Este científico de la UPV/EHU, junto a otros departamentos de la misma universidad, ha sido el líder de la investigación del movimiento de un total de 700 células que demuestran que se dirige y regula por un proceso autoorganizado fundamental, originado espontáneamente en todas las células vivas.

En una nota de la universidad vasca, el investigador compara el movimiento de las células con el de los estorninos a la hora de emigrar, que forman unas estructuras perfectas y organizadas.

Según Martínez de la Fuente, «los procesos bioquímico-moleculares de la célula forman una única unidad funcional», lo que convierte todos los procesos fisiológicos en un único organismo, que posteriormente crea ese movimiento en la célula.

El líder de éste estudio investigación ha señalado que «este hallazgo científico añade una nueva perspectiva al concepto que se tiene de la propia célula y sus capacidades funcionales».

Ha añadido que la combinación de los estudios de estos movimientos de las células junto con los estudios moleculares, «puede ser crucial para el desarrollo de una nueva generación de terapias eficientes para las patologías relacionadas con las enfermedades originadas por una deficiente migración celular».

Martínez de la Fuente ha destacado que este descubrimiento es todo un «desafío científico», y también ha querido señalar que para esta investigación han hecho uso de métodos desarrollados por Albert Einstein y el premio novel Ilya Prigogine.

02 julio 2024|Fuente: EFE |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

El intestino humano está formado por más de 40 m2 de tejido, con multitud de pliegues en su superficie interna que recuerdan a valles y cimas montañosas, para conseguir, entre otros objetivos, aumentar la absorción de los nutrientes.

Este órgano tiene la particularidad de estar en constante renovación, lo que implica que aproximadamente cada 5 días se renuevan todas las células de su pared interna para garantizar el correcto funcionamiento intestinal.

Hasta ahora se sabía que esta renovación era posible gracias a las células madre que se encuentran protegidas en las llamadas criptas o valles intestinales, y que dan lugar a nuevas células diferenciadas. Sin embargo, el proceso que lleva a la forma cóncava de las criptas y a la migración de las nuevas células hacia las cimas intestinales, hasta ahora resultaba desconocido.

Experimentos con organoides o mini intestinos de laboratorio y modelos 3D han permitido descifrar cómo se pliegan los valles intestinales y ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas

Ahora, científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en colaboración con otros del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), las universidades de Barcelona y Politécnica de Cataluña y el Instituto Curie en París, han descifrado el mecanismo por el cual las criptas adoptan y mantienen su forma cóncava, y cómo ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas, sin que el intestino pierda su característica forma de pliegues.

Para realizar el trabajo se han combinado modelización por ordenador con experimentos con organoides intestinales de células de ratones, y los resultados, publicados en la revista Nature Cell Biology, muestran que ese proceso es posible gracias a las fuerzas mecánicas ejercidas por las células.

Mini intestinos con células de ratón

Los autores han utilizado células madre de ratón y combinado técnicas de bioingeniería y mecano, biología para desarrollar mini intestinos, organoides que reproducen la estructura tridimensional de valles y cimas recapitulando las funciones del tejido in vivo.

Las tecnologías de microscopia, desarrolladas en el mismo grupo, han permitido por primera vez realizar experimentos en alta resolución y obtener mapas en 3D mostrando las fuerzas ejercidas por cada célula.

Además, con este modelo in vitro los investigadores han demostrado que el movimiento de las nuevas células hacia la cima también está controlado por fuerzas mecánicas ejercidas por las propias células. En concreto, por el citoesqueleto, una red de filamentos que determina y mantiene la forma celular.

“Con este sistema hemos descubierto que la cripta es cóncava porque las células tienen más tensión en su superficie superior que en la inferior, lo que hace que adopten una forma cónica. Cuando eso ocurre en varias células unas al lado de otras, el resultado es que el tejido se dobla, dando lugar a un relieve de valles y cimas”, explicar el coautor Carlos Pérez-González.

Por su parte, otro de los autores, Gerardo Ceada, destaca: “Al contrario de lo que se creía hasta ahora, hemos podido determinar que no son las células de la cripta intestinal que empujan las nuevas hacia arriba, sino que son las células de la cima las que tiran de las nuevas para que suban, algo como un alpinista que ayuda otro a subir tirando de él”.

Aplicaciones para conocer y tratar mejor enfermedades

El nuevo modelo de mini intestino permitirá estudiar, en condiciones reproducibles y reales, enfermedades como el cáncer, la celiaquía o la colitis, en que hay un descontrol en la multiplicación de las células madre o una desestructuración de los pliegues.

Por otra parte, los organoides de intestino también se pueden fabricar con células humanas y ser utilizados para el desarrollo de nuevos fármacos o en el estudio de la microbiota intestinal.

Además de becar a Ceada para realizar su doctorado en el IBEC, la Fundación”la Caixa” ha apoyado una parte importante de este estudio en el marco del programa CaixaResearch.

Los coautores Xavier Trepat (profesor de Investigación ICREA en el IBEC), Gerardo Ceada (becado por CaixaResearch para realizar su doctorado en el IBEC) y Marino Arroyo (profesor de la UPC, investigador asociado al IBEC y miembro del CIMNE, encargado de la modelización por ordenador).

junio 27/2021 (SINC)

Referencia:

Pér.ez-González C,  Ceada G., Greco F., Matejčić M., Gómez-González M., Castro N., Menendez A., Kale S., Krndija D., Clark A.G., Ram Gannavarapu V., Álvarez-Varela A., Roca-Cusachs P., Batlle E., Matic Vignjevic D., Arroyo M. and Trepat X.. “Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration”. Nature Cell Biology, 2021.

“Queríamos saber qué pasa para que una célula normal inicie un cáncer”, resume la investigadora Direna Alonso Curbelo. El objetivo era en apariencia simple y, al mismo tiempo, paradójicamente ambicioso: “Hasta hace poco no se podía entender bien, porque las técnicas no lo permitían y solo podía estudiarse cuando ya era tarde. Pero conocer qué pasa en los momentos iniciales del cáncer es importantísimo para poder mejorar los diagnósticos y los tratamientos”.

El proyecto se inició hace seis años en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, adonde llegó tras completar su tesis en el CNIO de Madrid. El propósito concreto era desentrañar el inicio del tipo más frecuente de cáncer de páncreas, particularmente sibilino y mortal. Ahora, mientras planifica su futuro, se publican los resultados en la revista Nature.

Esto es lo que han encontrado y esta es parte de su historia.

Los golpes del entorno

Se sabe mucho de los tumores una vez se desarrollan, pero el comienzo es una suerte de momento pequeño y oscuro con muchos interrogantes

El inicio del cáncer es un big bang de la biología.

Se sabe mucho de los tumores una vez se desarrollan, pero el comienzo es una suerte de momento pequeño y oscuro con muchos interrogantes. Por ejemplo, los tejidos sanos acumulan mutaciones, cambios en el ADN típico del cáncer con la edad, pero en la inmensa mayoría de las ocasiones se autolimitan y no van más allá. ¿De qué depende que vayan o no vayan más allá? La idea actual es que, para desarrollarse un tumor, una célula necesita recibir diversos golpes, superar una serie de obstáculos. Y esto, muchas veces, parece que no pasa únicamente por acumular mutaciones.

En el año 1985, el grupo de la investigadora Mina Bissell presentó unos experimentos sorprendentes. Usando un virus que provoca tumores en los pollos, comprobaron con cierto pasmo que solo aparecían en la zona de la inyección. Aunque se introdujera en la sangre, el virus solo actuaba en el lugar del pinchazo. Más aún: si la punción se hacía en un ala y al mismo tiempo se provocaba una herida en el ala contraria, entonces aparecían dos tumores, uno en cada una. El virus parecía necesitar que el entorno se rompiera.

Ese es uno de los obstáculos principales que el cáncer debe superar, el del microambiente o microentorno normal de las células, la arquitectura que les sirve de protección.

Y esa es una de las posibles explicaciones a por qué se ha curado el cáncer tantas veces en una placa de plástico de laboratorio. Porque allí se prescinde del entorno

El trabajo

La inmensa mayoría de los tumores de páncreas tienen una mutación muy agresiva en un gen llamado KRAS. Sin embargo, esta no parece suficiente para iniciar el cáncer, se necesita una agresión añadida. Generalmente esta agresión es una inflamación del entorno, como la que provoca una pancreatitis. Algo similar a la herida en el ala de los pollos. “Esto era algo que ya se sabía, lo había demostrado el grupo de Mariano Barbacid en el CNIO”, explica Alonso. Lo que no se sabía era qué pasaba cuando el tumor comenzaba.

Para estudiarlo usaron ratones con o sin la mutación a los que se sometía o no a un daño químico, la simulación en el laboratorio de una pancreatitis. Luego utilizaron todo un arsenal de técnicas para analizar lo que pasaba en el páncreas con la mutación o sin ella, cómo se comportaban frente al daño o en ausencia de él. Y, si se iniciaba el cáncer, qué sucedía al inicio y al final. Un estudio de casi todos los paisajes posibles.

Los resultados fueron tan contundentes como se esperaba: en general, ni la mutación ni el daño por sí solos daban lugar a tumores. Estos aparecían cuando las dos situaciones se combinaban. “Las células con la mutación se aprovechan de los mecanismos que usan los tejidos normales para repararse y regenerarse frente a la agresión, pero los desvían para iniciar el tumor”, explica Alonso. “Y esto encaja con la imagen que se tiene del cáncer como de una herida que no sana. Un tumor es la célula y sus circunstancias”.

El gran reto fue estudiar qué diferenciaba a la célula tumoral de la normal, qué sucedía para que en los ratones sin la mutación el páncreas se regenerase sin problemas y que los mutados, en cambio, iniciasen un cáncer fatal. “Encontramos casi 10 000 cambios entre uno y otro proceso”, asegura Alonso, “y demostramos que algunos de ellos no solo acompañaban al tumor, sino que contribuían a su formación”.

La inmensa mayoría de estos cambios no están en las letras o la secuencia de ADN, sino en las marcas químicas que se le asocian para que se enrolle de forma más o menos laxa. Son lo que se conoce como cambios epigenéticos (por encima de la genética). En general actúan abriendo o cerrando el ADN, permitiendo o impidiendo su lectura, y son claves para definir la identidad celular.

El ADN se abre en ciertas regiones para dar las instrucciones de reparación de la célula, y ahí se desata el riesgo. La mutación aprovecha el momento en que la rendija asoma y abre las compuertas al descontrol. La imagen sería parecida a la de alguien que encuentra un coche con el motor encendido, la mutación en KRAS,  y pretende robarlo, pero las puertas están cerradas y las ventanillas bajadas. Solo necesita que alguna se abra para poder llevárselo.

Solo que si lo consigue comprobará que no tenía frenos. “Y que lleva el GPS mal configurado”, precisa Alonso, así que además “lo llevará por el camino equivocado”.

Las aplicaciones y la continuación

Hay una pregunta repetitiva y ciertamente molesta que se les suele hacer a quienes se dedican a la ciencia básica, llamada así no por su sencillez sino por no dirigirse directamente a una aplicación concreta. La pregunta es: ¿esto para qué sirve?

Así pues: ¿esto para qué?

En un comentario que acompaña al artículo en la revista Nature, los investigadores australianos Sane Vassiliadis y Mark A. Dawson concluyen: “Dado que muchos de nuestros tejidos […] tienen clones de células con mutaciones que están sometidos a daños del entorno, estos hallazgos pueden tener implicaciones de gran alcance. Sus resultados deberían formar la base de estudios futuros”.

Alonso tiene claras las posibles utilidades, y también varios de los escollos. Una es que abre la puerta a posibles tratamientos contra uno de los tumores más mortales y agresivos, aunque no sea sencillo. En el laboratorio probaron a evitar la activación de la mayor parte de los genes desviados, a mantener el freno del coche (hay fármacos que pueden hacer esto, los inhibidores de BRD4, en la jerga, aunque sus efectos son muy generales). “Esto era eficaz, pero también perjudicaba a la reparación del órgano”, explica. “Ahora necesitamos identificar dianas concretas y específicas del tumor que podamos atacar con éxito”.

Otra posible aplicación es el diagnóstico precoz, detectar el tumor antes de que dé síntomas y multiplicar así las opciones de curación (el principal problema del cáncer de páncreas es que suele detectarse demasiado tarde). “Si conocemos qué señales aparecen al inicio podríamos buscarlas en la sangre”, apunta Alonso. Este análisis, conocido como biopsia líquida, es una de las esperanzas en la lucha contra el cáncer, pero tiene dificultades. Por ejemplo, se necesitan señales que aparezcan en el tumor y solo allí, para evitar así un aluvión de posibles diagnósticos falsos.

Alonso es plenamente consciente, de ahí que hicieran “un esfuerzo por distinguirlo de otros procesos como los de una pancreatitis”. También reconoce que ese no era su objetivo principal y que “hay otros grupos que son especialistas en eso”. Lo que sí tiene claro es que “entender lo que pasa en las células es el primer paso para poder llegar a ello”.

La siguiente pregunta es: ¿y ahora qué?

“Los objetivos son tres”, resume Alonso. “Quiero estudiar cuáles son los genes alterados más importantes en el tumor, cuál es la célula concreta que lo origina y entender mejor las señales del ambiente, lo cual servirá seguramente para mejorar los tratamientos de inmunoterapia”. Y todo eso, si es posible, quiere hacerlo en España. “Mi ilusión es ser científica y no tener que renunciar a mi país. No quiero volver a España a jubilarme”.

El origen y el entorno: una biografía

La frase que encabeza este artículo es la que preside también la tesis doctoral de Direna Alonso, una tesis sobre el melanoma o cáncer de piel realizada en el CNIO de Madrid. La firma José Miguel Alonso Fernández-Aceytuno, un reconocido arquitecto y paisajista canario, quien murió por un melanoma en 2004. Y que era el padre de la investigadora.

Como en tantas otras biografías, “yo no tenía una vocación clara”, reconoce Alonso. “Me gustaban muchas cosas y recuerdo pensar de forma ñoña que quería dedicarme a algo que mejorase el mundo. Mi padre me dijo entonces: cualquier trabajo que hagas podría mejorar el mundo, es la actitud lo que cuenta”.

Una vez decidido que estudiaría algo relacionado con la salud, escogió Farmacia “porque mezclaba muchos aspectos” y fue en segundo de carrera cuando a su padre le diagnosticaron el tumor.

“Fue muy duro”, reconoce Alonso, aún emocionada cuando piensa en ello. “Recuerdo la sensación de frustración al ver que en los libros de texto no estaba la solución a lo que le pasaba a mi padre”. Fue entonces cuando decidió que quería investigar sobre el cáncer. Y justo mientras estaba en conversaciones para entrar en el CNIO, el centro empezaba una línea de investigación sobre melanoma  dirigida por la científica Marisol Soengas. Alonso se unió a su grupo.

“Desde entonces se han desarrollado varios tratamientos contra el melanoma, pero por entonces apenas había nada”, explica Alonso. “Y el cáncer de páncreas está hoy como lo estaba el melanoma antes”. En esa línea quiere continuar.

Creo que debemos empezar a valorar y visibilizar mucho más el fracaso como algo natural en la investigación. No somos solo nuestro currículum y nuestras publicaciones, Direna Alonso

“Afortunadamente, he conseguido una beca de “la Caixa”, que sirve de ayuda para pasar de ser investigadora posdoctoral a iniciar un grupo propio de investigación”. Esa beca es la que le puede facilitar continuar el proyecto, pero obtenerla no fue un proceso sencillo. “Creo que debemos empezar a valorar y visibilizar mucho más el fracaso como algo natural en la investigación”, comenta.

“Es cierto que conseguí esta beca, pero también me han rechazado otras. Una cosa que me parece positiva es que en este caso la concedieron antes incluso de que este trabajo estuviera aceptado para ser publicado. Aunque importante, los investigadores no somos solo nuestro currículum y nuestras publicaciones”.

Ahora su ilusión es volver a España, aunque aún no tiene nada decidido. “La cantidad de inversión que ha tenido este proyecto en Estados Unidos ha sido brutal. En otros lugares habría sido seguramente el único proyecto de todo el laboratorio, no una línea más”, reconoce. “Pero en España hay grupos punteros que están haciendo trabajos muy importantes con mucha menos financiación. Ojalá hubiera más, pero tenemos que quitarnos complejos, fuera se nos valora mucho”.

Al final de la conversación se le pregunta casi de pasada por qué eligió Nueva York después de Madrid. “Ya había estado durante unos meses mientras hacía la tesis”, contesta. “Es una ciudad donde pasan muchas cosas, tanto a nivel científico como cultural. El laboratorio al que vine era grande, trataba muchos temas y dejaba bastante libertad. Pero además tenía fama de divertido. Y, bueno, el entorno nos influye a las personas, no solo a las células”.

abril 07/2021 (SINC)

En el proceso de transcripción del ADN en proteínas es clave conocer la forma en que esta se realiza, así como los factores que pueden influir en su regulación. Desde hace tiempo se sabe que existen modificaciones químicas que condicionan el mecanismo y que pueden afectar no solo al ADN, sino también al ARN, la molécula que permite que la información genética sea comprendida por las células para formar proteínas.

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hecho un análisis de los avances en el estudio de las modificaciones químicas más relevantes del ARN, también denominadas marcas epitranscriptómicas. Si se logra revertir estas marcas, que en el cáncer pueden estar mal colocadas, sería posible controlar la expresión de los genes, o la actividad de determinadas proteínas y, por tanto, proporcionarían el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas contra la enfermedad. La revisión ha sido publicada en la revista Molecular Cancer por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC.

Aunque se sabe que existen más de 170 modificaciones del ARN (cuyo conjunto se conoce como epitranscriptoma), su papel biológico sigue siendo muy desconocido. En la última década, los investigadores han avanzado en el conocimiento de sus funciones y se ha descubierto que el exceso o la falta de algunas de ellas condicionan el progreso de diferentes tipos de cáncer.

Esta revisión se centra en las denominadas modificaciones postranscripcionales, errores cuya acumulación de forma aberrante se relaciona con la supervivencia, la metástasis y la resistencia a las terapias, características clave en el desarrollo y progresión del cáncer. “Se trata de moléculas químicas que se pegan a los componentes principales del ARN (las bases nitrogenadas) por unas proteínas especializadas de la célula, las enzimas modificadoras de ARN. Cuando estas enzimas se expresan más o menos de lo que deberían o su actividad está activada o reprimida por mutaciones, se producen enfermedades, como el cáncer o patologías neurológicas”, indica Sandra Blanco, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) y autora del trabajo.

En concreto, en el artículo se analizan tres modificaciones: la metilación de adenina-6, la metilación de citosina-5 y la pseudouridina. Saber si el código epitranscriptómico en un tumor en concreto está alterado, por ejemplo, cuando hay más metilación adenina-6 de la que debería en las células, permitiría el diseño de moléculas que la repriman. “Si se reprime esa metilación que necesitan en exceso las células tumorales para seguir creciendo, estas morirán. Además, se trata de un mecanismo que no afecta a un solo tipo de tumor, sino que puede observarse en distintas enfermedades como gliomas, leucemias, mielomas o cáncer de mama y pulmón, entre otros”, explica Blanco.

Otras modificaciones, como la metilación citosina-5, son necesarias para que las células cancerígenas sobrevivan a las señales de estrés, por lo que, al reprimir esa modificación usando moléculas inhibidoras de la metilación, las células tumorales se vuelven más sensibles a los tratamientos quimioterapéuticos.

Los científicos esperan combinar los dos tipos de fármacos para diseñar tratamientos más eficaces. “Hasta la fecha no existen o no se han diseñado fármacos que inhiban la formación de las modificaciones del ARN. Esto es debido a que es un campo de investigación muy nuevo. Solo en los tres últimos años hemos descubierto, por ejemplo, la implicación de la epitranscriptoma en el cáncer, y apenas hemos estudiado algunas de esas modificaciones. El siguiente paso será diseñar esos fármacos que nos permitan reescribir el código epitranscriptómico en una célula tumoral. En un futuro encaminado a la medicina personalizada, este tipo de marcadores podrían ayudar a encontrar el mejor tratamiento dependiendo de las modificaciones y características de un paciente en concreto”, concluye.

febrero 17/2021 (Dicyt)

La imagen muestra de manera progresiva cómo las células cancerosas (magenta) desplazan a las sanas (verde). / UC3M/UCM

Un estudio publicado en la revista PLoS Computational Biology por investigadores de la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M) y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) presenta una descripción matemática que ayuda a entender y visualizar cómo un tumor invade células epiteliales, cuantificando automáticamente su evolución y las islas de células que quedan tras su avance.

El modelo desarrollado por el equipo podría emplearse para conocer mejor las características biofísicas celulares implicadas en el desarrollo de nuevos tratamientos para la curación de heridas, la regeneración de tejidos y órganos, y en la evolución del cáncer.

Se presenta una descripción matemática que ayuda a entender y visualizar cómo un tumor invade células epiteliales, cuantificando automáticamente su evolución y las islas de células que quedan tras su avance

La investigación analiza el movimiento colectivo de capas de células, un proceso que además de resultar esencial en desarrollos patológicos como la invasión tumoral y la metástasis, desempeña un papel primordial en procesos fisiológicos como la cicatrización, el desarrollo embrionario o la reconstrucción tisular, por ejemplo.

Para desentrañar la complejidad de estos procesos algunos estudios previos han realizado diversos experimentos que tratan de clarificar el papel que desempeñan determinados factores químicos, mecánicos y biológicos.

Lo que ha hecho ahora los autores ha sido utilizar una combinación de modelización matemática, simulaciones numéricas y análisis topológico de datos provenientes de simulaciones y de experimentos para entender cómo invade una capa de células, como las cancerosas, a otra, como la formada por células sanas.

“Una simplificación de las primeras etapas de la metástasis cancerosa consiste en que las células tumorales se mueven como un colectivo y desplazan a un colectivo de células normales en un tejido sano”, explican los coautores y matemáticos Luis L. Bonilla y Carolina Trenado de la UC3M y Ana Carpio de la UCM.

“Seleccionando los colectivos de células adecuados y utilizando un software apropiado, hemos logrado simular la invasión que se produce en tejido sano por parte de células cancerosas”, señalan. Para realizar esta simulación, han tomado datos de experimentos previos y han utilizado el  llamado diagrama de Voronoi (debe su nombre al matemático ruso Georgy Voronoi) para realizar un teselado (conjunto de pequeñas piezas o teselas) irregular en el que las células son polígonos que no se superponen y no dejan espacios entre ellos.

En el modelo, los centros de las células están sujetos a fuerzas de distinto origen: unas mantienen el teselado y optimizan el área y el perímetro, otras son fuerzas de inercia de origen biológico, y hay unas fuerzas activas de alineación de las velocidades de células vecinas, además de fricción y ruido.

Análisis topológico de datos

Para seguir de manera automática la evolución de la barrera o límite entre células cancerosas y normales, los investigadores han usado técnicas de análisis topológico de datos, algo que se utiliza por primera vez en este tipo de estudios.

“Partiendo de una serie de imágenes sucesivas procedentes de los experimentos y también de las simulaciones numéricas, se han agrupado, trazado y clasificado los cambios topológicos en las interfaces de manera automática según avanzan las células cancerosas”, indican los científicos.

Las técnicas desarrolladas en el marco de este trabajo se pueden escalar a un gran volumen de datos si estos estudios se realizan a una escala mayor, además de sus posibles aplicaciones en la bioingeniería de tejidos para analizar cómo afectan las características biofísicas de distintos materiales a la regeneración de tejidos y órganos.

enero 24/2021 (SINC)

Referencia:

Bonilla LL, Carpio A, Trenado C. “Tracking collective cell motion by topological data analysis”. PLoS Comput Bio, 2020

Dentro de la familia de los glóbulos blancos, los linfocitos T citotóxicos (cytotoxic T lymphocytes  (CTL), desempeñan un papel clave en la eliminación de células cancerígenas y aquellas que han sido infectadas por microorganismo patógeno. Para encontrar sus objetivos tienen que penetrar a través del complejo microambiente que rodea las células: la matriz extracelular (ECM).

Las  células diana a menudo son pocas en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad, así que la capacidad de estos linfocitos para abrirse camino y buscarlas rápidamente es crucial para una respuesta inmunitaria eficiente.

Los linfocitos T citotóxicos van abriendo lentamente túneles en tejidos o matrices extracelulares de colágeno, lo que facilita que otros linfocitos vengan detrás y lleguen rápidamente a las células tumorales o infectadas para eliminarlas

Por su parte, la matriz está constituida principalmente por una sustancia proteica: el colágeno. En varios tipos de cáncer, la red de colágeno se vuelve densa, rígida y muy alineada en la vecindad de los tumores, lo que facilita el transporte de células cancerosas y convierte a la ECM en un actor importante en la metástasis, invasión y pronóstico del cáncer.

En este contexto, investigadores de la Universidad de Sarre (Alemania) han usado colágeno bovino para generar una matriz 3D y ver cómo viajan por ella los linfocitos T humanos. Los resultados, publicados en el Biophysical Journal, muestran que estas células inmunitarias excavan lentamente túneles en los tejidos, lo que permite que luego otros CTL lleguen rápidamente a las células tumorales o infectadas para eliminarlas.

«El comportamiento de migración de las células inmunitarias, así como sus estrategias de búsqueda en la ECM, no se comprenden bien y actualmente son de gran interés en física y biología», dice la autora principal del estudio, Heiko Rieger, que añade: «Nuestros hallazgos sugieren que las propiedades de modulación de la matriz extracelular de los tejidos tendrían un impacto en la eficiencia de la respuesta inmunitaria y podrían aportar ideas para nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del cáncer».

«Comprender cómo se mueven e interaccionan los linfocitos en las redes de colágeno es crucial para desentrañar los detalles que están detrás de su respuesta inmunitaria y diseñar estrategias de tratamiento eficaces», insiste Rieger.

Para abordar este problema e imitar la matriz extracelular, los investigadores usaron redes tridimensionales con diferentes concentraciones de colágeno bovino. Después visualizaron y analizaron las trayectorias de migración de los CTL humanos a través de ellas mediante microscopia y grabación de imágenes de células vivas en 3D.

Abrir camino despacio para un avance rápido

Los linfocitos T citotóxicos mostraron tres tipos diferentes de movimiento: lento, rápido y mixto. El modelo matemático que ha desarrollado otro de las autoras, Zeinab Sadjadi, muestra que estas células cambian entre estados lentos y rápidos.

«Comprender cómo migran los linfocitos en estos tejidos podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas para prevenir la metástasis en las primeras etapas del cáncer», apuntan los expertos

Con anterioridad ya se había informado de movimientos similares en células asesinas naturales (NK o natural killers) en colágeno en presencia de células diana. Las células NK tienen funciones inmunitarias similares a las CTL. «El parecido entre las características de estos linfocitos T y las trayectorias de las células asesinas apunta hacia un mecanismo común para la migración de ambos tipos de células a través de las redes de colágeno», señala Rieger.

Basándose en sus observaciones, los investigadores plantearon la hipótesis de que los CTL se mueven lentamente a medida que empujan a un lado y desgarran las fibras de colágeno para formar los canales, facilitando así el movimiento rápido de otras células T. La evidencia experimental confirmó este escenario. Por ejemplo, se comprobó que iban unas detrás de otras por la misma pista, y también se movían rápidamente por cavidades similares a los canales abiertos en la matriz.

Los autores reconocen que una limitación importante de su estudio es que se utilizaron matrices de colágeno sintético. Así, el tejido vivo contiene muchos otros componentes que pueden influir en el comportamiento migratorio de las células inmunitarias.

Los autores planean abordar ese reto en el futuro y analizar el impacto a largo plazo de los linfocitos T en la matriz extracelular. También examinarán si los canales mejoran la capacidad de los CTL para buscar células diana entre la red de colágeno. «Comprender cómo migran los CTL en estos tejidos podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas para prevenir la metástasis en las primeras etapas del cáncer», concluye Rieger.

diciembre 11/2020 (SINC)

Referencia:

Sadjadi et al. «Migration of Cytotoxic T Lymphocytes in 3D Collagen Matrices«. Biophysical Journal.2020.

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) revelan cómo apretar una célula hasta el punto de que su núcleo comience a estirarse desencadena la activación de proteínas motoras que, a su vez, transforman su citoesqueleto para que pueda huir de un entorno abarrotado. El estudio se encuentra publicado en Science.

Cada célula tiene un núcleo y cada núcleo posee una membrana que separa los cromosomas del resto de la célula. En estado de reposo, dicha membrana nuclear está flácida. Ahora, los expertos han descubierto que comprimiendo la membrana nuclear se alisan las arrugas de su superficie, lo que desencadena una serie de eventos que transforman el citoesqueleto y, finalmente, ayudan a la célula a escapar de ese espacio saturado.

“Es un cambio de paradigma en el que el núcleo en sí no es simplemente un contenedor estático de material genético, sino más bien un sensor dinámico que las células pueden usar para dar sentido al entorno que las rodea”, explica Valeria Venturini, estudiante de doctorado con afiliación en el ICFO y el CRG.

Es la primera vez que se ha podido explicar cómo las células individuales miden y responden a la deformación aguda de su forma. La reacción se activa en menos de un minuto y se invierte cuando las células han escapado del entorno lleno

“La intensidad del estiramiento nuclear predije la intensidad de la respuesta, arrojando nueva luz sobre esta reacción de ‘lucha o huida’ en una sola célula. Que las células tengan la capacidad para detectar deformaciones y reaccionar en consecuencia puede tener implicaciones importantes en procesos como el cáncer y la homeostasis de tejidos”, añade.

Es la primera vez que se ha podido explicar cómo las células individuales miden y responden a la deformación aguda de la forma, una amenaza real para su supervivencia. Así, el reflejo, estudiado en células primarias del embrión de pez cebra, se activa en menos de un minuto y se invierte cuando las células han escapado de su entorno lleno.

“Todos estamos familiarizados con los sentidos tradicionales de la vista, el oído, el olfato, el gusto y el tacto, pero también dependemos de un ‘sexto sentido’ menos conocido, la propiocepción, que es nuestra capacidad para percibir cambios en la postura y el movimiento de nuestro cuerpo”, apunta Verena Ruprecht, investigadora principal del Centro de Regulación Genómica (CRG) y última autora del estudio.

“Es relevante que este sentido también exista en una sola célula. Aquí mostramos por primera vez que el núcleo ayuda a las células a medir los cambios en su forma y ajustar su comportamiento a los desafíos mecánicos en nichos de tejido variables”, apunta.

Un reflejo conservado en todas las especies

Un estudio complementario publicado en la misma edición de Science por investigadores del Institut Curie (Francia), ETH Zurich (Suiza), King’s College London (Reino Unido) y Children’s Cancer Research Institute Vienna (Austria) identifica el mismo reflejo en el sistema inmunitario y las células cancerosas, lo que sugiere que se conserva en todas las especies y en la edad adulta.

El cuerpo humano está compuesto por billones de células que igualmente requieren múltiples sensaciones para cumplir su función en tejidos específicos. Desde la perspectiva de una sola célula, su entorno es un lugar abarrotado con muchos tipos de limitaciones físicas y fuerzas mecánicas.

Estas condiciones inducen cambios en la forma celular que pueden amenazar la integridad de un tejido. Las células necesitan responder a estos desafíos físicos durante el desarrollo embrionario y en la edad adulta, pero cómo miden su propia forma y adaptan su comportamiento a su entorno era hasta ahora una incógnita.

octubre 29/2020 (SINC)

Referencia:

Venturini V., Pezzano F., Català Castro F., Häkkinen H.M., Jiménez-Delgado S., Colomer-Rosell M., Marro M., Tolosa-Ramon Q., Paz-López S., Valverde M.A., Weghuber J., Loza-Álvarez P., Krieg M., Wieser S., Ruprecht.V.: The nucleus measures shape changes for cellularproprioception to control dynamic cell behavior. Science, 15 de octubre de 2020.

El genoma humano contiene unos 20 000 genes encargados de codificar proteínas, esas moléculas que desempeñan gran variedad de funciones dentro de una célula: estructurales, mecánicas, bioquímicas y de señalización. Sin embargo, las partes codificantes de nuestros genes solo representan alrededor del 2 % de todo el genoma.

Durante las últimas dos décadas, los científicos han estado tratando de averiguar qué hace el 98 % restante de nuestro ADN. Uno de los grandes desafíos ha sido el mapeo de los elementos funcionales –las regiones que determinan el grado de expresión de los genes– en ese alto porcentaje.

El proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN (más conocido como ENCODE) se creó en 2003, poco después de la primera secuenciación completa del genoma humano, con el objetivo de crear un catálogo de dichos elementos funcionales y perfilar su papel en la regulación génica.

 “El proyecto ENCODE ha abierto nuevas fronteras anteriormente desconocidas para entender el código de la vida humana”, explica Manuel Muñoz Aguirre, investigador del CRG y uno de los autores de este macroestudio

Desde entonces, miles de investigadores de todo el mundo se han valido de sus datos para arrojar luz sobre la biología del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la genética humana, entre otros. Esta semana, una colección de 14 artículos en la revista Nature hace pública la tercera fase de este programa, que proporciona nuevos hallazgos sobre la organización y función del genoma.

En 2007, la fase piloto buscó elementos funcionales en el 1 % del genoma de unas pocas líneas celulares humanas. Cinco años más tarde, la segunda fase amplió la búsqueda a todo el genoma en más líneas celulares humanas. Ahora, la última fase ha generado el catálogo más completo, con células tomadas directamente de tejidos.

El equipo, formado por un consorcio internacional de aproximadamente 500 científicos, ha conseguido publicar un registro online de más de 1 200 000 candidatos a elementos funcionales del ADN en el genoma humano y roedor –muy similares genómica y biológicamente–, un logro que ayudará a revelar cómo la variación genética da forma a la salud y las enfermedades humanas.

“Si pensamos en el genoma como un libro, los resultados de este estudio representan un antes y un después en la descripción de sus capítulos, letras y contenido”, explica a Sinc Manuel Muñoz Aguirre, investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y uno de los autores de un estudio complementario realizado con datos de ENCODE. “Este proyecto ha abierto nuevas fronteras para entender el código de la vida humana”.

“Entender la composición del genoma humano es vital para deducir los mecanismos que forman parte de los procesos biológicos normales, así como los que tienen un papel en la manifestación de enfermedades”, añade Muñoz Aguirre.

Por qué es importante este catálogo

El propósito principal de ENCODE es identificar y caracterizar los elementos del genoma que podrían tener un rol potencial en la regulación de los genes, algo fundamental para avanzar en el conocimiento sobre cómo funciona el cuerpo humano.

Además, esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora. “Es un compendio tan amplio de datos biológicos que puede servir como base para contestar muchos tipos de preguntas diferentes acerca del funcionamiento de nuestro cuerpo”, apunta Muñoz Aguirre. “Es un proyecto ejemplar de colaboración científica desde distintas partes del mundo”.

Esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora: ha motivado más de 2 000 publicaciones de expertos no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos del proyecto

Estos esfuerzos en la ciencia abierta han dado como resultado más de 2 000 publicaciones de investigadores no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos generados por el proyecto.

Sobre cómo estos hallazgos pueden cambiar la forma en la que nos enfrentamos a distintas patologías, el experto del CRG lo tiene claro: “Caracterizar los elementos reguladores en nuestro genoma es indispensable para describir cómo este puede cambiar al cursar una enfermedad”.

En el caso del cáncer, donde ocurren muchas mutaciones y cambios en el genoma, saber si estas mutaciones afectan a los elementos reguladores puede ayudar a los equipos investigadores a entender cómo funcionan los distintos mecanismos detrás del tumor –así como de otras patologías–, e identificar tratamientos potenciales.

Llevar el ARN a la genómica

Otros trabajos de la colección utilizan los datos de ENCODE para revelar los principios que rigen el funcionamiento de algunos elementos funcionales. Por ejemplo, los expertos mapearon las interacciones de la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) en 24 tipos de células humanas y descubrieron que las diferencias en el bucle de cromatina entre los tipos de células pueden afectar a la expresión de los genes.

Los resultados también pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Además, los investigadores han identificado muchos sitios adicionales que codifican las moléculas de ARN que probablemente influyan en la expresión de los genes. Estas secuencias de ARN no se traducen en proteínas, sino que actúan de diversas maneras para controlar la cantidad que se produce a partir de los genes codificantes.

También se ha explorado el papel regulador de los elementos reguladores en cis –regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos– durante el desarrollo prenatal de los mamíferos en los ratones.

Así, tres de los artículos publicados presentan información sobre los ratones fetales durante ocho etapas de desarrollo. Los resultados pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Solo cinco grupos de células en el cuerpo

En una publicación en Genome Research, complementaria al informe ENCODE, un equipo dirigido por Thomas Gingeras del Laboratorio Cold Spring Harbor (CHSL) de EE UU y Roderic Guigó del CRG detalla que las células del cuerpo humano pueden clasificarse en cinco grupos principales.

Los investigadores crearon esta nueva clasificación monitorizando el transcriptoma (conjunto de transcripciones de genes) de las células primarias en múltiples órganos. Los cinco grupos celulares actúan como bloques de construcción fundamentales, a partir de los cuales se ‘ensamblan’ los tejidos y órganos del cuerpo humano.

ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero no fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras

Basándose en la expresión de estos genes, los autores estimaron la composición celular de los tejidos, y descubrieron que esta composición refleja los rasgos fenotípicos de los tejidos y cambia con la edad, el sexo y los estados de enfermedad.

“Entender esto es un buen primer paso para la caracterización de lo que ocurre en una patología”, declara Muñoz Aguirre. “Al contrastar la información entre individuos enfermos y saludables, tendremos una pista para entender qué puede salir mal en las células”.

El proyecto ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase, empleando nuevas tecnologías e investigando tipos de células adicionales. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero en realidad no tiene fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras.

agosto 09/2020 (SINC)

Referencias:

• Expanded encyclopaedias of DNA elements in the human and mouse genomes. DOI 10.1038/s41586-020-2493-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2493-4
• Perspectives on ENCODE. DOI 10.1038/s41586-020-2449-8 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2449-8
• A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins. DOI 10.1038/s41586-020-2077-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2077-3
• Landscape of cohesin-mediated chromatin loops in the human genome. DOI 10.1038/s41586-020-2151-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2151-x
• Occupancy maps of 208 chromatinassociated proteins in one human cell type. DOI 10.1038/s41586-020-2023-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2023-4
• An atlas of dynamic chromatin landscapes in mouse fetal development. DOI 10.1038/s41586-020-2093-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2093-3
• Spatiotemporal DNA methylome dynamics of the developing mouse fetus. DOI 10.1038/s41586-020-2119-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2119-x
• The changing mouse embryo transcriptome at whole tissue and single-cell resolution. DOI 10.1038/s41586-020-2536-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2536-x
• Global reference mapping of human transcription factor footprints. DOI 10.1038/s41586-020-2528-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2528-x
• Index and biological spectrum of human DNase I hypersensitive sites. DOI 10.1038/s41586-020-2559-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2559-3
• An integrative ENCODE resource for cancer genomics. DOI 10.1038/s41467-020-14743-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-14743-w
• Transcriptional activity and strain-specific history of mouse pseudogenes. DOI 10.1038/s41467-020-17157-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-17157-w
• Detecting sample swaps in diverse NGS data types using linkage disequilibrium. DOI 10.1038/s41467-020-17453-5 https://www.nature.com/articles/s41467-020-17453-5
• Supervised enhancer prediction with epigenetic-pattern recognition and targeted validation. DOI 10.1038/s41592-020-0907-8 https://www.nature.com/articles/s41592-020-0907-8

El desarrollo embrionario es uno de los procesos más fascinantes de la naturaleza. La generación de millones de células a partir de una sola y su organización para producir la anatomía típica de cada especie es uno de los ejemplos de sistemas auto organizativos más precisos.

Ahora, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), han identificado un sistema que aporta información a las células del embrión sobre la posición que ocupan en los órganos en desarrollo. Dicho sistema, estudiado por su papel en la formación de las extremidades, permite a las células interpretar qué partes de la anatomía del órgano les corresponde formar.

Dicho sistema, estudiado por su papel en la formación de las extremidades, permite a las células interpretar qué partes de la anatomía del órgano les corresponde formar

El artículo, publicado en Science Advances, indica también que un mal funcionamiento de dicho sistema conduce a malformaciones congénitas y podría explicar, en parte, el efecto de la talidomida, fármaco conocido por producir una alta incidencia de anomalías de las extremidades.

“Entender cómo las células saben qué órganos y estructuras anatómicas deben producir en cada posición del embrión es uno de los retos más interesantes en este campo científico”, señala Miguel Torres, coordinador del trabajo.

La teoría de la información posicional, enunciada hace más de 50 años por el científico británico Lewis Wolpert, proponía un posible mecanismo por el cual las células obtendrían información acerca de su posición en el embrión.

“El sistema sería comparable a los sistemas de geolocalización, como el GPS que utilizan los teléfonos móviles”, explica Torres. “Consta de un sistema de referencia externa, que serían las señales de los satélites, y otro de interpretación de las señales, que estaría en nuestros teléfonos móviles. En los sistemas biológicos, además, la información posicional en cada célula desencadenaría un plan de desarrollo distinto y específico de cada posición”.

Cómo obtienen la información

El equipo del CNIC, en colaboración con investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), ha analizado las bases moleculares de la formación de las extremidades. De esta forma, han conseguido descifrar cómo obtienen las células información sobre su posición en el eje próximo-distal de los primordios, estado rudimentario en que se encuentra un órgano en formación, de las extremidades.

Según Irene Delgado, primera autora del estudio, hemos identificado un factor de crecimiento, llamado FGF, como la señal que reciben las células para interpretar su posición. Las moléculas, señalizador de este factor de FGF, añade, son producidas y enviadas al medio extracelular por solo un pequeño grupo de células en la parte más distal o alejada del primordio. La señal se modula en función de la cercanía o lejanía (proximal/ distal).

Es decir, “cuanto más distal es la posición de una célula, más señal FGF recibe, y menos recibirá si es más proximal”, apunta Delgado.

Asimismo, los investigadores han logrado identificar una molécula que tiene la función de interpretar las señales de FGF en las células receptoras. Se trata del factor de transcripción denominado Meis, que interpreta las señales de FGF, y que se distribuye en un gradiente lineal de abundancia.

Es decir, es muy abundante en las células situadas en la zona más proximal y tanto menos abundante cuanto más distales se encuentran las células. En otras palabras, “la cantidad de Meis en cada célula es una lectura de la cuantía de FGF recibida y, por tanto, de su posición a lo largo del eje próximo-distal de la extremidad en desarrollo”, aclara Torres.

Una cuestión de distancia

Se sabe que los factores de transcripción son capaces de regular el funcionamiento del genoma, encendiendo o apagando genes responsables del comportamiento celular. Por este motivo, señalan los investigadores, la abundancia de Meis determina la activación de distintos grupos de genes específicos de cada una de las regiones del eje próximo-distal, como los genes Hox.

De esta manera, células que obtienen la información de que su posición es la más proximal son programadas para producir el hombro, mientras que las más distales son programadas para hacer las manos y las intermedias para hacer el brazo, codo y antebrazo, asegura Delgado.

Células que obtienen la información de que su posición es la más proximal son programadas para producir el hombro, mientras que las más distales son programadas para hacer las manos

El sistema descubierto, destaca Torres, es esencial para la formación correcta de las extremidades”. Los mecanismos descritos, además, son relevantes para avanzar en el entendimiento del origen genético de la focomelia, una anomalía congénita en la que se desarrollan solo las manos y los pies, mientras que el resto de la extremidad es rudimentario.

En este estudio, al eliminar experimentalmente el sistema de información posicional descubierto, todas las células del primordio de la extremidad recibían la información errónea de que eran distales, lo cual produjo dicha anomalía congénita.

Una explicación para la talidomida

Asimismo, la información obtenida es relevante y puede explicar, en parte, los mecanismos de acción de la talidomida, medicamento conocido por producir una alta incidencia de malformaciones de las extremidades. Investigaciones anteriores sobre el efecto de este fármaco indicaron que Meis, es uno de los factores afectados.

Para los autores, estos hallazgos establecen un nuevo modelo para la generación de identidades de proximal a distal en las extremidades de vertebrados y proporcionan una base molecular para la interpretación de los gradientes de señal del factor FGF durante la formación de patrones axiales en el embrión de vertebrados.

junio 07/ 2020 (SINC)

Referencia:

Delgado et al.: Proximo-distal positional information encoded by an Fgf-regulated gradient of homeodomain transcription factors in the vertebrate limb. Sci. Adv. 2020; 6 : eaaz0742

«Sabemos que los telómeros son una parte muy importante en la esperanza de vida de una célula», ha dicho Paul M. Lieberman del Instituto Wistar. «Queríamos conocer si también influyen en la replicación viral o en la protección frente a los virus y nuestros descubrimientos sugieren, al menos en el caso del virus del herpes simple, que este podría ser el caso», ha asegurado Lieberman.

El laboratorio de Lieberman identificó que este tipo de virus del herpes era capaz de inducir la transcripción del RNA   repetitivo del telómero (TERRA).

A continuación, el virus degrada la proteína TPP1 del telómero lo que resulta en la pérdida de la señal de ADN repetitivo.

Cuando se inhibe esta proteína, el virus aumenta su capacidad de replicación, lo que sugiere que TTP1 normalmente proporciona algún tipo de función protectora frente a los virus.

El VHS-1 es capaz de replicarse de forma más eficiente al inutilizar esta protección y, a continuación, replica la proteína ICP8 que promueve la replicación genómica vírica.
«Este estudio expande nuestro conocimiento de los telómeros de dos formas fundamentales», ha afirmado Lieberman.

«Nos indica que algunos virus son capaces de manipular telómeros de forma específica para lograr replicarse y, al mismo tiempo, parece que algunas proteínas como la TPP1 proporcionan funciones protectoras muy específicas», » nos permitirán la elaboración de nuevas preguntas y nos ayudarán a comprender cómo pueden los telómeros proteger a las células de las infecciones víricas.

El estudio ha sido  publicado  en la Revista Science Daily  en línea.

diciembre 13 / 2014. Diario Médico