el cáncer, con la información genómica de los tumores. Usamos las alteraciones en el tumor para acelerar el sistema inmune”, señaló Carreño.

Los investigadores defienden por tanto que este descubrimiento puede suponer un gran impulso en el avance de la inmunoterapia del cáncer, es decir, las estrategias dirigidas a activar los sistemas inmunitarios de los pacientes contra sus tumores.

Asimismo, sostienen que con esta vacuna se da un paso más hacia una inmunoterapia del cáncer más personalizada.

abril 14/ 2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/04/15/una-nueva-vacuna-mejora-la-respuesta-inmunitaria-ante-el-cancer-a-partir-del-uso-de-proteinas-alteradas-del-tumor-del-enfermo/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/05/17/previenen-la-diabetes-1-en-ratones/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/05/17/previenen-la-diabetes-1-en-ratones/#comments Fri, 17 May 2013 11:23:11 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=28520 Un estudio dirigido por Marta Vives, del Grupo de Inmunología de la Diabetes del Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud Germans Trias i Pujol, de Badalona, ha conseguido prevenir la aparición de diabetes tipo 1 en un modelo animal de ratón con predisposición a desarrollar esta disfunción.

El trabajo, que publica la revista PLoS One, describe una estrategia inmunológica que actúa de manera similar a una vacuna y que consiste en extraer células dendríticas autólogas y modificarlas para que, al ser reintroducidas en el cuerpo, frenen la destrucción de las células productoras de insulina en el ratón.

Según ha explicado Vives a Diario Médico, este modelo de ratón que se utiliza desde hace unos 30 años para la investigación experimental, desarrolla diabetes tipo 1 en un 70-80 % de los casos. En los ratones a los que se administró la vacuna se logró reducir este riesgo hasta un 20 %, además de que los ratones del grupo control no desarrollaron la enfermedad y tampoco presentaron ningún tipo de efecto adverso.

Dendríticas modificadas
En el experimento, los investigadores hicieron cultivos in vitro a partir de las células dendríticas extraídas de los ratones con predisposición a desarrollar diabetes tipo 1 y les añadieron células beta del páncreas, que son las productoras de insulina, con lo que lograron que las células inmunitarias las captaran en la fase de apoptosis.

Al administrar estas nuevas células en el modelo de ratón durante la fase prediabética se ha conseguido que estos animales generen unas señales que son capaces de inducir la tolerancia hacia las propias células beta en el sistema inmunitario, lo que a su vez frena la destrucción y previene la aparición de la enfermedad.

Esta terapia actúa de forma similar a una vacuna y es suficiente una sola inoculación para prevenir la aparición de diabetes tipo 1 durante toda la vida de los ratones, sin necesidad de aplicar dosis de recuerdo posteriores.

El trabajo se ha realizado en colaboración con científicos del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) y del Instituto de Investigación Biomédica de Lérida y la Universidad de Lérida con financiación del Instituto de Salud Carlos III, y sus resultados abren la puerta a la investigación sobre una potencial vacuna en humanos que pudiera prevenir el desarrollo de la diabetes tipo 1.

Los candidatos a esta terapia preventiva serían individuos predispuestos a desarrollar la enfermedad en los que se detectara la presencia de marcadores inmunológicos en sangre como autoanticuerpos contra las células beta en el páncreas.

Próximos pasos
Este grupo de investigación está llevando a cabo un nuevo estudio que pretende determinar los mecanismos de acción implicados en la producción de la prostaglandina E2 (PGE2) por parte de las células dendríticas y conocer a fondo lo que ocurre durante este proceso. Además, según han precisado, todavía será necesario terminar de caracterizar la vacuna y realizar las adaptaciones necesarias para poder pensar en trasladarla a ensayos clínicos en humanos en los próximos años.
La misma estrategia para las enfermedades autoinmunes

La estrategia que ha usado el Grupo de Inmunología de la Diabetes del Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud Germans Trias i Pujol, de Badalona, para prevenir la aparición de diabetes tipo 1 en un modelo de ratón con predisposición a desarrollarla podría abrir la puerta a la investigación de opciones terapéuticas para otras enfermedades autoinmunes. El concepto se basa en reeducar al sistema inmunitario para evitar el avance de la autodestrucción y restaurar la tolerancia hacia los propios tejidos implicados en las enfermedades.
mayo 16/2013 (Diario Médico)

Irma Pujol-Autonell, Rosa-Maria Ampudia, Raquel Planas, Silvia Marin-Gallen, Jorge Carrascal, Alex Sanchez, et. al. Efferocytosis Promotes Suppressive Effects on Dendritic Cells through Prostaglandin E2 Production in the Context of Autoimmunity. PLOS ONE 2013, Doi: 10.1371/journal.pone.0063296.

Un equipo formado por investigadores de Estados Unidos y Francia estudiaron la proteína SAMHD1, que en su opinión tiene la principal tarea de proteger al organismo y revelaron sus mecanismos.

Los virus por su naturaleza solo pueden multiplicarse dentro de las células de otros organismos. Sin embargo, algunos elementos del sistema inmunológico son capaces de autodestruir sus “bloques” de construcción para de este modo frenar la proliferación del VIH.

Anteriormente se comprobó que los macrófagos, o células cuya función es devorar y destruir a invasores como los virus; y las células dendríticas, que se especializan en procesar material antigénico, son más resistentes al VIH, lo que les permite luchar contra él.

Los autores del estudio mostraron que la proteína SAMHD1, que se encuentra en los macrófagos y en las células dendríticas, es capaz de cortar la línea de suministro de materia prima que el VIH necesita para crear/replicar su ADN. Sin estos bloques de construcción o los compuestos que se llaman dNTPs, el VIH no puede reproducir su ADN en las células del organismo.

Resulta que la SAMHD1 destruye la mayor parte de los dNTPs, haciendo imposible que el virus se replique en los macrófagos. Pero en este caso, el VIH utiliza el macrófago como un refugio y sobrevive durante años, esquivando tanto los esfuerzos del sistema inmunológico como el ataque de los fármacos diseñados para combatirlo.

Además, los investigadores suponen que en una situación de escasez de «materia prima» el virus activa sus capacidades de mutación (una de las causas por las que el VIH es tan difícil de tratar) para eludir la defensa impuesta por la SAMHD1.

Los autores del estudio esperan que este descubrimiento sirva para elaborar nuevos tratamientos más efectivos contra el VIH y también suponen que tendrá implicaciones para el conocimiento de otros patógenos virulentos que utilizan un mecanismo semejante de replicación, como por ejemplo el virus del herpes.
febrero 27/2012 (CubaDebate)

El estudio, pionero en el mundo en aplicar en este tumor la terapia combinada con el tratamiento estándar, ha obtenido el respaldo y apoyo de Caiber (Plataforma Española de Ensayos Clínicos). \»El proyecto —precisa Marta Santisteban, investigadora principal— complementa el tratamiento clásico con un calendario vacunal de dos años de duración. Las vacunas se administrarán de forma integrada con el tratamiento estándar que le corresponda a la paciente con esta enfermedad\». Según apuntó, el número de inmunizaciones que se aplicará a cada paciente será de entre 6 y 14. Los preparados autólogos se administrarán de forma espaciada mediante inyección intradérmica.

Las vacunas se elaboran en el laboratorio GMP de Terapia Celular de la clínica con las células tumorales extraídas de la propia paciente mediante biopsia. Una vez procesadas, de ellas se obtienen los antígenos propios de ese tumor. También se extraen células de su sistema inmunológico (monocitos que se transforman en células dendríticas). \»En el laboratorio se ponen en contacto los antígenos del tumor con las células del sistema inmune para conseguir que las propias defensas de la paciente reconozcan al tumor como una amenaza para su organismo y lo puedan atacar. Así, con las células dendríticas obtenidas y procesadas se elaboran las vacunas que se administrarán a la paciente\».

Los resultados preliminares en relación a un aumento de respuestas  a esta terapia combinada podrían obtenerse en mayo de 2012, pronosticó la especialista.

Madrid, abril 11, 2011 Gaceta Médica

Ahora, el grupo liderado por Mathias Lichterfeld, del servicio de Enfermedades Infecciosas del citado hospital, añade que la sobreexpresión de p21 en células T CD4 también contribuye a la ruptura del ciclo vital del virus. Tras analizar a más de 1500 controladores, comprobaron que los niveles eran entre 10 y 20 veces más altos en estos pacientes. Al inhibir la proteína, obtuvieron los resultados esperados, pues aumentó la replicación viral en las células de los individuos.

Lichterfeld sugiere, además, que el sistema inmune presenta mecanismos de defensa comunes frente al cáncer y el VIH.

Barcelona, marzo 18, 2011 Gaceta Médica