Si bien la terapia CAR-T ha mejorado la supervivencia en determinados tipos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple, en un grupo de enfermos donde se indica no obtiene respuesta.

Las investigaciones sobre los factores que influyen en esos fracasos buscan causas en el cáncer o en su microambiente, mientras que otras miran a los propios linfocitos utilizados en la terapia.

Así lo han hecho investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, que describen en un estudio pionero cómo las características de las células CAR-T condicionan su capacidad terapéutica.

Y lo hacen de una forma paradójica. “En contra de lo que pudiéramos pensar, cuanto más receptor [de antígeno quimérico] (CAR) expresan las células CAR-T, peor es su respuesta”, resume uno de los autores de este trabajo, Felipe Prósper, investigador senior del Cima, director del área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra.

La inmunoterapia avanzada CAR-T consiste en recabar linfocitos T del enfermo que luego se modifican en un laboratorio para que expresen un receptor de antígeno quimérico o CAR. El receptor se une a proteínas de las células cancerosas, de forma que se potencia la acción de los linfocitos T frente al tumor,

Al modificar los linfocitos T en el laboratorio,” observamos que algunas de las células presentaban diferentes niveles de CAR”, explica otro de los autores, Juan Roberto Rodríguez Madoz, investigador del Programa de Hemato-Oncología del Cima.

“La presencia de un mayor número de moléculas en estos productos terapéuticos se asocia a una peor respuesta en diferentes tumores hematológicos. Estudiar estos mecanismos nos da una herramienta valiosa no solo para poder entender los mecanismos que dirigen esas células, sino también para predecir respuestas de estos pacientes”.

El estudio se ha validado en pacientes con distintos tipos de cáncer de la sangre. Han participado también investigadores del Hospital Clínic de Barcelona y del Hospital Universitario de Navarra. Sus resultados aparecen publicados en la revista Science Advances.

Gracias a la aplicación de tecnologías que permiten estudiar en detalle una sola célula, han encontrado que la presencia de una alta densidad de CAR en las células CAR T “se asocia con una respuesta clínica significativamente peor en varios tumores hematológicos”, asegura Juan Roberto Rodríguez Madoz.

“Combinando inteligencia artificial con tecnologías punteras de citometría de flujo y de secuenciación masiva, hemos identificado que las células CAR T son diferentes entre ellas y que esta heterogeneidad juega un papel importante en la eficacia del producto terapéutico que le llega al paciente”, señala Mikel Hernáez, director del Programa de Biología Computacional del Cima y uno de los investigadores principales del estudio.

octubre 07/2022 (Diario Médico)

Referencia:

Rodríguez -Márquez, P., Calleja-Cervantes, M. E., Serrano, G., Oliver- Caldes, A., Palacios-Berraquero, M. L., Martin-Mallo, A., … & Prosper, F. (2022). CAR density influences antitumoral efficacy of BCMA CAR T cells and correlates with clinical outcome. Science Advances, 8(39), eabo0514.

Las terapias avanzadas son fruto de la suma de conocimiento biomédico, avances tecnológicos y explotación de datos, y están otorgando una oportunidad de vida a pacientes hasta ahora con un mal pronóstico a corto plazo por fracaso del resto de tratamientos disponibles. Estas terapias han hecho realidad el sueño de una medicina personalizada, dando un vuelco espectacular al abordaje de algunas enfermedades para casos muy seleccionados de pacientes, hasta el punto de que se habla de una auténtica revolución biomédica.

Y es que las nuevas terapias avanzadas (en concreto las células CAR-T) han cambiado el panorama para pacientes con algunos tumores hematológicos, como leucemias, linfomas o mielomas, que no respondían a los tratamientos convencionales y en los que con estos nuevos tratamientos se han logrado resultados positivos en cuanto a remisión de la enfermedad entre un 50 y un 90 % de los casos, según explica Fermín Sánchez-Guijo, vicepresidente de la Sociedad Internacional de Terapia Celular  y jefe de la Sección de Terapia Celular del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.

También diversas estrategias de terapia génica están ofreciendo resultados prometedores en algunas enfermedades congénitas.

Disponer de fármacos diseñados a la medida de cada paciente era hasta hace unos años una fantasía. Hoy el sueño es ya una realidad clínica, aunque habrá que esperar aún un tiempo para conocer sus beneficios a largo plazo pero los resultados iniciales son muy prometedores.

Primeros beneficiados

Más de 2 500 pacientes se han beneficiado ya en Europa de tratamientos con células CAR-T, y en España, aunque no hay datos públicos actualizados, las solicitudes han superado los 500 pacientes. El concepto de terapias avanzadas no se refiere, como inicialmente se podría interpretar, a la descripción de opciones terapéuticas más o menos modernas o de vanguardia, deja claro Sánchez-Guijo, sino que define a medicamentos y productos sanitarios obtenidos de una manera concreta, cumpliendo unos requerimientos, y cuyo desarrollo ha sido regulado por la Unión Europea a través de una directiva que discrimina qué es y qué no es terapia avanzada.

Por terapias avanzadas se entienden las basadas en el uso de células, genes o tejidos para prevenir o tratar enfermedades

Como terapias avanzadas se describe a los medicamentos basados en el uso de genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) para prevenir o tratar diversas enfermedades, pudiendo considerarse también cualquier combinación de estas alternativas, como sucede con las células CAR T, en las que se utiliza terapia génica y celular.

La utilización de terapias celulares en medicina no es una novedad reciente. Un ejemplo es el trasplante de médula ósea (denominado actualmente trasplante de progenitores hematopoyéticos), que ofrece una solución curativa a muchos pacientes con enfermedades de la sangre a través del reemplazo de sus células madre sanguíneas por las de un donante sano. En España se realizan cada año más de 1 300 trasplantes de progenitores hematopoyéticos de un donante sano, tanto de donantes familiares compatibles como de donantes del registro internacional.

Sin embargo, cuando las células que se emplean con fines terapéuticos son sometidas a una «manipulación sustancial» dejan de ser reguladas por la legislación de trasplantes y pasan a definirse como «medicamentos de terapia avanzada» y han de ser reguladas y comercializadas como el resto de fármacos, explica Sánchez-Guijo.

Otro elemento que diferencia a las terapias celulares de otras estrategias terapéuticas es que son «medicamentos vivos», es decir, «las células van multiplicándose y reaccionando de forma diferente en función de las señales que reciben desde la sangre y los tejidos del paciente», precisa el experto.

Esta es una de las razones por las que resulta clave una vigilancia estrecha en las semanas posteriores al tratamiento celular para controlar la posible aparición de complicaciones. Y por eso su desarrollo y administración están concentrados en centros de referencia especializados con equipos humanos muy bien entrenados para actuar ante cualquier complicación. En España, son 15 los hospitales públicos acreditados por el Ministerio de Sanidad para administrar terapias CAR-T.

Funcionamiento del sistema inmune

Para entender las terapias CAR-T debe conocerse como funciona el sistema inmune ante una agresión externa. Cada día libra una batalla frente a los ataques del exterior. Es un sistema organizado para mantenernos con vida. Y funciona muy bien… hasta que deja de hacerlo. En ocasiones el fallo se produce por un defecto de fábrica, en otras por daños derivados de nuestros hábitos, y en ocasiones porque los agentes externos, como las células tumorales o los virus, también aprenden a desarrollar estrategias para engañar a nuestro sistema inmunitario.

Este sistema de defensa cuenta con un batallón de células antidisturbios, encargadas de la respuesta rápida, que es a lo que se dedican macrófagos y neutrófilos, entre otros, y unas fuerzas de élite más especializadas, que desarrollan una memoria para actuar en ocasiones especiales, como son los linfocitos T.

Un ejemplo de terapia celular es el trasplante de médula, pero en este caso las células no requieren una manipulación sustancial.

La terapia CAR-T trabaja con estos linfocitos T que se extraen del paciente cuando dejan de ser efectivos en su función de defensa, y entrenados de nuevo en el laboratorio para que recobren la capacidad perdida. Para ello se les introduce por terapia génica un receptor que se llama quimérico (porque combina una estructura de un anticuerpo con el receptor que activa el linfocito T) y se multiplican en el laboratorio. Al ser inyectadas de nuevo al paciente, reconocen selectivamente mediante estos receptores a la célula tumoral y la eliminan, indica Fermín Sánchez-Guijo.

«Estamos consiguiendo unas respuestas no vistas antes, con resultados muy buenos en el 50 al 90 % de los casos».

Algunos de esos pacientes mantienen la respuesta en el tiempo y otros la pierden, pero otro de los beneficios de esta terapia es que cuando el paciente responde puede plantearse la realización de un trasplante de médula ósea, que no está indicado en caso de enfermedad resistente.

Eduardo López-Collazo, director científico del Instituto de Investigación del Hospital La Paz, de Madrid, describe este avance como «increíble» y «uno de los grandes logros de las primeras décadas del siglo XXI«, y subraya que el reto ahora es lograr resultados similares en el abordaje de tumores sólidos, en los que la consecución de resultados va más lenta, entre otras razones porque presentan una mayor dificultad de acceso.

La terapia con células CAR-T se está aplicando, sobre todo, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfomas de alto grado, refractarios a otro tipo de terapias, y se espera su pronta aprobación en mieloma múltiple.

La inmunoterapia, «con el uso de anticuerpos que bloquean los inmunocheckpoints«, está dando también grandes alegrías a la investigación, sobre todo por el hallazgo de estrategias contra elementos que dificultan la comunicación entre las células tumorales y las del sistema inmune. «Se trata de levantar una tapia que impida la comunicación para que las células del tumor no puedan hacer llegar el mensaje a las del sistema inmunológico para que dejen de actuar», dice López-Collazo.

Definir las vías de inhibición

Esta estrategia es ya una realidad en el abordaje de tumores de pulmón y en melanoma «y pensamos que en el futuro puede llegar a casi todos los tumores. Para ello, debemos definir las vías exactas de comunicación que queremos inhibir» explica este experto. Y esta línea se está aplicando en otras enfermedades que nada tienen que ver con el cáncer, como la sepsis, en las que se genera una infección y a la vez una respuesta desproporcionada del sistema inmunológico «porque una bacteria consigue que las células de este sistema de defensa dejen de funcionar».

En el caso de la terapia génica, se trata de curar enfermedades mediante la alteración del material genético del paciente, frecuentemente a través de la introducción de una copia sana de un gen defectuoso en las células del paciente que pueda estar haciendo, por ejemplo, que no produzca una proteína esencial para la vida, como la insulina. Esta estrategia está empezando a dar frutos en el tratamiento de enfermedades congénitas como determinadas inmunodeficiencias, trastornos congénitos de la sangre como talasemias y hemofilias y enfermedades del campo visual como distrofias retinianas.

Una última estrategia avanzada es la tecnología CRISPR, que utiliza unas guías y una proteína para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar y pegar, es decir, editar el material genético. Se está usando para desarrollar modelos de enfermedades que faciliten su estudio y para probar nuevas dianas y fármacos.

Otra cuestión muy importante a tener en cuenta es que el desarrollo de todos estos nuevos medicamentos y productos englobados bajo la consideración de terapias avanzadas suele darse inicialmente en centros de investigación y hospitales de referencia. “Es muy importante el apoyo institucional y la financiación pública o público-privada para el inicio de las investigaciones que luego dan lugar a estos medicamentos, de cuyo desarrollo a gran escala se encarga posteriormente la industria farmacéutica”.

En la aproximación a las terapias avanzadas es necesario también indicar que su desarrollo está asociado a costos elevados y que la selección de los pacientes candidatos a beneficiarse de estos procedimientos debe ser muy rigurosa pero lo que está claro es que representan una realidad ya para muchos pacientes en los que la medicina del futuro se hace presente.

enero 09/2021 (Diario Médico)

Con ese objetivo se preparó la cita bienal, organizada por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), junto a la Cima Universidad de Navarra y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).

El codirector de Oncología de la CUN, Ignacio Gil Bazo, uno de los organizadores de este encuentro internacional, considera que la vanguardia de la investigación en este campo ha pasado de una “primera” genómica centrada en localizar alteraciones que pudieran ser dianas terapéuticas, dentro del contexto de los fármacos dirigidos, al cada vez mayor conocimiento de las alteraciones genómicas del tumor como impulso para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en los pacientes (inmunogenómica).

Eso no significa que la genómica aplicada a la terapia dirigida se obviara en este congreso; de hecho, la conferencia magistral ha corrido a cargo de Mariano Barbacid, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), sobre el oncogén KRAS y su inminente protagonismo en la clínica gracias a la disponibilidad de inhibidores específicos.

No obstante, gran parte de las ponencias se centraron en el empleo de biomarcadores genómicos en inmunoterapia y en las expectativas en torno a los tratamientos que activan el sistema inmune del propio paciente para combatir el cáncer.

Indicaciones agnósticas

Recientemente la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó el inmunoterápico pembrolizumab para cualquier tumor sólido (en paciente adulto o pediátrico) metastásico e irresecable que presente una elevada carga mutacional tumoral (TMB, número de mutaciones por megabase en el genoma tumoral).

“Es un hito”, opina Gil Bazo sobre esta reciente una indicación agnóstica, independiente de la localización del tumor. “Ahora se ve claramente que una TMB alta (que indica una mayor presencia de neoantígenos y, por tanto, más capacidad del sistema inmune para reconocer el tumor) es un factor predictivo de respuesta positiva a la inmunoterapia y de beneficio clínico a largo plazo”, comenta. De momento, no es una aprobación que haya llegada a Europa, pero es de esperar que lo acabe haciendo, y entonces habrá que ver cómo el sistema sanitario da respuesta a esta necesidad de determinar la carga mutacional tumoral.

Hallazgos como este biomarcador, junto con los progresos alcanzados en la secuenciación de próxima generación (NGS) del ADN tumoral, pueden contribuir a ajustar las expectativas con la inmunoterapia en cada paciente, considera Gil Bazo. “Quizá hemos puesto una expectativa desmesurada sobre el efecto de la inmunoterapia, pero cuanto mejor caractericemos de inicio el tipo de tumor, con las vulnerabilidades o ventajas para un determinado tratamiento, menos sorpresas nos llevaremos en la evolución de la enfermedad. En eso consiste la personalización de la medicina”.

CAR-T para tumores sólidos

Otro de los temas centrales del congreso ha sido la terapia celular adoptiva, una terapia avanzada que consiste en la extracción y uso de las células del sistema inmune del paciente para tratar el cáncer. Por un lado, los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) se investigan en los tumores sólidos, “como el de cérvix, pulmón o melanoma”, sin ir más lejos en ensayos que está desarrollando la CUN, a través de su Unidad de Terapias Avanzadas.

En cambio, los linfocitos T a los que se incorpora un receptor de antígeno quimérico, o CAR, son una realidad clínica en diversas enfermedades hematológicas, como la leucemia linfoblástica y ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, pero parecen más difíciles de trasladar al tumor sólido.

A pesar de la dificultad aparente, Gil Bazo destaca que “esto va a ser una realidad” y ha recordado que ya hay ensayos que exploran las CAR-T en tumores sólidos. En ello se centra el proyecto DESCARTHeS, un esfuerzo colaborativo del IdiSNA que engloba instituciones públicas y privadas navarras de investigación para desarrollar esta terapia celular en el cáncer no hematológico.

Mesotelioma maligno

Uno de  los expertos en esta estrategia, Prasad S. Adusumilli, del Centro del Cáncer Memorial Sloan-Kettering, en Estados Unidos, ha expuesto los resultados de sus investigaciones pioneras en el congreso. El equipo de Adusumilli trabaja de lleno en un ensayo clínico de fase II con CAR-T para mesotelioma pleural maligno. Las células CAR-T diseñadas por estos investigadores se dirigen hacia la proteína mesotelina, expresada en gran parte de los mesoteliomas malignos; pero, además, según ha confirmado Adusumilli a DM, la siguiente generación de linfocitos T CAR en la que trabajan, y cuyo ensayo clínico espera iniciarse en 2020, incorpora el bloqueo de la proteína PD1, por lo que “no será necesario dar una terapia de anticuerpos de bloqueo de punto de control adicional”.

El cirujano y científico reconoce, entre las dificultades de llevar a las CAR-T a la práctica clínica no hematológica, que “los tumores sólidos son conocidos por obstaculizar la entrada de las células T y por crear un entorno inmunosupresor que disminuye la eficacia de los pocos linfocitos T que logran penetrar. Por lo tanto, es importante identificar un antígeno idóneo como diana que permita que las células CAR-T entren en los tumores de forma eficiente y eliminen las células tumorales sin dañar el tejido sano adyacente. Además, las células CAR-T que pueden entrar en el tumor sólido deberían poder persistir funcionalmente en un entorno inmunosupresor”.

También indica que hay que mejorar la capacidad de producción de esta terapia celular avanzada, de forma que se llegue a tiempo al tratamiento y con las dosis necesarias. Con todo, se considera “optimista” y confía en que “veremos progresos en la terapia con células CAR-T en tumores sólidos, y que podremos usarla en la práctica clínica en los próximos 5 años”.

Desentrañar el principio

Entender cómo se producen las mutaciones que dan pie al cáncer parece una información relevante a la hora de adelantar el diagnóstico de los tumores y alcanzar nuevos tratamientos. En ello indaga el grupo de Íñigo Martincorena, científico en el Instituto Sanger, de Cambridge, que también ha aportado s visión sobre la genómica del cáncer. “Cada segundo que pasa, células en nuestro cuerpo acumulan mutaciones, tanto por procesos internos como por exposición a mutágenos, como el tabaco o los rayos ultravioletas. Aunque la mayoría de estas mutaciones no son dañinas, algunos de estos cambios pueden dar lugar a lesiones precancerosas que finalmente pueden dar lugar a tumores”, explica a DM.

“Gracias a la secuenciación de genomas de tumores, posible solo en los últimos diez años, actualmente sabemos mucho sobre las mutaciones presentes en tumores, lo cual es de gran valor para entender, diagnosticar y tratar distintos cánceres. Sin embargo, aún sabemos muy poco sobre los primeros pasos, esas primeras mutaciones, que ocurren en células sanas en la evolución más temprana de los tumores. Esto es lo que nosotros estudiamos”.

Las investigaciones de Martincorena han desvelado en los últimos años que tejidos normales de personas sanas muestran un alto número de células con mutaciones implicadas en cáncer, así como cuáles son los genes que parecen participar en los procesos iniciales del desarrollo de tumores en diversos tejidos.

Las mutaciones de cáncer, por ejemplo, son muy frecuentes en epitelios de esófago, piel, pulmón o endometrio, pero mucho menos frecuentes en colon o hígado, entre otros. “Sin embargo, nuestro conocimiento está cambiando muy deprisa y en la actualidad solo se han estudiado una minoría de tejidos. Tenemos la esperanza de que con el desarrollo de nuevas tecnologías en las que estamos trabajando, en los próximos meses y años, podamos seguir extendiendo nuestro conocimiento sobre la frecuencia y la relevancia de mutaciones somáticas, no solo en tejidos sanos y en pacientes con distintos factores de riesgo, sino también en enfermedades no relacionadas con cáncer, así como en el envejecimiento de los tejidos”.

El científico observa que ahora hay “mucho interés en el desarrollo de test de detección precoz de cáncer, basados en identificar mutaciones implicadas en cáncer en gente aparentemente sana, usando muestras de sangre u orina, por ejemplo. Entender qué mutaciones se acumulan en tejidos normales, en gente totalmente sana, y cuáles son más específicas de cambios cancerígenos podría ayudar a desarrollar test más eficaces”.

octubre 17/2021 (Diario Médico)

Dicha técnica, conocida como terapia de células CAR-T, se puso en práctica para tratar un caso avanzado de linfoma difuso de células B grandes, el tipo más común de linfoma no Hodgkin, una enfermedad que afecta a las células del sistema linfático. El paciente, de 63 años, ya había sido sometido infructuosamente a distintas líneas de quimioterapia desde el año 2017.

 “La expectativa de vida de ese paciente era de menos de un año. En casos como este, en Brasil, normalmente quedan únicamente los cuidados paliativos. Con todo, menos de un mes después de la infusión de las células CAR-T observamos una mejora clínica evidente, e incluso logramos eliminar la medicación contra el dolor”, comentó Renato Cunha, investigador asociado al CTC. Cunha trabaja en el Hospital de Clínicas, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la USP (HC-FMRP-USP), en donde coordina el Servicio de Trasplantes de Médula Ósea y Terapia Celular.

El tratamiento con células CAR-T se desarrolló primeramente en Estados Unidos, país en donde lo ofrecen dos laboratorios farmacéuticos a un costo de 400 mil dólares, y eso sin considerar los gastos con internación. En tanto, la metodología que se desarrolló en el CTC tiene un costo aproximado de 150 mil reales, que puede bajar más aún si esta terapia pasa a aplicarse a gran escala.

 “Se trata de una tecnología sumamente reciente y de un logro que pone a Brasil en pie de igualdad con los países desarrollados. Es un trabajo de gran relevancia social y económica para el país”, afirmó Dimas Tadeu Covas, coordinador del CTC y del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Células Madre y Terapia Celular, que cuenta con apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), vinculado al gobierno federal brasileño.

El primer paciente fue atendido por el equipo del CTC y del Hemocentro del HC-FMRP-USP en la modalidad de tratamiento compasivo, que permite el uso de terapias aún no aprobadas en el país en casos graves y con respecto a los cuales no existe ninguna otra opción disponible. El grupo pretende ahora poner en marcha un protocolo de investigación con una mayor cantidad de voluntarios. “Tenemos otros dos pacientes con linfomas de alto grado en vías de aplicárseles la infusión de células reprogramadas”, comentó Cunha.

Cómo funciona

Con base en muestras de sangre de los pacientes a quienes ha de tratarse, los investigadores aíslan un tipo de leucocitos conocidos como linfocitos T, que están entre los principales responsables de la defensa del organismo, debido a su capacidad para reconocer antígenos existentes en la superficie celular de patógenos o de tumores y desencadenar la producción de anticuerpos.

Con la ayuda de un vector viral (un virus cuyo material genético se altera en laboratorio), se introduce un nuevo gen en el núcleo del linfocito T, que entonces comienza a expresar en su superficie un receptor (una proteína) capaz de reconocer al antígeno específico del tumor que debe combatirse.

“Se lo denomina receptor quimérico porque es mixto. Una parte de un receptor ya existente en el linfocito es conectada con un receptor nuevo, que forma parte de un anticuerpo capaz de reconocer al antígeno CD19 [anti-CD19]. Mediante esta modificación, los linfocitos T son reorientados a los efectos de que reconozcan y ataquen a las células tumorales”, explicó Cunha.

Los leucocitos reprogramados se “expanden” en laboratorio (se los dispone en medio de cultivo para que proliferen) y luego se los infunde en el paciente. Antes del tratamiento, se le aplica a dicho paciente una ligera quimioterapia de modo tal de preparar el organismo.

“Alrededor de 24 horas después de la infusión de las células CAR-T se activa una reacción inflamatoria, en lo que constituye una señal de que los linfocitos modificados están reproduciéndose e induciendo la liberación de sustancias proinflamatorias a los efectos de eliminar el tumor. Además de fiebre, puede producirse una caída acentuada de la presión arterial (un choque inflamatorio) y que haya necesidad de internación en una Unidad de Terapia Intensiva [UTI]. El médico debe tener experiencia con esta técnica y monitorear al paciente constantemente”, dijo.

El jubilado sometido a este protocolo en el HC-FMRP-USP el día 9 de septiembre ya ha superado la etapa crítica del tratamiento, se ha librado de la morfina, que antes se le aplicaba en dosis máxima, y no exhibe más crecimiento de los ganglios linfáticos en el cuello.

“Aparte de esas señales clínicas de mejoría, logramos detectar células CAR-T en su sangre, y esta es la mayor prueba de que la metodología ha funcionado”, dijo Cunha.

De acuerdo con el investigador, solamente al cabo de tres meses será posible evaluar con mayor claridad si la respuesta a la terapia ha sido total o parcial, lo cual depende del perfil biológico del tumor. Los linfocitos reprogramados pueden permanecer en el organismo por el resto de la vida, pero también pueden desaparecer luego de algunos años.

La versión brasileña

El proyecto que hizo posible la producción de las células CAR-T comenzó hace cuatro años y medio, cuando se renovó el apoyo de la FAPESP al CTC. Durante ese período, se llevaron adelante estudios fundamentales sobre las construcciones virales más utilizadas para la modificación génica, como así también se establecieron modelos animales para los estudios pre clínicos. Participan en este proyecto alrededor 20 investigadores, inclusive médicos y biólogos celulares y moleculares, incluidos ingenieros especializados en cultivos celulares a gran escala.

Más recientemente, Cunha se incorporó al equipo con su experiencia clínica y de laboratorio adquirida durante una pasantía que realizó en el National Cancer Institute, un centro vinculado a los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos y pionero en esta técnica. En julio de 2018, el investigador recibió de la Asociación Americana de Hematología (ASH) el ASH Research Award y una beca de 150 mil dólares para aportar al desarrollo de la técnica en la FMRP-USP. El proyecto en su conjunto contó con el apoyo económico, sumado a los fondos de la FAPESP y del CNPq, del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES) de Brasil, de la Secretaría de Salud de la Gobernación del Estado de São Paulo, del Ministerio de Salud de Brasil y de la Financiadora de Innovación e Investigación Científica (Finep, una agencia del gobierno federal brasileño).

 “La metodología que desarrollamos es específica para el tratamiento de linfomas, pero esta misma lógica puede aplicarse a cualquier tipo de cáncer. Estamos trabajando en protocolos destinados al tratamiento de la leucemia mieloide aguda y del mieloma múltiple. También estamos concertando una colaboración con una universidad japonesa cuyo enfoque recae sobre los tumores sólidos, como los del páncreas”, comentó Rodrigo Calado, docente de la FMRP-USP y miembro del CTC.

El objetivo del grupo, según Calado, consiste en desarrollar tratamientos con un costo accesible en países de ingresos medianos y bajos, y pasibles de inclusión en la lista de procedimientos del Sistema Único de Salud de Brasil (el SUS, la red nacional de salud pública del país).

“El costo de la terapia con células CAR-T está muy cerca del valor que gira el SUS para la realización de trasplantes de médula ósea, que actualmente es de alrededor de 110 mil reales. Por eso puede considerarse que este tratamiento es accesible”, dijo Calado.

Covas recordó que el CTC posee un historial en terapias pioneras, entre ellas la aplicación de células mesenquimales para el tratamiento de la diabetes y el trasplante de médula ósea en portadores de anemia falciforme.

 “Solo logramos desarrollar el protocolo de CAR-T de manera relativamente rápida porque contamos con una estructura que se encuentra desde hace mucho tiempo en construcción. Esta inversión de la FAPESP en ciencia básica, en formación de personal y en infraestructura de investigación científica ahora se traduce en nuevos y más eficaces tratamientos contra el cáncer”, dijo el coordinador del CTC.

febrero 17/2921 (Dicyt)

Los tumores han descubierto varias formas de evitar que el sistema inmunitario los ataque. La medicina, por su parte, ha desarrollado contra el cáncer. El enfoque principal utiliza inhibidores de puntos de control, medicamentos que ayudan al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas como extrañas. Otro método, la terapia con células CAR-T, diseña directamente las células T de las personas para reconocer eficientemente las células cancerosas y destruirlas.

Pero no todos los pacientes se benefician de estos enfoques, que funcionan solo para una minoría de los tipos de cáncer, y además la terapia con células CAR-T conlleva riesgos significativos.

Gasdermina E es un gen supresor de tumores muy potente, pero en la mayoría de los tejidos tumorales no se expresa o está mutado, explica Judy Lieberman, del Programa de Medicina Celular y Molecular (PCMM),e investigadora principal del estudio.

Cuando se reactiva la gasdermina E en un tumor, puede convertir un tumor inmunológicamente frío, no reconocido por el sistema inmunitario, en un tumor caliente que el sistema inmunitario puede controlar, explica.

En el estudio, Lieberman y sus colegas mostraron que 20 de 22 mutaciones asociadas al cáncer que probaron condujeron a una función reducida de la gasdermina E. Cuando reintrodujeron la gasdermina E en un modelo de ratón, pudieron desencadenar la piroptosis y suprimir el crecimiento de tumores de mama triple negativos, tumores colorrectales y melanoma.

El equipo también mostró, en líneas celulares de tumor de ratón, cómo funciona la gasdermina E. Normalmente, cuando las células mueren, incluidas la mayoría de las células cancerosas, es a través de un proceso llamado apoptosis, una muerte tranquila y ordenada.

Pero si la gasdermina E está presente y funciona, las células cancerosas se incendian, a través de una forma altamente inflamatoria de muerte celular llamada piroptosis.

En ratones vivos, la piroptosis emite una potente alarma inmune que recluta células T asesinas para suprimir el tumor. El equipo ahora está investigando estrategias terapéuticas para inducir la gasdermina E para aumentar la respuesta inmune antitumoral.

Lo que estamos sugiriendo es que si podemos activar la señal de peligro, que es la inflamación, podemos activar los linfocitos más completamente que con otros enfoques de inmunoterapia, y tener una inmunidad potencialmente mucho más amplia, añade Lieberman. Combinar la activación de la inflamación en el tumor con medicamentos inhibidores de puntos de control aprobados podría funcionar mejor que cualquiera de las estrategias por sí solo.

 marzo 16/ 2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La conclusión es que este tipo de inmunoterapia, por el momento restringido a los cánceres hematológicos, podría ser una opción terapéutica frente a la fibrosis cardíaca, afección que acelera la progresión de la insuficiencia cardíaca.

La investigación, realizada en ratones, ha empleado células CAR T que modificaron genéticamente para atacar y eliminar los fibroblastos activados que contribuyen al desarrollo de la fibrosis. De esta forma, redujeron de forma significativa la cicatrización y restablecieron la función cardíaca en un modelo murino de cardiopatía causada por hipertensión arterial.

Nuestro trabajo sugiere que la revolución inmunológica que en los últimos años ha supuesto un notable avance en el tratamiento del cáncer se extenderá mucho más allá de la oncología. Nuestros resultados son un ejemplo de cómo este conocimiento para modificar el sistema inmunológico ofrece nuevas opciones terapéuticas para muchas enfermedades humanas”, expone a DM el autor principal del trabajo, Jonathan A. Epstein, que es profesor de investigación cardiovascular William Wikoff Smith en la Universidad de Pensilvania. Precisamente en el Centro de Cáncer Abramson de esta universidad se desarrolló lo que terminó siendo la primera terapia con linfocitos CAR T aprobada en el mundo, tisagenlecleucel (Kymriah).

Casi todos los órganos y tejidos pueden verse afectados por una fibrosis excesiva (entre las enfermedades asociadas están cirrosis hepática, artritis, enfermedad renal crónica) para la que hay pocos tratamientos, por no decir ninguno. La posibilidad de contar con una estrategia para atacar la fibrosis con células CAR T es emocionante. Pensamos que tiene implicaciones más allá de la enfermedad cardíaca, pues también podría utilizarse a las numerosas enfermedades fibróticas sin tratamiento y que causan una gran morbilidad y mortalidad. Con todo, Epstein advierte de que aún se necesita más investigación para poder introducir esta estrategia en un entorno clínico.

Las células CAR T se modificaron para que reconocieran la proteína de activación de fibroblastos (FAP). La selección de esta glucoproteína de la superficie celular se realizó cotejando la base de datos de secuencias de ARN con los datos de expresión génica de enfermos con enfermedades cardíacas.

Esta proteína es, para Epstein, un objetivo atractivo por varias razones, como el hecho de que en circunstancias normales, no se expresa en gran medida en otras partes del cuerpo, lo que limita las potenciales toxicidades no deseadas. Además, la FAP se expresa de forma clara en los fibroblastos cardíacos activados tras la lesión, como hemos visto en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero no en los normales de un corazón sano. Por otro lado, FAP es una molécula de la superficie celular, lo que facilita que las células T modificadas se dirijan a su objetivo. No obstante, para poder afianzar las posibilidades de poner en marcha este tratamiento en la clínica, también exploran otras opciones. Hemos identificado una serie de proteínas que podrían ser objetivos terapéuticos, solos o en combinación, para enfermos con insuficiencia cardíaca.

Las células CAR T modificadas para dirigirse a FAP alcanzaron en un mes una reducción significativa de la fibrosis cardíaca en los ratones, así como mejoras en la función diastólica y sistólica.

El hecho de que la cardiotoxicidad sea uno de los efectos secundarios de estos tratamientos no es óbice para seguir explorando la terapia con CAR T en el ámbito cardíaco. Así lo reconoce Epstein, quien considera que explorar y limitar las toxicidades será una parte importante en el proceso de translación de este trabajo a la clínica. En nuestro modelo de ratón, buscamos específicamente cardiotoxicidad y no encontramos evidencia de que hubiera. Si elegimos dianas diferentes o adicionales, tendremos que asegurarnos de que la expresión se limite a las células que queremos destruir y no a otras.

setiembre 17/2019 (Diario Médico)