El artículo, titulado Endogenous topoisomerase II-mediated DNA breaks drive thymic cancer predisposition linked to ATM deficiency parte de la base de que durante la maduración de linfocitos hay una serie de regiones del genoma que tienen que encontrarse y reorganizarse para que tengan lugar los cambios de secuencia responsables de generar la variabilidad necesaria en la respuesta inmune.

En esta publicación demostramos que estos movimientos y cambios en la estructura tridimensional del material genético producen nudos y enredos en el ADN que, al resolverse, son una fuente de roturas cromosómicas, afirma Felipe Cortés-Ledesma, investigador principal que trabaja en CNIO. En condiciones en las que la respuesta a estas roturas no es la correcta, aparecen translocaciones cromosómicas que pueden disparar la aparición de linfomas. De hecho, este es el caso de mutaciones en el gen ATM, que son muy frecuentes en tumores hematológicos y responsables del síndrome genético Ataxia Telangiectasia, que cursa con una elevada predisposición al desarrollo de cáncer de origen linfoide, añade el investigador.

Este síndrome, la Ataxia Telangiectasia, también conocida como Síndrome de Louis-Barr, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva que está causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11. De hecho, la Asociación Española Familia Ataxia Telangiectasia (AEFAT) ha financiado parte de trabajo de investigación que se publica y cuyos coautores, aparte de Cortés Ledesma, son entre otros Alejandro Álvarez-Quilón y José Terrón-Bautista, de Cabimer.

Según explica el abstract del artículo, la quinasa ATM es un regulador maestro de la respuesta a roturas de doble cadena en el ADN y un supresor tumoral bien establecido, cuya pérdida de función es la causa del síndrome neurodegenerativo y propenso al cáncer Ataxia-Telangiectasia. Los pacientes de esta enfermedad están particularmente predispuestos a desarrollar cánceres linfoides. Nuestros hallazgos demuestran una fuerte relación causal [de las roturas producidas por topología] con el desarrollo de cáncer (…), lo que confirma estas lesiones como los principales impulsores de las neoplasias linfoides (…) y potencialmente otras afecciones y tipos de cáncer, reza en el artículo.

A partir de ahora, esta publicación en Nature Communications abre nuevas vías de investigación relativas al cáncer. Una de ellas, según menciona Cortés-Ledesma, es la posibilidad de profundizar en los mecanismos moleculares responsables de la aparición y reparación de estas roturas, así como comprobar si estos descubrimientos son extensibles a otros tipos de tumores. En esta línea, el equipo de investigación apunta la posibilidad de estudios clínicos en pacientes de Ataxia Telangiectasia.

febrero 29/2020 (Dicyt)

Esta enfermedad se caracteriza por problemas en la coordinación de los movimientos o ataxia, que está provocada por una degeneración progresiva del cerebelo; problemas en el habla; aparición de pequeños derrames en los ojos; inmunodeficiencia; aumento de las infecciones y un mayor riesgo de cáncer. Según Orphanet, fuente citada por la Asociación Española Familia Ataxia Telangiectasia, afecta a 1 de cada 100 000 niños y normalmente se manifiesta antes de los dos años, aunque el diagnóstico es complejo.

En la actualidad no existe un tratamiento para la enfermedad pero un grupo de investigadores liderado por el Consejo Superior de Investigadores Científicos (CSIC) ha descubierto un pequeño péptido (GSE4) que actúa atenuando los principales efectos patológicos de los pacientes con ataxia telangiectasia. El hallazgo se publica en la revista Cell Death & Differentiation.

“Los problemas de movimiento en estos pacientes son consecuencia de la muerte de células en el cerebelo, que está causada por el aumento de radicales libres. En una persona sana esto se controla a través de la proteína ATM pero en los personas con ataxia telangiectasia el gen ATM se encuentra mutado y esa proteína muestra menor o incluso nula actividad”, explica Rosario Perona, investigadora del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid).

A través de estudios In vitro, los investigadores han comprobado que el péptido GSE4 aumenta la capacidad de división de las células de ataxia telangiectasia, disminuye el nivel de radicales libres, aumenta la actividad telomerasa y la capacidad de las células de sobrevivir ante un aumento de los radicales libres y la radiación ionizante. “Como consecuencia de la disminución del daño oxidativo en el ADN podríamos esperar una disminución de la enfermedad tumoral presente en estos pacientes con un tratamiento basado en este péptido”, añade Perona.

El péptido GSE4 ya había sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento como medicamento huérfano para tratar otra enfermedad rara, la disqueratosis congénita.
febrero10/2019 (dicyt.com)

Un ensayo clínico en fase III, con participación española, evaluará en pacientes con ataxia telangiectasia si la administración de corticosteroides (dexametasona) a través de los eritrocitos puede frenar el avance degenerativo de esta enfermedad.

En los últimos años, se han desarrollado sistemas que se sirven de los glóbulos rojos como vehículos para liberar los fármacos en el torrente sanguíneo. Una de las terapias basadas en esta estrategia consiste en el fosfato sódico de dexametasona encapsulado en eritrocitos autólogos humanos, que ha demostrado eficacia a la hora de detener la degeneración y la alteración del movimiento ocular en los enfermos con ataxia telangiectasia. Así se concluyó en un ensayo en fase II llevado a cabo por médicos italianos con un pequeño grupo de pacientes. El estudio demostró que los beneficios obtenidos con la infusión de este tratamiento se mantenían a lo largo de 24 meses, sin los efectos secundarios que conlleva la terapia por vía oral.

Ahora, una nueva fase del ensayo, aprobada por las dos agencias reguladoras EMA y FDA, empezará primero en el Hospital La Paz, en Madrid, bajo la coordinación de Samuel Ignacio Pascual, jefe de Trastornos Neuromusculares y del Movimiento del Departamento de Pediatría Neurológica del citado centro, y con amplia experiencia en esta enfermedad minoritaria.

En un principio, se incluirán a siete pacientes en España, si bien los diferentes hospitales participantes, unos 23 en total, seguirán seleccionando a niños de entre 6 y 15 años con la ataxia, a través de los neuropediatras y de asociaciones de pacientes. El objetivo del estudio es que se recluten unos 180 pacientes de todo el mundo, de los que un tercio formará parte del grupo tratado con placebo durante seis meses. Los resultados podrían estar disponibles en dos años.

Se buscan médicos
El impulso de los ensayos sobre esta enfermedad es parte de la razón de ser de la asociación sin ánimo de lucro Aefat, que agrupa a las familias afectadas por esta enfermedad en España. Ahora está volcada en la participación en una plataforma mundial que recopilará datos genéticos para acelerar la investigación, y en recaudar fondos para apoyar los proyectos científicos. También muy especialmente, en la formación de un comité médico multidisciplinar dispuesto a colaborar de manera estable con la asociación. Este comité debería estar integrado por especialistas en Aparato Digestivo, Neuropediatría, Inmunología, Neumología, Oncología, Genética y por psicólogos interesados en el tratamiento de la ataxia telangiectasia (AT).

Aefat cuenta con un comité científico, formado por reputados investigadores y especialistas como el biólogo Felipe Cortés, del CSIC, que dirige una línea de investigación sobre los mecanismos moleculares de la AT, que en el futuro podría contribuir a sentar las bases para el desarrollo de posibles intervenciones terapéuticas. También se encuentran en ese comité Roberto Bilbao Urquiola, director científico del Biobanco Vasco; el bioquímico clínico José Antonio Navarro, del Hospital Universitario de Canarias; Óscar Fernández Capetillo, bioquímico del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y la neuropediatra Ana Lola Moreno Vázquez, del Centro de Salud La Paz de Cádiz y profesora asociada de Pediatría de la Facultad de Medicina gaditana.

Además, Aefat acaba de iniciar su colaboración con una nueva plataforma mundial en internet, impulsada desde Estados Unidos. Es un proyecto dirigido por pacientes y supervisado por familias con AT y expertos de todo el mundo, donde se puede compartir con los investigadores información sanitaria y datos genéticos sobre las personas con AT. Esa plataforma está seleccionando a socios estratégicos para la iniciativa, como el Instituto Broad del MIT y de la Universidad de Harvard. También colabora con personal de la asociación americana A-T Children’s Project formado para responder a preguntas en esta plataforma y enviar kits de análisis de ADN a las familias que los soliciten.

Una enfermedad poco investigada

La ataxia telangiectasia es enfermedad rara que afecta a unas 30 personas en España, la mayoría niños. Aun sin cura, esta enfermedad genética y neurodegenerativa se manifiesta habitualmente antes de los dos años de edad. Afecta a las funciones de diferentes órganos y provoca incapacidad de coordinar movimientos, pérdida progresiva de movilidad (hacia los 9 años se necesita silla de ruedas), dificultad en el habla, estancamiento en el crecimiento, inmunodeficiencia, envejecimiento prematuro, dificultades para comer, problemas en la piel y en la visión, neumonías y otras complicaciones como la posible aparición de tumores. Los enfermos son plenamente conscientes de su enfermedad, ya que no afecta a sus facultades mentales, pero la AT les impide realizar de forma independiente las actividades básicas de la vida diaria.

La enfermedad está causada por una mutación en el gen ATM, en el cromosoma 11, y que codifica para la proteína fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). Los pacientes son más proclives a los tumores malignos, como los sarcomas, linfomas y leucemias.
marzo 12/2017 (diariomedico.com)