Un equipo internacional liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha comprobado que las enfermedades neurodegenerativas atacan las células madre del cerebro humano e impiden la generación de nuevas neuronas.

El estudio, publicado en la revista Science y que ha sido presentado en una rueda de prensa en la sede central del CSIC (Madrid), demuestra por primera vez la existencia de células madre en el hipocampo, una región del cerebro humano adulto. Su proliferación permite la generación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, un proceso conocido como neurogénesis hipocampal adulta.

“Ya sabíamos que la neurogénesis tenía lugar en el cerebro de roedores, pero esta es la primera vez que se demuestra la existencia de estas células madre en el cerebro humano”, enfatiza la directora del estudio, Maria Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

La generación de neuronas en el hipocampo adulto se encuentra gravemente dañada en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como ELA.

“El mayor desafío de este trabajo ha sido poder conseguir una colección de muestras adecuada para la visualización de estas células. Esto nos ha llevado 11 años”, explica a SINC la experta durante la rueda de prensa celebrada este jueves.

Los resultados obtenidos profundizan en el conocimiento del cerebro humano y permitirán sentar las bases para el desarrollo futuro de herramientas terapéuticas y de regeneración que frenen el avance de las enfermedades neurodegenerativas.

Esta investigación revela, además, que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta se encuentra gravemente dañado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, y demencia frontotemporal. “Estas enfermedades neurodegenerativas atacan específicamente a las células madre, lo que impide la generación de nuevas neuronas sanas”, recalca la experta.

Asimismo, cada una de estas enfermedades genera una ‘firma’ celular propia, al dañar de manera más acusada a determinadas subpoblaciones celulares que forman parte del proceso de neurogénesis hipocampal adulta.

Un nicho celular especializado

En el cerebro adulto, la generación de nuevas neuronas a partir de células madre es posible gracias a la existencia de un nicho celular especializado ─nicho neurogénico hipocampal─ presente en muy pocas regiones del cerebro, entre ellas, el hipocampo. Este posee una compleja estructura formada por células gliales y vasos sanguíneos.

Este estudio demuestra que las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie.

Las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie

“Gracias a nuestro trabajo, sabemos que este nicho crea el entorno ideal permisivo para que las nuevas neuronas maduren y sobrevivivan, y que se transforma en un ambiente hostil durante el envejecimiento fisiológico y patológico”, detalla la autora.

La existencia y composición celular de este nicho en el ser humano eran desconocidas hasta el momento. Este trabajo muestra que tanto el propio proceso de neurogénesis adulta como el nicho celular en el que se generan las nuevas neuronas sufren cambios a lo largo de la vida.

“En particular, hemos descubierto que el funcionamiento de las células de microglía, un tipo celular del sistema inmunitario encargado de regular el número y la maduración de las nuevas neuronas que se generan en el hipocampo, está dañado en personas de avanzada edad”, afirma la experta.

El funcionamiento de las células de microglía está dañado en personas de avanzada edad

Todo ello hace que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta disminuya a lo largo del envejecimiento, aunque tiene lugar hasta los 90-100 años, tal y como demuestran investigaciones anteriores del mismo equipo científico.

La ventaja de la plasticidad neural
El nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo confiere una gran capacidad de remodelación y adaptación al cerebro de los mamíferos, un concepto denominado plasticidad neural. Sin embargo, el hipocampo también presenta una notable vulnerabilidad a enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, en las que algunas poblaciones celulares son más susceptibles a determinadas enfermedades que a otras.

“En pacientes con ELA, huntington o párkinson observamos un incremento en el número de neuronas maduras y también de células madre. Sin embargo, esto no significa que haya una mayor tasa de neurogénesis. También existe mayor muerte celular y menor actividad de las células madre. Es decir, aunque el proceso inicialmente parece que está incrementado, finalmente falla y las nuevas neuronas no adquieren una maduración correcta”, subraya la autora.

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre y un aumento de su quiescencia (un estado vegetativo, sin división celular).

Además, las nuevas neuronas generadas presentaban importantes defectos en su maduración, ya que no consiguen completarla de manera adecuada y adquieren morfologías aberrantes.

“En pacientes con enfermedades neurodegenerativas, las nuevas neuronas no adquieren una morfología correcta, porque presentan un número de prolongaciones y una orientación de las mismas que es totalmente diferente al que presentan las personas sanas. Por tanto, estas neuronas no son capaces de conectarse correctamente con el resto del circuito”, concluye la investigadora.

febrero 20/2022 (SINC)

Referencia:

J. Terreros-Roncal, E.P. Moreno-Jiménez, M. Flor-García, C.B. Rodríguez-Moreno, M.F. Trinchero; F. Cafini; A. Rábano; M. Llorens-Martín. 2021. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. DOI: 10.1126/science.abl5163

El estudio, publicado en la revista Science y que ha sido presentado en una rueda de prensa en la sede central del CSIC (Madrid), demuestra por primera vez la existencia de células madre en el hipocampo, una región del cerebro humano adulto. Su proliferación permite la generación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, un proceso conocido como neurogénesis hipocampal adulta.

“Ya sabíamos que la neurogénesis tenía lugar en el cerebro de roedores, pero esta es la primera vez que se demuestra la existencia de estas células madre en el cerebro humano”, enfatiza la directora del estudio, Maria Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

La generación de neuronas en el hipocampo adulto se encuentra gravemente dañada en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como ELA .

“El mayor desafío de este trabajo ha sido poder conseguir una colección de muestras adecuada para la visualización de estas células. Esto nos ha llevado 11 años”, explica la experta durante la rueda de prensa celebrada recientemente.

Los resultados obtenidos profundizan en el conocimiento del cerebro humano y permitirán sentar las bases para el desarrollo futuro de herramientas terapéuticas y de regeneración que frenen el avance de las enfermedades neurodegenerativas.

Esta investigación revela, además, que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta se encuentra gravemente dañado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, y demencia frontotemporal. “Estas enfermedades neurodegenerativas atacan específicamente a las células madre, lo que impide la generación de nuevas neuronas sanas”, recalca la experta.

Asimismo, cada una de estas enfermedades genera una ‘firma’ celular propia, al dañar de manera más acusada a determinadas subpoblaciones celulares que forman parte del proceso de neurogénesis hipocampal adulta.

Un nicho celular especializado

En el cerebro adulto, la generación de nuevas neuronas a partir de células madre es posible gracias a la existencia de un nicho celular especializado ─nicho neurogénico hipocampal─ presente en muy pocas regiones del cerebro, entre ellas, el hipocampo. Este posee una compleja estructura formada por células gliales y vasos sanguíneos.

Este estudio demuestra que las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie.

“Gracias a nuestro trabajo, sabemos que este nicho crea el entorno ideal permisivo para que las nuevas neuronas maduren y sobrevivan, y que se transforma en un ambiente hostil durante el envejecimiento fisiológico y patológico”, detalla la autora.

La existencia y composición celular de este nicho en el ser humano eran desconocidas hasta el momento. Este trabajo muestra que tanto el propio proceso de neurogénesis adulta como el nicho celular en el que se generan las nuevas neuronas sufren cambios a lo largo de la vida.

“En particular, hemos descubierto que el funcionamiento de las células de microglía, un tipo celular del sistema inmunitario encargado de regular el número y la maduración de las nuevas neuronas que se generan en el hipocampo, está dañado en personas de avanzada edad”, afirma la experta.

El funcionamiento de las células de microglía está dañado en personas de avanzada edad

Todo ello hace que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta disminuya a lo largo del envejecimiento, aunque tiene lugar hasta los 90-100 años, tal y como demuestran investigaciones anteriores del mismo equipo científico.

La ventaja de la plasticidad neural 

El nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo confiere una gran capacidad de remodelación y adaptación al cerebro de los mamíferos, un concepto denominado plasticidad neural. Sin embargo, el hipocampo también presenta una notable vulnerabilidad a enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, en las que algunas poblaciones celulares son más susceptibles a determinadas enfermedades que a otras.

“En pacientes con ELA, huntington o párkinson observamos un incremento en el número de neuronas maduras y también de células madre. Sin embargo, esto no significa que haya una mayor tasa de neurogénesis. También existe mayor muerte celular y menor actividad de las células madre. Es decir, aunque el proceso inicialmente parece que está incrementado, finalmente falla y las nuevas neuronas no adquieren una maduración correcta”, subraya la autora.

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre y un aumento de su quiescencia (un estado vegetativo, sin división celular).

Además, las nuevas neuronas generadas presentaban importantes defectos en su maduración, ya que no consiguen completarla de manera adecuada y adquieren morfologías aberrantes.

“En pacientes con enfermedades neurodegenerativas, las nuevas neuronas no adquieren una morfología correcta, ya que presentan un número de prolongaciones y una orientación de las mismas que es totalmente diferente al que presentan las personas sanas. Por tanto, estas neuronas no son capaces de conectarse correctamente con el resto del circuito”, concluye la investigadora.

octubre 24/2021 (SINC)

Referencia:

Terreros-Roncal J., Moreno-Jiménez E.P., Flor-García M., Rodríguez-Moreno C.B., Trinchero M. F., Cafini F.;  Rábano A.,  Llorens-Martín M.. 2021. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. DOI: 10.1126/science.abl5163

Las células retinianas moribundas envían una señal de rescate a las células madre para que reparen el daño ocular. Una nueva investigación, publicada en Molecular Therapy, abre nuevas vías de tratamiento en el ámbito de la recuperación de la visión como, por ejemplo, el trasplante de células madre modificadas que sean sensibles a esta señal.

Martina Pesaresi, junto con el grupo liderado por Pia Cosma en el Centro de Regulación Genómica (CRG), identificaron dos señales celulares, conocidas como Ccr5 y Cxcr6, en modelos de degeneración retiniana en humanos y ratones.

El equipo modificó las células madre para que expresaran una abundancia de receptores para Ccr5 y Cxcr6. Después de trasplantarlas, estas eran más propensas a moverse hacia las células retinianas moribundas, rescatándolas de la muerte y preservando su función

El equipo modificó las células madre para que expresaran una abundancia de receptores para Ccr5 y Cxcr6. Después de trasplantar estas células madre en los modelos usados, descubrió que eran más propensas a moverse hacia las células retinianas moribundas, rescatándolas de la muerte y preservando su función.

“Uno de los principales obstáculos en el uso de células madre para tratar la pérdida de visión es su baja capacidad de migración e integración celular en la retina”, afirma Cosma, profesora de investigación ICREA, jefa de grupo en el CRG y autora principal del estudio.

“Una vez trasplantadas las células, estas necesitan llegar a la retina e integrarse a través de sus múltiples capas. Aquí hemos encontrado una manera de facilitar este proceso usando células madre de la médula ósea, pero en principio se puede usar cualquier tipo de célula”, añade.

La degeneración retiniana es incurable, causa discapacidades visuales y, en la gran mayoría de los casos, ceguera. Con una población creciente y envejecida, está previsto que el número de personas afectadas por daños en la retina se incremente sustancialmente en las próximas décadas.

Opción para tratar la discapacidad visual

Las terapias con células madre han sido una de las grandes ideas para tratar las afecciones degenerativas de la retina. Las células madre se pueden trasplantar al ojo, liberando moléculas terapéuticas con propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias que promueven la supervivencia, proliferación y reparación automática de las células retinianas. Las células madre también pueden generar nuevas células retinianas, para reemplazar a las que se han perdido o dañado.

Las células madre se pueden trasplantar al ojo, liberando moléculas terapéuticas con propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias que promueven la supervivencia, proliferación y reparación automática de las células retinianas

Los expertos utilizaron células madre mesenquimáticas, que proceden de la médula ósea y pueden diferenciarse en muchos tipos de células, incluidas las células de la retina que responden a la luz.

Las células madre mesenquimáticas también se pueden cultivar fácilmente fuera de un organismo, proporcionando abundante material de partida para el trasplante, en comparación con otras fuentes celulares, como las células madre hematopoyéticas.

En este estudio, las células madre mesenquimáticas se modificaron usando un lentivirus, pero el equipo cree que el uso de otros métodos , como el vector de virus adenoasociado (AAV), también puede expresar los receptores de la señal de rescate en las células trasplantadas.

“El AAV está ganando popularidad como el vector terapéutico ideal en Europa y Estados Unidos. Los reguladores ya han aprobado los usos comerciales de terapias basadas en AAV en los pacientes. Aún queda mucho trabajo por hacer, pero nuestros hallazgos podrían hacer que los trasplantes de células madre sean una opción viable y realista para tratar la discapacidad visual y la restauración de la visión”, concluye Cosma.

diciembre 08/2020 (SINC)

Referencia:

Pesaresi et al., The Chemokine Receptors Ccr5 and Cxcr6 Enhance Migration of Mesenchymal Stem Cells into the De- generating Retina, Molecular Therapy (2020) https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.10.026

El estudio ha sido financiado por Velux Stiftung, La Caixa Health, el Ministerio de Ciencia e Innovación de España y la Generalidad de Cataluña.

Desde hace años, las células madre se han convertido en una gran esperanza para la medicina regenerativa. En la última década varios estudios han mostrado que este tipo de células, con la capacidad de generar una variedad de tipos celulares diferentes, pueden aplicarse para alteraciones del sistema nervioso o patologías musculares.

Esta idea, premiada con el Nobel de Fisiología y Medicina en 2012, posee ciertas limitaciones. Una de las restricciones principales en la aplicación de estas terapias es la calidad de las células madre que se pueden generar en el laboratorio, lo que dificulta su utilización con fines terapéuticos.

El método diseñado es capaz de aumentar la calidad de las células madre obtenidas por cualquier otro protocolo, favoreciendo así la eficacia en la producción de tipos celulares especializados

Ahora, un equipo del Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO),  liderado por Marcos Malumbres, ha descubierto una nueva tecnología, sencilla y rápida, que impulsa in vitro e in vivo el potencial de las células madre para especializarse en células adultas. Los resultados se publican esta semana en The EMBO Journal.

“En los últimos años, se han propuesto varios protocolos para obtener células madre reprogramadas en el laboratorio a partir de células adultas, pero muy pocos para mejorar las células de las que ya disponemos”, explica María Salazar-Roa, investigadora del CNIO y primera autora del estudio.

“El método que hemos diseñado es capaz de aumentar notablemente la calidad de las células madre obtenidas por cualquier otro protocolo, favoreciendo así la eficacia en la producción de tipos celulares especializados”, añade.

Resultados en células humanas y de ratón

Los investigadores localizaron un tipo de secuencia de ARN, denominado microRNA 203, que se encuentra en los estados embrionarios más tempranos, antes de la implantación del embrión en el útero materno, cuando las células madre tienen su máxima capacidad para generar distintos tejidos.

Cuando añadieron esta molécula a células madre en el laboratorio, descubrieron que eran capaces de mejorar significativamente su capacidad para convertirse en otros tipos celulares. Para corroborarlo, usaron células madre de origen humano y murino, además de ratones modificados genéticamente.

La aplicación de este microRNA durante solo 5 días impulsa el potencial de las células madre en todos los escenarios probados, incluso meses más tarde de haber estado en contacto

“Los resultados han sido espectaculares, tanto en células de ratón como en células humanas. La aplicación de este microRNA durante solo 5 días impulsa el potencial de las células madre en todos los escenarios probados y mejora su capacidad para convertirse en otras células especializadas, incluso meses más tarde de haber estado en contacto con el microRNA”, indica Salazar-Roa.

Según el trabajo, las células modificadas por este nuevo protocolo tienen una mayor eficiencia en la generación de células cardiacas funcionales, abriendo la puerta a la mejora en la generación de distintos tipos celulares necesarios para el tratamiento de enfermedades degenerativas. “Para llevar este activo a la clínica, es necesaria ahora la colaboración con laboratorios o empresas que quieran explotar esta tecnología en cada caso específico”, concluye Malumbres.

 julio 04/2020 (SINC)

Referencia:

Salazar-Roa M., Trakala M., Álvarez-Fernández M., Valdés-Mora F., Zhong C., Muñoz J., Yu Y., Peters T., Graña-Castro O., Serrano R., Zapatero-Solana E., Abad M., Bueno M.J., Gómez de Cedrón M., Fernández-Piqueras J., Serrano M., Blasco M., Wang D.Z., Clark S., Izpisúa-Belmonte J.C., Ortega S. and Malumbres M. : Transient exposure to miR-203 enhances the differentiation capacity of established pluripotent stem cells. (EMBO J, 2020). DOI: 10.15252/embj.2019104324

El estudio ha sido financiado por diversas entidades nacionales como la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación La Caixa, la Comunidad de Madrid, la Fundación Botín y el Banco Santander y el Ministerio de Ciencia e Innovación. También han participado entidades internacionales como la National Breast Cancer Foundation/Cure Cancer Australia Foundation y National Health and Medical Research Council (Australia), la Worldwide Cancer Research (UK) y la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation.

Anteriores trabajos habían mostrado la existencia de células progenitoras multipotenciales que daban lugar a los distintos tipos neurales in vitro. Sin embargo, hasta el momento, no se había descrito una relación clonal entre células de distintos tipos, como son neuronas y células gliales, a partir de progenitores neonatales en el telencéfalo in vivo.

Este estudio abre nuevas puertas para comprender mejor la relación entre células hermanas de distintos tipos en el sistema nervioso central, lo que podría ayudar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como la reprogramación celular. El comportamiento de estos progenitores que perduran en el cerebro postnatal puede facilitar la compresión de procesos como la neurodegeneración y, por supuesto, de la nueva generación de neuronas en el adulto, que habrá que confirmar el cerebro adulto humano, explica la investigadora Laura López Mascaraque, del Instituto Cajal.

Este trabajo ha sido posible gracias a un nuevo método de análisis clonal denominado UbC-StarTrack, desarrollado por este mismo grupo de investigación. Este método permite marcar cada célula madre con un código de barras específico y distinto, mediante la expresión de proteínas fluorescentes de distintos colores. De esta forma se crea un código de color estable y único en una célula que permite identificar a toda su descendencia.

Así es como hemos podido estudiar la distribución e identidad de las células que provienen de una misma célula progenitora (madre) en cerebros neonatales. UbCStarTrack ha revelado que un progenitor postnatal todavía es capaz de generar células hermanas que incluyen tipos celulares de varios linajes como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, concluye la investigadora.

setiembre 26/2019 (Dicyt)

Referencia bibliográfica

Figueres-Oñate M., Sánchez-Villalón M., Sánchez-González R., Laura López- Mascaraque.L..Lineage Tracing and Cell Potential of Postnatal Single Progenitor Cells In Vivo. Stem Cell Reports. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.010