Un equipo de investigadores del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo (IUOPA) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC), ha conseguido explorar por primera vez las regiones repetitivas del genoma humano en más de 2 200 tumores humanos. Y ha logrado localizar una mutación que se asocia a peor pronóstico en algunos tumores.

Se trata de una mutación en el gen snRNA U2 que está presente en distintos tipos de tumores hematológicos, como leucemia linfática crónica, varios tipos de linfoma, así como en cáncer de próstata.

Para el desarrollo de este novedoso trabajo, publicado en npj Genomic Medicine, el equipo de investigación ha sido capaz de analizar el genoma repetitivo, conocido también como ‘genoma basura’, de los tumores cuyo genoma ha sido secuenciado en los últimos años.

Con las líneas de investigación más recientes se está viendo que el genoma repetitivo tiene más importancia de la que en principio se había pensado. Lo que sucede es que analizarlo, con la tecnología hasta ahora actualmente disponible, no resultaba fácil ni viable, según explica Xose S. Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los autores del estudio.

Análisis con una nueva herramienta 

En el caso del trabajo ahora publicado, los investigadores han sido capaces de hacerlo porque para ello han desarrollado una nueva herramienta bioinformática, que han bautizado con el nombre de ‘Armadillo’.

Se da la circunstancia de que los genes que codifican proteínas representan solo en torno al 2 % de todo el genoma y que alrededor del 50 % del genoma humano es lo que se conoce como genoma basura, es decir, fragmentos repetidos por todo el genoma y sin función conocida, según explica Puente.

«En esa parte del genoma repetitivo se localizan muy pocos genes, si bien hasta ahora habían sido escasamente estudiados en cáncer por la dificultad para detectar mutaciones en estas regiones repetitivas a partir de secuencias generadas con las actuales tecnologías», señala el catedrático de Bioquímica

Con Armadillo esta imposibilidad ha sido solventada y ha permitido al equipo del IUOPA y el CIBERONC analizar más de 2 200 muestras de tumores de otros tantos pacientes pertenecientes a 20 tipos de cáncer distintos, un análisis que les ha permitido encontrar una mutación relevante en la base 28 del gen U2.

El hallazgo de esta mutación ha resultado estadísticamente significativo en leucemia linfática crónica, en linfoma de células del manto, en otro tipo de linfomas agresivos y en cáncer de próstata.

Se trata de uno de los genes más pequeños del genoma, con solo 192 bases y que, aunque no codifica proteínas, tienen una función importante que se relaciona con el proceso de maduración del ARN.

«Cuando un gen se expresa la información del genoma, se tiene que copiar a una molécula de ARN, que luego se tiene que cortar y empalmar para generar un ARN maduro. El gen identificado en este estudio participa en este proceso de maduración. Este es el segundo gen de este tipo en el que se han identificado mutaciones en cáncer. Lo que estas mutaciones hacen es que cuando se tiene que producir el corte no se reconozca bien el lugar exacto y se haga un poco más adelante o un poco más atrás”.

Genes no codificantes

El hallazgo de una única mutación en la base 28 hace pensar a los investigadores que se trate de un nuevo oncogén y no de un gen supresor de tumores y que cuando aparece provoca que el gen no se comporte como lo haría en circunstancias normales.

Este tipo de genes que no codifican proteínas son importantes porque tienen la particularidad de que su acción o comportamiento puede afectar a todos los genes del organismo.

La identificación de mutaciones en el gen U2 pone de manifiesto la relevancia de la maduración del ARN en cáncer, algo que el mismo equipo de Puente ya había visto hace unos tres años, con el gen U1, también implicado en el mismo proceso, mutado en numerosos tumores y que también confiere un peor pronóstico.

«Cuando realizas una búsqueda a ciegas y encuentras un gen que participa en el mismo proceso que otros descritos anteriormente, esto confirma la relevancia de este proceso en el desarrollo tumoral», señala Pablo Bousquets Muñoz, primer autor del artículo.

En esta ocasión, la diferencia es que por «la tecnología con la que hemos trabajado hemos sido capaces de buscar en todo el genoma repetitivo», añade S. Puente.

En este estudio, liderado por Puente, han participado investigadores de cinco instituciones, entre ellos, Elías Campo, director del IDIBAPS y director de Investigación del Hospital Clínic de Barcelona; Lincoln Stein, del Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario, y Milagros Balbín, jefa del Laboratorio de Oncología Molecular del HUCA.

Este trabajo podría abrir la puerta en el futuro a una nueva aplicación de la inmunoterapia a los tumores con los que se relaciona esta mutación, dado que esta terapia tan en boga en el tratamiento del cáncer funciona precisamente cuando las células tumorales presentan proteínas o mutaciones diferentes a las células sanas.

Durante los últimos trece años, el Consorcio Internacional de Genomas del Cáncer (ICGC), ha secuenciado el genoma de más de 20 000 tumores de los principales tipos de cáncer, con el objeto de identificar los genes mutados en estos tumores.

Respuestas más rápidas 

«El hallazgo de mutaciones en estas regiones ocultas del genoma refleja la necesidad de continuar descifrando las alteraciones genéticas de los tumores», resalta S. Puente, quien destaca también que logros como el conseguido por su equipo es posible gracias al trabajo de consorcios internacionales que trabajan con bases de datos públicas «que permiten que cuando los investigadores nos hacemos una pregunta como la que nosotros nos hicimos podamos encontrar respuesta en un plazo de unos dos años. Si tuviéramos que empezar de cero, el tiempo necesario sería mucho mayor».

Así, a medida que se generan nuevas herramientas de análisis, los investigadores puedan re-analizar estos datos, cuya generación ha llevado más de una década y el trabajo previo de miles de investigadores.

«Esto facilita el hallazgo de nuevas alteraciones, algunas de las cuales proporcionan información útil para el diagnóstico o pronóstico de los pacientes, y contribuye a un mejor conocimiento de las causas moleculares del cáncer», concluye el catedrático.

Catálogo de genes mutados 

Puente destaca también que “poco a poco hemos ido completando el catálogo de genes mutados en cada tipo de cáncer, y esta información constituye la base de la medicina de precisión, cuya implantación en el sistema nacional de salud se encuentra cada vez más cerca gracias a varios proyectos piloto en los que estamos colaborando”, añade Puente.

Esta investigación ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación Científica AECC, Fundación bancaria “la Caixa”, CiberONC y el Instituto de Salud Carlos III.

abril 17/2022 (Diario Médico)

Los investigadores han conseguido caracterizar e identificar de una forma mucho más amplia a lo que se había hecho hasta ahora los cambios multidimensionales y complejos que se producen en el mapa genómico durante un embarazo temprano, y que son permanentes en el tiempo como consecuencia de una remodelación de la cromatina.

Estos cambios son los que juegan un papel protector frente al cáncer de mama. Aunque hasta la fecha existían evidencias, no se conocía con tanta exactitud y precisión cómo se producían, por lo que esta investigación puede ayudar a conseguir una terapia que cumpla ese papel protector contra el cáncer de mama. De hecho, el doctor Russo ya tiene un estudio en fase clínica, del que se podría obtener un tratamiento que protegiera de esta enfermedad.

En este trabajo han participado los investigadores Pedro J. Gutiérrez Diez, Julia Martínez Rodríguez y Miguel A. López Marcos, del IMUVa, y Roberto Hornero y Javier Gómez Pilar, del Grupo de Ingeniería Biomédica, quienes han utilizado técnicas matemáticas y estadísticas muy novedosas, basadas en cuatro teorías: la teoría de los grafos; teoría de la Información (concretamente la Entropía de Shannon); Análisis diferencial de Co-expresión en redes y Análisis Diferencial de Regresión Múltiple.

Para esta investigación, seleccionaron un total de 120 mujeres, la mitad de las cuales tuvieron un embarazo temprano. En total, caracterizaron 18 653 genes y estudiaron cómo se comportan para obtener los cambios que producían y pudieron observar que estos permanecían en el tiempo tras el embarazo en estas mujeres, lo que implicaba un cambio en remodelado de la cromatina.

 “El papel del embarazo, y sobre todo el embarazo temprano, es un factor de protección frente al cáncer de mama. Este es un hecho que ya se sabía, porque se había hecho estudios de genes de forma individual. La novedad de nuestro estudio es que hemos conseguido caracterizar estos cambios y las relaciones entre ellos en grupos de genes, comprobando que estas modificaciones permanecen después del embarazo en estas mujeres», explica el investigador principal de este estudio Pedro J. Gutiérrez.

 marzo 16/2021 (Dicyt)

Referencia:

Gutiérrez-Diez, P.J., Gómez-Pilar, J., Hornero, R. et al. The role of gene to gene interaction in the breast’s genomic signature of pregnancy. Sci Rep. 11, 2643 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-81704-8

Sin embargo, aun mientras esta farmacéutica estadounidense colapsa bajo el peso de los cargos, otra empresa propiedad de la multimillonaria familia Sackler usa las mismas tácticas para promover su analgésico OxyContin en China, según entrevistas con empleados y exempleados y documentos obtenidos por AP.

Representantes de la filial china de los Sackler, Mundipharma, les dicen a los médicos que OxyContin es menos adictiva que otros opioides. Es el mismo discurso que Purdue Pharma admitió que era falso en la corte hace más de una década.

Mundipharma ha promovido dosis aún mayores del fármaco, incluso después de que se hizo evidente que dosis mayores provocan riesgos mayores, y ha descrito al fármaco como seguro para el dolor crónico, según entrevistas y documentos.

Estas afirmaciones son similares a las empleadas por Purdue Pharma en Estados Unidos, donde más de 400 000 personas han muerto por sobredosis de opioides y millones más se han vuelto adictos. Una avalancha de litigios por las prácticas de mercadotecnia de la compañía llevó a Purdue Pharma a la bancarrota en Estados Unidos.

En China, empleados y exempleados le dijeron a AP que los gerentes de Mundipharma, les han exigido a los representantes de ventas que copien los registros médicos privados de los pacientes sin su consentimiento, en aparente violación a la ley china. Algunos exrepresentantes también dijeron que a veces se disfrazaban de personal médico con batas blancas y mentían sobre su identidad para visitar a los pacientes en el hospital. Tal como en Estados Unidos, el material publicitario en China hizo afirmaciones sobre la seguridad y eficacia de OxyContin basadas en datos obsoletos y estudios financiados por la compañía que han sido desacreditados.

La AP examinó más de 3 300 páginas de materiales de capacitación y mercadotecnia utilizados por el personal de Mundipharma, además de documentos y videos internos de la empresa. Estos archivos provinieron de tres fuentes independientes y se verificaron de manera cruzada. La AP también habló con un empleado actual y con tres exrepresentantes de ventas de OxyContin que trabajaron en la empresa el año pasado.

Mundipharma ha promovido su exitoso producto OxyContin de manera cuestionable en otros países, incluidos Italia y Australia. Pero la compañía tiene esperanzas particularmente altas en China la nación más poblada del mundo y la segunda economía más grande, donde ha dicho que quiere que sus ventas superen las de Estados Unidos para el 2025.

Aunque Mundipharma y Purdue son entidades legales separadas, ambas son propiedad de la familia Sackler. Hoy, Mundipharma es una moneda de cambio en las negociaciones para resolver los litigios estadounidenses. La familia Sackler aceptó ceder la propiedad de Purdue, pero quiere mantener Mundipharma por ahora para vender OxyContin en el extranjero, aunque ha hablado de vender Mundipharma eventualmente para financiar la contribución de la familia para un acuerdo legal en Estados Unidos.

Mundipharma dijo que tomaría medidas de inmediato para investigar los alegatos descubiertos por AP. En un comunicado, la compañía no respondió a acusaciones específicas, pero dijo que tenía políticas rigurosas para garantizar que nuestros medicamentos sean comercializados de manera responsable y siguiendo el estricto marco regulatorio que rige a los analgésicos en China.

En respuesta a preguntas detalladas, Purdue dijo que Mundipharma es una entidad independiente que opera en un país distinto, bajo leyes y regulaciones diferentes. Representantes de la familia Sackler no respondieron solicitudes detalladas de comentarios.

En Estados Unidos, Purdue dejó de promover OxyContin a los médicos en 2018 y se deshizo de todo su personal de ventas de opioides.

Mientras tanto, Mundipharma está contratando en China

Un desafío celestial, Mundipharma china nació en 1933 con una ceremonia de firmas en el Gran Salón del Pueblo en la Plaza Tiananmén. Tal como había hecho en Estados Unidos, el interés de la familia Sackler en los negocios en China coincidió con su filantropía.

El mes posterior a la creación de Mundipharma, el Museo Arthur M. Sackler de Arte y Arqueología abrió sus puertas en la Universidad de Pekín en Beijing. Afuera del museo hay una estatua dedicada a Arthur Sackler y a su esposa por la revista especializada China Medical Tribune, la cual él ayudó a financiar y que actualmente asegura ser leída por más de un millón de médicos chinos.

Estas semillas de filantropía y alianzas políticas le darían fruto a los Sackler justo cuando las recetas de opioides comenzaron a disminuir en Estados Unidos. China era un mercado tentador para los Sackler. El consumo per cápita de opioides en el país era bajo y tenía millones de casos nuevos de cáncer cada año.

Pero si fue difícil convencer a los médicos estadounidenses de que los opioides eran seguros, en China sería aún más difícil.

China libró dos guerras en el siglo XIX para repeler a los barcos británicos que transportaban el opio que alimentó una adicción generalizada. Actualmente, la aversión cultural a tomar fármacos en chino, literalmente, chupar veneno es tan fuerte, que los adictos pueden ser forzados a ingresar a centros de tratamiento administrados por la policía. El país no parece tener una crisis de opioides similar a la de Estados Unidos.

Hace dos décadas, mientras empezaban a circular las historias de abuso de OxyContin en Estados Unidos, las empresas farmacéuticas extranjeras ayudaron a difundir un nuevo evangelio para el tratamiento del dolor en China, convirtiendo al dolor en el quinto signo vital junto a la presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura y al tratamiento del dolor en un derecho humano.

El doctor Yu Buwei, director de anestesiología del prestigioso Hospital Ruijin de Shanghái, se mostró escéptico. Filosófico y de voz suave, Yu está arraigado profundamente en la medicina tradicional china. Durante la Revolución Cultural de China utilizó la acupuntura como anestesia en pacientes sometidos a cirugía mayor.

Es necesario tratar el dolor, dijo Yu. Concordamos en eso. Pero creemos que es controversial elevarlo a derecho humano y quinto signo vital.

No obstante, muchos de sus colegas más jóvenes estaban deslumbrados por estas ideas extranjeras. Creían que las mejores prácticas médicas provenían de Estados Unidos. Pocos entendían qué tan profundamente el consenso occidental sobre el dolor había sido formado por el interés económico de las compañías farmacéuticas.

En China, grupos de médicos, particularmente médicos jóvenes, les muestran su respeto a médicos estadounidenses o europeos, dijo Yu. Lo que ellos dicen es la verdad. Lo que tú dices es interferencia.

Desesperadamente buscando ventas En 2007, Purdue y tres ejecutivos se declararon culpables en un tribunal de Estados Unidos por describir erróneamente a OxyContin como menos adictivo que otros analgésicos opioides, y pagaron 635 millones de dólares en multas, uno de los acuerdos judiciales más cuantiosos en la historia de las compañías farmacéuticas.

Los miembros de la familia Sackler comenzaron a preocuparse por una concentración peligrosa de riesgo en sus operaciones en Estados Unidos, y pusieron la mira en el mercado global. Poco tiempo después, Mundipharma ayudó a lanzar una campaña para mejorar la atención del dolor por cáncer en China llamada Good Pain Management, o GPM (Buen Manejo del Dolor), según entrevistas y documentos de la compañía.

Actualmente, el programa es presentado como una iniciativa de salud pública del gobierno. Pero Zhang Li, director de medicina interna del Centro de Cáncer de la Universidad Sun Yat-sen, en Guangzhou, dijo que el GPM obtuvo un apoyo vigoroso de Mundipharma durante el proceso de lanzamiento’.

De acuerdo con Zhang, la campaña GPM se inició en 2009 bajo su liderazgo, gracias a un grupo dentro de la Asociación Provincial Contra el Cáncer en Guangdong, una asociación sin fines de lucro que acepta fondos corporativos. Las empresas farmacéuticas ayudaron cubriendo el costo de materiales de capacitación y educativos, dijo.

Dos años después, el gobierno chino lanzó la campaña en todo el país. El 22 de febrero de 2011, Mundipharma ganó un contrato para implementar el programa con un objetivo inicial de establecer salas GPM modelo en 150 hospitales clave en tres años.

Fue un momento decisivo para la empresa

Mundipharma era responsable de ayudar a capacitar a médicos y educar a los pacientes, además de distribuir panfletos y colocar anuncios para crear conciencia sobre el dolor. Mundipharma eventualmente se convertirá en tu mejor aliado y socio para crear una sala de demostración, proclamaba un PowerPoint realizado en 2009.

El programa era una alianza tripartita entre el Ministerio de Salud, la Sociedad China de Oncología Clínica y Mundipharma, según Zhang y presentaciones utilizadas por el personal de ventas de Mundipharma.

El contrato inicial de Mundipharma con la sociedad de oncología le dio un lugar en el equipo de liderazgo de GPM y le impidió a la compañía usar el programa para comercializar sus productos, según secciones del contrato obtenido por AP. No obstante, en documentos internos de la compañía, Mundipharma trató al programa como parte de su estrategia de mercadotecnia y lo usó para promocionar la superioridad de sus propios productos.

Definitivamente hablábamos de OxyContin el 90 % de las veces, dijo un exrepresentante de ventas que habló bajo condición de anonimato por temor a represalias.

La sociedad de oncología se negó a responder preguntas. El Ministerio de Salud, que fue reorganizado como la Comisión Nacional de Salud, dijo que no había designado a ninguna compañía para brindar asistencia para el programa.

Una presentación de GPM, que empleados de la compañía dijeron que seguía en uso el año pasado, insinuaba que OxyContin es la opción preferida para el tratamiento de dolor por cáncer de acuerdo con pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras, antes de detallar por qué los analgésicos de la competencia como el acetaminofeno, los parches de fentanilo y la morfina de liberació n inmediata no son recomendados.

La OMS no recomienda OxyContin por encima de otros fármacos para el manejo del dolor por cáncer.

En una declaración a AP, Mundipharma dijo que su papel en el GPM es simplemente ayudar con la implementación. El Programa se inicia y gestiona de manera independiente con el objetivo de mejorar la comprensión de la comunidad médica sobre los tratamientos para el manejo del dolor por cáncer, dijo la compañía.

Mundipharma le dijo a AP que todos los materiales de mercadotecnia pasan por una aprobación multinivel. Pero empleados y exempleados reconocieron que ellos a veces alteraban las presentaciones aprobadas oficialmente. Los mensajes contenidos en los tres conjuntos de documentos eran congruentes y contenían información que Purdue Pharma ha usado en Estados Unidos.

En los años posteriores al lanzamiento de GPM, entre 2012 y 2018, las ventas de oxicodona de Mundipharma, el ingrediente activo de OxyContin, se quintuplicaron en casi 700 de los principales hospitales de China, según datos no reportados anteriormente por el Centro de Información de la Industria Farmacéutica Nacional de China, una entidad vinculada al gobierno.

Durante ese mismo periodo, las ventas de morfina, ampliamente considerada el tratamiento estándar para el dolor (además de económico), se mantuvieron sin cambios en los mismos hospitales. Para principios de 2017, OxyContin había ganado alrededor del 60 % del mercado del dolor por cáncer en China, frente a poco más del 40 % en 2014, según muestran documentos de la compañía.

Tony Chen, un ex representante de ventas de OxyContin quien habló con la condición de ser identificado por su nombre en inglés por temor a represalias, dijo que amaba al GPM porque el respaldo del gobierno le daba un acceso de alto nivel a los hospitales y ayudó a impulsar las ventas.

No necesitábamos sobornar, dijo. Por eso me gustaba.

La presión para alcanzar metas era intensa. Chen y otros representantes dijeron que los objetivos de ventas trimestrales aumentaron hasta un 30 %. Si las superaba, podía duplicar con creces su salario neto. Si no, podía perder su trabajo.

Dijo que estaba preparado para entusiasmarse e impulsar el crecimiento. Pero no estaba preparado para violar la ley.

Un representante de ventas actual y tres exvendedores que trabajaron en diferentes partes de China le dijeron a AP que los gerentes requerían que cargaran diariamente a un grupo de chat de la compañía los historiales médicos de los pacientes, los cuales eran obtenidos sin su consentimiento.

A AP le mostraron capturas de pantalla de recetas que el personal dijo fueron enviadas a los gerentes. Escritas a mano en papel color rosa, incluían el nombre completo del paciente, su edad, número telefónico, número de identificación, diagnóstico y prescripció n.

Entre más precisa fuera la información, mejor podría Mundipharma planear sus objetivos de ventas, además de guiar a los médicos para incrementar las dosis y cambiar a OxyContin si usaban fármacos rivales, explicaron los exrepresentantes de ventas.

Chen sabía que no tenía el derecho legal de copiar información personal y al principio garabateaba sobre los nombres de los pacientes antes de cargar los documentos. Él y sus colegas dijeron que solían tomar fotografías de los historiales de los pacientes discretamente durante el turno de noche o la hora del almuerzo.

Finalmente, dijo Chen, decidió que su esfuerzo para proteger la privacidad era una pérdida de tiempo porque otros en su grupo cargaban historiales completos de los pacientes. Se dijo a sí mismo que estaba bien porque la información no circularía fuera de Mundipharma.

Cuando era hora de las rondas del hospital, Chen a veces se ponía una bata blanca de doctor y se mezclaba con el personal médico. Si alguien le preguntaba quién era, mentía y les decía que era un médico o un pasante. Dijo que a veces les preguntaba directamente a los pacientes si se sentían doloridos, hinchados o entumecidos y cómo dormían.

Otros dos exrepresentantes de ventas de OxyContin dijeron que ellos también se disfrazaban con batas de médico para asistir a reuniones con pacientes.

La clave de este acceso fue la buena relación con los médicos

Tal como las acusaciones señalan que hizo Purdue en Estados Unidos, Mundipharma cultivó a los médicos con conferencias, cenas, patrocinios pagados y viajes con todos los gastos incluidos a reuniones, ocasionalmente enviando los pagos mediante terceros, dijeron los representantes de ventas. Los oradores, quienes a veces realizaron presentaciones creadas por o con el personal de ventas de Mundipharma, podían ganar desde 500 yuanes (70 dólares) hasta varios miles de yuanes por discurso, dijeron empleados y exempleados.

Dos de los excolegas de Chen dijeron que también usaron tarjetas de regalo para alentar a los médicos a recetar más. Afirmaron que era fácil falsificar recibos de gastos de la compañía y recibir efectivo para financiar pagos por debajo de la mesa.

Mundipharma le dijo a AP que promueve el comportamiento ético y el cumplimiento de la ley china mediante el monitoreo interno, además de auditorías externas. Tenemos políticas detallas que cubren las interacciones con profesionales de la salud, las subvenciones y donativos, así como los patrocinios e incentivos, dijo la empresa, y agregó que un equipo monitorea las reclamaciones de gastos y las reuniones.

China tiene una de las regulaciones más estrictas del mundo sobre el uso de opioides. Los analgésicos opioides como OxyContin no están disponibles en las farmacias. Están guardados bajo doble cerradura en los hospitales y son regidos por las llamadas recetas rojas, que sólo ciertos médicos certificados pueden prescribir.

Pero con la expansión del tratamiento contra el dolor en China, el establecimiento de clínicas para el dolor a principios de 2007 y el despliegue del GPM, más médicos se certificaron para prescribir opioides. El manejo del dolor dejó de ser competencia de los anestesiólogos como el doctor Yu del hospital Ruijin. Se convirtió en asunto de cirujanos, médicos especialistas en dolor y oncólogos.

Los pacientes y quienes abusan de estos fármacos los pueden conseguir con mucha más facilidad que hace 10 años, dijo Yu.  Ese es un problema.

Yu leyó lo que estaba ocurriendo en Estados Unidos y se preocupó por China. Ya hay un grupo enorme de usuarios de fármacos en esta sociedad, dijo.

Yu se resistió a la afirmación de que los analgésicos opioides no eran adictivos y que podían ser utilizados con seguridad, en cualquier dosis, para cualquier tipo de dolor. Revisó referencias científicas de presentaciones clínicas y con frecuencia las encontró poco convincentes. Prohibió a los representantes de ventas en su departamento.

Yu dijo que trató de persuadir a sus colegas de que algunas de las nuevas nociones sobre el dolor eran absurdas y hasta arriesgadas. Recuerdo hablar con ellos de que el dolor muscular o de las articulaciones no es un buen indicador para el uso de fármacos opioides, dijo. ‘Pero me respondieron que era un derecho humano.

Tienes que aliviar el dolor

Un libro de jugadas conocido Cuando Chen comenzó a trabajar en Mundipharma le enseñó que OxyContin era un buen fármaco ampliamente usado en Estados Unidos. La compañía le dio a estudiar cientos de páginas de documentos.

Chen leyó que el riesgo de volverse adicto a los analgésicos opioides era casi inexistente y que la fórmula de liberación lenta de OxyContin lo hacía aún más seguro. No se molestó en verificar las referencias que Mundipharma citaba como prueba. Tampoco lo hizo la mayoría de los médicos en los hospitales notoriamente sobrecargados de China. Y las sanciones legales que Purdue enfrentaba en Estados Unidos no aplicaban en China, donde algunas personas nunca habían escuchado hablar de la compañía o sus problemas.

Lo consideré un problema en términos de atención humanística para los pacientes, dijo Chen. Este es un muy buen producto.

En la demanda de 2007 entablada por fiscales estadounidenses, Purdue admitió que algunos de sus empleados habían asegurado falsamente que los opioides de acción prolongada eran menos adictivos porque tienen menos efectos de picos y valles y provocan menos euforia. Purdue llegó a un acuerdo legalmente vinculante con el gobierno de Estados Unidos para garantizar que su personal nunca volviera a hacer tales declaraciones.

Purdue aceptó la responsabilidad por su falta de ética profesional en 2007 y desde entonces ha trabajado para no repetirla, dijo la compañía nuevamente en un escrito legal en septiembre.

Sin embargo, cuatro empleados y exempleados de la filial internacional de Purdue en China hicieron la misma afirmación a AP de que OxyContin reduce el riesgo de adicción porque es liberada lentamente al torrente sanguíneo, provocando menos picos y valles que los fármacos de liberación inmediata. Este argumento no tiene base científica, según un reporte de 2016 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC).

La tecnología de liberación sostenida reduce aún más la incidencia de adicción’, se lee en una diapositiva de PowerPoint de Mundipharma que el personal dijo que seguía utilizándose el añ o pasado. Hacía referencia a un estudio en la revista científica Cancer, de 1989, financiado por Purdue y en coautoría con un empleado de Purdue, y a un breve estudio chino de 2004.

Ninguno de los dos documentos examinó el riesgo de adicción. Algunos médicos influyentes en China también siguen usando el argumento de Mundipharma.

La fórmula de liberación prolongada no causa dependencia al fármaco fácilmente, le dijo a AP en mayo el doctor Fan Bifa, director de la clínica de dolor en el Hospital de la Amistad China-Japón en Beijing. El doctor Fan ha hablado en conferencias financiadas por Mundipharma y apareció en un video de concienciación sobre el dolor junto con el gerente general de Mundipharma en China, otros médicos prominentes y celebridades. El Hospital de la Amistad China-Japón fue de los primeros en obtener certificación bajo el programa GPM en Beijing.

Fan le dijo a AP que nunca ha recibido dinero directamente de Mundipharma.

Cuando AP le contó a Fan sobre la declaración de culpabilidad de Purdue en 2007, parecía sorprendido. Dijo que nunca había buscado evidencia científica que probara que la liberación sostenida de opioides tenía menos probabilidades de causar adicción.

Otros materiales de Mundipharma hacían eco de una breve carta de 1980 en el New England Journal of Medicine que ha sido citada repetida e incorrectamente para insinuar que los opioides no son tan adictivos como se ha pensado desde hace mucho. Aun después de que la revista, por razones de salud pública, tomara el inusual paso de publicar una nota de advertencia del editor sobre el reporte, continuó siendo utilizado en China.

En los últimos 40 años, estudios clínicos en el país y el extranjero han demostrado que el peligro de que ocurra la dependencia de opioides es inferior a 3/10 000, proclamaba un comunicado de prensa para una campaña de concienciación sobre el dolor del cáncer respaldada por Mundipharma.

Tres representantes y exrepresentantes de ventas de OxyContin repitieron las mismas estadísticas a AP.

En una declaración a AP, Mundipharma dijo que exige advertencias de riesgo de adicción en el material utilizado por representantes de ventas, pero no proporcionó más detalles. El prospecto en el paquete de OxyContin en China advierte que tiene el potencial de abuso, pero también dice que las preocupaciones por el abuso, adicción y desvío no deben evitar el uso apropiado en el tratamiento del dolor.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC), dicen que hasta una de cada cuatro personas a quienes se les recetan opioides para uso a largo plazo tiene problemas de adicción.

Los representantes de ventas de Mundipharma le dijeron a AP que tenian un discurso para los médicos a quienes les preocupaba la adicción si se usaban correctamente, los riesgos de adicción a analgésicos opioides son virtualmente inexistentes. Los pacientes que parecen adictos podrían simplemente necesitar más fármacos para controlar el dolor, dice una presentación en PowerPoint.

Con base en mi experiencia, eso es como una broma, dijo el doctor Yu. Dijo que los pacientes podían caer en la adicción en unos días. Llegan contigo y comienzan a hablar continuamente sobre el dolor y a pedirte que les recetes fármacos, dijo Yu. Llamamos a esto comportamiento de búsqueda de fármacos.

Mundipharma lo llamó pseudoadicción

Es una noción popularizada por el doctor J. David Haddox, quien argumentó que el dolor neutraliza la euforia, eliminando los riesgos de adicción, y en un estudio de 1989 acuñó el término  pseudoadicción’. Haddox siguió su carrera como ejecutivo en Purdue Pharma durante casi dos décadas.

La etiqueta de OxyContin, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), advierte que aun si se toma como es prescrita, OxyContin conlleva riesgos potencialmente letales de adicción y abuso. Purdue ahora enfrenta múltiples demandas en Estados Unidos por difundir ideas sobre la pseudoadicción, así como por afirmar que el riesgo de adicción a los opioides es bajo y que las dosis pueden aumentarse sin riesgo.

La idea de que los pacientes pueden tomar tanto OxyContin como quieran era grandiosa para el desempeño de Chen. Mundipharma a veces ofrecía bonos especiales por vender dosis de 40 miligramos de OxyContin, la más grande y cara que se vende en China, según muestran documentos internos y entrevistas.

Pero Chen dijo que abarrotar a la gente con píldoras pesaba mucho en mi conciencia.

Chen hojeó una presentación de PowerPoint sobre los opioides en dosis altas que dijo haber recibido de su jefe en Mundipharma y señaló el ejemplo de un paciente que toma 1 500 mg dos veces al día.

Es aterrador, dijo.

Un año después de que los CDC dijeran que tomar más de 33 mg de OxyContin al día cuando menos duplica el riesgo de sobredosis, Mundipharma salió con un plan de mercadotecnia para su píldora de 40 mg.

Mundipharma dijo que su entrenamiento cubre niveles apropiados de dosificación para pacientes con cáncer y provee información acorde a las mejores prácticas actuales.

Cuando Chen revisó sus documentos de entrenamiento, descubrió que Mundipharma promocionaba los analgésicos opioides como un tratamiento de primera línea seguro y efectivo para el tratamiento del dolor crónico, citando estudios obsoletos con autores vinculados a Mundipharma y otras compañías.

El coautor de un estudio de 2006 sobre dolor visceral terminó trabajando como consultor remunerado para Mundipharma. Uno de los autores de otro estudio, de 2003, que citaba como evidencia que OxyContin es ideal para el dolor neuropático, era un empleado de Mundipharma Canada. Mundipharma citó como fuente de la eficacia de OxyContin para el dolor provocado por la osteoartritis a la Academia Estadounidense de Medicina del Dolor, una sociedad profesional que en múltiples demandas es acusada en por fiscales de ser un grupo pagado por intereses corporativos.

En Estados Unidos, Purdue también se propuso cambiar la cultura del dolor enfocándose primero en el cáncer. Pero desde el principio, Purdue iba tras el mercado mucho mayor del dolor no relacionado al cáncer, según documentos de presupuesto publicados por la Fiscalía General de Florida y publicados por Kaiser Health News.

Los CDC dicen que los riesgos de  daño grave a largo plazo por tomar opioides para el dolor crónico son claros, pero faltan evidencias de sus beneficios potenciales.

En una declaración a AP, Mundipharma dijo que OxyContin es utilizado en práctica sólo para el tratamiento del dolor por cá ncer en China. Pero bajo las regulaciones chinas, OxyContin se puede usar para tratar dolor de moderado a intenso, sea o no causado por cáncer.

Las pautas gubernamentales publicadas en 2002 especifican que los opioides fuertes como OxyContin pueden ser usados después de que otros métodos hayan fallado en pacientes sin cáncer que tengan má s de 40 años y sufran alguna de un puñado de afecciones dolorosas.

Pero estas pautas no se siguen rigurosamente. AP habló con tres mé dicos que dijeron haber recetado OxyContin para una variedad de afecciones de dolor crónico, aunque todos dijeron que el número de pacientes sin cáncer que toman OxyContin por dolor en China es reducido.

La Comisión Nacional de Salud de China, la Administración Nacional de Productos Médicos, la Administración Estatal de Regulación del Mercado y la Comisión Nacional de Desarrollo y Reforma se negaron a comentar sobre preguntas detalladas de AP.

Legado incierto

Si Estados Unidos ha entrado a una etapa final en su batalla contra los analgésicos recetados, China está en algún lugar cerca del principio. Aunque algunas personas creen que la dolorosa historia de China con el opio y las regulaciones estrictas la protegerán contra un brote similar al de Estados Unidos, otros temen por el futuro.

¿Por qué temo una epidemia de fármacos?, dijo el doctor Yu.

Si nuestros médicos no pueden resistir la tentación y quieren ganar decenas o cientos de miles de yuanes al mes, es fácil que sean manipulados por otras personas.

Sentado en una oficina espartana grande en el campus de Ruijin en los suburbios de Shanghái, Yu tenía un aire de resignación. Sus creencias sobre cómo tratar a la gente con sufrimiento habían pasado de moda en China. Pero Yu parece estar en paz. A fin de cuentas, dijo, depende de la conciencia del médico.

noviembre 23/2019(Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Expresó que para no excederse en la ingesta de calorías es importante incorporar alimentos que ayuden a saciar sin el riesgo de ganar peso de más.

Los alimentos que contienen proteínas tardan más en digerirse que cualquiera de las grasas y los carbohidratos, y por lo tanto, ayudan a sentirse satisfecho por más tiempo; mientras que un poco de grasa saludable en una comida ayuda a la sensación de saciedad.

«Dado que los alimentos permanecen en el estómago un poco más, un poco de grasa puede hacer una comida más satisfactoria», indicó la directora de entrenamiento en nutrición de Herbalife.

Sin embargo, debe cuidarse el tipo de grasa que se elige, y en este caso el aguacate es una buena alternativa, debido a que contiene más de 25 nutrientes esenciales, incluyendo las vitaminas A, B, C, E y K, cobre, hierro, fósforo, magnesio y potasio, además de la fibra.

Detalló que los alimentos ricos en fibra pueden ser sustanciosos por dos razones: un tipo de fibra añade volumen a los alimentos sin añadir calorías, y otro tipo de fibra retrasa la velocidad a la que se vacía el estómago.

La avena es una rica fuente de fibra soluble, que al estar en contacto con los líquidos se infla y se espesa, lo cual la hace un alimento pesado, y logra alentar el tiempo de digestión.

Los frijoles son también fibra, pero también contienen proteína, por lo que una sopa de frijol contribuye a sentirse satisfecho y a restringir la ingesta de calorías.

La especialista en nutrición, agregó que los alimentos que contienen una gran cantidad de agua o de aire también pueden ser benéficos porque añaden volumen (sin necesidad de agregar una sola caloría).

Un batido con proteína en polvo, leche o leche de soya y frambuesas aporta además de proteína, fibra, al cual con un tiempo de mezcla largo se le inyecta aire, aumentando con ello el tamaño de la porción.

Mientras que la toronja, como la mayoría de las frutas, tiene una buena cantidad de agua y fibra, haciendo que quienes la ingieren se sientan satisfechos.

«Si un alimento posee volumen por fibra, aire o agua los alimentos bajos en calorías ocupan ese espacio en el estómago y contribuyen a la sensación de saciedad», expresó Susan Bowerman.

abril 19/ 2015 (Notimex).-

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