Se estima que hasta el 80 % de los pacientes con cáncer avanzado pueden desarrollar caquexia, un síndrome metabólico que se caracteriza por la pérdida severa de peso y de masa muscular, que puede ocasionar la muerte. Con todo, aún no se sabe por qué este cuadro es más prevalente en ciertos tipos de tumores, ni tampoco por qué no todos los pacientes con cáncer lo desarrollan.

Y la respuesta a estos interrogantes puede estar en la genética tumoral. Al analizar 12 tipos de cánceres, científicos brasileños vinculados a la Universidad Estadual Paulista (Unesp) detectaron ciertos patrones de expresión en las proteínas que secretan los tumores que se correlacionan con la prevalencia de caquexia y con el promedio de pérdida de peso en cada tipo tumoral.

Esta investigación contó recursos aportados por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPEP) y estuvo coordinada por Robson Francisco Carvalho, docente del Instituto de Biociencias con sede en la ciudad paulista de Botucatu (IBB-Unesp). Participaron en el estudio investigadores de Dinamarca (de la University of Southern Denmark) y de Colombia (de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia). Y sus resultados salieron publicados en el Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.

De acuerdo con el investigador, esta condición es más prevalente en pacientes con tumores de páncreas, esófago, cabeza y cuello, estómago, colon y recto, en tanto que se la observa menos en personas con cáncer de mama y de próstata.

“Ya se había asociado a los factores inductores de la caquexia, derivados fundamentalmente de los tumores, con el desarrollo de la misma. Sin embargo, aún no había sido posible asociarlos con esa variación en la prevalencia y en la gravedad de este síndrome. En los tumores de páncreas, por ejemplo, que exhiben una alta prevalencia de caquexia, hallamos alteraciones en la expresión de 14 entre 25 genes que codifican factores inductores de caquexia. En tanto, en los tumores de próstata, que poseen una baja prevalencia del síndrome, no detectamos alteraciones en la expresión de ninguno de esos 25 genes”, dijo Carvalho.

Bases de datos preexistentes

Las conclusiones de este estudio se basan en el análisis de datos clínicos y moleculares disponibles en dos bancos de datos públicos: The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Genotype-Tissue Expression (GTEx).

Para delinear un perfil específico de los tumores, el grupo utilizó 4.651 muestras de 12 tipos de cánceres y las comparó con 2 737 muestras de tejidos normales correspondientes.

Cada célula o tejido produce un conjunto de moléculas de ARN, llamado transcriptoma, que es el encargado de “transmitir” la información que los genes codifican y, en ese caso, orientar la síntesis de proteínas. “Con base en el análisis del transcriptoma, comparamos el perfil de expresión génica de las proteínas secretadas entre tumores y tejidos normales”, explicó Carvalho.

En este análisis inicial se identificaron nuevos factores específicos de cada tipo tumoral con potencial como para explicar la variación en la prevalencia y la gravedad de la caquexia en el cáncer. El banco de datos The Human Protein Atlas  suministró la información referente a todos los genes de proteínas secretadas por las células humanas: ya se han descrito 2 933 moléculas de este tipo.

Tras el análisis de los genes de esa lista de proteínas, el grupo se enfocó en el estudio de los genes que codifican las citocinas y los 25 factores de crecimiento ya conocidos como factores inductores de caquexia. Allí se ubican CXCL8, IL1B, LIF, TGFA e IL6. Estas moléculas ya habían sido analizadas en un trabajo anterior, en muestras sanguíneas de pacientes caquécticos con cáncer de páncreas.

“De este modo, identificamos importantes correlaciones entre el perfil de expresión de factores inductores de caquexia, específico para cada tipo tumoral, correspondientes con la prevalencia del síndrome y el promedio de pérdida de peso en esos tipos de cáncer”, comentó Carvalho.

En los casos de cáncer de páncreas, en los cuales los pacientes poseen una baja sobrevida, la pérdida de peso promedio es de 13,7 kilogramos (kg). En los de próstata, en los cuales los pacientes poseen una alta sobrevida, no llega a 2 kg. “También identificamos importantes correlaciones entre el perfil de expresión de factores inductores de caquexia en cada tipo tumoral y el peor pronóstico [menor sobrevida] de los pacientes”, afirmó.

En pacientes en el estadio final del síndrome, denominado caquexia refractaria, la sobrevida es de menos de tres meses.

Los biomarcadores

Los genes descritos en el artículo cuentan con potencial como para servir como biomarcadores del riesgo de desarrollo de caquexia, una condición compleja, cuyo tratamiento aún se erige como un reto para la ciencia. “Esto sugiere que cada tipo de tumor requiere de un tratamiento específico contra este síndrome. El conocimiento de este perfil puede ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con pronóstico desfavorable, lo cual tiene impacto sobre decisiones importantes concernientes al tratamiento”, explicó Carvalho.

El grupo de la Unesp ya había realizado un descubrimiento relevante en este campo. “El año pasado, al estudiar la caquexia en casos de cáncer de pulmón, verificamos que la proteína IL8 que secretan los tumores puede inducir atrofia de células musculares”, comentó Carvalho.

El estudio anterior, realizado en colaboración con el grupo de investigación de Dinamarca y con el apoyo de la FAPESP, salió publicado en el periódico científico Cancers.

“Al analizar la expresión de genes de proteínas secretadas en los tumores de pacientes con cáncer de pulmón y escasa musculatura detectada mediante tomografía computarizada, también identificamos un conjunto de moléculas capaces de predecir el pronóstico de la enfermedad”, añade.

Pero la aplicación práctica de este conocimiento aún se erige como un desafío. “Dado que identificamos ese conjunto de biomarcadores de la caquexia con importante valor pronóstico, quizá sea posible, en el futuro, desarrollar un panel para evaluar la expresión de esos genes en el tejido tumoral”, dijo Paula Paccielli Freire, quien desarrolló la investigación durante su doctorado en el IBB-Unesp.

El grupo ha venido realizando estudios de datos de secuenciación de ARN de célula única (del inglés single-cell ARN-Seq), para el análisis del transcriptoma de células individuales en tumores con alta prevalencia de caquexia. Hasta ahora, los trabajos referentes al transcriptoma solamente permitían el uso de muestras de la masa tumoral, que contiene una mezcla compleja de diversos tipos celulares. “Con el avance de la tecnología de secuenciación de ARN de célula única, estamos identificando exactamente qué célula está secretando un determinado factor inductor de caquexia”, explicó Carvalho.

marzo 16/2020 (Dicyt)

Científicos brasileños descubrieron que un medicamento que se prescribe usualmente para controlar el colesterol puede constituir una alternativa en el tratamiento de la caquexia, un síndrome que se caracteriza por la pérdida acelerada de masa corporal y de grasa, asociada a una extrema debilidad física. Esta condición es común entre los portadores de enfermedades crónicas tales como el cáncer, la insuficiencia cardíaca y el sida.

Este estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP – São Paulo Research Foundation, salió publicado en la revista Scientific Reports, del grupo Nature.

“Pretendemos dilucidar todo el proceso de desarrollo de la caquexia y explotar la actividad de fármacos que puedan retardarla«, dijo Miguel Luiz Batista Junior, docente de la Universidade de Mogi das Cruzes (UMC), en Brasil, y líder del estudio.

Según Batista, en investigaciones anteriores quedó demostrado que en pacientes con caquexia se produce un proceso de remodelado del tejido adiposo conocido como pardeado (browning, en inglés), que contribuye sobremanera a la pérdida acelerada de peso y grasa. Mediante experimentos con ratones, investigadores del Laboratorio de Biología del Tejido Adiposo de la UMC identificaron una proteína clave en este proceso y demostraron que la atorvastatina es capaz de atenuarlo.

Esta investigación contó con la colaboración de científicos de las universidades Federal de Minas Gerais y Estadual de Maringá (de los estados de Minas Gerais y de Paraná respectivamente, en Brasil) y de las universidades de Massachusetts y de Boston (en Estados Unidos). Además de la FAPESP, también financiaron el proyecto el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), vinculado al Ministerio de Ciencia, Tecnología, Innovación y Comunicaciones de Brasil, y el Instituto Serrapilheira.

Tal como explicó Batista, los dos tipos más importantes de tejido adiposo son el blanco, cuya función consiste en acumular grasa cuando existe excedente energético disponible, y el pardo o marrón, que actúa principalmente en la regulación térmica del organismo mediante la producción de calor.

Por este motivo, en invierno es importante consumir alimentos en mayor cantidad o con mayor tenor calórico, toda vez que las células adiposas pardas queman grasa para disipar calor y regular la temperatura corporal.

Pero las células adiposas pardas no son las únicas capaces de quemar grasa durante la regulación térmica del organismo. Cuando el frío es muy intenso, puede entrar en acción también un tercer tipo de células adiposas: las células beige. Esto sucede a través del pardeado de células del tejido adiposo blanco.

Durante este proceso, las células alteran su estructura y su función. Además de continuar almacenando excedente energético, pasan prioritariamente a quemar grasa, de manera tal de ayudar en la regulación térmica del organismo.

“En pacientes con caquexia se produce la transformación de las células adiposas blancas en células beiges. Esto es curioso, pues, teóricamente, la disminución de sus reservas de grasas no beneficia al organismo de un individuo debilitado”, dijo Batista.

El papel fisiológico y las consecuencias del proceso de pardeado inducido por la caquexia no se conocían. “Allí reside uno de los dos grandes aportes de nuestro trabajo”, añadió el investigador.

El receptor TLR4

El receptor TLR4  es una proteína que cumple un rol fundamental en el reconocimiento de patógenos y en la activación de la inmunidad innata y de la respuesta inflamatoria. Como la obesidad está asociada a un cuadro inflamatorio sistémico, al igual que la caquexia, los autores de la investigación sospecharon que el TLR4 podría desempeñar algún papel en el remodelado del tejido adiposo.

«Lo que hicimos entonces fue intentar asociar la acción del TLR4 con la caquexia”, dijo Batista. Uno de los trabajos comprendió la utilización de un modelo con ratones, en el cual se produjo tanto una inhibición farmacológica como una ablación genética de un receptor similar al TLR4 humano.

Luego se indujo el cáncer de pulmón en los animales genéticamente modificados (sin el TLR4) y también en un grupo de control con animales silvestres (con TLR4).

«Observamos que al cabo de 28 días de inocular las células cancerígenas en los pulmones se produjo una disminución de un 12% en el peso corporal de los ratones con TLR4 [silvestres], una señal clásica de caquexia”, dijo Batista.

En los ratones con la ablación genética del receptor, la caquexia fue menos grave. “Percibimos que esos animales perdieron menos peso y menos masa muscular, y su prolongación de la vida fue mayor, pese a no haberse registrado diferencia en el crecimiento de los tumores en comparación con el grupo de control. Cabe también subrayar que no se detectó metástasis pulmonar entre los animales genéticamente modificados”, dijo.

Al examinar las células adiposas, los investigadores observaron que en los ratones del grupo de control (con TLR4) se produjo el pardeado del tejido, lo cual aceleró la pérdida de peso. Pero en los animales que pasaron por la ablación del receptor se observó una desaceleración de ese proceso.

“En los ratones modificados, el tejido adiposo se alteró menos. Es otras palabras: la ausencia del receptor bloqueó significativamente el efecto de pardeado del tejido adiposo”, dijo el profesor de la UMC.

La atorvastatina

La atorvastatina es un fármaco de bajo costo y de uso común para el control del colesterol. En los últimos años se han descrito efectos antiinflamatorios de esta droga, que comprenden la regulación negativa de la expresión del gen TLR4, que codifica a la proteína que lleva el mismo nombre.

En un modelo preclínico, los autores del estudio decidieron verificar si la atorvastatina podría producir en ratones normales (con TLR4) un efecto sobre el desarrollo de la caquexia similar al obtenido en los animales en los cuales se practicó la ablación del referido receptor.

Se indujo el cáncer de pulmón en dos grupos de animales, ambos conformados por ratones sin alteraciones genéticas. En el grupo no tratado con atorvastatina, los tumores se desarrollaron y aparecieron síntomas de caquexia.

En tanto, en el grupo de animales a los que se les administró la atorvastatina, el resultado fue aún mejor que el que se observó entre los animales genéticamente modificados con la ablación de TLR4.

“El tratamiento con atorvastatina se mostró eficaz para prolongar la vida de los ratones, atenuar el remodelado del tejido adiposo y reducir el crecimiento de la masa tumoral [un 49,7%] en comparación con un grupo de control no tratado con el fármaco. La atorvastatina mostró un efecto directo sobre la acción del receptor, lo cual inhibió el pardeado del tejido adiposo y disminuyó el crecimiento de la masa tumoral”, dijo Batista.

“En lo referente a las perspectivas de tratamiento de la caquexia, los resultados de los modelos genético y preclínico son sumamente prometedores. Esperamos que tales resultados incentiven a otros investigadores a testear el uso clínico de la atorvastatina en portadores de cáncer«, dijo.

En la gran mayoría de los casos, la caquexia está asociada a los últimos estadios del desarrollo de diversas enfermedades crónicas graves. En un 20% de esos pacientes terminales, la caquexia está ligada directamente a la evolución hacia la muerte. Entre pacientes con cáncer de páncreas, de pulmón o con tumores gastrointestinales, la caquexia aparece en entre el 60% y el 80% de los casos.

“Cuando la caquexia se establece, no es reversible. En pacientes oncológicos, su desarrollo generalmente indica que el caso se acerca al desenlace. Como consecuencia de la extrema debilidad física del paciente caquéxico, el equipo médico se ve casi siempre obligado la disminuir la medicación o incluso a suspender la radioterapia o la quimioterapia”, dijo Batista.

“La prioridad de los oncólogos no consiste en tratar la caquexia sino en atacar al tumor. Con todo, el hecho de conocer los motivos que llevan al desarrollo de este grave síndrome metabólico puede llevar al descubrimiento de drogas que, al atenuar los efectos de la caquexia, hagan que ésta no interfiera tanto en la continuidad del tratamiento oncológico”, dijo.

B. Santos, Luana L. Bueno, Victor A. Correa, Alexander H. Bedard, Adilson Guilherme, Alexander Birbrair, Sidney B. Peres, Stephen R. Farmer y Miguel L. Batista Jr.. Toll-Like Receptor-4 Disruption Suppresses Adipose Tissue Remodeling and Increases Survival in Cancer Cachexia Syndrome (doi: 10.1038/s41598-018-36626-3), de Felipe Henriques, Magno A. Lopes, Felipe O. Franco, Pamela Knobl, Kaltinaitis en el siguiente enlace:

abril 24/ 2019 (DICYT)

Josep Mª Argilés, Sílvia Busquets, Britta Stemmler y Francisco J. López Soriano hacen hincapié en el papel de los distintos tipos de células que hacen que la caquexia se convierta en un síndrome multiorgánico y en el estudio de las bases moleculares de los mecanismos que causan la caquexia cancerosa. En opinión de este Grupo de Investigación en Bioquímica y Biología Molecular del Cáncer de la UB debería abordarse la dolencia desde una perspectiva terapéutica amplia y multifuncional e incorporar otros agentes que puedan afectar al metabolismo del paciente.

La caquexia causa una pérdida progresiva de peso corporal provocada por la disminución de reservas del tejido adiposo y la reducción de la masa muscular y se relaciona también con la respuesta inflamatoria y el metabolismo energético de las mitocondrias. La intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina o la disminución de las reservas lipídicas son algunas de las alteraciones que la caquexia provoca en el metabolismo de los pacientes y está asociada asimismo a la anorexia, la astenia y la anemia.

En el caso de los enfermos de cáncer esta enfermedad se desenvuelve mejor debido a la demanda energética del tumor, que compite frente al resto de células por hacerse con los nutrientes, y también debido a la menor ingesta de alimentos del paciente.
octubre 22/2014 (Diario Médico) http://oncologia.diariomedico.com/2014/10/22/area-cientifica/especialidades/oncologia/investigacion/expertos-universidad-barcelona-aseguran-caquexia-sindrome-multiorganico

Más sobre el tema http://link.springer.com/search?dc.creator=Josep+M%C2%AA+Argil%C3%A9s&showAll=true

http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-06151-1_13

El doctor Martin Chasen, autor principal del estdio y director médico de Cuidados Paliativos del Centro del Cá Ottawa, en Canadá, explicó que «este fármaco supone una diferencia significativa en la forma en que la gente tolera su quimioterapia».

El especialista afirmó que los resultados del ensayo clínico, en fase III, constatan que los pacientes no experimentan una pérdida en su calidad de vida y, de hecho, muchos muestran una importante mejoría.

«Debemos tratar las náuseas y el vómito, no sólo el cáncer», añadió Chasen.

Otro estudio, también en fase III, presentado en ESMO, indica que un nuevo fármaco (anamorelina) aumenta el apetito y la masa corporal de pacientes con cáncer de pulmón avanzado que sufren de anorexia y caquexia por la enfermedad.

«La anorexia y la caquexia son algunos de los síntomas más angustiosos y preocupantes asociados al cáncer avanzado, tanto para los pacientes como para sus familiares», afirmó la doctora Jennifer Temel, del Hospital General de Massachusetts, en Boston (Estados Unidos), principal investigadora del estudio.

El presidente del Grupo de Trabajo de Cuidados Paliativos de ESMO, el profesor Florian Strasser, calificó estos ensayos como prometedores, y añadió que sientan las bases hacia un tratamiento múltiple para los pacientes que sufren esta enfermedad.

En la segunda jornada del Congreso, también fue presentado un análisis de 265 pacientes con glioblastoma (el tumor cerebral primario y maligno más frecuente) tratados en España entre 2010 y 2013.

Este estudio refleja que el tratamiento en España de este tumor se realiza según el mejor estándar y se logran incluso tasas de supervivencia por encima de las registradas en distintos estudios europeos.

El glioblastoma tiene un diagnóstico de seis casos por cada 100 000 personas/año y puede presentarse a cualquier edad, «incluso en niños, aunque el pico de edad se sitúa entre los 50 y 65 años», dijo el doctor Juan Manuel Sepúlveda, de la Unidad de Neurooncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, quien presentó este trabajo.
octubre 1/2014 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2014 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La mayor parte de quienes investigan el cáncer se concentran en la biología del tumor en sí. Pero Michele Petruzzelli, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), buscando vías de ataque indirecto a la enfermedad, decidió poner el foco en el resto del organismo. Su trabajo sobre la respuesta del cuerpo al tumor ha descubierto que la caquexia, la extrema delgadez y debilidad que acaba siendo la auténtica causa de la muerte de un tercio de los enfermos de cáncer, se desencadena por un proceso hoy muy estudiado no para combatir el cáncer, sino la obesidad: la conversión del tejido graso blanco en pardo.

Malas consecuencias
«Es la primera vez que este fenómeno, que podríamos llamar quemagrasa, se asocia a un efecto negativo», explica Petruzzelli, miembro del grupo de Erwin Wagner, director del Programa Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer. «Lo que vemos es que la transformación de grasa blanca en grasa parda, que es ahora uno de los temas estrella de la investigación por sus potenciales efectos positivos contra la obesidad y la diabetes, tiene consecuencias muy perniciosas en el contexto del cáncer», señala el investigador en un trabajo que se publica en el último número de Cell Metabolism (DOI: org/10.1016/j.cmet.2014.06.011).

Los profesionales consideran además que si se logra reducir la transformación del tejido graso los síntomas de la caquexia mejoran, aunque no desaparezcan del todo. Lo demuestran bloqueando moléculas mediadoras de la inflamación -un proceso vinculado a la caquexia-, en concreto la citocina IL-6. «La inhibición del paso de grasa blanca a parda representa por tanto una vía prometedora para mejorar la caquexia en los pacientes de cáncer», señala el artículo.

El CNIO cuenta con numerosos modelos animales -en ratones- de distintos tipos de cáncer. Así que el punto de partida de este trabajo, ha explicado Petruzzelli, fue seleccionar una docena de estos ratones modelo y estudiar qué cambios sucedían en sus cuerpos a medida que se desarrollaba el tumor.

Transformación
Observaron numerosos cambios en los órganos de los animales, que variaban en función del tipo de modelo y tumor. Sin embargo, el efecto de la transformación de grasa blanca en marrón se dio en todos ellos, y muy pronto, antes de que se manifestaran los síntomas ya conocidos de la caquexia.

El interés del trabajo aumenta porque llama la atención, y relaciona, dos procesos -la transformación de la grasa blanca en parda y la caquexia- que por motivos distintos han sido poco estudiados, pero que en los últimos años se han convertido en temas calientes de la investigación en todo el mundo.

En el contexto de la actual epidemia de obesidad, la grasa blanca ha sido apodada mala, mientras que la parda es la buena. El descubrimiento de que los humanos adultos pueden convertir la grasa blanca en parda mediante el ejercicio o la exposición a bajas temperaturas ha abierto una nueva vía de ataque a la obesidad, y de hecho ya está en marcha la búsqueda activa de herramientas farmacológicas para inducir la transformación, fenómeno esencial para los enfermos de cáncer.

Marcadores que guían
En oncología, la caquexia, es un fenómeno que se explicaba como que el organismo se consume a sí mismo tratando de cubrir las necesidades energéticas del tumor en constante crecimiento. Pero hoy se sabe que pueden producir caquexia tumores de todos los tamaños, incluso muy pequeños, y en etapas muy tempranas de su desarrollo porque, según las investigaciónes, este fenómeno está muy ligado a la inflamación.

Los resultados indican que si se actúa bloqueando uno de los agentes que promueven la inflamación, la citocina IL-6, se reduce sustancialmente el proceso de transformación de la grasa y, consecuentemente, la caquexia, aunque los investigadores resaltan que no se logra la curación: la IL6 es sólo una de diversas citocinas implicadas y bloquearla no es suficiente.

Este hallazgo sugiere que los antiinflamatorios podrían ayudar a combatir la caquexia, pero no es posible predecir qué enfermos afectados por el cáncer la desarrollarán.

«Se abriría una vía en este sentido al descubrir procesos muy iniciales en la caquexia. Plantea la posibilidad de identificar biomarcadores que ayuden a predecir qué pacientes van a desarrollar caquexia, de forma que podamos tratarles de forma preventiva», añade Petruzzelli.
julio 17/2014 (Diario Médico)

Michele Petruzzelli, Martina Schweiger, Renate Schreiber,Ramon Campos-Olivas, Maria Tsoli, John Allen.A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia.Cell Metabolism.Jun 11 2014