Un equipo de investigadores españoles ha demostrado que, mediante una técnica de aplicación de ultrasonidos de baja intensidad (LIFU), es posible abrir puertas de forma temporal y focalizada en esa barrera y alcanzar dianas específicas del párkinson.

En concreto, los investigadores, liderados por José A. Obeso, del Centro Integral de Neurociencias HM CINAC, del Hospital Universitario HM Puerta del Sur (Madrid), han conseguido que un vector viral (virus adenoasociado AAV) atraviese la barrera en áreas cerebrales relacionadas con el párkinson en seis macacos utilizando la técnica LIFU. El procedimiento demostró que la técnica es segura, puede realizarse de forma no invasiva, es factible y genera expresión proteica, lo que abre la puerta a un gran potencial terapéutico, señalan los investigadores.

Los vectores virales se emplean habitualmente como transportadores de terapia génica, como una especie de taxis que permiten llevar las instrucciones necesarias para modificar las alteraciones en el ADN que es necesario cambiar en muchos trastornos. Sin embargo, hasta ahora la barrera hematoencefálica suponía una frontera para su empleo en el cerebro. La única alternativa era su inyección intracraneal, un procedimiento complejo y que engloba muchos riesgos, lo que limitaba su desarrollo.

El hecho de que LIFU sea una técnica no invasiva y segura «podría facilitar la administración focal de vectores virales para terapia génica y podría permitir intervenciones tempranas y frecuentes para tratar enfermedades neurodegenerativas», señalan los investigadores en el último número de Science Advances, donde publican sus resultados.

«Hasta ahora no se había demostrado nunca que un vector viral podía alcanzar determinadas zonas y expresarse de esta manera completamente focal. Hemos abierto realmente la posibilidad de acceder a determinadas zonas del cerebro y proporcionar un agente que pueda ser terapéutico», señala Obeso. Además de en los modelos animales, su equipo ha demostrado que la apertura de la barrera hematoencefálica es posible en tres pacientes de párkinson. En estos casos, no se llevó a cabo la administración del vector viral.

Objetivo: primeras etapas

El equipo espera iniciar un ensayo clínico el año que viene. El objetivo es conseguir tratar a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la pérdida de neuronas dopaminérgicas característica del trastorno se produce en zonas muy localizadas. La posibilidad de abrir la barrera hematoencefálica de manera temporal y solo en áreas muy específicas sería clave para actuar frente a la neurodegeneración incipiente, explica el investigador. «Actuar focalmente es una ventaja cuando se actúa precozmente», subraya Obeso.

La técnica que permite atravesar la barrera hematoencefálica se basa en la combinación de dos factores. La emisión focalizada de ultrasonidos de baja intensidad en combinación con la inyección por vía intravenosa de microburbujas. Cuando estas microburbujas entran en contacto con los ultrasonidos, en esas zonas específicas donde se están aplicando, éstas aumentan su actividad y su tamaño, ganan energía y se mueven con más intensidad, lo que termina provocando una apertura en la barrera hematoencefálica. «Es como si se creara un conducto que permite atravesar la barrera de una forma focal y temporal». En humanos, la permeabilidad de la barrera se mantiene 24 o 48 horas como máximo.

Para Álvaro Sánchez Ferro, coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología (SEN), esta estrategia es «muy interesante y disruptiva».

Por su parte, Analia Bortolozzi, científica titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), investigadora principal en el Cibersam y responsable del grupo de Neurofarmacología de Sistemas en el Idibaps-Fundació Clínic, ha señalado en declaraciones a SMC España que «a pesar de sus ventajas y posibilidades de tratamiento, LIFU tiene su parte de desafíos. Aunque una mejor penetración de la barrera hematoencefálica es una gran ayuda para la administración de fármacos, incluida la terapia génica, aumenta el riesgo de que entren en el cerebro sustancias no deseadas, como cuerpos extraños y agentes inflamatorios».

Abril 19/2023 (Diario Médico) – Tomado de Neurología https://www.diariomedico.com/medicina/neurologia/investigadores-espanoles-abren-una-puerta-en-la-barrera-hematoencefalica-para-dar-en-la-diana-contra-el-parkinson.html  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. 

El profesor de neurocirugía de la Universidad de Washington Eric Leuthard, uno de los autores del estudio, señaló que están «muy animados», pero también son «muy prudentes» porque necesitan evaluar a más pacientes de los tratados hasta el momento antes de poder «extraer conclusiones firmes».

El cerebro humano cuenta con un extraordinario sistema de defensa capaz de filtrar las bacterias y las sustancias químicas, pero en el caso de los pacientes que sufren un tumor dicha protección bloquea la mayor parte de los medicamentos a base de quimioterapia.

Sin embargo, un equipo de expertos de las universidades estadounidense de Florida y Washington han descubierto que un sistema láser que ya se usa para combatir tumores cerebrales tiene otra utilidad.

El empleo de esa técnica permite «abrir una venta temporal», de cuatro a seis semanas, en la barrera hematoencefálica, lo que permite que la quimioterapia pueda llegar al cerebro.

Los médicos realizaron un estudio piloto con 14 pacientes aquejados de glioblastoma, que es el tipo de cáncer cerebral más común y agresivo, a los que sometieron a un cirugía mínimamente invasiva con láser para tratar una recidiva del tumor que padecían.

El calor del láser se sabe que ayuda a matar las células cancerígenas, pero los investigadores descubrieron que con esa técnica podían además penetrar en la barrera hematoencefálica del cerebro, que se mantiene abierta durante un tiempo.

Este descubrimiento abre la posibilidad de que los medicamentos que resultaban ineficaces debido a esa la barrera puedan usarse ahora contra el glioblastoma, señaló el profesor David Tran de la Universidad de Florida, uno de los autores del estudio, en un comunicado.

El equipo está siguiendo de cerca a los pacientes del estudio y los primeros resultados señalan que, «como media, están teniendo mejores resultados en términos de supervivencia y resultados clínicos, de lo que esperábamos» agregó Leuthard.

Además la técnica láser empleada solo abre la barrera hematoencefálica cerca del tumor pero la respeta en otras zonas del cerebro, lo que potencialmente puede limitar los efectos dañinos de la quimioterapia, explica el estudio.

marzo 02/2023 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La investigación, publicada en el diario Brain, se basa en las autopsias de cerebros de nueve personas que murieron de manera súbita tras contraer el virus.

Más que detectar evidencia de covid en el cerebro, el equipo encontró que fueron los propios anticuerpos de los pacientes los que atacaron las células que recubren los vasos sanguíneos del cerebro, causando inflamación y daño.

Este descubrimiento puede explicar por qué algunas personas tienen efectos persistentes de la infección, incluyendo dolores de cabeza, fatiga, pérdida del olfato y el gusto, incapacidad para dormir, así como «niebla cerebral» -y también puede ayudar a encontrar nuevos tratamientos para covid prolongado-.

El científico del NIH, Avindra Nath, autor principal del estudio, dijo que los «enfermos desarrollan a menudo complicaciones neurológicas con el COVID-19, pero el proceso patofisiólogico subyacente no es muy bien comprendido».

«Hemos mostrado previamente el daño de los vasos sanguíneos y la inflamación del cerebro de los enfermos antes en la autopsia, pero no entendimos la causa de dicho daño. Creo que con este estudio hemos ganado información importante dentro de la cascada de eventos».

Los nueve individuos, con edades entre los 24 y los 73 años, fueron seleccionados del estudio previo del equipo porque mostraban evidencia de daños en los vasos sanguíneos en el cerebro con base en escáner.

Sus cerebros fueron comparados con otros 10 de control, con el equipo en búsqueda de neuroinflamación y respuestas inmunes usando una técnica llamada inmunohistoquímica.

Los científicos descubrieron que los anticuerpos producidos contra el covid-19 equivocadamente atacaron a las células que forman la «barrera hematoencefálica», una estructura diseñada para mantener a los invasores dañinos fuera del cerebro mientras permite pasar solo a las sustancias necesarias.

El daño a estas células puede causar la filtración de proteínas, sangrados internos y coágulos, lo que eleva el riesgo de derrame cerebral.

Estas filtraciones también disparan la acción de células inmunitarias llamadas macrófagos para apresurarse al lugar y reparar el daño, causando la inflamación.

El equipo de investigación encontró que los procesos celulares normales se vieron gravemente interrumpidos en las áreas en las que se concentraron los ataques, lo que tuvo implicaciones en aspectos como su habilidad para desintoxicar y regular el metabolismo.

Los descubrimientos del estudio ofrecen pistas acerca de la biología en juego en pacientes con síntomas neurológicos de larga duración, y pueden ayudar a encontrar nuevos tratamientos -por ejemplo, un fármaco que se enfoque en la acumulación de anticuerpos en la barrera hematoencefálica-.

«Es bastante posible que esta misma clase de respuesta inmune se presente en enfermos de covid de larga duración, resultando en lesiones neuronales», explicó Nath.

Esto podría significar que una droga que modula la respuesta inmune podría ayudar a estos enfermos, agregó el científico. «Así, estos descubrimientos tienen implicaciones terapéuticas muy importantes».

julio 06/2022 (AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Nath, A., & Johnson, T. P. (2022). Mechanisms of viral persistence in the brain and therapeutic approaches. The FEBS Journal, 289(8), 2145-2161.

Las diferencias sexuales juegan un papel en la forma en que los pacientes responden a las enfermedades cerebrales, así como a la esclerosis múltiple, la enfermedad de las neuronas motoras y otras dolencias cerebrales. Los cambios están asociados con la ruptura de la barrera hematoencefálica.

La investigación ha mostrado diferencias en las barreras hematoencefálicas (un borde de células que evita que el tipo incorrecto de moléculas en el torrente sanguíneo ingrese al cerebro y lo dañe) de hombres y mujeres. Eso podría influir en las diferencias conocidas en los sexos, como que el alzhéimer es más frecuente en mujeres mayores que en hombres, mientras que el párkinson afecta a los hombres con más frecuencia y tiende a hacerlo de manera más grave.

Esto es un progreso de hace unos años en el campo de la investigación, señala Alisa Morss Clyne, directora del Laboratorio de Cinética Vascular de la universidad. «He trabajado con células vasculares durante 20 años y, hasta hace unos cinco años, si me preguntaras si el sexo de mis células importaba, te habría dicho que no», reconoce Clyne. Pero luego, trabajó en otro estudio en el que aparecían datos «por todas partes«.

«Creo que ha habido un despertar en los últimos 10 años más o menos que no se pueden ignorar las diferencias de sexo”, resalta Clyne. “Mi objetivo es inspirar a las personas a incluir las diferencias de sexo en su investigación, sin importar qué investigación estén haciendo», concluye la investigadora.

abril 14/2021 (Redacción Médica)

Referencia:

Callie M. Weber C.M., Morss Clyne A.: Sex differences in the blood–brain barrier and neurodegenerative diseases . APL Bioengineering 5, 011509 (2021); https://doi.org/10.1063/5.0035610

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la Universidad de Maryland, de Estados Unidos, han liderado un trabajo, publicado en el Journal of Controlled Release, que identifica una forma de optimizar el transporte de fármacos al cerebro.

Los expertos unieron un anticuerpo capaz de reconocer la proteína ICAM-1, una molécula expresada en la superficie de los vasos sanguíneos, a una serie de nanopartículas poliméricas que pueden trasladar un fármaco e inyectarlo por vía intravenosa.

Tras su administración en ratones de laboratorio, en poco tiempo las nanopartículas recubiertas con este anticuerpo habían conseguido llegar al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica, que separa el torrente sanguíneo de este tejido y se caracteriza por tener una permeabilidad altamente selectiva.

La barrera hematoencefálica actúa de manera eficaz al proteger al cerebro de patógenos y sustancias tóxicas que puedan circular en la sangre, lo que hace que las enfermedades que afectan al cerebro sean difíciles de tratar, pues el 98 % de los fármacos no pueden cruzarla.

En cambio, sustancias naturales como nutrientes, hormonas y células del sistema inmunitario sí pueden atravesarla y entrar al cerebro desde el flujo sanguíneo.

La estrategia diseñada por el grupo de Silvia Muro, profesora de la  Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) del IBEC, para superar esta barrera se basa precisamente en el uso de ICAM-1, que es una de las dianas usadas por las células del sistema inmunitario para atravesar esta barrera.

Un hallazgo significativo

Según apuntan los científicos, se trata de un hallazgo muy significativo, pues podría mejorar la liberación de fármacos a través del endotelio, que es el tejido que recubre la parte interna de los vasos sanguíneos. De esta forma, los fármacos podrían penetrar eficazmente la barrera hematoencefálica y entrar al cerebro.

Este sistema podría adaptarse para liberar otros fármacos y ayudar a pacientes de otras enfermedades que afectan al cerebro, como alzhéimer, párkinson, meningitis o glioblastoma

Demostramos como esta estrategia ayuda a transportar al cerebro de ratones un fármaco que no puede pasar por sí mismo a este órgano, lo que podría ofrecer un nuevo tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, un síndrome neurodegenerativo congénito e incurable, sin tratamiento actual, afirma Muro.

Igualmente, el sistema podría adaptarse para liberar otros fármacos y ayudar a pacientes de otras enfermedades que afectan al cerebro, como alzhéimer, párkinson, meningitis o glioblastoma. De hecho, la investigadora está inmersa en otro proyecto cuyo objetivo es obtener nuevos anticuerpos para avanzar esta estrategia hacia la práctica clínica.

junio 02/2020 (SINC)

 Referencia:

Manthe R.L. , Loeck M., Bhowmick T., Solomon M., Muro S. : Intertwined mechanisms define transport of anti-ICAM nanocarriers across the endothelium and brain delivery of a therapeutic enzyme. Journal of Controlled Release, 2020.

Para ampliar el alcance de fármacos en el cerebro con dosis seguras, investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, utilizaron cápsulas de dimensiones nanométricas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y “entregar” el medicamento en el sitio exacto donde debe actuar: en el caso de esta investigación, partes del cerebro tomadas por un glioblastoma, el tipo más común de tumor cerebral maligno en adultos, que aún no posee un tratamiento farmacológico eficiente.

Pruebas realizadas en ratones que padecen la enfermedad mostraron que las nanocápsulas atravesaron la barrera hematoencefálica cargando el antiinflamatorio indometacina y redujeron sustancialmente el volumen de los tumores: hasta un 70 %. Estos resultados se obtuvieron en el marco del proyecto intitulado Estudio de la eficacia terapéutica de nanocápsulas de indometacina y éster etílico de indometacina: ensayos de microscopía intravital, realizado con el apoyo de la FAPESP y coordinado por Sandra Helena Poliselli Farsky.

“Uno de los efectos adversos de la indometacina lo constituyen las lesiones gastrointestinales. En los experimentos, la administración crónica –por vía oral– de este antiinflamatorio sin las nanocápsulas terminó causando la muerte de los animales debido a lesiones de este tipo. En tanto, la administración de nanocápsulas con indometacina no provocó daños gastrointestinales y redujo significantemente los tumores”, comenta la investigadora.

Para Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, posdoctorando bajo supervisión de Poliselli Farsky, “el éxito de las pruebas representa una gran posibilidad de mejoría de las condiciones de salud de los pacientes con glioblastoma que, en la mayoría de los casos, tienen una expectativa de vida corta, de alrededor de 12 meses”.

“Se trata de una enfermedad muy severa y cuyos tratamientos disponibles son todavía poco eficaces, pues la cirugía no es capaz de extraer todas las células tumorales, muy unidas al tejido cerebral, y la quimioterapia debe ser sumamente agresiva para atravesar la barrera hematoencefálica, razón por la cual provoca efectos adversos importantes.”

El tratamiento quimioterapéutico convencional de glioblastomas implica la administración del fármaco temozolomida, de elevado costo y pocas garantías de eficacia. Entre los efectos adversos de su administración en concentraciones suficientes como para atravesar la barrera hematoencefálica se encuentran los daños a la médula ósea roja, donde se encuentran las células madre hematopoyéticas, encargadas de generar las células necesarias para la reconstitución de la sangre y del sistema inmunológico.

También se observó leucopenia, como resultado de la producción perjudicada de los glóbulos blancos o leucocitos, y de su movilización hacia la sangre con una rapidez insuficiente. Los leucocitos combaten infecciones, de manera tal de que, si se encuentran en niveles bajos, aumenta la susceptibilidad del organismo.

La obtención de las nanocápsulas utilizadas como alternativa a la quimioterapia convencional estuvo a cargo de Sílvia Stanisçuaski Guterres y Adriana Raffin Pohlmann, de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS), que partieron de polímeros de poli (épsilon-caprolactona), un compuesto químico que, por ser biodegradable y biocompatible, no es tóxico para el organismo. Las investigadoras agregaron a la síntesis de las nanocápsulas la indometacina, que además de controlar la inflamación, disminuye el dolor y combate la fiebre.

Inicialmente se probó la capacidad de las nanocápsulas para atravesar la barrera hematoencefálica de cerebros sanos de ratones. A tal fin, se las marcó con un agente fluorescente durante el proceso de síntesis y se las rastreó en el torrente sanguíneo y en el tejido cerebral de los animales mediante microscopía intravital, una tecnología que permite la observación y la obtención de imágenes in vivo de sistemas biológicos.

En condiciones normales, la fluorescencia se observaría únicamente en el interior de los vasos, pues la barrera hematoencefálica impediría el avance de las moléculas. En tanto, con las nanocápsulas, fue posible seguirla desde el interior de los vasos hasta el parénquima cerebral, el tejido del cerebro, atravesando con éxito la barrera.

Una vez confirmada la capacidad de infiltración, los investigadores indujeron glioblastomas en los ratones y los trataron con las nanocápsulas de indometacina; y observaron una disminución del volumen tumoral sin reacciones adversas, lo cual sugiere el transporte exitoso de la indometacina y el efecto del fármaco en las células del tumor.

Para los investigadores, los resultados son prometedores y pueden llevar al desarrollo de una nueva estrategia de tratamiento de glioblastomas y de otras enfermedades que afectan el sistema nervioso central, tales como las de Alzheimer y de Parkinson.

“Aún serán necesarios muchos estudios de laboratorio hasta que sea posible realizar los ensayos en humanos; pero, toda vez que la barrera hematoencefálica constituye un impedimento a la administración de una serie de medicamentos, la capacidad de ‘anclarlos’ en cápsulas de dimensiones tan diminutas y de fácil permeación celular puede explorarse con grandes posibilidades de éxito, ayudando incluso en la prevención de enfermedades en áreas sanas del cerebro”, dice Fernandes de Paula Rodrigues.

Los resultados de esta investigación pueden verificarse en el artículo intitulado Lipid-core nanocapsules act las a drug shuttle through the blood brain barrier and reduce glioblastoma after intravenous or oral administration, publicado en Journal of Biomedical Nanotechnology. Lo firman Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, Luana Almeida Fiel Baumbach, Ana Lucia Borges Shimada, Natalia Pereira, Sílvia Stanisçuaski Guterres, Adriana Raffin Pohlmann y Sandra Helena Poliselli Farsky.
diciembre 14/2016 (noticiasdelaciencia.com)

El Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona ha desarrollado un «vehículo-lanzadera» basado en veneno de abeja capaz de atravesar la densa protección del cerebro para transportar hasta su interior fármacos con los que tratar enfermedades neuronales.

Se trata de un nuevo «caballo de Troya para conquistar el cerebro», señaló el investigador del IRB, Ernest Giralt, quien recordó que el cerebro está protegido por miles de apretados capilares que forman una barrera: «una defensa y al mismo tiempo un freno para hacer llegar fármacos prometedores para tratar enfermedades del sistema nervioso central».

«Este muro es responsable de la baja tasa de éxito de nuevos fármacos dirigidos al cerebro, pero hoy ya tenemos estrategias para superarlo», aseguró Giralt.

El investigador, que también es catedrático de la Universidad de Barcelona, organizó la conferencia Blood Brain Barrier, que reúne en Barcelona a una veintena de científicos para exponer sus últimos conocimientos sobre la barrera y los avances en vehículos terapéuticos dirigidos al cerebro.

Alzhéimer, tumores cerebrales, esquizofrenia, infartos cerebrales, epilepsia, demencia o varios tipos de ataxias son algunas de las enfermedades que afectan al sistema nervioso central y que para tratarlas es necesario que los fármacos hagan diana en el cerebro.

Conocer biológicamente la compactada barrera hematoencefálica que lo protege, «constituida por tantos capilares que puestos uno tras otro medirían 600 kilómetros», y buscar maneras de superarla es una de las estrategias para nuevas terapias con fármacos potencialmente funcionales, pero incapaces de cruzar la barrera por sí solos.

«Hoy ya hemos avanzado lo suficiente como para que se hagan los primeros ensayos clínicos con vehículos lanzadera que superan la barrera, la responsable de la baja tasa de éxito en nuevas terapias», según Giralt.

El primer científico en introducir el concepto de vehículos lanzadera para superar la barrera del cerebro fue el estadounidense de la Universidad de California Los   Ángeles (UCLA), William M.

Pardridge, en 1986. Cinco años más tarde demostró experimentalmente la viabilidad de los anticuerpos, como los que usa el sistema inmune, como vehículos hábiles para cruzar la barrera.

La otra gran línea estratégica en lanzaderas se planteó a inicios del siglo XXI y es el uso de los péptidos, que son proteínas más pequeñas y menos costosas de generar que los anticuerpos.

En 2005 Giralt, experto en la química de péptidos, incorporó al IRB esta línea de trabajo y ahora comienzan conseguir las primeras lanzaderas peptídicas hábiles para cruzar la barrera.

El último ejemplo es un péptido basado en la apamina, una proteína extraída del veneno de abeja que eliminada la toxicidad, supera la barrera y es duradera en sangre, un logro que ha sido publicado en octubre en la revista «Angewandte Chemie».

Aparte de este péptido lanzadera, el laboratorio de Giralt consiguió otros dos basados en otras estratégicas químicas.

En el encuentro científico en el Instituto de Estudios Catalanes, otro científico destacado, el médico Jaume Mora, experto en cáncer cerebral del Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona, explicó su colaboración con el doctor Giralt para acoplar una terapia antitumoral a los péptidos lanzadera.

Este proyecto, que involucra a los dos científicos y a otros socios europeos, acaba de recibir financiación de la Unión Europea dentro del programa EuroNanoMed-II.

«Una vez agotada la línea tradicional de buscar moléculas pequeñas que rehuían la barrera, la estrategia de los caballos de Troya comienza ya a proporcionar resultados que nos hacen ser optimistas y abren todo un abanico de posibilidades terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades del cerebro», concluyó Giralt.
noviembre 4/2015 (Reuter)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015  Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Puede leer más sobre el tema en:

‘À la carte’ peptide shuttles: tools to increase their passage across the blood-brain barrier.

Un grupo de científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) publica en la revista de la Sociedad Química alemana, «Angewandte Chemie«, el diseño de una especie de lanzadera que traspasa la barrera hematoencefálica.

De esa forma, podría superarse ese acceso ahora infranqueable para el 98 % de fármacos candidatos a tratar enfermedades del sistema nervioso central.

El equipo de químicos del IRB Barcelona ya estudia su aplicación a necesidades médicas concretas. Junto a investigadores clínicos, están preparando terapias para el glioblastoma -el tumor cerebral más agresivo en adultos-, la ataxia de Friedreich -una enfermedad neurodegenerativa hereditaria- y, próximamente, para un tipo de cáncer cerebral infantil.

«Se calcula que el 20 % de las personas necesitará algún día un tratamiento dirigido al cerebro», explica Meritxell Teixidó, investigadora asociada del IRB Barcelona y responsable de esta línea de investigación. El trabajo se desarrolla en el Laboratorio de Péptidos y Proteínas del IRB Barcelona, dirigido por Ernest Giralt, también catedrático de la Universidad de Barcelona, siendo uno de los pocos laboratorios en el mundo que trabaja en este tipo de desarrollos.

Los científicos han aprovechado los receptores por los que el cerebro se abastece de hierro para introducir la «lanzadera-ambulancia» sin entorpecer a los nutrientes ni alterar la función protectora de la barrera. «Queríamos un vehículo que fuera solo eso, un vehículo, y además que fuera pequeño -un péptido- y que perdurara en sangre», describe Roger Prades, estudiante de doctorado y primer autor de este trabajo, al que el equipo ha dedicado cuatro años de investigación en química de péptidos.

Su valía terapéutica queda rubricada precisamente por esas dos características: es un péptido de 12 aminoácidos, y permanece en sangre de 12 a 24 horas. El estudio muestra también, en experimentos preliminares con ratones, que no hay respuesta del sistema inmune y la toxicidad es baja.
febrero 12/2015 (Diario Médico)

La barrera sangre-cerebro sólo permite a algunas moléculas pasar del torrente sanguíneo hacia el líquido que baña el cerebro, de forma que los nutrientes vitales pueden entrar pero las toxinas y los patógenos quedan bloqueados, además de que esta barrera garantiza que los productos de desecho se filtran fuera del cerebro y se llevan lejos.

La barrera hematoencefálica ayuda a mantener el delicado ambiente que permite al cerebro humano prosperar, por lo que el único problema es que es tan exigente que no deja pasar los medicamentos. Los investigadores no han sido capaces de lograr abrirla porque no saben lo suficiente acerca de cómo funciona exactamente.

«En este momento, el 98% de los medicamentos de moléculas pequeñas y el cien por cien de los fármacos de grandes móleculas y los anticuerpos no pueden atravesar la barrera sangre-cerebro», detalla el autor principal del estudio, Chenghua Gu, profesor asociado de Neurobiología en HMS. «Incluso, menos del 1 % de los productos farmacéuticos tratan de apuntar a la barrera porque no sabemos cuáles son los objetivos. Mfsd2a podría ser uno», explica.

La mayoría de los intentos de comprender y manipular la función de la barrera hematoencefálica se han centrado en uniones herméticas, que impiden el paso de casi todas las sustancias entre las células de la barrera. Gu y su equipo descubrieron que Mfsd2a parece afectar a otro mecanismo de la barrera que ha recibido mucha menos atención, la transcitosis, un proceso en el que las sustancias son llevadas a través de las células de la barrera en burbujas llamadas vesículas.

La transcitosis se produce con frecuencia en otros sitios en el cuerpo pero normalmente se suprime en la barrera sangre-cerebro y Mfsd2a puede ser uno de sus supresores. «Es emocionante porque es la primera molécula identificada que inhibe la transcitosis –destaca Gu–. Esto abre una nueva forma de pensar acerca de cómo diseñar estrategias para administrar medicamentos para el sistema nervioso central».

Debido a que Mfsd2a tiene un equivalente humano, el bloqueo de su actividad en las personas podría permitir a los médicos abrir la barrera hematoencefálica brevemente y, de forma selectiva, dejar a los medicamentos tratar enfermedades potencialmente mortales como tumores cerebrales e infecciones.

Retina y riñón

El vínculo de la degradación de la barrera hematoencefálica con varias enfermedades del cerebro, podría llevar a que el aumento de Mfsd2a posibilitara el refuerzo de la barrera y, tal vez, el alivio de enfermedades como el alzhéimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple.

Los resultados de este trabajo, publicados en Nature ( doi:10.1038/nature13324), también pueden tener implicaciones en otras zonas del organismo que se basan en la transcitosis, como la retina y el riñón. El equipo ha empezado a estudiar la relación entre las células endoteliales corticales y otro colaborador de la barrera sangre-cerebro, las células llamadas pericitos y, de momento, han visto que los pericitos regulan Mfsd2a.

Además de analizar qué pericitos dicen a las células endoteliales qué deben hacer, el laboratorio de Gu estudiará otros potenciales jugadores moleculares para intentar reconstruir toda la red que regula la transcitosis en la barrera hematoencefálica. «La clave es que estamos adquiriendo herramientas para manipular la transcitosis en ambos sentidos: abrirla y cerrarla», concluye Gu.
mayo 15/2014 (JANO)

Ayal Ben-Zvi,Baptiste Lacoste,Esther Kur,Benjamin J. Andreone,Yoav Mayshar,Han Yan.Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier. Nature. 14 May 2014

Se sabe que esta enfermedad es consecuencia de una deficiencia en un transportador de hormonas tiroideas (transportador MCT8), que hace que estas no lleguen con normalidad al cerebro en una etapa del desarrollo neural en el que son muy necesarias.

Según explicó el doctor Juan Bernal en un artículo publicado en Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity (doi: 10.1097/MED.0b013e32834a78b3), dicha deficiencia se debe a que las hormonas tiroideas no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Esta barrera protege al cerebro de las sustancias nocivas que circulan por la sangre y que podrían afectar al metabolismo y la función de las neuronas. Muchos compuestos químicos, entre ellos las hormonas tiroideas, sí pueden atravesar esta barrera gracias a unas proteínas cuya función es la de transporte. Para las hormonas tiroideas el transportador se denomina MCT8 y las mutaciones del mismo son la causa de la enfermedad.

Una característica importante del defecto de MCT8 es que cursa con niveles alterados de hormonas tiroideas, concretamente con disminución de T4 y aumento de T3, mientras que la hormona TSH, la que se mide en los recién nacidos para detectar enfermedades congénitas de tiroides, muestra valores normales, lo que hace que el defecto de MCT8 pase inadvertido.

La guía clínica elaborada por el grupo del doctor Bernal aconseja la medición de T4 y T3 en los casos de niños con retraso en el desarrollo intelectual.

Aunque en la actualidad no existe un tratamiento farmacológico efectivo para esta enfermedad, es importante su diagnóstico a efectos genéticos. Las madres son portadoras, por lo que no padecen la enfermedad, pero tienen un 50% de probabilidades de transmitir el gen defectuoso a sus descendientes varones.

Los niños afectados por esta enfermedad no llegan a sostener la cabeza, necesitan alimentación por sonda, padecen frecuentes convulsiones acompañadas de gritos y jamás aprenden a hablar. Aunque en los primeros meses de vida los niños presentan hipotonía (flacidez muscular), con el tiempo desarrollan un alto grado de espasticidad (rigidez y acortamiento de los músculos).
noviembre 22/2011 (Jano.es)

Juan Bernal. Thyroid hormone transport in developing brain. Current Opinion in Endocrinology. Diabetes and Obesity (2011).  Vol: 18 (5) , pág: 295–299.

Según explica Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, “tras el análisis de las alteraciones que hay en el cerebro, hemos comprobado que estas alteraciones son distintas en distintas áreas y que van progresando, lo cual quiere decir que dependiendo de en qué fase se encuentre el paciente, el tratamiento tendrá que ser uno u otro”.

Asimismo, otra contribución importante consiste en que los investigadores han descubierto que las alteraciones tempranas no ocurren en la corteza cerebral como se creía hasta el momento, sino en otras áreas. Como apunta Felipo, “esto quiere decir que para evaluar qué le está pasando a un paciente, habrá que examinar antes otras áreas cerebrales”.

El artículo fue publicado en la revista Gastroenterology (doi:10.1053/j.gastro.2010.10.043), donde se exponen el orden y los detalles de las alteraciones cerebrales ocasionadas por el fallo hepático agudo.

La investigación se llevó a cabo en modelos animales con fallo hepático agudo, y en él se realizaron estudios de resonancia magnética con los que se analizaron 19 áreas cerebrales distintas.

Hasta el momento, se conocía que la causa del fallecimiento de algunos pacientes con fallo hepático agudo era un aumento de la presión intracraneal. Además, estudios anteriores apuntaban la existencia de un “edema citotóxico”, es decir, un aumento del volumen de los astrocitos que se producía en las etapas finales. Sin embargo, no se conocían con exactitud ni los mecanismos ni el orden de los factores que conducen a ese aumento de la presión intracraneal tal que conlleva la muerte.

Los investigadores del CIPF descubrieron que, antes del edema citotóxico, ocurren otras alteraciones como la permeabilización de la barrera hematoencefálica, fenómeno que conduce a un “edema vasogénico”. Como apunta Felipo, “en el edema vasogénico, que nosotros hemos visto que ocurre antes, el agua se acumula fuera de las células, y no dentro como ocurre con el edema citotóxico, y esto es importante a la hora del tratamiento, ya que no se tratan del mismo modo”. Así pues, en la investigación llevada a cabo se ha descubierto que durante la progresión del fallo hepático, las alteraciones cerebrales tempranas incluyen estas alteraciones en la barrera hematoencefálica.

Los científicos también determinaron que los mecanismos de las alteraciones son diferentes en las diferentes áreas cerebrales, ya que en algunas áreas está presente el edema vasogénico identificado y en otras no.

Otra contribución importante del artículo se basa en que, hasta el momento, la mayoría de estudios se centraban en la corteza frontal, y como señala Felipo “nosotros hemos visto que la corteza frontal es precisamente el área que se altera más tarde; y al mirar en otras áreas hemos descubierto que el cerebelo y el hipotálamo son algunas de las zonas del cerebro que se alteran más tempranamente”.

En una fase más tardía, conforme va progresando el fallo hepático, van aumentando más los niveles de amonio y de glutamina en el cerebro. Como señala Felipo, “este aumento de amonio es el que hace que después se produzca acumulación de agua dentro de las células y por tanto un edema citotóxico; pero en cualquier caso esto ocurre más tarde, cuando la presión intracraneal ya ha aumentado por los otros efectos descritos anteriormente”.

El objetivo de este estudio consiste en conseguir identificar los mecanismos y las zonas dañadas para contribuir a tratamientos más específicos y dirigidos que podrían alargar la supervivencia del paciente. En este sentido, Felipo afirma que “los estudios realizados implican que en una fase más temprana, lo primordial sería tratar el edema vasogénico, y en una fase más tardía habría que tratar el edema citotóxico, cada parte mediante procedimientos distintos”.

El avance en el conocimiento de los mecanismos del fallo hepático agudo contribuye a la aplicación clínica, ya que si se aumentan las posibilidades de supervivencia, hay más tiempo para lograr que el hígado se regenere por sí mismo (el hígado es el único órgano con capacidad para autoregenerarse); o para localizar un hígado adecuado y compatible para el trasplante en los casos en los que el trasplante es el único tratamiento posible.

Según Felipo, “la aplicación terapéutica de nuestro estudio es directa, debido a que va dirigida a la clínica y a los pacientes. Cualquier hallazgo que sea capaz de conseguir que el paciente sobreviva más tiempo al fallo hepático agudo ofrece más posibilidades para el tratamiento, ya sea la regeneración del hígado o el trasplante”.

El Laboratorio de Neurobiología del CIPF cuenta con una extensa experiencia en el estudio del fallo hepático agudo y crónico, y en los mecanismos dirigidos a aumentar la supervivencia e identificar los mecanismos y posibles tratamientos de estas dolencias.

Valencia, marzo 28, 2011 Noticias Médicas
Nota: los usuarios del dominio *.sld.cu, tienen acceso al texto completo (pdf) de este artículo en Hinari

Gastroenterology: Brain Region-Selective Mechanisms Contribute to the Progression of Cerebral Alterations in Acute Liver Failure in Rats Original Research Article
Volume 140, Issue 2, February 2011, Pages 638-645

Ubicada entre los vasos sanguíneos y el sistema nervioso central, la barrera impide el paso de sustancias tóxicas a ese órgano y al mismo tiempo permite el transporte de oxígeno y nutrientes.

Atravesarla siempre constituyó un desafío para la medicina. La investigación puede facilitar el desarrollo de fármacos contra enfermedades como el alzhéimer y el párkinson, explican los autores, académicos de la Universidad de Oxford.

En sus ensayos de la farmacología experimental en ratones, utilizaron los exosomas, caracterizados por los autores en su artículo como \»flota\» de pequeñísimos vehículos de transporte del organismo que se encargan de llevar materiales entre una célula y otra.

Como parte de los estudios, los investigadores fusionaron los exosomas con proteínas tomadas de un virus para adherirlos a los receptores de las neuronas, para que pudieran llegar hasta el cerebro, describen en su artículo. De esa manera lograron desactivar el gen BACE1, involucrado en el desarrollo del alzhéimer.

Para Susanne Sorensen, de la organización Alzheimer´s Society, la eficacia de este método en humanos constituye una vía en la búsqueda de medicamentos efectivos para pacientes con esa enfermedad neurodegerativa.
Londres, marzo 22/2011 (PL)

Para los lectores del dominio *sld.cu, tiene acceso al texto completo de este artículo a través de Hinari. Nature Biotechnology. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Publicado marzo 20/2011.