Un equipo de bioquímicos de la Universidad de Notre Dame ha hallado una posible nueva forma de tratar a los pacientes infectados por Clostridium difficile, un tipo de bacteria que causa graves problemas gastrointestinales. En su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, el grupo buscó en bases de datos médicas moléculas antibacterianas que pudieran funcionar mejor en pacientes con infecciones por C. difficile.

Las infecciones por C. difficile pueden provocar desde pequeñas molestias hasta episodios potencialmente mortales: cada año mueren unas 13.000 personas. Una vez infectados (muy a menudo mientras están hospitalizados por otra causa), los pacientes suelen recibir un antibiótico para tratar la infección. Desgraciadamente, los antibióticos son cada vez menos eficaces a medida que C. difficile desarrolla resistencias.

Actualmente sólo se utiliza uno: la vancomicina. Otro problema es que C. difficile produce esporas que no son eliminadas por el antibiótico, lo que significa que muchas personas sufren reinfecciones. La vancomicina no funciona bien en estos pacientes, y menos aún en infecciones posteriores. Por estas razones, el equipo de Indiana se propuso encontrar un tratamiento más eficaz para estas infecciones.

El trabajo consistió en buscar en bases de datos antibacterianas moléculas que se sabe que se unen a una proteína específica asociada a C. difficile. Así se llegó a dos compuestos: los oxadiazoles 1 y 2. Las pruebas in vitro demostraron que ambos eran eficaces para eliminar la C. difficile cuando se administraban a la misma dosis que la vancomicina.

A continuación, el equipo comprobó la rapidez con la que se absorbían en el torrente sanguíneo si se administraban por vía oral. El oxadiazol 1 se absorbía con rapidez, lo que lo hacía inadecuado para combatir las bacterias intestinales. En cambio, el oxadiazol 2 se absorbía lentamente, lo que lo convertía en el candidato ideal para una nueva terapia contra las infecciones por C. difficile. En ratones, previno la muerte un 30% mejor que la vancomicina.

El estudio también descubrió que el oxadiazol 2 ayudaba a prevenir la pérdida de peso mejor que la vancomicina. Y lo mejor de todo es que las pruebas fecales no mostraron indicios de esporas: tras tres semanas de pruebas, ninguno de los ratones presentaba reinfecciones.

Mayo 10/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Medications – Gastroenterology  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Existen diferentes estrategias para combatir esta infección, aunque la más efectiva podría ser el trasplante de heces, a juzgar por una revisión de estudios que publica esta semana Cochrane Review.

Según este análisis, que repasó los datos de seis ensayos clínicos en los que participaron 320 adultos, este abordaje que ya es una realidad en los hospitales españoles es más efectivo que el tratamiento con antibióticos para el control de C.difficile.

En concreto, el trabajo puso de manifiesto que el 77% de los pacientes que recibieron un trasplante de microbiota intestinal no experimentó ninguna reinfección en un periodo de ocho semanas, un porcentaje que se redujo al 40% en el grupo que solo recibió antibióticos.

Una de las principales causas de infección por C.difficile es la disbiosis intestinal, un trastorno que se produce cuando las bacterias ‘buenas’ que habitualmente colonizan nuestro intestino pierden presencia y poder. Esta pérdida puede producirse, por ejemplo, por el consumo de antibióticos.

La bacteria aprovecha esa circunstancia para colonizar el intestino y empezar a destruirlo, lo que provoca una diarrea que puede ir acompañada de dolor tipo cólico, fiebre, vómitos, deshidratación y puede llegar a provocar la muerte. Las personas más afectadas por este problema son aquellas de edad avanzada, que se encuentran ingresadas en un hospital y con varios problemas de salud, aunque puede darse también en colectivos no vulnerables.

El tratamiento estándar de la infección incluye la prescripción de antibióticos, si bien esta indicación en ocasiones puede exacerbar la disbiosis, contribuyendo a crear un círculo vicioso.

¿Qué es el trasplante fecal?

El trasplante fecal ha ido ganando terreno como alternativa para reestablecer una microbiota saludable y combatir la acción de la bacteria patógena. El objetivo del trasplante es utilizar la microbiota saludable de un donante para recolonizar el intestino del paciente afectado y restablecer el balance entre los microorganismos que viven habitualmente en el intestino. El procedimiento puede realizarse por diferentes vías: mediante cápsulas preparadas que se toman por vía oral, a través de un enema o con infusión de preparaciones líquidas también por vía rectal, entre otras.

Además de una mayor efectividad para controlar la infección, la revisión de estudios también mostró la existencia de menos efectos secundarios en el trasplante fecal en comparación con la terapia estándar con antibióticos.

Una segunda revisión publicada en Cochrane esta semana también ha analizado la utilidad del trasplante de heces frente a otros trastornos: las enfermedades inflamatorias intestinales, entre las que figuran problemas como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. Los datos de este trabajo también mostraron resultados prometedores frente a la colitis, si bien el trabajo señala que las conclusiones no son lo suficientemente robustas. En el caso de la enfermedad de Crohn es necesario tener más datos antes de saber si la estrategia puede ser efectiva.

Abril 25/2023 (Diario Médico) - Tomado de Aparato Digestivo – Publicación Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Clostridium difficile (CD) es una bacteria anaeróbica formadora de esporas que puede encontrarse en el intestino de portadores asintomáticos, pero que bajo determinadas circunstancias causa síntomas gastrointestinales que van desde la diarrea leve a la colitis fulminante.

El tratamiento convencional se basa en vancomicina y metronidazol, dos antibióticos no selectivos que contribuyen a la disrupción de la microbiota intestinal normal y, por consiguiente, aumentan el riesgo de recurrencia. Ésta se da en hasta el 25 % de los pacientes y a menudo es difícil de tratar. La creciente evidencia de que la respuesta inmunitaria adaptativa tiene un papel clave en la susceptibilidad a la infección, curso de la misma y riesgo de recurrencia, ha impulsado el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos. En condiciones naturales, éstos son generados en respuesta tanto a las toxinas de CD como a sus proteínas de superficie.

Anticuerpos sistémicos para la prevención del relapso

Actoxumab y bezlotoxumab son dos anticuerpos monoclonales completamente humanizados, dirigidos contra las toxinas A y B, respectivamente, de CD. Un estudio clínico de fase II demostró que la adición de ambos a la terapia con metronidazol o vancomicina reduce la tasa de recurrencia de la infección al 7 %, en comparación con el 25 % en los pacientes tratados con los antibióticos y placebo.

En este estudio no hubo diferencias entre grupos en términos de severidad de la infección, número de días hasta la resolución, proporción de fracasos del tratamiento o efectos adversos. El ulterior programa de desarrollo clínico, compuesto por los ensayos de fase III MODIFY I y II, confirmó los datos de seguridad y eficacia. En el primero de ellos los pacientes recibieron una única dosis de uno de los anticuerpos, la combinación de ambos o placebo, además de la antibiosis.

El análisis preliminar indicó que el tratamiento con actoxumab se asociaba a mayor mortalidad y a efectos adversos más serios, lo que condujo a la suspensión de este tratamiento y a la finalización de su desarrollo clínico. Aunque bezlotoxumab apenas tuvo impacto sobre la tasa de curación estos ensayos, la tasa de recurrencia en las 12 semanas siguientes al fin del tratamiento fue significativamente menor en ambos. La ventaja de bezlotoxumab se mantuvo en el grupo de pacientes inicialmente curado. Los resultados de este ensayo han conducido a la autorización de bezlotoxumab, tanto por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), para prevenir el relapso en la infección por CD. No obstante, en el examen de los resultados de seguridad globales, ambas agencias constataron un incremento en la mortalidad por cualquier causa en los pacientes que antes del inicio del tratamiento con bezlotoxumab ya presentaban insuficiencia cardíaca congestiva.

Un análisis post-hoc de los dos ensayos demostró que bezlotoxumab ofrece mayor beneficio en pacientes con al menos tres factores de riesgo de recurrencia. Aunque los análisis de coste realizados hasta ahora frente al placebo son favorables al uso de este anticuerpo, no existen datos comparativos con respecto de enfoques clínicos alternativos, tales como el trasplante fecal o el tratamiento con fidaxomicina.

Anticuerpos orales en la infección por CD

La entrega de anticuerpos por vía oral representa una estrategia altamente atractiva para combatir patógenos del tracto gastrointestinal. Esto ha conducido a explotar las oportunidades que ofrece el calostro bovino hiperinmune (HBC), generado a mediante la vacunación de vacas durante la gestación. Este procedimiento es escalable y efectivo en términos de coste y genera un producto rico en IgG y en IgA con un perfil de seguridad favorable. En un modelo animal de infección por CD el HBC preparado mediante inmunización con toxinas mutantes mostró eficacia terapéutica.

Posteriormente dos ensayos de fase I examinaron el grado de integridad de la IgG bovina en el tracto gastrointestinal tras la dosificación oral. En uno de ellos se utilizó un concentrado de suero de leche enriquecido en anticuerpos procedente de vacas inmunizadas con diferentes toxoides derivados de CD. En ambos ensayos el 30-50 % de la dosis inicial del anticuerpo pudo ser recuperada en las heces, con su capacidad neutralizante preservada, lo que indicaría que el preparado retiene su actividad en el lumen colónico. Un ulterior ensayo prospectivo utilizó un concentrado de suero de leche de vacas inmunizadas con CD entero inactivado y toxoides obtenidos de cultivos.

Este producto mostró contener niveles elevados de IgA secretoria y fue aplicado en combinación con antibiosis, con el objetivo de prevenir la recurrencia de la infección por CD. En este estudio no se observó ningún caso de recurrencia durante un tiempo de seguimiento de 333 días de mediana. A este estudio siguió otro aleatorizado y controlado por placebo en el que un preparado de características similares fue comparado con metronidazol, en pacientes que ya habían experimentado al menos un episodio de recurrencia. Aunque este estudio no reportó diferencias significativas entre grupos, actualmente se encuentra en marcha otro ensayo de fase I/II con un preparado en forma de polvo, una formulación que favorece la estandarización y reduce las diferencias de actividad relativas al modo de producción.

Perspectivas futuras

Actualmente se encuentran en fase de desarrollo preclínico anticuerpos aviares dirigidos contra las toxinas A y B contra las esporas de CD, así como IgGs policlonales humanas obtenidas por inmunización de ganado transgénico con una vacuna trivalente o tetravalente. Una nueva variante de anticuerpo son los nanocuerpos, constituidos por un único dominio formado por la cadena pesada. Los nanocuerpos biespecíficos en términos de reconocimiento de ambas toxinas han mostrado capacidad neutralizante a concentraciones nanomolares y pueden ser administrados como terapia génica en animales infectados. Entre los avances más recientes cabe citar un nanocuerpo derivado de camélidos y dirigido contra la toxina A y un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce un epítopo altamente conservado del dominio glucosiltransferasa de la toxina B y que ha mostrado la capacidad de neutralizar varias cepas de CD.
diciembre 20/2018 (immedicohospitalario.es)

«La C. difficile es una infección diarreica letal que plantea una significativa amenaza para los pacientes de Estados Unidos que reciben atención de salud», señaló en una conferencia matutina Ileana Arias, subdirectora principal de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos.  «C. difficile hace que muchos estadounidenses sufran y mueran».

El germen se relaciona con unas 14 000 muertes al año en Estados Unidos. Las personas en mayor riesgo de //C. difficile son las que toman antibióticos y también reciben atención en cualquier instalación médica.

«Este fallo es más difícil de aceptar porque son muertes tratables y con frecuencia prevenibles», dijo Arias. «Sabemos lo que se puede hacer para proteger mejor a nuestros pacientes».

Gran parte del aumento en esta epidemia bacteriana se ha debido al abuso de antibióticos, anotaron los CDC en su informe del 6 de marzo. A diferencia de las personas sanas, las que tienen una mala salud están en alto riesgo de infección con C. difficile.

Casi el 50 % de las infecciones suceden entre personas menores de 65 años, pero más del 90 % de las muertes se dan entre las que tienen a partir de los 65, según el informe.

Los cálculos previos hallaron que cada año unas 337 000 personas son hospitalizadas debido a infecciones con C. difficile. Se trata de niveles históricamente altos, y añaden al menos mil millones de dólares adicionales en costos al sistema de atención de salud, según los CDC.

Sin embargo, esos estimados podrían no reflejar del todo el impacto general de la C. difficile.

Según el nuevo informe, 94 % de las infecciones con C. difficile se relacionan con la atención médica, con 25 % entre los pacientes hospitalizados y 75 % entre los pacientes de hogares de ancianos o personas atendidas recientemente en consultorios médicos y clínicas.

Aunque la proporción de infecciones es más baja en los hospitales, son el núcleo de la prevención porque muchos pacientes infectados son transferidos a los hospitales para recibir atención, lo que aumenta el riesgo de que la infección se propague en esos lugares, apuntaron los CDC.

El otro 50 % de las infecciones se relacionaban con atención en el hospital en que se diagnosticó la infección.

Los CDC dijeron que estas infecciones podrían reducirse si los trabajadores de atención de salud siguen unas sencillas precauciones contra la infección, como recetar menos antibióticos, lavarse las manos con mayor frecuencia, y aislar a los pacientes infectados.

Estas y otras medidas han reducido las infecciones con C. difficile en 20 % en hospitales de Illinois, Massachusetts y Nueva York, según los CDC.

En Inglaterra, las infecciones se han reducido en 50 % en tres años, señaló la agencia.

Los pacientes contraen infecciones con C. difficile sobre todo tras tomar antibióticos, que pueden reducir las bacterias «buenas» del organismo durante varios meses. Ese es el momento en que los pacientes se pueden enfermar de C. difficile, que se puede propagar a través de superficies contaminadas o de los proveedores de atención de salud.

La principal señal de infección con C. difficile es la diarrea, que puede provocar deshidratación. Si es grave, la infección puede resultar letal. Otros síntomas incluyen fiebre, náuseas y pérdida del apetito.

Los CDC aconsejan que si al diarrea ocurre después de que un paciente comience con los antibióticos, se debe sospechar la presencia de C. difficile y continuar el tratamiento con otro antibiótico.

En un comentario sobre el informe, el Dr. Marc Siegel, experto en enfermedades infecciosas y profesor asociado de medicina de la Universidad de Nueva York, dijo que «todas estas recomendaciones están bien, el problema es que no funcionarán, no se puede detener estas prácticas. Este bicho existe en un clima de abuso de antibióticos».

Erradicar la C. difficile resulta difícil porque se oculta en el colon y luego recurre, y las pruebas no siempre son precisas, apuntó Siegel. «Es un problema omnipresente en los hospitales, e incluso en las comunidades», lamentó.
marzo 6/2012 (HealthDay News)