A pesar del tratamiento intensivo, los tumores sólidos de alto riesgo como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma son difíciles de curar porque la enfermedad en esos pacientes de alto riesgo no responde a la terapia.

La quimioterapia convencional administrada por vía intravenosa o por vía oral administra solo una pequeña cantidad de los medicamentos al tumor, lo que no solo hace que el tratamiento sea ineficaz, sino que también produce resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves, como diarrea, supresión de la médula ósea y neoplasias malignas secundarias.

Ahora, en un estudio revolucionario, los investigadores del CHOP han demostrado que un tratamiento mejorado desarrollado en su laboratorio conduce a remisiones a largo plazo en el 80 % al 100 % de los ratones con tumores sólidos resistentes a los medicamentos o de alto riesgo. La investigación pronto podría entrar en ensayos clínicos.

Los resultados de nuestros estudios muestran que la terapia contra el cáncer que desarrollamos es altamente efectiva para tratar al menos tres tipos diferentes de tumores sólidos pediátricos de alto riesgo con resistencia a los medicamentos intrínseca o adquirida, asegura Garrett M. Brodeur, director de Cancer Programa de predisposición en CHOP y coautor principal del estudio, junto con Michael Chorny, e Ivan Alferiev.

Dado que también es probable que este tratamiento sea mucho menos tóxico que la mayoría de las terapias contra el cáncer para este tipo de tumores, además de mostrar efectos terapéuticos notables contra la enfermedad agresiva, creemos que estos resultados justifican una mayor exploración del agente en ensayos clínicos, añade.

El agente desarrollado por los investigadores es un profármaco, un medicamento que es inerte hasta que el cuerpo lo convierte en un fármaco farmacológicamente activo. El fármaco activo en este estudio pertenece a una familia de camptotecinas, compuestos conocidos por promover la muerte celular y destruir tumores.

Se han utilizado otras camptotecinas, en particular irinotecán y topotecán, para tratar tumores sólidos, pero a menudo son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son inicialmente resistentes al fármaco o desarrollan resistencia con el tiempo.

El irinotecán en sí mismo es también un profármaco cuyo agente activo, SN38, muestra una eficacia limitada porque se inactiva rápidamente y se elimina del cuerpo, por lo que solo una pequeña fracción llega al tumor. Al mismo tiempo, el irinotecán todavía logra causar efectos secundarios graves, incluida la supresión de la médula ósea y la diarrea intratable.

Para superar los problemas de baja eficacia y alta toxicidad, los investigadores diseñaron un profármaco que une cuatro residuos de un fármaco farmacológicamente mejorado, SN22, a través de un enlace rompible a un andamio de polietilenglicol de cuatro brazos. Al unir los componentes SN22 de esta manera, el equipo de investigación pudo extender el tiempo de circulación del fármaco, lo que a su vez permitió que el tumor absorbiera de 50 a 100 veces más fármaco.

Debido a su estructura modificada, el SN22 también está protegido de las enzimas que podrían inactivarlo, como hacen otras camptotecinas, y de los transportadores celulares que podrían bombear el fármaco fuera de las células tumorales.

Juntas, todas estas modificaciones ayudaron a que se acumulara más fármaco en el tumor, donde permanecía en las células sin ser exportado, por lo que los altos niveles de fármaco en el tejido tumoral se mantuvieron durante horas y días.

Los investigadores probaron su profármaco en varios modelos de enfermedad en ratones, incluido el neuroblastoma con resistencia a los medicamentos tanto intrínseca como adquirida, un sarcoma de Ewing quimiorresistente y un rabdomiosarcoma con fusión positiva.

La administración de profármacos de SN22 resultó en la desaparición completa del tumor en todos los modelos, y estas remisiones completas duraron más de 6 meses en 80 a 100 % de los casos, mientras que el tratamiento con irinotecán tuvo poco o ningún efecto.

Además de ser muy eficaz contra los tumores resistentes a los fármacos, el profármaco diseñado también tuvo menos toxicidad que el irinotecán. Mientras que el irinotecán provocó un aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de los recuentos sanguíneos, el profármaco SN22 no lo hizo ni provocó otros efectos adversos.

La administración de SN22 en forma de profármaco también redujo la exposición de órganos sanos al fármaco activo, y el aumento de la potencia del SN22 en comparación con el irinotecán significó que los investigadores podrían usar menos fármaco total para encoger los tumores, un enfoque lento y lento que expone los tejidos a un nivel bajo de fármaco durante un largo período de tiempo.

En conjunto, la eficacia superior y la biocompatibilidad mejorada de nuestro profármaco, que demostramos en varios modelos clínicamente relevantes de cáncer de alto riesgo, lo convierten en un nuevo tratamiento muy prometedor capaz de abordar las considerables limitaciones de los tratamientos actuales, apunta Chorny.

Nuestra estrategia es fácilmente escalable y esperamos evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes.

 septiembre 03/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

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