Los tratamientos más nuevos para la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, se basan en la eliminación de células inmunitarias específicas (células B) de la sangre de los pacientes.

Sin embargo, los investigadores tanto de la Universidad de Basilea como del Hospital Universitario de Basilea descubrieron hace varios años que es mejor no eliminar un rango demasiado amplio de células B, ya que esto puede agravar la enfermedad.

El nuevo estudio de la revista Science Immunology arroja más luz sobre esta observación: un equipo internacional de investigadores, dirigido por la doctora Anne-Katrin Pröbstel, de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea, ha descubierto que las células B específicas forman una especie de puente entre la flora intestinal y los sitios de inflamación en el sistema nervioso central, ejerciendo un efecto antiinflamatorio.

«Sabíamos por estudios anteriores que la composición de la flora intestinal juega un papel en la EM. Pero antes se desconocía cómo exactamente las bacterias intestinales y las células inmunes se influyen entre sí», explica Pröbstel, autora principal del estudio.

En el corazón del nuevo estudio se encuentran las células B productoras de IgA o, en resumen, las células B de IgA. La inmunoglobulina A (IgA) es una clase de anticuerpos que se especializa en la defensa inmunitaria de las membranas mucosas; las células IgA B son clave para la salud intestinal.

Al analizar muestras de heces de pacientes con EM y personas sanas, los investigadores descubrieron que los pacientes con EM tienen células B IgA en sus intestinos que se dirigen en particular a bacterias típicas de la enfermedad.

En un siguiente paso, los investigadores analizaron el papel de estas células inmunes durante los brotes agudos de la enfermedad en un total de 56 pacientes con EM. Descubrieron que las células IgA B se acumulaban en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral de pacientes con EM con sitios de inflamación aguda.

«Aparentemente, estas células inmunes migran desde el intestino a los sitios de inflamación en el sistema nervioso central, donde liberan una sustancia mensajera antiinflamatoria, dice Pröbstel. Eso podría explicar por qué la enfermedad empeora si estas células inmunitarias se eliminan de la sangre con medicamentos».

Todavía se está investigando qué activa exactamente las células IgA B como ayudantes contra la EM y desencadena su migración desde el intestino al sistema nervioso central. «Si encontramos el desencadenante de eso, podríamos usarlo para tratar la EM», señala Pröbstel. Por ejemplo, puede ser concebible cambiar la composición de la flora intestinal de los enfermos de EM de forma selectiva para movilizar las células B de IgA como ayudantes contra la inflamación en el sistema nervioso.

En la investigación también han participado la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos), la Universidad Técnica de Munich (Alemania), las universidades de Heidelberg, en Suecia, y Toronto, en Canadá, y el Instituto Max Planck de Coloides y Interfaces en Alemania.

noviembre 25/2022 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Mediante la investigación se ha obtenido un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente.

Dianas para inmunoterapia 

Según Fuentes, «actualmente, tanto en inmunoterapia oncológica como para procesos infecciosos, es esencial conocer en profundidad cómo se producen las células que se dedican exclusivamente a producir anticuerpos frente a los patógenos o frente a proteínas tumorales antigénicas». Igualmente, destaca que es clave identificar nuevas dianas presentes en células B patológicas, como ocurre con la leucemia linfática crónica o linfomas de célula B.

«La identificación de dichas dianas es fundamental para contar con nuevas herramientas en la inmunoterapia oncológica. En este estudio se ha realizado una descripción exhaustiva y cuantitativa de los perfiles proteicos durante la diferenciación B antígeno dependiente». 

Los linfocitos B son las células de nuestro sistema inmune que se encargan de producir los anticuerpos frente a los antígenos, bien propios (autoinmune) o bien exógenos (infecciones). Estos linfocitos B son capaces de producir una enorme cantidad de anticuerpos distintos con un número limitado de genes, mediante un proceso de diferenciación que se inicia en la medula ósea y finaliza en los órganos linfoides secundarios.

«Conocer muy bien qué sucede a esas células B durante ese proceso de diferenciación es muy relevante para conocer su evolución y la capacidad de reconocimiento específico de antígenos concretos. Es crucial profundizar en la caracterización intracelular de uno de los principales componentes de nuestro sistema inmune y principales actores de la respuesta inmune específica», señala el coordinador del trabajo.

Salvaguarda de las defensas 

La senescencia es la incapacidad de las células para llevar a cabo la división celular y las células B son las responsables de la defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas. La investigación se aborda desde las técnicas de la proteómica, para analizar de manera global la relación entre proteínas. «En concreto, se ha analizado la correlación del transcriptoma y el proteoma de subpoblaciones B, obteniendo así un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente». 

abril 12/2021 (Diario Mèdico)

Referencia:

Paula Díez P., Pérez-Andrés M., Bøgsted M., Azkargorta M., García-Valiente R., Dégano R.M., Blanco E., Mateos-Gomez Sh., Bárcena P., Santa Cruz S., Góngora R., Elortza F., Landeira-Viñuela A., Juanes-Velasco P., Segura V., Manzano-Román R., Almeida J., Dybkaer K., Orfao A., Fuentes M.: Dynamic Intracellular Metabolic Cell Signaling Profiles During Ag-Dependent B-Cell Differentiation. Frontiers Immunol., 2021. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637832-

El hallazgo es tan relevante que hasta Iván Moreno, portavoz de la Sociedad Española de Medicina Interna (Semi) y adjunto en el Hospital Arnau de Vilanova, ha roto su silencio en redes sociales para hacerse eco de la investigación. “Abre la puerta a infección latente o crónica. Muchos (yo incluido) apostábamos por una alteración inmune post-COVID o una convalecencia prolongada… De nuevo la medicina nos da una cucharadita de humildad”, ha comentado Moreno.
Para el portavoz de Semi probablemente haya diferentes mecanismos en cada caso, pero tiene claro que queda mucho por saber y hay que seguir investigando qué pasa con los pacientes que afortunadamente no fallecieron, pero que no se recuperan.

La respuesta de las células B de memoria de la COVID evolucionan entre 1,3 y 6,2 meses después de la infección

El estudio, aún pendiente de revisión, fue realizado por investigadores de la Universidad Rockefeller (Nueva York), que pidieron a los 87 participantes del estudio que regresaran al mes y a los seis meses después de haber superado el coronavirus para tomarles muestras de sangre.

La intención era examinar la naturaleza y la calidad de las células B de memoria que serían necesarias para producir anticuerpos tras la reinfección. “Encontramos que los títulos de anticuerpos del dominio de unión al receptor de proteína de pico (RBD) de los anticuerpos IgM e IgG disminuyen significativamente mientras que los IgA se ven menos afectados. Al mismo tiempo, la actividad neutralizante en plasma se reduce cinco veces en los ensayos de virus pseudotipo”, resalta el estudio.

Por el contrario, el número de células B de memoria específicas no se modificó. “Las células B de memoria muestran un recambio clonal después de 6 meses, y los anticuerpos que expresan tienen una mayor hipermutación somática, mayor potencia y resistencia a las mutaciones RBD, lo que indica una evolución continua de la respuesta humoral”, explican los investigadores.

Mediante el análisis de biopsias intestinales los investigadores descubrieron la persistencia de SARS-CoV-2 en el intestino delgado de 7 de 14 voluntarios asintomáticos. “Llegamos a la conclusión de que la respuesta de las células B de memoria al SARS-CoV-2 evoluciona entre 1,3 y 6,2 meses después de la infección de una manera que es compatible con la persistencia del antígeno”, comentan.

diciembre 25/2020 (Redacción Médica)

Además de afectar los pulmones, los riñones, el corazón y el sistema circulatorio, así como el sentido del olfato y el gusto, los investigadores descubrieron que el SARS-CoV-2 también causa el agotamiento de ciertas células esenciales, amenazando, de esta manera, el sistema inmunológico y aumentando el riesgo para los pacientes hospitalizados con el coronavirus.

El SARS-CoV-2 parece tener firmas inmunológicas muy complejas y varios estudios sugieren que el virus causa un agotamiento de las células T y las células B en pacientes críticos con COVID-19, dice el informe del New York Times.

Una observación clave de los investigadores fue un marcado aumento en los niveles de una molécula llamada IP10, que envía las células T a las áreas del cuerpo donde se necesitan. En general, los niveles de IP10 aumentan solo durante un breve período cuando se generan las células T. Sin embargo, en pacientes con COVID-19, sus niveles de IP10 aumentan y permanecen altos, similar a los pacientes infectados por SARS y MERS, que también son causados por coronavirus. Esto podría crear una señal caótica en el cuerpo, ya que el cuerpo puede estar señalando las células T casi al azar, lo que confunde la respuesta inmune.

Los investigadores descubrieron que el sistema inmune de pacientes con COVID-19, gravemente enfermos, se deteriora como resultado de una reacción exagerada, similar a los pacientes con sepsis.

Cuando los sistemas inmunes de los pacientes gravemente afectados por las infecciones por coronavirus responden con demasiada fuerza al coronavirus, el resultado es una llamada tormenta de citoquinas. Los medicamentos pueden controlar estas reacciones exageradas al bloquear una molécula llamada IL-6, que es otro organizador de las células inmunes, aunque estos medicamentos no han demostrado su eficacia en la mayoría de los pacientes con COVID-19. La supresión de IL-6 en algunos pacientes con niveles elevados podría ser útil, aunque la atención debe centrarse en restaurar y resucitar el sistema inmune, no en suprimirlo, afirmó el informe del New York Times. Esto sugiere que el modelo de tratamiento del VIH, que involucra un cóctel de medicamentos antivirales, podría ser efectivo para pacientes con síntomas leves y severos de COVID-19.

 “No he perdido ni un ápice de mi optimismo”, dijo el Dr. Adrian Hayday, inmunólogo del King’s College de Londres, al New York Times y cree que, incluso sin una vacuna, la COVID-19 podría ser una enfermedad manejable que puede ser controlada por medicamentos que actúan directamente contra el coronavirus. “Una vacuna sería genial. Pero como la logística de su lanzamiento global es tan desafiante, es reconfortante pensar que no dependemos de una”.

 agosto 05/2020 (Hospimedica)

La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) se caracteriza por la acumulación de precursores inmaduros anormales de células B en la médula ósea, y es el cáncer pediátrico más común.

Entre los diferentes subtipos, el más frecuente se caracteriza por la presencia de un número mayor de cromosomas que en las células sanas y se denomina LLA-B con hiperdiploidía alta, una anormalidad genética. El 30 % de las LLA-B pediátricas son hiperdiploides. Suelen tener un pronóstico favorable, con una supervivencia del 90 %.

El 30 % de las leucemias linfoblásticas agudas de células B son hiperdiploides. Suelen tener un pronóstico favorable, con una supervivencia del 90 %

Hasta la fecha se sabía muy poco sobre cómo se produce la hiperdiploidía en este tipo de cáncer infantil, aunque sí se conocía su efecto iniciador tumoral como alteración secundaria necesaria para la acumulación de células B leucémicas en la médula ósea.

El equipo liderado por Óscar Molina, investigador del grupo de Células Madre, Biología del Desarrollo e Inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha descubierto los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la hiperdiploidía de LLA-B pediátrica. Los resultados se publican en la revista Blood.

Los autores del estudio plantearon la hipótesis de que el origen de dichos mecanismos podía suceder en el momento en que la célula se divide: la mitosis, un proceso celular que controla la distribución equitativa del material genético, ya duplicado y compactado previamente en los cromosomas, y los reparte en dos células ‘recién nacidas’.

“Ya sabíamos que hiperdiploidía de este tipo de leucemia surge en un progenitor de células B en el útero. Sin embargo, los mecanismos moleculares seguían siendo un enigma. Observamos lo que sucedía justo en el momento de la segregación cromosómica en LLA-B hiperdiploide para encontrar una explicación a este proceso oncogénico”, explica Molina.

Desarrollo de terapias más específicas y menos tóxicas

Los investigadores usaron una gran cohorte de muestras pediátricas primarias de LLA-B de 54 enfermos.. Descubrieron que tres procesos y factores clave para una correcta segregación cromosómica durante la división celular estaban dañados o inhibidos en las células hiperdiploides.

Además, comprobaron que la interrupción artificial de estos procesos en las células sanguíneas con números cromosómicos normales generaba células hiperdiploides parecidas a las de las muestras LLA-B.

Estos actores son el complejo de proteínas de la condensina, responsable de ayudar a condensar correctamente el material genético en los cromosomas; la proteína aurora B quinasa, responsable de que los cromosomas se unan correctamente para que acaben dirigiéndose a los polos opuestos de la célula que se divide en dos.

Es más, en el punto de control celular de este último proceso (conocido como SAC) también se han visto disfunciones. Con estos hallazgos, el equipo ha revelado los mecanismos moleculares que se alteran en este tipo frecuente de cáncer de sangre pediátrico.

“Los siguientes pasos serían estudiar si otros subtipos de LLA-B con números anormales de cromosomas, como el LLA-B hipodiploide, que es un subtipo muy agresivo de cáncer de sangre pediátrico, comparten un mecanismo molecular común”, apunta Molina.

“Estos estudios permitirán generar los primeros modelos preclínicos in vivo de leucemias con números anormales de cromosomas, cruciales para entender su origen y crecimiento. Esto facilitará el desarrollo y la prueba de terapias más específicas y menos tóxicas para estos cánceres sanguíneos pediátricos”, concluye.

Referencia:

Molina O, Vinyoles M, Granada I, Roca-Ho H, Gutierrez-Agüera F, Valledor L, Menéndez ST, Pal D, Paola Ballerini8, Monique den Boer9, Plensa, M, Perez-Iribarne M, Rodríguez-Perales S, Calasanz MJ, Ramírez-Orellana M, Rodríguez R, Camós M, Calvo M, Bueno C, Menéndez P. Impaired Condensin Complex and Aurora B kinase underlie mitotic and chromosomal defects in hyperdiploid B-cell ALL. Blood 2020.

Esta investigación ha sido financiada principalmente por el Consejo Europeo de Investigación (CoG-2014-646903), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF-2016-80481-R), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC-CI-2015), y el ISCIII (PI17/01028). Óscar Molina ha recibido el apoyo del Lady Tata Memorial Trust (2017) y una beca postdoctoral «Beatriu de Pinós» (2018-2019) de la Generalitat de Catalunya (2016-BP00048).

abril 28/2020 (SINC) 

Los científicos constataron que una vacuna que solo genera ese tipo de linfocitos T induce una reacción inmune masiva en ratones, provocándoles una inflamación letal.

Las vacunas de células T están diseñadas para que el organismo reconozca y se defienda frente a patógenos específicos consiguiendo que los linfocitos T CD8 eliminen las células infectadas con la ayuda de los linfocitos T CD4.

Fallo multiorgánico
Los investigadores quisieron averiguar qué pasaba si una vacuna dirigida al virus de la coriomeningitis linfocítica activaba solo las células T CD4. Tenían la esperanza de que el papel cooperador de estos linfocitos sirviese para reforzar las respuestas tanto de los linfocitos T CD8 como las de las células B productoras de anticuerpos.

Sin embargo, no fue así. En ratones infectados por una forma crónica del virus, esta estrategia de inmunización desató una inflamación generalizada que condujo al fallo multiorgánico y a la muerte del 90 % de los animales solo 20 días después de la infección.

Sin embargo, en los ratones que también recibieron células T CD8 o anticuerpos específicos para el virus se logró una protección frente a esta respuesta inmune grave.

Estos resultados demuestran, según ha declarado otro de los autores del trabajo, Dan Barouch, también del Centro Médico Beth Israel Deaconess, «un potencial inconveniente de las vacunas dirigidas a solo una parte del sistema inmune. También nos enseñan que es imprescindible añadir respuestas antivirales CD8 y de anticuerpos a las respuestas CD4 en este sistema».
enero 21/2015 (Diario Médico)

El trabajo, que ha implicado a catorce grupos de investigación en Estados Unidos, Europa y Asia y ha sido coordinado por Ching-Hon Pui, jefe del Departamento de Oncología del Hospital Infantil de Investigación St. Jude, en Tennessee (Estados Unidos), ha identificado un subtipo de pacientes jóvenes que lograron unas tasas de supervivencia a 10 años del 72 % tras quimioterapia adicional, por tanto superiores a las del trasplante de médula ósea. Los pacientes se encontraban entre el 85 % estimado de niños con LLA cuyos cánceres comienzan en las células hematopoyéticas destinadas a convertirse en células B. «El fracaso del tratamiento de inducción es una complicación rara, que afecta sólo al 2 ó 3 % del total de los pacientes pediátricos con LLA. Pero estos niños tienen un elevado riesgo de mal pronóstico y siempre se ha pensado que son candidatos al trasplante de médula ósea. Los resultados del nuevo estudio nos indican que el fallo de la terapia de inducción no debería ser considerada durante más tiempo una indicación automática para un trasplante», ha afirmado Pui.

Estudio muy amplio
Los científicos del trabajo aparecido en New England evaluaron el pronóstico de 44 017 pacientes con LLA de 17 años de edad y más jóvenes cuyo cáncer fue descubierto durante un periodo de 15 años, que finalizó en diciembre del año 2000. Cada uno de los participantes fue tratado en un ensayo clínico de uno de los centros que participaron en el análisis colaborativo internacional, entre ellos, algunos pacientes del Hospital St. Jude.

Tras este paso, los autores del trabajo evaluaron a 1041 pacientes cuyo cáncer no remitió durante las siguientes 4 ó 6 semanas de la terapia de inducción.

Históricamente, el pronóstico ha sido desalentador para los enfermos en los que la inducción fracasaba. Sin embargo, el nuevo estudio ha hallado tasas de supervivencia a largo plazo del 72 % entre aquellos pacientes jóvenes con LLA de células B tratados con quimioterapia adicional tras la terapia de inducción fallida. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 1 y 5 años cuando se les diagnosticó el cáncer hematológico y muchos de ellos tenían más de 50 cromosomas en sus células leucémicas.

Pacientes beneficiados
Los pacientes pediátricos que se beneficiaron de la quimioterapia adicional no tuvieron otros marcadores de alto riesgo, como recuento elevado de células hematopoyéticas o reordenamientos cromosómicos en el gen MLL.

Los enfermos con un reordenamiento cromosómico denominado cromosoma Filadelfia no fueron incluidos en el análisis debido a que los nuevos fármacos han conducido a una mejora significativa en su pronóstico. Alrededor del 13 % de fallos en el tratamiento de inducción en LLA implicaron a pacientes con la alteración genética.

El estudio ha concluido también que los trasplantes siguen siendo la mejor opción para el resto de pacientes jóvenes con LLA en los que la terapia de inducción no ha funcionado. Los autores del estudio multicéntrico han recordado que el trasplante de médula ósea trae consigo el reemplazo de la médula ósea del paciente con células madre precursoras de la sangre a partir de un donante genéticamente emparentado. El procedimiento deja al enfermo en riesgo de problemas de salud inmediatos y crónicos.
abril 13/2012 (Diario Médico)

Martin Schrappe, Stephen P. Hunger, Ching-Hon Pui,  Vaskar Saha, Paul S. Gaynon, André Baruchel.Outcomes after Induction Failure in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med ; 366:1371-1381. Abr 12, 2012

La interleuquina 21 (IL-21) es producida por células T CD4+. El objetivo de los autores era determinar qué papel esta tiene en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. Los resultados de su trabajo señalan que existe un subtipo de células T CD4+ que producen IL-21 y expresan el receptor 9 de quimiocinas (CCR9). En individuos sanos, el CCR9 se encuentra en células T que migran selectivamente al intestino con el objetivo, probablemente, de participar en patologías inflamatorias vinculadas al tracto gastrointestinal.

Este subtipo de T CD4+ es capaz de infiltrarse en el páncreas y otros órganos del sistema digestivo para ayudar a las células T CD8+ a provocar enfermedades como la diabetes tipo 1. El subtipo celular descubierto podría contribuir a la especificidad regional de las enfermedades autoinmunes ligados a un órgano en concreto: \»IL-21 no solo es básica para al mantenimiento de CD8+ en procesos de infección crónica, sino que también lo es para la supervivencia de células T CD8+ diabetogénicas\», concluye King. En posteriores estudios, tratará de dilucidar si esta población es una posible diana terapéutica.
Abril 26, 2011 Diario Médico

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Helen M. McGuire, Alexis Vogelzang, Cindy S. Ma, William E. Hughes, Pablo A. Silveira, Stuart G. Tangye, et. al. A Subset of Interleukin-21+ Chemokine Receptor CCR9+ T Helper Cells Target Accessory Organs of the Digestive System in Autoimmunity. Immunity Volumen 34, No. 4, 22; abril 2011, p 602-615.