Los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam casi cuadruplicaron las posibilidades de progresión o muerte.

Pese a que la prescripción de benzodiacepinas es habitual en los pacientes oncológicos, pocas veces la investigación ha abordado cómo estos fármacos pueden afectar al pronóstico. Un nuevo estudio publicado en Clinical Cancer Research muestra que los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta que los pacientes que no recibieron este ansiolítico.

Por el contrario, los pacientes que recibieron alprazolam presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que los pacientes que no tenían prescrito este fármaco.

«Cuando se estudia la respuesta a la terapia, se piensa en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes (oncológicos) también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor», explica Michael Feigin, profesor asociado de Farmacología y Terapéutica en el Centro Oncológico Integral Roswell Park (en Búfalo, Nueva York) y autor principal del estudio.

Alto consumo

Para su estudio, los investigadores evaluaron cuántos pacientes oncológicos habían sido tratados con benzodiazepinas. Entre los pacientes tratados en el Roswell Park comprobaron que el 30,9 % de los que tenían cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o cerebro habían recibido benzodiacepinas. Los pacientes con cáncer de próstata presentaban la tasa de consumo más alta: un 40,6 %.

Tras ajustar factores como edad, raza, sexo, etapa y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, el uso de benzodiacepinas se asoció con un riesgo un 30 % menor de muerte por cáncer de páncreas.

Sin embargo, al analizar los resultados por tipo de benzodiacepinas se encontraron grandes diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia ante una cirugía, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron lorazepam (40 pacientes) y alprazolam (27 pacientes).

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Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un 62 % menos de riesgo de progresión de enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no recibieron este medicamento (29 pacientes).

Cuando los investigadores investigaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam en pacientes con otros tipos de cáncer, encontraron que el alprazolam rara vez se asoció con resultados significativamente diferentes.

Sin embargo, el lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente inferior en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que van de un aumento del riesgo del 25 % hasta el 116 %.

Mecanismo de acción

El siguiente paso fue investigar por qué. Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecanísticos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos involucrados en el tumor.

GPR68 aumenta la expresión de la citoquina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del cáncer pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo ciertas benzodiazepinas, como lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam, podrían activar GPR68. Otras, como alprazolam, diazepam y temazepam, no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

«Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia en la estructura entre diferentes benzodiazepinas», aclara Feigin. “El alprazolam tiene el efecto contrario al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero reduce de forma potente la IL-6, y creemos que esto reduce el potencial inflamatorio de estos tumores».

Sin embargo, el investigador alerta que «es demasiado pronto para decir que los pacientes que deben dejar de tomar un medicamento o comenzar a tomar otro». Y afirma que «hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas».

Feigin señala que lo deseable es que el siguiente paso sea el desarrollo de un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente de este tumor.

Fuente: Diario Médico

Referencia: Abigail C. Cornwell, Arwen A. Tisdale, Swati Venkat, Kathryn E. Maraszek, Abdulrahman A. Alahmari, Anthony George, Kristopher Attwood, Madison George, Donald Rempinski, Janusz Franco-Barraza, Mukund Seshadri, Mark D. Parker, Eduardo Cortes Gomez, Christos Fountzilas, Edna Cukierman, Nina G. Steele, Michael E. Feigin; Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547/728435/Lorazepam-Stimulates-IL6-Production-and-Is?searchresult=1

P. ¿Cuál es el impacto de la enfermedad renal en España?

R. El impacto es muy grande, y podría explicarlo por al menos 4 motivos:

En primer lugar, porque es una enfermedad que afecta a un porcentaje importante de la población. Según el último estudio epidemiológico poblacional sobre la prevalencia de enfermedad renal crónica, el 15 % de los adultos en España tiene algún grado de enfermedad renal. Esto viene a representar que uno de cada 7 españoles adultos tiene esta enfermedad (7 millones de personas en España, 60 000 en tratamiento renal sustitutivo). En segundo lugar, porque la enfermedad renal es un factor de riesgo cardiovascular y conlleva un aumento de morbilidad cardiovascular. En tercero por el elevado coste del tratamiento renal sustitutivo, es decir la diálisis o el trasplante (el 3 % del gasto en sanidad). Y, por último, y no por ello menos importante el elevado costo social y personal.

P. ¿Qué impacto puede tener el coronavirus en la salud renal? 

R. Muchas gracias por esta pregunta. Entiendo que se refiere a la COVID-19, la infección por coronavirus que estamos sufriendo y que tanto nos preocupa a todos, ya que infección por otros coronavirus ha habido previamente. La verdad es que sobre la salud renal hay muy poca información todavía, pero sí afecta al riñón. Se ha descrito fracaso renal agudo, hematuria, albuminuria y proteinuria, y en algunos casos se ha observado en las pruebas de imagen datos sugestivos de inflamación y edema en el riñón.

P. ¿Los enfermos renales tienen más riesgo de contraer el coronavirus? ¿Sería más grave infectarse en su caso?

R. Esta es una pregunta muy interesante. En los estadios iniciales de la enfermedad no hay evidencia, pero en pacientes en tratamiento renal sustitutivo bien con diálisis o trasplante la respuesta es sí. Los pacientes trasplantados están inmunodeprimidos y por ello, más expuestos a cualquier infección y además estas son más graves.

Los pacientes en hemodiálisis constituyen un grupo de riesgo de tener infección por el coronavirus por estar inmunodeprimidos, y porque presentan determinadas connotaciones relevantes desde el punto de vista epidemiológico: se constituyen en clúster cerrados que acuden a tratamiento con regularidad (dos a seis veces por semana), permaneciendo una media de 4 horas en los lugares de tratamiento expuestos al posible contagio. Además, la mayoría acuden al tratamiento en transporte sanitario colectivo que puede favorecer la propagación de la infección.

P. ¿Qué hábitos de salud son importantes adoptar para preservar la salud del riñón?

R. Podemos resumirlo en llevar una vida sana: evitar el sobrepeso/obesidad, controlar la tensión arterial, hidratarse adecuadamente, no fumar, realizar ejercicio físico regular y evitar tomar fármacos que puedan dañar el riñón. Estas medidas que son tan conocidas también aplican al corazón o a la enfermedad cerebrovascular, y es que, el riñón es un cúmulo de vasos y todo aquello que los daña puede producir enfermedad renal.

Además, hay situaciones que predisponen a desarrollar enfermedad renal como lo es la edad avanzada, la hipertensión arterial, la diabetes (esta es la primera causa de entrada en diálisis) o tener familiares con enfermedad renal. Por ello, en estos se debe estudiar de forma precoz si presentan enfermedad renal (con análisis de sangre y orina).

P. ¿Qué mensaje se quiere lanzar a propósito del Día del Riñón?

R. Cada año las sociedades internacionales de Nefrología eligen un lema, este año el lema es: Prevención y detección precoz para cualquier persona en cualquier lugar. Es sin duda el más ambicioso y difícil de los propósitos. Tenemos que detener esta epidemia de enfermedad renal que como decía anteriormente tiene un impacto tan importante para la población en España.

P. ¿Qué podemos hacer para prevenir el deterioro renal y el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC)?

R. Como en toda enfermedad crónica, la base de su prevención es poder detectarla precozmente. Para ello, se establecen controles analíticos y clínicos que dan información al respecto, un simple análisis de sangre y de orina. Dado que las causas más frecuentes de ERC las constituyen la diabetes e hipertensión arterial, es en estos pacientes donde hay que establecer el tratamiento y medidas de control para evitar el daño renal y su progresión hacia la cronicidad.

En el caso de la diabetes, un adecuado control de las cifras de glicemia y en el caso de la hipertensión arterial, alcanzar los objetivos de reducción de presión arterial establecidos para evitar el daño renal. Una situación importante es la de aquellos pacientes que sufren un daño agudo de la función renal. En estos también se debe establecer un seguimiento y control para evitar que desarrollen una enfermedad renal crónica.

P. ¿Cuál suele ser la complicación más grave para los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)?

R. La más grave es como en todas las enfermedades la muerte, y en los pacientes renales la principal causa de mortalidad es la cardiovascular. La enfermedad renal es un factor de riesgo independiente para una mayor morbimortalidad cardiovascular. A medida que progresa la enfermedad renal el riesgo de morir es mayor. En los pacientes en diálisis hay un porcentaje importante de muerte súbita, y esta es mayor en el periodo interdialítico largo (el fin de semana), muy relacionada con arritmias y con la aparición de hiperpotasemia tóxica.

La edad avanzada, la HTA, la diabetes o la historia familiar son los principales factores que predisponen a la enfermedad renal.

P. ¿Cuál es la urgencia más frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica?

R. Lo acabo de comentar, en pacientes que tienen una enfermedad renal avanzada la presencia de hiperpotasemia es frecuente y esta se produce porque el riñón no es capaz de eliminar el potasio (su vía de eliminación fundamental es la orina) y por la ingesta de fármacos que afectan al eje renina angiotensina aldosterona, disminuyendo la aldosterona y por lo tanto la eliminación de potasio. Otra urgencia es la aparición de insuficiencia cardiaca por sobrecarga de volumen cuando no son capaces de eliminar los líquidos por la propia enfermedad renal y con frecuencia además coexiste insuficiencia cardíaca.

P. ¿Cuáles son los principales condicionantes que determinan la calidad de vida de un paciente con ERC?

R. Estas se producen sobre todo cuando el paciente está en diálisis y precisa de una máquina para vivir. Aunque hay que distinguir los pacientes que tienen tratamiento domiciliario (tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal), estos al realizarse ellos la técnica en casa tienen mayor libertad y calidad de vida.

Como en toda enfermedad crónica, la base de su prevención es poder detectarla precozmente.

La otra limitación viene dada por las restricciones dietéticas, sobre todo cuando dejan de orinar les cuesta mucho restringir la sal, el potasio y los líquidos y se quejan de que no pueden comer fuera de casa.

P. ¿Cuál es el impacto socioeconómico de que un paciente con ERC entre en diálisis?

R. Es muy elevado, porque la diálisis cuesta mucho dinero, aunque esto varía dependiendo de la técnica de diálisis. A ello habría que sumar algo que considero muy importante y es la partida económica relativas a la pérdida de capacidad de los pacientes para el desempeño de una actividad remunerada a causa de la morbilidad.

P. ¿Además del nefrólogo, qué otras personas juegan un papel crucial en el día a día del paciente con ERC/en diálisis? (enfermero/a, cuidador/a)

R. Yo diría que, para el paciente renal, más importante que el nefrólogo es el personal de enfermería. Tienen mucho más contacto, en especial cuando el paciente tiene enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) o ya están en tratamiento renal sustitutivo. Ellos le explican las técnicas de diálisis, la dieta, los cuidados… En nefrología trabajamos en equipo médicos y personal de enfermería, pero hay otras personas que también ayudan al paciente como dietistas, trabajadores sociales, psicólogos…Otros especialistas como los cirujanos vasculares, y radiólogos juegan también un papel muy relevante, ya que son los que se encargan del acceso vascular para hemodiálisis, pero esto es más puntual.

P. ¿Qué parámetros de una analítica debemos vigilar más atentamente en nuestros pacientes nefrópatas?

R. El riñón es el órgano encargado de mantener la homeostasis, se encarga de eliminar toxinas urémicas, regular el equilibrio hidroelectrolítico y ácido base, de la regulación hormonal del metabolismo fosfocálcico y de producir eritropoyetina.

Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad renal, especialmente en fases avanzadas tenemos que estar pendientes de: la evolución de los parámetros renales (el filtrado glomerular y también de la eliminación de albúmina y proteínas en orina que son factores pronósticos), de los electrolitos, fundamentalmente potasio y sodio, del equilibrio ácido-base (bicarbonato) y parámetros del metabolismo fosfocálcico (calcio, fósforo y PTH).

La creatinina aislada puede infraestimar el filtrado glomerular, en especial en mujeres y edad avanzada.

P. ¿Según las guías clínicas, ¿cuáles son los niveles de creatinina en una analítica de rutina que deben alertar al médico de primaria sobre el diagnóstico de enfermedad renal?

R. Muchas gracias por la pregunta. En el momento actual prácticamente todos los laboratorios nos dan la cifra del filtrado glomerular junto con el valor de creatinina, que es el valor que nos ayuda a definir si existe insuficiencia renal. La creatinina aislada puede infraestimar el filtrado glomerular, en especial en mujeres y edad avanzada. Un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min debería alertar, aunque siempre hay que individualizar.

P. ¿Falta formación en atención primaria para el abordaje del enfermo renal?

R. Siempre es mejorable, pero he de decir que en mi experiencia los médicos de atención primaria son los que mejor nos remiten a los pacientes a la consulta de Nefrología. Tenemos protocolos y documentos conjuntos y están muy motivados con el paciente renal.

P. ¿Debemos derivar al nefrólogo cuando observamos alteraciones hidroelectrolíticas?

R. Depende, del grado de alteración y del contexto. Las alteraciones electrolíticas más frecuentes son la hiponatremia y la hiperpotasemia. Los fármacos son causa frecuente de las mismas, y por ello siempre que aparezcan hemos de revisar la medicación que toma el paciente. Si la alteración es leve o moderada y hay fármacos la primera medida sería modificar el tratamiento farmacológico y nuevo control analítico.

Si persiste debe ser remitido al  nefrólogo para el diagnóstico etiológico. Si la alteración es grave o se producen síntomas más que derivar al nefrólogo yo lo haría al Servicio de urgencias.

P. ¿Echa de menos que el riñón tenga más presencia en la formación de grado?

R. Sin duda, una patología tan prevalente y con una morbimortalidad tan elevada debería tener más presencia. La nefrología es una especialidad muy completa y que abarca muchos aspectos, no sólo la diálisis, también la HTA, las alteraciones electrolíticas, las enfermedades glomerulares y sistémicas, el trasplante renal…Los estudiantes de medicina cuando rotan por nefrología se sorprenden, probablemente porque les hemos dado pocos conocimientos teóricos. Una patología tan prevalente y con morbimortalidad tan elevada debería tener más presencia en el grado.

P. ¿Qué mitos existen entre la población sobre la enfermedad renal? 

R. Yo diría que más que mitos, lo que existe en la población general es desconocimiento. Como la enfermedad renal no produce síntomas hasta que se encuentra en estadios avanzados las personas pueden padecerla y no saberlo. Todo el mundo sabe lo que es el colesterol y lo malo que es tenerlo elevado, no ocurre así con la creatinina, la medida de la función renal. Y, sin embargo, la enfermedad renal es mucho más grave y tiene un impacto mucho mayor.

Ha sido un placer compartir con todos vosotros este encuentro en el Día Mundial del Riñón, cuyo lema es Prevención y detección precoz para cualquier persona en cualquier lugar.

Muchas gracias a Diario Médico por invitar a la SEN. a participar en este encuentro y ayudarnos a difundir la importancia de la Salud renal en la población. Desde la SEN trabajamos para ofrecer el mejor tratamiento a nuestros pacientes, y apostamos por la prevención y el diagnóstico precoz. En España somos excelentes en el tratamiento renal sustitutivo tanto en diálisis como en trasplante, pero esto no es suficiente. El reto es diagnosticar para tratar antes. Prevenir para no tener que tratar.

junio 07/ 2020 (Diario Médico)

Nota: Celebrado cada año el segundo jueves de marzo, el Día Mundial del Riñón es una campaña de concientización global cuyo objetivo es crear conciencia sobre la importancia de nuestros riñones y reducir el impacto de la enfermedad renal y sus problemas de salud asociados en todo el mundo. Se está haciendo promoción para el próximo año, a celebrarse el jueves, 11 de marzo de 2021.

Este aumento en el riesgo de muerte por sobredosis también se observó en pacientes que habían dejado recientemente el TAO. Esto se debe probablemente a que estas personas continuaron usando opioides después de abandonar el tratamiento.

Las benzodiacepinas son sedantes que a menudo se recetan a personas que dependen de los opioides a pesar del que no se recomienda esta práctica en las pautas. Los médicos pueden ignorar esta guía, en parte porque hay evidencia de que los pacientes que reciben ambos medicamentos juntos permanecen en tratamiento por más tiempo y porque los pacientes dependientes de opioides tienen altos niveles de ansiedad, lo que las benzodiacepinas pueden ayudar a aliviar.

El estudio financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR), publicado en  PLOS Medicine , sugiere que, a pesar de los beneficios de una mayor duración del tratamiento, la combinación de benzodiacepinas con terapia sustitutiva con opioides o TAO conlleva un mayor riesgo de muerte por sobredosis que para aquellos que reciben solo TAO.

Este patrón no se vio tan claramente para los otros sedantes recetados conjuntamente en el estudio, los medicamentos Z (zaleplon, zolpidem y zopicolone) y los gabapentinoides.

John Macleod, autor principal y profesor de Atención Primaria en el Centro de Atención Primaria Académica de la Universidad de Bristol, explica que  las muertes en personas dependientes de opioides están aumentando a pesar del hecho de que muchos reciben tratamiento con agonistas opioides, que se sabe que reduce el riesgo general de muerte en comparación con ningún tratamiento.

Estábamos interesados en investigar una de las posibles razones, prosigue. La clara asociación entre la prescripción conjunta de benzodiazepinas en pacientes que reciben TAO, o que lo han dejado recientemente, y un mayor riesgo de muerte por sobredosis sugiere que los médicos de cabecera y otros los médicos deben considerar cambiar su práctica de prescripción. Puede haber circunstancias inusuales en las que la prescripción conjunta esté clínicamente justificada, pero estas deberían ser la excepción y no la regla, advierte.

El profesor Matthew Hickman, coautor y codirector de la Unidad de Investigación de Protección de la Salud de NIHR en Evaluación de Intervenciones de la Universidad de Bristol, añade que las pautas generalmente aconsejan no recetar conjuntamente sedantes con sustitutos de opioides, ya que pueden aumentar el riesgo de muerte por sobredosis. Sabemos que esta prescripción persiste, lo que creemos que puede deberse a la incertidumbre en torno a la fuerza de la evidencia.

Aunque es posible que el efecto mostrado en este estudio pueda deberse a otras causas, por ejemplo, las características de aquellos que fueron las benzodiacepinas recetadas en lugar del medicamento en sí mismo: nuestra recomendación es evitar o pensar con mucho cuidado la prescripción conjunta de benzodiacepinas para este grupo de pacientes. El desafío ahora es encontrar alternativas a la prescripción de benzodiacepinas’, reconoce.

Este fue un estudio observacional que incluyó el análisis de datos del Enlace de Datos de Investigación de Práctica Clínica del Reino Unido de más de 12.000 pacientes de 15 a 64 años a los que se les recetó TAO entre 1998 y 2014. Se encontraron causas de muerte para más de 7.000 de estos pacientes mediante la vinculación de registros con muertes datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales.

diciembre 05/ 2019 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los científicos, en colaboración con investigadores de la Universidad de Sidney (Australia), de la Universidad de Iowa (Estados Unidos) y de la Universidad de Calgary (Alberta, Canadá), analizaron 162 experimentos llevados a cabo con distintos fármacos.

Los 68 ensayos con benzodiacepinas mostraban que estos medicamentos provocaban alteraciones en la memoria y en la concentración. Los 12 experimentos realizados en antihisstamínicos y los 15 en antidepresivos tricíclicos mostraron déficits en la atención y en el procesamiento de información.

«Los ancianos pueden jugar un papel importante en la reducción de los riesgos asociados a este tipo de medicación. Los pacientes necesitan esta información para poder hablar con sus médicos sobre la conveniencia de probar otras opciones farmacológicas más seguras u otros tramientos que no impliquen el uso de fármacos», afirma Cara Tannenbaum, investigadora del Instituto universitario geriátrico de Montreal, profesora de Medicina y Farmacia de la Universidad de Montreal, y autora de la investigación. «A pesar de estos riesgos, para algunos pacientes es preferible continuar con su medicación en vez de convivir con síntomas graves».
noviembre 6/2012 (JANO.es) 

El estudio seleccionó a 124 madres que habían pedido información sobre los efectos de las benzodiacepinas en la leche materna. Los fármacos más utilizados fueron el loracepam (52%), el clonacepam (18%) y el midazolam (15%).

Durante el seguimiento, los niños tenían entre 2 y 24 meses de edad (media: 11 meses). Sólo el 1,6% de los bebés (2 de 124) padecieron efectos adversos, específicamente depresión del SNC. La sedación de los bebés no se asociaba con las dosis maternas de las benzodiacepinas, las horas de lactancia o alguna característica demográfica.

La única diferencia significativa observada fue la cantidad total de depresores del SNC consumidos: un promedio de 3,50 fármacos en los dos casos con efectos adversos, frente a un promedio de 1,70 fármacos en las 122 mujeres que no habían observado dichos efectos.
junio 13/2012 (Neurologia.com)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Kelly LE, Poon S, Madadi P, Koren G. Neonatal Benzodiazepines Exposure during Breastfeeding. J Pediatr; 16 Abr 2012