El pasado mes de abril saltaba una nueva alerta sanitaria: Reino Unido notificaba una presencia inusual de hepatitis agudas de causa desconocida en niños previamente sanos y sin vínculo epidemiológico entre ellos, con edades comprendidas entre los 18 meses y los 16 años, aunque con una mayor incidencia en menores de entre 2 y 7 años.

Progresivamente, otros países europeos comenzaron a notificar casos similares, entre ellos España, y de los que rápidamente se hicieron eco las autoridades del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC),  así como de la  Organización Mundial de la Salud (OMS).

Al cierre de esta información, casi dos meses después de la primera llamada de atención, estos organismos han notificado -datos del 19 de mayo- 614 casos en 31 países, con 14 fallecidos hasta el momento en el mundo.

La mayoría se han diagnosticado en Europa, aunque ya son 31 países en los que han detectado niños enfermos, -de los que 12, España entre ellos, tienen más de cinco casos. En nuestro país, el último informe del Ministerio de Sanidad, elevaba la cifra a 26 casos -22 de ellos con edad igual o menor de 10 años- no relacionados entre ellos. De estos, uno precisó trasplante hepático.

Esta misteriosa enfermedad ha causado el fallecimiento de niños afectados, la mayoría de ellos menores de cinco años, pero también ha originado -en entre un 10 y un 15 % de los afectados, la necesidad de trasplante de hígado. Un 15 % ha necesitado además ingreso hospitalario o en unidades de cuidados intensivos.

El aumento de casos desde la fecha inicial de la alerta sanitaria ha sido progresivo, aunque en las últimas semanas la afectación parece haber registrado una cierta estabilización o enlentecimiento. Sin embargo, las cifras cambian diaria mente, por lo que la OMS, que ha considerado esta enfermedade como un asunto prioritario, ha pedido a todos los países que sigan investigando.

Alerta sanitaria, no social

Hasta el momento, la evidencia científica ha confirmado varios aspectos: no está causada por los virus A, B, C y E de la hepatitis ni tampoco es un efecto derivado de las vacunas contra la covid-19, ya que los menores afectados no estaban en edad de recibir esta inmunización. No se relaciona además con el hecho de convivir con animales, perros fundamentalmente, otra de las teorías que se había barajado.

Un mensaje muy importante en este brote y en el que coinciden todos los profesionales médicos, es que estamos ante una alerta sanitaria para profesionales sanitarios, no para la población general. Hay un incremento de casos que en términos absolutos es muy pequeño, pero sobre el que se desconoce la causa. Por ello, las autoridades sanitarias alertan de un posible problema sobre el que la ciencia debe reunir información.

«Es una alerta sanitaria, pero no social que haga que la población deba cambiar sus conductas. Disponemos de un sistema sanitario de elevada calidad que está ofreciendo la mejor asistencia y que trabaja en red mundial», dicen los expertos españoles.

La etiología y los mecanismos patogénicos de la enfermedad siguen siendo, por tanto, terreno de estudio, aunque se ha identificado una posible asociación con una infección por adenovirus. Concretamente, el adenovirus tipo 41 (F41) se ha observado en una gran parte de los niños afectados, pero con una distribución desigual entre países, lo que le ha convertido en el principal sospechoso de este brote. No obstante, no parece el único responsable ni aporta la respuesta definitiva.

Jesús Quintero, jefe de la Unidad de Trasplante Hepático Pediátrico del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona, explica que «las hepatitis de causa desconocida suponen un 30 % del total de hepatitis agudas infantiles. No es, por tanto, un fenómeno desconocido. Lo llamativo de este nuevo brote es el porcentaje relativamente alto de pacientes que cursan con afectación grave y que un 10 %, aproximadamente, requiera trasplante de hígado, fenómenos que no ocurrían con otras hepatitis idiopáticas». 

Con variaciones entre los países con casos, el adenovirus F41 ha sido el patógeno más encontrado en análisis de heces de los afectados. En Reino Unido, por ejemplo, se ha detectado en cerca de un 72 % de niños estudiados. Ya se sabía que este patógeno podía originar hepatitis de carácter grave en pacientes inmunocomprometidos pero, «desde luego, no eran tan graves ni aparecían en inmunocompetentes. Las diferencias con otras hepatitis infantiles de causa desconocida son, básicamente, la gravedad y que, muy frecuentemente, los niños afectados en este nuevo brote asocian niveles de bilirrubina más elevados» detalla Quintero.

El misterio de los casos inusuales de hepatitis no está resuelto, según coinciden los especialistas: “«Debe haber otro factor o factores implicados que deben investigarse»; opinión que coincide con las últimas estimaciones de la OMS, organismo que ha señalado que la principal hipótesis sobre la enfermedad es que «un cofactor que afecta a los niños con infección por adenovirus, que sería leve en circunstancias normales, desencadena una infección más grave o un daño hepático inmunomediado». Otras posibles causas como agentes infecciosos, medioambientales o tóxicos se consideran menos plausibles, pero no se han excluido y se siguen valorando.

Según Thomas Clark, subdirector de la División de Enfermedades Virales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos, «encontrar un probable culpable sucede, a veces, con bastante rapidez en las enfermedades infecciosas”, señala este investigador que con la aparición del actual brote hepático ha vivido un déjà vu.

Durante los últimos ocho años, equipos estadounidenses estudiaron y siguen valorando la causa de un brote de mielitis flácida aguda (AFM), patología muy similar a la poliomielitis en niños. La sospecha pronto se centró en el EV-D68, un miembro de la familia de enterovirus que actualmente se asume como principal causa de la AFM, aunque otro enterovirus, el A71, también puede originar la enfermedad en algunos casos.

Puede haber, según explicaba Clark en una publicación científica, una respuesta a la pregunta fundamental de qué está causando estas enfermedades. Pero, los porqués y el cómo -¿por qué ahora?, ¿por qué sólo algunos niños?, ¿por qué estos niños concretamente? y ¿a través de qué mecanismo se está produciendo el daño?-, son algunas de las incógnitas que tardarán más en resolverse». 

La teoría del cofactor 

La teoría del cofactor o cofactores podría explicar por qué el adenovirus F41 no es la respuesta concluyente, según los datos dados a conocer en el último congreso que la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas de Lisboa. Sus profesionales indicaban que en el origen y desarrollo de estas hepatitis agudas desconocidas pediátricas podrían estar desde la presencia de otro responsable que hiciera que la infección por adenovirus fuera más grave, pasando por nuevas variantes de adenovirus y/o nuevos patógenos, así como exposición a fármacos, toxinas o a agentes ambientales.

Quintero considera que «hay muchas y diferentes teorías. La coinfección es una de ellas; lo que los británicos llaman el ‘second hit’. La pregunta es: ¿por qué adenovirus?, ¿por qué tan grave? Podría ser porque hay un segundo golpe. Pero sigue habiendo muchas incógnitas: ¿hay algún otro virus que contribuya?, ¿el paciente que se infecta tiene algún tipo de predisposición individual en forma de polimorfismos genéticos?, ¿hay alguna mutación genética del adenovirus que hace que sea más grave? En estos momentos, estamos genotipando todos los adenovirus que se encuentran en los afectados para ver si hay algún cambio en esta secuenciación genética que imprima mayor gravedad». 

La evidencia científica ha descartado causas, pero todas las hipótesis siguen abiertas

El virus SARS-CoV-2, y fundamentalmente su variante ómicron ha ocupado en las últimas semanas el interés científico. A pesar de que sigue bajo evaluación, plantea nuevas hipótesis como que la manifestación hepática sea una expresión tardía de la covid-19 o el resultado de una combinación de infección previa de SARS-Cov-2 y adenovirus posterior.

Precisamente, los autores de una carta en The Lancet han sido arriesgados poniendo sobre el tablero de juego al coronavirus como colaborador necesario aunque, como toda hipotésis, tendrá que demostrarse: una infección por adenovirus F41 potenciaría una superactivación antigénica de linfocitos T sobre un sustrato de activación por infección previa por SARS-CoV-2.

En Reino Unido y en Israel, por ejemplo, un porcentaje de casos notificados o dieron positivo en SARS-CoV-2 al ingreso o habían tenido covid-19 en los últimos meses, indica el citado documento.

El punto de partida, según los autores de esta carta, Petter Brodin, del Departamento de Inmunología del Imperial College de Londres, y Moshe Arditi, de la División de Infecciosas e Inmunología Pediátrica del Cedars Sinai, de Los Ángeles (Estados Unidos), se centraría en que la enfermedad hepática aguda podría ser una consecuencia de la infección por adenovirus con trofismo intestinal en niños previamente infectados por SARS-CoV-2 y portadores de reservorios virales.

Se sugiere infección por adenovirus con trofismo intestinal con infección previa con coronavirus

En ratones, se ha observado que la infección por adenovirus sensibiliza al subsiguiente shock tóxico mediado por la enterotoxina B estafilocócica, lo que lleva a insuficiencia hepática y muerte. Traducido a la situación actual, se sugiere investigar la persistencia del SARS-CoV-2 en las heces, la desviación del receptor de células T y la regulación positiva de IFN en los niños con hepatitis aguda, porque podría proporcionar evidencia de un superantígeno del SARS-CoV-2 como mecanismo en un huésped sensibilizado con adenovirus F41.

Si finalmente se encontrara evidencia de activación inmunitaria mediada por superantígenos, se deben considerar terapias inmunomoduladoras en niños con hepatitis aguda como vía para evitar el trasplante, señalan los investigadores.

Similar conexión establece otro trabajo de la Universidad de Kyoto, en Japón, pendiente aún de publicación científica. «Puesto que los niños pequeños y los bebés no pueden actualmente recibir vacunas frente al coronavirus, podrían tener un mayor riesgo de hepatitis graves después de una infección por adenovirus, especialmente en países donde se están produciendo infecciones covid-19 a gran escala», indica el científico y director del estudio Hiroshi Nishiura.

Su equipo ha analizado la correlación entre los casos de ómicron registrados, los de hepatitis aguda en niños notificados en 38 países pertenecientes a la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) más Rumanía, entre el 1 de diciembre de 2021 y el 27 de abril de 2022, así como el número de casos probables de enfermedad infantil grave.

Hiperactivación inmunológica 

Las infecciones virales que causan hepatitis tienen unas características identificables dependiendo del patógeno concreto que las origina. Un dato importante es que, según los datos publicados en Reino Unido donde aportan información de las muestras obtenidas por biopsias y por análisis sanguíneos de los niños que necesitaron un trasplante, los patólogos no encuentran signos de infección viral de las células hepáticas.

«Incluso tampoco encontraron material genético en muchos de ellos. Esto es un dato extraño; puede explicarse cuando el  hígado está muy dañado y ha perdido muchas células, pero en casos en los que no han llegado a esa situación extrema tampoco se ha encontrado rastro vírico», destaca Juan Turnes, jefe de Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (CHOP) y coordinador de hospitalización covid-19 en el área sanitaria.

De ahí la hipótesis, sugerida en The Lancet Gastroenterology and Hepatology, de que «el mecanismo de lesión en el hígado se produzca no directamente por el virus, sino por un daño inflamatorio sistémico provocado por una hiperactivación del sistema inmunológico celular por persistencia del SARS-CoV-2 en células intestinales -algo que sabemos que ocurre en ciertas personas que han pasado la covid-19- y que tenga algún tipo de interacción con el adenovirus F41″.

Los hallazgos de una investigación publicada en el último Nature aportarían en este sentido otra potencial hipótesis, asociación o explicación relacionada con lo que los autores han denominado coronavirus fantasmas: fragmentos persistentes de SARS-CoV-2 pueden permanecer en el intestino durante meses después de una infección inicial.

Los datos se suman a un creciente grupo de evidencia que respalda la hipótesis de que estos fragmentos virales o coronavirus fantasmas, contribuirían a otra misteriosa condición: el covid persistente, describen los autores Ami Bhatt y Timon Adolph, de las universidades de Stanford, en Estados Unidos, e Innsbruck, en Austria, respectivamente. ¿Sugieren estos hallazgos que las hepatitis agudas en niños podrían considerarse un efecto a largo plazo de la infección viral? Nuevo interrogante sin respuesta valorada de forma concluyente.

El fenómeno de la inflamación sistémica como secuela tardía de la covid-19 en pediatría no es nuevo. «Hay una hipótesis que se basa en que la enfermedad viral puede dejar una serie de secuelas y causa una alteración transitoria o una reacción exagerada inmunológica que en población pediátrica hemos visto con el síndrome multisistémico inflamatorio (SIM). Así, podría ser que niños que han pasado la covid-19, sintomática o asintomáticamente, queden más vulnerables y reaccionen de una manera más exagerada a este adenovirus que, en otros casos, causaría una clínica muy banal. Podría ser una explicación, pero pendiente de confirmación», dice Quique Bassat, pediatra e investigador ICREA en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación La Caixa, quien considera que la nueva exposición de los niños al cajón de patógenos después de meses de sobreprotección podría explicar «en parte, pero ni mucho menos los casos de gravedad que han aparecido. Y curioso es también que no hayamos observado una reacción exagerada para otros patógenos en niños que, presumiblemente, se infectaron de covid-19″.

Por ello, todas las puertas de valoración siguen abiertas: combinación de varios cofactores que incluya, posiblemente, una infección por adenovirus, un covid-19 previo, algún tipo de trastorno que condicione mayor vulnerabilidad a la infección por adenovirus, sin olvidar que exista predisposición individual de algunos niños, y no de todos, a desarrollar esta respuesta exagerada.

Loreto Hierro, responsable de Hepatología Infantil del Hospital La Paz, en Madrid, centro en el que se llevó a cabo trasplante hepático al único niño afectado por este brote que, a fecha de hoy, lo ha precisado en España, indica que una de las vías que más se está explorando actualmente es, precisamente, la posible influencia de la variante ómicron del SARS-CoV-2, dentro de un contexto en el que han aumentado las infecciones por adenovirus y que ha coincidido con la ola ómicron, que empezó a finales de diciembre de 2021 y que es cuando más se han infectado los niños de coronavirus. «Sería importante determinar si haber padecido covid-19 y posteriormente adenovirus cambia la respuesta al adenovirus y que este haga más daño».

Otra vía es saber cuánta respuesta inmunológica se desarrolla frente a adenovirus.

Esta especialista explica que «el adenovirus tiene un mecanismo lesivo citohepático directo, pero también influye cuánta respuesta inmunológica se desarrolla frente a ese virus y si forma parte del daño. En Reino Unido estudian cómo se caracteriza la respuesta inmunológica de los niños con hepatitis para determinar si se trata de una hiperrespuesta o no, si correspode a un adenovirus F41 convencional o a un F41 diferente. De momento, se han podido tipar algunos casos, pero no realizar la secuenciación del genoma entero».  En La Paz, según Hierro, se estudia actualmente la respuesta inmunológica «para poder determinar si se trata de una respuesta excesiva o baja ante una infección».

Han pasado casi dos meses desde las primeras alertas y, aunque pueda no parecerlo, «en realidad se ha avanzado mucho», considera Turnes. «Se han cerrado posibles causas, lo que permite avanzar.

¿Qué faltaría por averiguar y que sería esencial para aportar luz definitiva en este brote hepático?

«Esperamos contar con más información y contar con nuevos datos que consoliden la hipótesis hasta ahora más sólida. Por ejemplo, un dato importante que nos falta por saber es cuántos de esos niños habían pasado la covid-19; ahora solo sabemos los que tenían la enfermedad al diagnóstico o la tuvieron algo antes. Si la hipótesis de la inmunidad es plausible, la mayoría de los niños tendrían que tener una serología positiva para el SARS-CoV-2. También hay que recabar más datos sobre el tipo de adenovirus. Aquí se estudia si se trata de una nueva variante del 41F, pero está resultando difícil de secuenciar porque las cargas virales de la mayoría de los pacientes son bajas», indica Turnes.

En las  próximas semanas, además, se tiene que descartar por completo si estos cuadros tienen algo que ver con una nueva variante del coronavirus. «En Reino Unido, la mayoría de casos de covid-19 son por la variante BA.2 silenciosa, que también es más prevalente en los últimos meses en Europa. Por último, hay que completar información sobre posibles componentes tóxicos ambientales; están descartados la mayoría de ellos, pero hay que analizarlo exhaustivamente».

Para Antonio Rivero, del grupo de Virología Clínica y Zoonosis del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica, de Córdoba (Imibic), cuyo equipo ha buscado específicamente virus del género de Orthohepevirus, finalmente, no asociados estas hepatitis infantiles, «si está producida por un agente causal vírico, se identificará rápidamente. No hay más que recordar la neumonía atípica china comunicada en 2020 a cuyo origen se puso nombre en unos días como SARS-CoV-2- Pero, si este brote se debe a un cofactor, en el que esté incluido el adenovirus, será difícil de demostrar; más aún cuando la curva epidémica está bajando en Reino Unido, lo que va a dificultar determinar su origen».

mayo 05/2022 (Diario Médico)

Referencia:

Brodin, P., & Arditi, M. (2022). Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.

La mejor evidencia disponible apunta a un virus estomacal bastante común que no es conocido por causar daños hepáticos. Se ha detectado el virus en la sangre de niños enfermos, pero llama la atención que no se ha encontrado en los hígados.

«Hay muchas cosas que no tienen sentido», dijo Eric Kremer, un investigador de virus en el Instituto de Genética Molecular en Montpellier, Francia.

A medida que las autoridades de salud en más de una docena de países analizan el misterio, se preguntan lo siguiente:

¿Ha habido algún brote del virus estomacal, de nombre adenovirus 41, que esté provocando más casos de un problema que había pasado desapercibido anteriormente?

¿Los niños se han vuelto más susceptibles debido a los confinamientos relacionados por la pandemia que los protegieron de los virus que suelen padecer?

¿Existe alguna versión mutada del adenovirus que provoca esto? ¿O se trata de otro germen, sustancia o toxina aún no identificada?

¿Se trata de alguna reacción errática del sistema inmunitario disparada por una infección previa de COVID-19 y una posterior invasión de algún otro virus?

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos e investigadores de todo el mundo intentan averiguar qué está pasando.

La dolencia parece ser poco común. Funcionarios de los CDC señalaron la semana pasada que analizaban 180 posibles casos en todo Estados Unidos. La mayoría de los niños fueron hospitalizados, al menos 15 requirieron trasplantes y seis de ellos murieron.

Otra veintena de naciones han reportado cientos de casos adicionales en total, aunque las cifras más altas han sido en Reino Unido y Estados Unidos.

Los síntomas de hepatitis o inflamación del hígado incluyen fiebre, fatiga, pérdida de apetito, náusea, vómito, dolor abdominal, orina oscurecida, heces de color claro, dolor de articulaciones y coloración amarillenta de la piel, conocida como ictericia.

La magnitud del problema apenas se volvió más clara el mes pasado, aunque los investigadores han estado trabajando durante meses en este problema. Ha sido extremadamente complicado dar con una causa, aseguran los expertos.

Las causas habituales que provocan la inflamación del hígado en niños, los virus de las hepatitis A, B, C, D y E no se detectaron en las pruebas. Además, la procedencia de los niños era muy variada y no parecía haber exposiciones al virus en común.

Lo que sí se detectó fue el adenovirus 41

Más de la mitad de los casos de Estados Unidos resultaron positivos para el adenovirus, del que hay docenas de variedades. En un número reducido de muestras analizadas para averiguar de qué tipo de adenovirus se trataba, el adenovirus 41 aparecía siempre.

El hecho de que el adenovirus siga apareciendo refuerza la posibilidad de que tenga algo que ver, pero no está claro de qué manera, dijo a The Associated Press el doctor Jay Butler, subdirector de enfermedades infecciosas de los CDC.

Muchos adenovirus están vinculados a síntomas del resfriado común, como fiebre, dolor de garganta y conjuntivitis. Algunas variantes, como el adenovirus 41, pueden desencadenar otros problemas, como la inflamación del estómago y los intestinos. Anteriormente, los adenovirus se habían relacionado con la hepatitis infantil, pero sobre todo en niños con sistemas inmunitarios débiles.

Según el doctor Umesh Parashar, jefe del grupo de los CDC encargado del estudio de las enfermedades intestinales víricas, los últimos análisis genéticos no han revelado ninguna prueba de que la causa sea una nueva versión mutante del virus.

El seguimiento de las infecciones por adenovirus no se realiza de manera sistemática en Estados Unidos, por lo que no está claro si ha habido un incremento reciente de la actividad del virus. De hecho, los adenovirus son tan comunes que los investigadores no están seguros de qué pensar de su presencia en estos casos.

«Si comenzamos a hacer pruebas a todo el mundo para detectar el adenovirus, se encontrarán muchos niños» que lo tienen, dijo la doctora Heli Bhatt, gastroenteróloga pediatra que atendió a dos niños de Minnesota con los problemas hepáticos.

Uno de ellos fue un niño que llegó hace casi cinco meses con insuficiencia hepática. Los médicos no pudieron averiguar el motivo.

Por desgracia, «la ausencia de una causa es algo que ocurre», señaló Bhatt. Los expertos estiman que alrededor de un tercio de los casos de insuficiencia hepática aguda no tienen explicación.

El segundo niño que examinó se enfermó el mes pasado. Para entonces, las autoridades de salud ya habían llamado la atención sobre algunos casos, y ella y otros médicos empezaron a revisar los cuadros de enfermedades inexplicables desde octubre.

De hecho, muchos de los casos que se han sumado al recuento en las últimas semanas no eran enfermos recientes, sino más bien casos previos que fueron reevaluados.

Cerca del 10 % de las infecciones en Estados Unidos se produjeron en mayo, dijo Butler. La tasa parece mantenerse relativamente estable desde fines del año pasado, añadió.

Algunos científicos indican que es posible que los médicos solo estén descubriendo un fenómeno que se ha venido dando durante años.

La vacuna contra el COVID-19 se ha descartado como posible causa porque «la gran mayoría de estos niños no están vacunados», explicó Butler.

Sin embargo, los investigadores afirman que una infección previa por el coronavirus podría ser un factor.

Hace poco, los CDC calcularon que, hasta febrero, el 75 % de los niños estadounidenses se habían infectado.

Solo entre el 10 % y el 15 % de los niños con la hepatitis misteriosa tenían COVID-19, según las pruebas de hisopado nasal que les realizaron al ingresar al hospital, indican las autoridades de salud.

Sin embargo, los investigadores se plantean la posibilidad de que haya infecciones previas por coronavirus. Es posible que las partículas de coronavirus que están en el intestino tengan algo que ver, dijo Petter Brodin, inmunólogo pediátrico del Imperial College de Londres.

En un artículo publicado a principios de este mes en la revista especializada Lancet, Brodin y otro científico insinuaron que la combinación de un coronavirus persistente y una infección por adenovirus podría desencadenar una reacción del sistema inmunitario perjudicial para el hígado.

«Creo que es una combinación de circunstancias que podría explicar esto», comentó Brodin a la AP.

Según Butler, los investigadores han observado antes reacciones complejas como esta, y están estudiando el modo de comprobar mejor la hipótesis.

Dijo que «no está fuera del ámbito de la plausibilidad».

En un estudio publicado por la Universidad Case Western Reserve, que todavía no ha sido revisado por pares, se indica que los niños que tienen COVID-19 tienen un riesgo mucho mayor de sufrir daños hepáticos.

El doctor Markus Buchfellner, médico especialista en enfermedades infecciosas pediátricas de la Universidad de Alabama, campus Birmingham, participó en la identificación de los primeros casos en Estados Unidos el año pasado.

Las enfermedades eran «extrañas» y preocupantes, dijo. Seis meses después, «no sabemos muy bien a qué nos enfrentamos».

mayo 24/2022 (AP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Brodin, P., Arditi, M. (2022). Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2022