El estudio supone un avance importante en la comprensión de los mecanismos que regulan el sistema de conducción cardíaco.

Según explica uno de los científicos, investigador del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras del ISCIII, Pablo Gómez del Arco, «la proteína Dhx36 modula las redes de genes que controlan la diferenciación de los cardiomiocitos mediante la resolución de estructuras G-cuádruplex en los promotores de genes clave del sistema de conducción cardíaco».

Este proceso es fundamental para la formación de las células especializadas que forman el sistema que transmite y controla los impulsos eléctricos del corazón.

«Los ratones que carecen de Dhx36 en sus cardiomiocitos, tanto en la etapa embrionaria como en la adulta, desarrollan graves problemas cardíacos, como miocardiopatía dilatada y bloqueo de la transmisión del impulso eléctrico entre cavidades cardíacas, en concreto entre las aurículas y los ventrículos del corazón”, señala Pura Muñoz-Cánoves, de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) y Altos Labs.

El artículo también ofrece información valiosa sobre los genes y las vías de señalización involucradas en la diferenciación celular del corazón y en el desarrollo del sistema de fibras especializadas que conforman el sistema de Purkinje, crucial para la sincronización de la contracción ventricular.

Dhx36 es una helicasa que resuelve estructuras denominadas G-cuádruplex en el ARN y el ADN. Los investigadores eliminaron esta proteína en cardiomiocitos de ratones durante el desarrollo embrionario, lo que provocó la acumulación de G-cuádruplex sin resolver en genes clave, bloqueando su transcripción y afectando al desarrollo normal del tejido cardíaco especializado en la generación y transmisión del impulso cardíaco.

Además, la eliminación de Dhx36 en cardiomiocitos adultos causó un tipo de miocardiopatía caracterizada por la dilatación de cavidades cardíacas y formación de trombos en la aurícula izquierda, lo que sugiere que esta proteína es fundamental para mantener la salud cardíaca postnatal.

«Estos resultados sugieren que defectos en Dhx36 podrían estar relacionados con algunas enfermedades cardíacas con repercusiones clínicas relevantes por afectación de la actividad eléctrica del corazón y el desarrollo de algunas formas de miocardiopatía dilatada», comenta Redondo.

Los autores concluyen que este hallazgo «representa un avance importante en nuestra comprensión de cómo la regulación transcripcional influye en la función cardíaca, especialmente en el desarrollo del sistema especializado de conducción cardíaco».

Estos descubrimientos en ratones podrían abrir nuevas vías de investigación para el desarrollo de terapias contra determinados cuadros clínicos que afectan al sistema de conducción cardíaco dentro del abanico patológico de la insuficiencia cardíaca

La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación a través de la Agencia Estatal de Investigación, por el CSIC, por la Fundación Pro CNIC y la Fundación La Marató, y por el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) del ISCIII.

08 octubre 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

En su investigación, publicada en Journal of Extracellular Vesicles, el equipo descubrió que estas moléculas sufren cambios cuando hay cáncer, lo que sugiere su potencial como biomarcadores para detectar el cáncer de próstata o como objetivos para la terapia.

El equipo de investigación denominó a estas moléculas de ARN «EV-UGR» (abreviatura de regiones genómicas no anotadas asociadas a vesículas extracelulares) tras descubrirlas en la sangre y la orina de pacientes con cáncer de próstata. Las UGR suelen denominarse la «materia oscura» del genoma humano. Se cree que son cruciales para controlar cómo se activan y desactivan los genes y cómo se traducen las instrucciones genéticas en proteínas.

Las vesículas extracelulares y los exosomas son nanopartículas diminutas, aproximadamente 1 000 veces más pequeñas que el grosor de un cabello humano, secretadas por todas las células en fluidos biológicos como la sangre y la orina. Se sabe que estas nanopartículas transportan material genético, que está protegido del entorno externo.

«Hasta ahora, la ‘materia oscura’ del ARN asociada con las vesículas extracelulares y los exosomas ha sido ignorada en gran medida. Mi equipo quería explorar si los EV-UGR podrían ser valiosos para el seguimiento de la enfermedad. Hicimos un seguimiento de pacientes con cáncer de próstata antes y después de la cirugía de cáncer de próstata y nos sorprendió descubrir que la expresión del ARN EV-UGR cambiaba después de la cirugía. Este es, hasta donde sabemos, el primer estudio que detalla estas moléculas de ARN de ‘materia oscura’, EV-UGR, con un detalle sin precedentes en el contexto del cáncer de próstata», dice el profesor adjunto de patología, medicina molecular y celular, y miembro del Icahn Genomics Institute, el doctor Navneet Dogra, autor principal del estudio.

«Nuestros hallazgos indican que los EV-UGR sanguíneos experimentan cambios en presencia de cáncer, lo que sugiere un enfoque menos invasivo para diagnosticar el cáncer de próstata a través de biopsias líquidas simples, eliminando potencialmente la necesidad de procedimientos de biopsia más complejos, dolorosos y propensos a infecciones», añade.

«El cáncer de próstata es una enfermedad heterogénea que, a menudo, requiere únicamente un seguimiento activo en lugar de tratamiento. Nuestro estudio utiliza nuevas moléculas de ARN asociadas a vesículas extracelulares como herramienta de diagnóstico. Esta tecnología tiene un potencial significativo para un diagnóstico menos invasivo y una biopsia líquida en el futuro cercano», afirma el doctor Ash Tewari, coautor y profesor y director del Departamento de Urología Milton y Carroll Petrie en Icahn Mount Sinai.

Como parte de la investigación, los científicos utilizaron la secuenciación de ARN pequeño de última generación para analizar rápidamente tejidos y fluidos humanos. Además, desarrollaron una prueba de biopsia líquida rentable y crearon herramientas para aislar EV diminutas de la sangre y la orina. Por último, idearon un proceso informático para identificar los nuevos tipos de ARN.

El descubrimiento de los EV-UGR es prometedor para el diagnóstico no invasivo no solo del cáncer de próstata, sino también de otras enfermedades. A continuación, los investigadores planean validar sus hallazgos mediante rigurosos ensayos clínicos aleatorios, que implicarán probar el nuevo enfoque a una escala más amplia para confirmar su eficacia.

«Este es un logro significativo y oportuno. El impacto potencial de esta investigación es enorme y promete un futuro en el que el diagnóstico de enfermedades como el cáncer de próstata se pueda realizar de forma rápida y menos invasiva. Este avance podría revolucionar la atención al reducir el tiempo y las molestias asociadas con los procedimientos de diagnóstico actuales, lo que podría conducir a una detección más temprana y a estrategias de tratamiento más efectivas, mejorando en última instancia los resultados y la calidad de vida de los pacientes», afirma Carlos Cordon-Cardo, coautor, profesor de patología Irene Heinz Given y John LaPorte Given.

19 agosto 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Sin embargo, un nuevo estudio, publicado en Nature Chemical Biology, ha descubierto que una fuente adicional -el ácido ribonucleico (ARN)- puede generar los niveles de toxicidad necesarios para causar daños cerebrales en estas enfermedades, revelando que el ARN repetido CAG expandido puede formar agregados de ARN en el citoplasma mediante un proceso denominado separación de fases líquido-líquido y gelificación. Esto reduce la síntesis global de proteínas y provoca neurotoxicidad y neurodegeneración.

Los autores del estudio afirman que supone un avance significativo en los conocimientos de que disponen quienes trabajan para comprender la causa de estas afecciones hereditarias, puesto que el estudio supone un verdadero paso adelante en lo que se sabe sobre las causas de la enfermedad de Huntington y otras afecciones neurodegenerativas, básicamente al proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de enfermedades como la EH y las SCA que podremos utilizar en el futuro para desarrollar formas más eficaces de tratarlas.

Referencia: Pan Y, Lu J, Feng X, Lu Sh,Yang Y, Yang G, et al. Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis. Nat Chem Biol, 2023. https://doi.org/10.1038/s41589-023-01384-5.

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01384-5

Fuente: (Neurología.com)- Tomado Noticias   © Viguera Editores, S.L.U. 2023

Sin embargo, un nuevo estudio, publicado en Nature Chemical Biology, ha descubierto que una fuente adicional -el ácido ribonucleico (ARN)- puede generar los niveles de toxicidad necesarios para causar daños cerebrales en estas enfermedades, revelando que el ARN repetido CAG expandido puede formar agregados de ARN en el citoplasma mediante un proceso denominado separación de fases líquido-líquido y gelificación. Esto reduce la síntesis global de proteínas y provoca neurotoxicidad y neurodegeneración.

Los autores del estudio afirman que supone un avance significativo en los conocimientos de que disponen quienes trabajan para comprender la causa de estas afecciones hereditarias, puesto que el estudio supone un verdadero paso adelante en lo que se sabe sobre las causas de la enfermedad de Huntington y otras afecciones neurodegenerativas, básicamente al proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de enfermedades como la EH y las SCA que podremos utilizar en el futuro para desarrollar formas más eficaces de tratarlas.

Referencia

Pan, Y., Lu, J., Feng, X. et al. Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis. Nat Chem Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01384-5

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01384-5

29 agosto 2023 (Neurología.com)    Tomado – Noticias Neurologia © Viguera Editores, S.L.U. 2023

En los últimos años, se ha generado una amplia investigación que examina el efecto de los microbiomas en la salud y las enfermedades humanas. Las potentes técnicas de NGS permiten a los investigadores encontrar evidencia de ADN bacteriano que, de otro modo, pasaría desapercibido.

Los recientes hallazgos, publicados en ´The Journal of Bone y Cirugía Articular´, se suman a un creciente cuerpo de evidencia que indica que las articulaciones nativas albergan microbios, como parte de un microbioma, aunque aún se desconoce la relevancia clínica de este descubrimiento, así como el mecanismo de colonización microbiana.

En dicho estudio, el Dr. Parvizi y su equipo obtuvieron muestras intraoperatorias de líquido sinovial, especímenes de tejido profundo e hisopos intramedulares de la cadera o la rodilla operadas de 117 pacientes que se sometieron a una artroplastia de cadera o rodilla por primera vez. Las muestras se recolectaron con estricta atención a la técnica estéril para minimizar el riesgo de contaminación bacteriana.

Cinco tipos de bacterias

A continuación, los investigadores utilizaron una plataforma NGS para analizar los tipos y la diversidad del ADN microbiano en cada muestra. El análisis de más de 800.000 «lecturas» de ADN condujo a la identificación de 361 especies diferentes de bacterias. En general, se encontró ADN bacteriano en muestras de 113 de 117 pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla.

Los cinco tipos de bacterias más frecuentes fueron Escherichia, Cutibacterium, Staphylococcus, Acinetobacter y Pseudomonas, todos microbios comunes que causan infecciones . Los hallazgos fueron generalmente similares para los tres tipos de muestras, aunque los hisopos intramedulares mostraron una diversidad bacteriana ligeramente mayor que las muestras de líquido sinovial o tejido profundo.

Se encontró que los hallazgos del microbioma no estaban relacionados con una amplia gama de factores relacionados con el paciente, como la edad, el sexo, la raza y la comorbilidad. Sin embargo, el hospital en el que se realizó la artroplastia demostró ser un factor significativo, explicando el 18,5 % de la variación en una medida de diversidad bacteriana. Este hallazgo podría reflejar diferencias en los tipos de bacterias que se encuentran en ambientes hospitalarios o una posible contaminación intraoperatoria.

Otro factor a tener en cuenta fue el historial de inyecciones de corticosteroides, un tratamiento común para la osteoartritis de cadera y rodilla. Los resultados mostraron «abundancias diferenciales» de bacterias en pacientes con inyecciones de corticosteroides en los últimos seis meses, lo que nuevamente aumenta la posibilidad de contaminación. Sin embargo, los investigadores señalaron, al respecto, que «las especies más comunes observadas en este estudio no se encontraban entre las más comunes en estudios previos del microbioma de la piel, lo que sugiere que los perfiles microbianos detectados probablemente no se explican únicamente por la contaminación de la piel».

Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que las articulaciones nativas, tradicionalmente asumidas como estériles y libres de bacterias, están de alguna manera expuestas a los microbios. Los investigadores enfatizan la necesidad de realizar más estudios para evaluar la relación entre el hospital donde se trata a los pacientes y las bacterias detectadas en «entornos de microbiomas cerrados», como las articulaciones de la rodilla y la cadera.

«Estos hallazgos contribuyen a establecer la señal microbiana de referencia e identificar las variables contribuyentes en la articulación osteoartrítica, lo que será valioso como comparación en los contextos de infección y el éxito de la artroplastia a largo plazo», concluyen el Dr. Parvizi y sus coautores.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Atención Primaria, I+D+I, E. Infecciosas y Microbiología, Reumatología, Medicina Interna  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Relacionado con ello, un nuevo estudio de la Universidad del Este de Finlandia ha podido identificar hasta 12 tipos de células diferentes involucradas en la patogenia de la enfermedad de las arterias coronarias.

Los autores investigaron sobre la diversidad biológica de los estados celulares asociados con la aterosclerosis y analizaron su contribución al riesgo genético de enfermedad arterial mediante el uso de secuenciación de ARN unicelular y masivo (RNA-seq) de lesiones humanas y de ratón.

Estos expertos pudieron demostrar que los factores de riesgo genéticos en esta patología tienen su efecto, especialmente, a través de las células del músculo vascular liso, que cambian su fenotipo a medida que avanza la enfermedad.

Con base en los hallazgos, publicados en el ´American Journal of Human Genetics´, los investigadores idearon un sistema de puntaje de riesgo que podría ayudar a predecir el riesgo individual de patología arterial e identificar el curso de tratamiento más apropiado en el futuro.

Los tipos de células asociados con la enfermedad de las arterias coronarias se identificaron utilizando la última tecnología de células individuales.

Según el profesor Kaikkonen-Määttä, los hallazgos aumentan significativamente nuestra comprensión de la patogenia de la enfermedad de las arterias coronarias:

«La forma en que la enfermedad progresa en diferentes personas puede verse afectada, en parte, por diferentes factores de riesgo genéticos que están mediados por diferentes tipos y mecanismos de células. Esta comprensión puede ayudar a prevenir la enfermedad de manera más efectiva en el futuro, al mismo tiempo que permite el desarrollo de mejores tratamientos personalizados», concluyó.

Abril 19/2023 (IMmédico) – Tomado de Noticias Atención primaria. Copyright2023: Publimas Digital.

En el proceso de transcripción del ADN en proteínas es clave conocer la forma en que esta se realiza, así como los factores que pueden influir en su regulación. Desde hace tiempo se sabe que existen modificaciones químicas que condicionan el mecanismo y que pueden afectar no solo al ADN, sino también al ARN, la molécula que permite que la información genética sea comprendida por las células para formar proteínas.

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hecho un análisis de los avances en el estudio de las modificaciones químicas más relevantes del ARN, también denominadas marcas epitranscriptómicas. Si se logra revertir estas marcas, que en el cáncer pueden estar mal colocadas, sería posible controlar la expresión de los genes, o la actividad de determinadas proteínas y, por tanto, proporcionarían el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas contra la enfermedad. La revisión ha sido publicada en la revista Molecular Cancer por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC.

Aunque se sabe que existen más de 170 modificaciones del ARN (cuyo conjunto se conoce como epitranscriptoma), su papel biológico sigue siendo muy desconocido. En la última década, los investigadores han avanzado en el conocimiento de sus funciones y se ha descubierto que el exceso o la falta de algunas de ellas condicionan el progreso de diferentes tipos de cáncer.

Esta revisión se centra en las denominadas modificaciones postranscripcionales, errores cuya acumulación de forma aberrante se relaciona con la supervivencia, la metástasis y la resistencia a las terapias, características clave en el desarrollo y progresión del cáncer. “Se trata de moléculas químicas que se pegan a los componentes principales del ARN (las bases nitrogenadas) por unas proteínas especializadas de la célula, las enzimas modificadoras de ARN. Cuando estas enzimas se expresan más o menos de lo que deberían o su actividad está activada o reprimida por mutaciones, se producen enfermedades, como el cáncer o patologías neurológicas”, indica Sandra Blanco, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) y autora del trabajo.

En concreto, en el artículo se analizan tres modificaciones: la metilación de adenina-6, la metilación de citosina-5 y la pseudouridina. Saber si el código epitranscriptómico en un tumor en concreto está alterado, por ejemplo, cuando hay más metilación adenina-6 de la que debería en las células, permitiría el diseño de moléculas que la repriman. “Si se reprime esa metilación que necesitan en exceso las células tumorales para seguir creciendo, estas morirán. Además, se trata de un mecanismo que no afecta a un solo tipo de tumor, sino que puede observarse en distintas enfermedades como gliomas, leucemias, mielomas o cáncer de mama y pulmón, entre otros”, explica Blanco.

Otras modificaciones, como la metilación citosina-5, son necesarias para que las células cancerígenas sobrevivan a las señales de estrés, por lo que, al reprimir esa modificación usando moléculas inhibidoras de la metilación, las células tumorales se vuelven más sensibles a los tratamientos quimioterapéuticos.

Los científicos esperan combinar los dos tipos de fármacos para diseñar tratamientos más eficaces. “Hasta la fecha no existen o no se han diseñado fármacos que inhiban la formación de las modificaciones del ARN. Esto es debido a que es un campo de investigación muy nuevo. Solo en los tres últimos años hemos descubierto, por ejemplo, la implicación de la epitranscriptoma en el cáncer, y apenas hemos estudiado algunas de esas modificaciones. El siguiente paso será diseñar esos fármacos que nos permitan reescribir el código epitranscriptómico en una célula tumoral. En un futuro encaminado a la medicina personalizada, este tipo de marcadores podrían ayudar a encontrar el mejor tratamiento dependiendo de las modificaciones y características de un paciente en concreto”, concluye.

febrero 17/2021 (Dicyt)

Las investigadoras Jennifer Doudna, de la Universidad de California, Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos, han hecho historia al recibir el Premio Nobel de Química 2020 por el descubrimiento de CRISPR Cas9, una herramienta con la que se puede editar de forma sencilla y barata el ADN de cualquier organismo.

Tan solo han pasado ocho años desde que estas científicas publicaran en Science su estudio sobre esta tecnología de corta-pega genético, que promete revolucionar campos como la medicina, la agricultura, la ganadería y también la investigación básica. Pero yendo de las expectativas generadas a lo concreto: ¿qué es lo que se ha logrado ya en estos campos con herramientas CRISPR?

En SINC hemos hecho un repaso sobre cómo van avanzado las distintas aplicaciones.

Más de 40 ensayos clínicos, ningún medicamento aprobado

Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) cuenta a SINC que actualmente “se están llevando a cabo 41 ensayos clínicos en el mundo que utilizan estas tijeras genéticas en desarrollos terapéuticos para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades de la sangre y ceguera congénita.

Pero estamos hablando de ensayos, “hay que aclarar que aún hay ningún medicamento basado en tecnología CRISPR aprobado aún por ninguna agencia reguladora”, recalca Montoliu.

Terapias contra el cáncer y las enfermedades de la sangre

El tratamiento del cáncer es una de las áreas en la que se hay más esperanzas depositadas. Uno de los avances más sonados se conoció a comienzos de este año. Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) demostró que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con tumores avanzados pudieron persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido.

Tal y como comenta a SINC Pablo Alcón, investigador en el (MRC) Laboratory of Molecular Biology,  la técnica de este equipo “es una de las más prometedoras en este momento en cáncer. Se hace x vivo, es decir, se sacan las células T, se edita su ADN con CRISPR Cas9 para reprogramarlas y se vuelven a introducir en el cuerpo”, explica.

El objetivo del estudio, publicado en Science, era mostrar que “la edición de células inmunitarias para atacar tumores con esta herramienta era segura y duradera en humanos, lo cual hasta ese momento había sido incierto”, según señaló Carl June, profesor de Inmunoterapia de la universidad estadounidense y líder del trabajo.

La edición de células inmunitarias para atacar tumores con Cas9 mostró ser segura y duradera en humanos en un estudio este año. Es un gran avance, pero aún es un ensayo en fase I

El avance es importante ya que ha demostrado seguridad al usar las células editadas en el cuerpo de los pacientes, pero es solo la fase I, por lo que aún le queda un largo camino que recorrer hasta tener la posibilidad de convertirse un tratamiento aprobado.

Alcón señala que también CRISPR Cas9 puede ser eficaz para corregir dolencias, como la anemia de células falciformes,  “una enfermedad de las células sanguíneas, donde un único gen defectuoso –en este caso una letra– es responsable de la enfermedad”.

De hecho, varios participantes con esta enfermedad sanguínea, y con otra relacionada, la beta talasemia, han logrado curarse con un tratamiento que usa Cas9 y ya no necesitan transfusiones. El estudio, llevado a cabo por instituciones deEstados Unidos y Europa, continúa reclutando voluntarios.

Sin embargo, de nuevo, “los resultados se enmarcan dentro de un ensayo. Es un tratamiento que aún no está aprobado”, insiste Montoliu.

El uso de las herramientas CRISPR en terapias aún tiene muchos desafíos por superar debido a la gran cantidad de incógnitas sobre los riesgos. Entre las preocupaciones, “los posibles efectos off target y las reacciones inmunitarias a la herramienta de edición genética al usarla en nuestros cuerpos”, dice Pablo Alcón.

Diagnóstico de coronavirus

En plena pandemia del coronavirus, la tecnología CRISPR también se está incluyendo en nuevos métodos de diagnóstico, como el test CARMEN desarrollado por investigadores del Broad Institute.

Se trata de un sistema que utiliza la nucleasa Cas13a para la detección simultánea de centenares de virus distintos en un número limitado de muestras clínicas, o la de un solo virus, por ejemplo, el SARS-CoV-2, en más de mil muestras clínicas.

Una versión simplificada de este test, conocida como SHERLOCK  y desarrollada por Feng Zhang (rival de Doudna), usa la nucleasa Cas12b para detectar el coronavirus en una sola muestra. «Este test ha recibido la autorización de emergencia por parte de la FDA [Âdministración de Alimentos y Medicamentos] en EE UU”, según Montoliu.

Además, Jennifer Doudna acaba de proponer otro sistema alternativo, basado en Cas13a, que permitirá detectar el coronavirus en apenas cinco minutos.

Aún no hay mosquitos CRISPR sueltos

Entre las aplicaciones destacadas de Cas9 se encuentra su uso para la modificación de mosquitos transmisores de enfermedades como el paludismo, el zika, la fiebre amarilla y el dengue, mediante el sistema de impulso génico que distribuye rápidamente un gen letal para uno o los dos sexos y reduce el número de mosquitos en un área determinada.

CRISPR Cas9 se usa para modificar en laboratorio mosquitos transmisores de enfermedades como la malaria, el dengue o el zika. Doudna pide regulación y un mayor conocimiento sobre los efectos que tendría su suelta en el medio ambiente

Aún no hay mosquitos sueltos en el medio ambiente modificados con CRISPR. Sin embargo, tal y como señalaba a Nature el investigador de Imperial College Andrea Crisanti, uno de los líderes mundiales en este ámbito, la tecnología podría estar lista en unos dos años.

Crisanti colabora con Target Malaria, un consorcio internacional de investigación sin fines de lucro que trata de utilizar mosquitos editados con la técnica de gene drive para el control de la malaria en África.

Jennifer Doudna comentó en una entrevista con SINC,  que era necesario utilizar esta aplicación con cautela. “El uso del gene drive para crear mosquitos que sean incapaces de propagar enfermedades, como el paludismo, puede ser muy importante para detener esta plaga, pero también tener un impacto ambiental. Así que necesitamos un mayor conocimiento sobre el poder de esta herramienta y la mejor manera de regularla”, señalaba.

Edición de embriones humanos

Más que cautela es lo que los expertos consideran que hay que aplicar en otros posibles usos de CRISPR Cas9. Los más polémicos incluyen la manipulación de embriones humanos y el diseño de bebés a la carta, como los que creó el genetista chino He Jiankui en 2018, que desembocó en un gran escándalo y en la petición de una moratoria para este tipo de experimentos.

Sin embargo, en lo que se refiere a la edición de embriones humanos con estas herramientas con el fin de ayudar a eliminar las enfermedades congénitas, el debate sigue aún abierto y los expertos en genética y ética piden ante todo una regulación estricta.

Nuevos cultivos

Otra área en la que hay también muchas expectativas es en la agricultura y la biología vegetal. CRISPR Cas9 ya se está usando, por ejemplo, para crear nuevos cultivos y mejorar los existentes. “La tecnología permite eliminar plagas, aumentar la eficiencia de los nutrientes y hacer a las plantas más resistentes a la sequía”, dice Montoliu.

Empresas como DuPont, Monsanto (ahora propiedad de Bayer) y BASF , ya han licenciado Cas9 para su uso en el desarrollo de nuevos cultivos y semillas, asegura el biólogo del CNB.

Un proyecto ya muy avanzado es el de un grupo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos) que ha creado una variedad de tomate con CRISPR Cas9 que ya está lista para salir al mercado, a falta de su aprobación por la FDA.

Las características que han conseguido son plantas compactas con arbustos menos extendidos, frutos más grandes que puedan madurar al mismo tiempo, niveles más altos de vitamina C, resistencia a la enfermedad de la mancha bacteriana, frutos que se mantengan mejor adheridos al tallo, resistencia a la sal, etc., según los autores del trabajo. El desarrollo usando la tecnología CRISPR ha sido de tres años en comparación con los 10 de enfoques anteriores de ingeniería genética.

Una variedad de tomate editada con Cas9, desarrollada en Estados Unidos, está lista para salir al mercado a falta de su aprobación por la FDA

Montoliu cuenta que en España “hay muy buenos grupos que están aplicando CRISPR Cas9 en biotecnología vegetal. Uno de los ejemplos más destacados es el desarrollo de un tipo de trigo con bajo contenido en gluten, apto para celíacos, de Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en Córdoba”.

Las normativa europea que decidió equiparar en 2018 a los organismos vegetales modificados con CRISPR con los transgénicos, ha hecho que Barro no pueda comercializar su producto en Europa y se lo haya tenido que ceder a empresas estadounidenses, dice Montoliu.

“Desafortunadamente –recalca– con la legislación de la UE, las aplicaciones en agrobiología tendrán lugar fuera de Europa. Se dará la paradoja de que al final en vez de producir estos productos vegetales editados con tecnología CRISPR los tendremos que comprar fuera, como ahora hacemos con la soja transgénica, que no la podemos producir aquí, pero sí adquirir fuera”.

 Modelos animales de laboratorio

Uno de los mayores impactos de la tecnología CRISPR es el que está teniendo en la investigación fundamental. “Prácticamente todos los laboratorios de biología y medicina del mundo usan hoy estas herramientas para generar modelos celulares o animales de enfermedades humanas”, asegura Montoliu.

Un ejemplo reciente es el desarrollo de ratones humanizados en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mediante Cas9, que ya se están usando para probar tratamientos y vacunas españolas contra el SARS-CoV-2.

El equipo de Montoliu en el CNB, por su parte, ha creado modelos de roedor con Cas9 con el objetivo de estudiar el albinismo y el genoma no codificante. La modificación de estos animales con CRISPR es mucho más sencilla, rápida y precisa que con los métodos de modificación previos.

Cerdos limpios de virus para trasplantes

Uno de los avances más sorprendentes en el ámbito de la biotecnología animal ha sido la creación de cerdos editados con CRISPR Cas9 limpios de virus para que sus órganos (hígado, corazón y otros) puedan ser usados en trasplantes a humanos. El estudio, llevado a cabo por investigadores chinos, fue publicado en la revista Science.

También se han empleado estas técnicas de edición genética para hacer que los cerdos sean resistentes a patógenos, como el virus del síndrome respiratorio y reproductor. Y en ganado vacuno, frente a la tuberculosis o al calor, entre otros ejemplos.

Sin embargo, “aún quedan por resolver cuestiones éticas y de seguridad para que estos animales ‘editados’ salgan del ámbito del laboratorio”, opina Montoliu.

Explosión de ‘start-ups’ y el lío de las patentes

Todas las expectativas de negocio que se están generando en torno a la tecnología de corta-pega genético “han hecho que haya habido una explosión de start-ups, centradas en las aplicaciones de CRISPR, principalmente en EE UU”, dice a SINC Guillermo Montoya, investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague

En este sentido, el negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares (unos 25.500 millones de euros) en 2030.

En Europa es un fenómeno menos habitual, por el momento, aunque el propio Montoya ha creado una empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dice, “es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades”.

El investigador señala que su firma, creada a finales de 2019, “es una spin off de la Universidad de Copenhague, que está centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento CRISPR Cas12” –otro bisturí molecular menos conocido que Cas9– que, en su opinión, “tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos”.

El negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares en 2030

Las grandes farmacéuticas no han querido perder la oportunidad de entrar en este negocio. Por ejemplo, Bayer y CRISPR Therapeutics, la compañía fundada por Charpentier, han creado una joint venture, llamada Casebia Therapeutics, con el objetivo de desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades oculares, de la sangre y autoinmunes usando CRISPR Cas9.

Otros gigantes, como GSK, Celgene, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals y Allergan, también han forjado alianzas, a través de joint ventures y participaciones, con firmas especialistas en tecnología CRISPR, entre ellas, la mencionada CRISPR Therapeutics, Intellia y Editas, tras las cuales se encuentran los pioneros de CRISPR Cas9.

Montoliu señala que “las relaciones, uniones, fusiones, acuerdos entre empresas en el universo CRISPR son complejas y variadas y se ven lastradas en ocasiones por la guerra de patentes en torno a la herramienta Cas9”, cuya propiedad intelectual continúan disputándose los equipos de Feng Zhang, del Broad Institute, y de Jennifer Doudna, en la Universidad de California, Berkeley.

El biólogo molecular explica que “el uso de la tecnología Cas9 con fines comerciales, industriales, clínicos, en agricultura, ganadería, diagnóstico, y ootras. exige formalizar una licencia no exclusiva de uso con los titulares de la patente, que tienen sus derechos reconocidos. La Oficina de Patentes estadounidense ha favorecido al Broad Institute, en tanto que la europea ha reconocido la patente de la UC Berkeley”.

Por ello, “cualquier empresa que quiera entrar a usar estas herramientas deberá formalizar no uno, sino dos acuerdos no exclusivos con estos dos grupos, lo cual complica todo bastante”, señala.

Una tecnología de Nobel que empezó en las salinas de Alicante

Conviene no olvidar que las herramientas CRISPR de las que se espera tanto y en ámbitos tan distintos tienen su origen en una investigación del español Francisco Mojica, de la Universidad de Alicante. Él fue quien introdujo el término CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) y describió en los años 90 las secuencias repetidas CRISPR en arqueas de las salinas de Santa Pola.

“No habría CRISPR sin Francisco Mojica”, destaca en un artículo la revista Nature la misma que en 2003 rechazó el estudio del microbiólogo español donde presentaba sus descubrimientos.

Según comentaba Doudna en su entrevista con SINC, la investigación de Mojica fue una de las razones por las que su laboratorio empezó a trabajar en CRISPR. “Publicó un trabajo que mostraba que en las bacterias hay una secuencia en el ADN, que él denominó por primera vez CRISPR, que almacena una especie de memoria genética de pasadas infecciones víricas. Fue la primera evidencia de que las bacterias podrían tener un sistema inmunitario adaptado”, reconocía la premio Nobel.

octubre 29/2020 (SINC)

Se sabe que las moléculas que se acumulan en la punta de los cromosomas juegan un papel clave en la prevención de daños en el ADN. Ahora, los investigadores de la EPFL han descubierto cómo estas moléculas se ubican en secciones específicas de los cromosomas, un hallazgo que podría ayudar a comprender mejor los procesos que regulan la supervivencia celular en el envejecimiento y el cáncer.

Al igual que un herrete de un cordón de zapato evita que el extremo del cordón se deshilache, los tramos de ADN llamados telómeros forman tapas protectoras en los extremos de los cromosomas. Pero a medida que las células se dividen, los telómeros se acortan, lo que hace que la capa protectora sea menos eficaz. Una vez que los telómeros se acortan demasiado, la célula deja de dividirse. El acortamiento y el mal funcionamiento de los telómeros se han relacionado con el envejecimiento celular y las enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer.

Los científicos han comprobado que las especies de ARN llamadas TERRA ayudan a regular la longitud y función de los telómeros. Descubierto en 2007 por el postdoctorado Claus Azzalin, del equipo del profesor de EPFL Joachim Lingner, TERRA pertenece a una clase de moléculas llamadas ARN no codificantes, que no se traducen en proteínas sino que funcionan como componentes estructurales de los cromosomas. TERRA se acumula en los extremos de los cromosomas, lo que indica que los telómeros deben alargarse o repararse.

Sin embargo, no estaba claro cómo TERRA llega a la punta de los cromosomas y permanece allí. «El telómero constituye solo una pequeña parte del ADN cromosómico total, por lo que la pregunta es ¿cómo encuentra este ARN su hogar?», señala Lingner. Para abordar esta cuestión, la postdoctoral Marianna Feretzaki y otros investigadores de los equipos de Joachim Lingner, en la EPFL, y Lumir Krejci, en la Universidad de Masaryk, en la República Checa, se propusieron analizar el mecanismo a través del cual TERRA se acumula en los telómeros, así como las proteínas involucradas en este proceso.

Al visualizar las moléculas de TERRA bajo un microscopio, los investigadores encontraron que un tramo corto del ARN es crucial para llevarlo a los telómeros. Otros experimentos demostraron que una vez que TERRA llega a la punta de los cromosomas, varias proteínas regulan su asociación con los telómeros. Entre estas proteínas, una llamada RAD51 juega un papel particularmente importante, explica Lingner.

RAD51 es una enzima conocida que participa en la reparación de moléculas de ADN rotas. La proteína también parece ayudar a que TERRA se adhiera al ADN telomérico para formar la denominada «molécula híbrida ARN-ADN». Los científicos pensaron que este tipo de reacción, que conduce a la formación de una estructura de ácido nucleico de tres cadenas, ocurre principalmente durante la reparación del ADN. El estudio muestra que también puede ocurrir en los extremos de los cromosomas cuando TERRA se une a los telómeros. «Esto es un cambio de paradigma», asegura Lingner.

Los investigadores también encontraron que los telómeros cortos reclutan TERRA de manera mucho más eficiente que los telómeros largos. Aunque el mecanismo detrás de este fenómeno no está claro, los investigadores plantean la hipótesis de que cuando los telómeros se acortan demasiado, ya sea debido al daño del ADN, o porque la célula se ha dividido demasiadas veces, reclutan moléculas TERRA.

Este reclutamiento está mediado por RAD51, que también promueve el alargamiento y reparación de los telómeros. «TERRA y RAD51 ayudan a prevenir la pérdida accidental o el acortamiento de los telómeros, explica Lingner. Esa es una función importante».

Dado el papel de los telómeros en la salud y la enfermedad, será importante ver cómo el mecanismo recién descubierto, que se dedujo de las observaciones en células vivas y se reprodujo en tubos de ensayo, se regula en un entorno celular muy complejo, dice Lingner. «Presentamos un modelo, que está respaldado por los datos que tenemos, pero a menudo en la ciencia resulta que el modelo debe modificarse, explica. Ciertamente puede haber sorpresas adicionales».

A continuación, su equipo planea abordar otras preguntas clave, incluido si RAD51 media en la asociación de otros ARN no codificantes con cromosomas. Los investigadores también pretenden caracterizar mejor la maquinaria que media la asociación de TERRA con los cromosomas y determinar las funciones que esta asociación permite. «Hay muchas preguntas que permanecen abiertas», reconoce Lingner.

octubre 19/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Feretzaki, M., Pospisilova, M., Valador Fernandes, R. et al. RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2815-6

El estudio, que publica el Journal of Cell Biology, sugiere que el bloqueo de esta molécula podría aumentar la efectividad del tratamiento del cáncer de pulmón con inmunoterapia, que en la actualidad es efectivo en un 20 % de los pacientes.

La investigación en oncología se ha centrado generalmente en estudiar mutaciones que alteran genes y moléculas de ARN que codifican proteínas celulares. «Sin embargo, muchas mutaciones afectan a otras partes del genoma, que durante mucho tiempo se consideraron ADN ‘basura’, ya que producen moléculas de ARN que no dan lugar a proteínas. El papel de estos ARN no codificantes (lncRNA) en el cáncer todavía no se conoce en profundidad», reconoce Maite Huarte, investigadora del Cima Universidad de Navarra (España) y directora de este estudio.

Analizaron más de 7 000 tumores y descubrió que las células de cáncer de pulmón contienen copias adicionales de un lncRNA, denominado ALAL-1.

El equipo de Huarte analizó más de 7 000 tumores y descubrió que las células de cáncer de pulmón contienen copias adicionales de un lncRNA, denominado ALAL-1. En concreto, comprobaron que estas células tumorales producen más ALAL-1 de lo normal. «En nuestro laboratorio confirmamos que al reducir los niveles de esta molécula logramos frenar la proliferación de las células cancerosas de pulmón y el crecimiento tumoral en ratones. Por lo tanto, nuestros datos indican que ALAL-1 es un lncRNA funcional con un papel procancerígeno en este tipo de tumor», apunta la investigadora del Cima, en la Universidad de Navarra.

Por otra parte, el estudio demostró que los pacientes con cáncer de pulmón con niveles más altos de ALAL-1, o copias adicionales del gen ALAL-1, tenían menos células inmunes dentro de sus tumores. «Estos datos nos sugieren que las inmunoterapias diseñadas para activar células inmunes antitumorales, como los inhibidores inmunitarios de punto de control (o check-point) anti-PD-1, podrían ser menos efectivas en estos pacientes».

Al analizar los mecanismos implicados en ALAL-1, los investigadores españoles vieron que reduce la producción de una serie de moléculas proinflamatorias, que en condiciones normales atraen células inmunes capaces de matar las células cancerosas.

Doble efecto antitumoral

«Nuestro trabajo presenta a ALAL-1 como un posible objetivo para las terapias contra el cáncer de pulmón y sugiere que la inhibición de ALAL-1 podría tener un doble efecto antitumoral: por un lado, disminuir la capacidad autónoma de las células cancerosas para sobrevivir y proliferar y, por otro lado, potenciar la capacidad de las células inmunes para infiltrarse y atacar el tumor», propone Huarte.

«El avance de las terapias basadas en ARN abre nuevas alternativas para su aplicación clínica en pacientes con cáncer de pulmón», dice Huarte.

Este estudio concluye que la combinación de bloqueadores de puntos de control inmunitarios y de inhibidores de ALAL-1 puede representar una oportunidad para tratar a pacientes que actualmente no responden a este tipo de tratamiento. «El avance de las terapias basadas en ARN abre nuevas alternativas para su aplicación clínica en pacientes con cáncer de pulmón».

agosto 30/2020 (SINC)

Referencia:

Athie et al. «Analysis of copy number alterations reveals the lncRNA ALAL-1 as a regulator of lung cancer immune evasion2020«. J. Cell Biol.

Antes de que se descubrieran las primeras mutaciones en oncogenes en el cáncer humano a principios de los 80, la década de 1970 aportó los primeros datos que sugerían alteraciones del material genético en los tumores. En este contexto, la revista Nature publicó en 1975 la existencia de una alteración específica de la célula transformada: a un ARN encargado de llevar un aminoácido para construir las proteínas (ARN de transferencia) le faltaba una pieza, el enigmático nucleótido “Y”.

Después de esa observación, el más absoluto silencio y desconocimiento ha reinado durante cuarenta y cinco años sobre las causas y consecuencias de no poseer la base correcta en ese ARN.

En un artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS),  por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, se resuelve este misterio describiendo que en las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños, pero altamente agresivos.

Desde el descubrimiento original de 1975 ha existido mucho trabajo bioquímico para caracterizar las enzimas implicadas en los diferentes pasos que llevan al deseado nucleótido “Y”, una guanina hipermodificada, pero sin conectar esta caracterización con su defecto en la biología tumoral. Nosotros hemos construido el puente entre estos dos mundos al demostrar que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido “Y”, explica Esteller.

Avance para el cáncer de colon, estómago y útero

El bloqueo epigenético del gen TYW2 ocurre principalmente en cáncer de colon, estómago y útero y tiene consecuencias indeseables para una célula sana: el ARN que envía la señal para producir proteínas empieza a acumular errores y la célula adquiere un aspecto distinto, alejado del epitelio normal, denominado mesenquimal y que se asocia con la aparición de metástasis.

En este sentido, cuando estudiamos pacientes con cáncer de colon en estadios precoces, la lesión epigenética de TYW2 y la pérdida del nucleótido “Y” se asocia a aquellos tumores que, aunque de tamaño pequeño, ya comportan una menor supervivencia de la persona. Nos gustaría explorar ahora la forma de devolver la actividad del gen TYW2 y restituir la añorada pieza “Y” en el cáncer, para poder cerrar el ciclo de esta historia que se inició de forma tan brillante en 1975, en los albores de la biología molecular moderna”, concluye el investigador.

agosto 16/2020 (SINC)

 Referencia:

Esteller M et al. Epigenetic Loss of the tRNA-Modifying Enzyme TYW2 Induces Ribosome Frameshifts in Colon Cancer. PNAS

En el marco de los proyectos financiados  por el Instituto de Salud Carlos III para abordar la crisis debida a la pandemia de COVID-19, el Instituto IMDEA Nanociencia  de la Comunidad de Madrid ha recibido una ayuda de 340 000 euros para desarrollar un nuevo test que permita detectar secuencias específicas del ARN del coronavirus, de forma sencilla y sin necesitar tantos recursos como otros métodos de diagnóstico.

Cuando el ARN del coronavirus se une al ADN que llevan las nanopartículas de oro, se precipitan al fondo del vial y el color rojizo del líquido se torna transparente.

Como sensor del patógeno, la técnica emplea nanopartículas de oro donde van ancladas cadenas de ADN, capaces de detectar la secuencia específica del gen RdRP presente en el virus SARS-CoV-2, así como el gen E común a todos los coronavirus.

El test incluye un vial con una disolución acuosa de color rojizo por la presencia de las diminutas partículas de oro. Cuando se incorpora el ARN del coronavirus, estas nanopartículas funcionalizadas con ADN se agregan y precipitan al fondo, produciendo una disminución clara del color de la disolución. Esto se puede apreciar a simple vista.

Según explica el investigador Álvaro Somoza, responsable del equipo: «Las cadenas de ADN de las nanopartículas están plegadas en forma de horquilla y tienen un grupo hidrofóbico (colesterol) en el extremo. En esta disposición la estructura es soluble en agua.

Pero en presencia del ARN vírico, el ADN de la nanopartícula se une a él, a la secuencia del virus,  aclara el experto, la horquilla se abre y el colesterol se expone al medio, dando lugar a una estructura insoluble en agua y provocando la precipitación de las nanopartículas. Por este motivo la disolución se vuelve incolora.

De momento los investigadores no han utilizado muestras reales del coronavirus, si no modelos y secuencias análogas al ARN del patógeno, incluyendo una copia sintética del gen RdRP. Cuando los prototipos estén listos, científicos del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) los probarán con secuencias procedentes de virus reales, primero atenuados y luego usando directamente muestras de pacientes infectados.

La idea es implementar la técnica en tres sistemas de amplificación o diagnóstico a la vez para ir reduciendo el uso de equipos, el personal altamente especializado y los reactivos que se requieran de la forma más rápida posible.

«Estamos reorientando una parte importante de las capacidades multidisciplinares del Instituto IMDEA Nanociencia para lograr un test eficiente y simple de usar», destaca su director

Por una parte se aplicará en la más sencilla reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), una variante de la PCR empleada en biología molecular para generar una gran cantidad de copias de material genético, un proceso conocido como amplificación.

De esta forma no hace falta usar la llamada qRT-PCR, el marcaje con compuestos fluorescentes que, aunque ofrece beneficios como la detección simultánea de muchos blancos en cada muestra, requiere una costosa optimización y el diseño de una sonda específica.

Por otro lado, el método también se implementará en la amplificación isotérmica, sin usar PCR y que solo necesita pequeñas unidades multiusos de laboratorio llamadas termobloques, y en la amplificación no enzimática, donde no se utilizan enzimas y la preparación de muestra es mínima.

Uso en hospitales y centros de salud

Según sus promotores, la implantación de esta técnica será rápida y sencilla en los procedimientos actuales de diagnóstico, pudiéndose emplear en hospitales y centros de salud. El cambio de color en los viales lo puede observar cualquier profesional en pocas horas.

El centro de investigación ya está en disposición de preparar nanopartículas, oligonucleótidos como el ADN (con una secuencia idéntica a la del ARN del virus pero preparada en ADN porque la interacción es más fuerte y la respuesta mejor) y tiras de nitrocelulosa a una escala pequeña.

Se podrían producir 5 000 sensores a la semana con procesos escalables.

Para hacerlo en cantidades mayores, necesitarían más recursos y equipos, pero IMDEA Nanociencia podría producir unos 5 000 sensores a la semana mediante procesos escalables industrialmente.

Según su director e investigador principal de todo el proyecto, Rodolfo Miranda, esperamos poder contribuir en la lucha contra esta pandemia, reorientando una parte importante de las capacidades multidisciplinares del instituto para lograr un test eficiente y simple de usar.

Los diversos test para identificar el nuevo coronavirus, sean rápidos o mediante PCR,  se han convertido en una medida esencial para conocer el alcance de esta crisis sanitaria y luchar contra ella. Identificar a las personas portadoras, con o sin síntomas, permite aislarlas y evitar la expansión de la epidemia.

Los expertos consideran necesario evaluar a un gran porcentaje de la población y repetir estos estudios durante semanas, ya que el virus puede ser trasmitido entre personas desde varios días antes de que aparezcan los primeros síntomas (en el caso de que aparezcan) hasta más de tres semanas desde el momento del contagio.

mayo 09/2020 (SINC)

 Una vez descartado como ADN basura, aproximadamente el 75 por ciento del genoma humano no codifica proteínas. Pero estas regiones oscuras del genoma están lejos de ser basura, en cambio, pueden tener pistas tentadoras sobre estados de enfermedad.

Un equipo de investigadores de Brigham dirigido por Mark Feinberg, de la División de Medicina Cardiovascular y profesor asociado de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, se sumergió recientemente en estas regiones en busca de pistas sobre la aterosclerosis, una enfermedad en la que las arterias se vuelven cada vez más endurecido y estrecho, obstruyendo el flujo sanguíneo y provocando enfermedades del corazón.

Hemos identificado un nuevo actor para controlar el envejecimiento en la pared del vaso y, sorprendentemente, no es un gen o proteína tradicional. Es parte del genoma no codificante. Eso fue inesperado, señala Feinberg. Sabemos mucho sobre la importancia del colesterol y la inflamación en las enfermedades del corazón, pero esta es una vía nueva y adicional. Necesitamos pensar cuidadosamente sobre cómo podría afectar el desarrollo de terapias para la enfermedad cardiovascular.

Feinberg y sus colegas utilizaron un modelo de ratón de aterosclerosis en el que los ratones comienzan a desarrollar lesiones ateroscleróticas a las 12 semanas.

Los investigadores aislaron el ARN del revestimiento más interno de la pared de los vasos sanguíneos y analizaron todo el genoma en todos los ARN, buscando cuáles tenían cambios en la actividad durante la progresión o regresión de la enfermedad. Uno de los más dinámicos fue SNHG12, un tramo largo de ARN que no codifica una proteína, pero se encuentra en múltiples especies, incluidos humanos, cerdos y ratones.

Para comprender mejor el papel de SNHG12, los investigadores realizaron experimentos en los que redujeron su actividad o la intensificaron. Encontraron que menos SNHG12 condujo a un profundo aumento de la aterosclerosis, pero más SNHG12 redujo drásticamente la progresión de la enfermedad.

Para comprender lo que SNHG12 estaba haciendo, el equipo buscó quiénes eran sus socios. Uno de ellos resultó ser una molécula involucrada en la reparación del daño del ADN y el envejecimiento. Sin estos socios trabajando juntos, las paredes de los vasos se volvieron permeables y permeables al colesterol malo. El equipo podría revertir este fenómeno al agregar una molécula pequeña que promueva la reparación del daño del ADN, lo que sugiere una posible vía terapéutica a seguir.

Lo que es realmente emocionante es que la terapéutica de ARN, en la cual entregamos moléculas de ARN o moléculas pequeñas que pueden ayudar a regular el ARN, es un área en crecimiento, destaca Feinberg. Nuestro trabajo ayuda a sentar las bases para llevar a cabo este tipo de terapias para la aterosclerosis.

febrero 24/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Las células pluripotentes pueden dar lugar a todas las células del cuerpo, un poder que los investigadores ansían controlar porque abre la puerta no solo a la medicina regenerativa, sino también al cultivo de órganos para trasplantes. Pero la pluripotencia es todavía una caja negra para la ciencia, regida por señales genéticas (expresión de los genes) y epigenéticas (marcas bioquímicas que controlan la expresión de los genes a modo de interruptores) desconocidas.

El Grupo de Telómeros y Telomerasa, que dirige Maria Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), desvela ahora una de esas señales epigenéticas, tras una labor iniciada hace casi una década.

Esta pieza del rompecabezas explica la potente conexión observada entre el fenómeno de la pluripotencia y los telómeros (estructuras protectoras en el extremo de los cromosomas), una especie de «efecto mariposa» en el que una proteína que solo está presente en los telómeros muestra una acción global sobre todo el genoma. Este efecto es esencial para iniciar y mantener la pluripotencia.

El ADN de los telómeros ordena la producción de unas largas moléculas de ARN llamadas TERRA. Lo que han descubierto los investigadores del CNIO es que los TERRA actúan sobre genes clave para la pluripotencia a través de las proteínas Polycomb, controladoras de los programas que determinan el destino de las células en las primeras fases embrionarias a través de depositar una marca bioquímica en los genes. Y, a su vez, el interruptor para regular a TERRA es una proteína que solo está en los telómeros, la proteína TRF1, uno de los componentes del complejo protector de los telómeros llamado shelterina. El nuevo resultado se publica esta semana en la revista eLife.

¿Por qué un gen de telómeros es necesario para la pluripotencia?

Desde hace unos quince años se sabe cómo devolver a las células el poder de la pluripotencia actuando sobre determinados genes. Sin embargo, los investigadores advertían que esa receta no funcionaba si el gen TRF1 estaba apagado. Además, TRF1 era uno de los que más se activaba cuando se inducía la pluripotencia. Estos hechos intrigaban a los investigadores. ¿Por qué se activaba tanto el gen TRF1, y mediante qué mecanismo, un gen que solo está en los telómeros es esencial para la pluripotencia?

No entendíamos cómo un gen que se ocupa del mantenimiento de los telómeros tiene tanto efecto sobre un proceso global como la pluripotencia, dice Maria Blasco, jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO.

Para aclararlo optaron por llevar a cabo una búsqueda no dirigida, analizando los cambios en la expresión de todo el genoma cuando se impedía la expresión de TRF1, algo así como lanzar a ciegas una gran red para ver qué hay en el mar. Vimos que TRF1 tenía un efecto brutal, pero muy organizado, explica Blasco.

De los numerosos genes que veían alterada su expresión, más del 80 % tenían relación directa con el fenómeno de la pluripotencia. Los investigadores observaron además que muchos de estos genes estaban regulados por Polycomb, un complejo de proteínas muy importante en los estadios iniciales del desarrollo embrionario y que regula que las células se vayan especializando en los distintos tipos celulares de un cuerpo adulto.

El eslabón es TERRA

Pero seguían sin entender cómo se producía el vínculo entre Polycomb y TRF1. El año pasado, no obstante, el Grupo de Blasco había descubierto que las moléculas TERRA que se producen en los telómeros se comunican con Polycomb, y juntas intervienen en la construcción misma de la estructura del telómero.

Los investigadores decidieron analizar la interacción de TERRA con todo el genoma, y en efecto descubrieron que esta se pegaba a los mismos genes regulados por Polycomb, sugiriendo que TERRA era el eslabón entre TRF1 y la pluripotencia.

TRF1 ejerce un efecto mariposa sobre la transcripción en las células pluripotentes, alterando el paisaje epigenético de estas células, mediante un novedoso mecanismo que implica cambios en la actuación de Polycomb a través de TERRA, escriben los investigadores en eLife.

Como señala Rosa Marión, primera autora del trabajo, estos hallazgos nos explican el hecho de que TRF1 sea esencial para la reprogramación de las células especializadas, y para mantener la pluripotencia.

Modelo de cómo TRF1 controla la pluripotencia. En condiciones normales, las células iPS (induced pluripotent stem cells) presentan una gran expresión de TRF1, el complejo Polycomb PRC2 (formado por las proteínas EED, EZH2 y Suz12) apenas se une al genoma y hay expresión de genes relacionados con la pluripotencia. Una vez que eliminamos TRF1, aumentan drásticamente los niveles de TERRA y este evento causa un incremento del reclutamiento de PRC2 a genes implicados en el control de la pluripotencia y la diferenciación depositándose la marca epigenética K27me3, cambiando así la expresión de estos genes.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, World Cancer Research y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.

Setiembre 10/2019 (SINC)

Este fue el Método del Año para la revista ‘Nature‘  en 2013 y el gran avance científico de 2018 en ‘Science‘.

En uno de los más modernos secuenciadores genéticos del momento: el motor del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), en Barcelona. Nos los muestra Holger Heyn, un alemán que lleva ya cerca de diez años investigando en España y que ahora es el responsable del equipo de Genómica de Célula Única en el propio CNAG.

Ese análisis célula a célula es la gran esperanza científica para desentrañar el desarrollo de los organismos —humanos incluidos—, para establecer las bases de la regeneración de órganos, para crear un mapa de todas nuestras células o para destapar claves de algunas enfermedades tan esquivas como el cáncer.

De ahí que haya sido escogido como avance científico del año 2018 por la revista Science,

De batidos y árboles

“La genómica unicelular ha alcanzado la madurez de manera increíble”, decía hace un tiempo en una conferencia Eric Lander, el más que influyente director del Instituto Broad del MIT y Harvard. “Y, una vez que te das cuenta de que podemos hacer los análisis en células individuales, ¿cómo vas a aceptar un batido? Es una locura estar haciendo genómica en batidos”.

Los ‘batidos’ de Lander son los análisis tradicionales donde se recogen un montón de células cuyo ADN (o ARN, el mensajero del ADN) se mezcla antes de pasar por los secuenciadores. La información que resulta es un promedio del conjunto. Habrá árboles particulares que queden ocultos por el bosque y, sobre todo, no permite saber qué información concreta contiene cada célula en particular. El individuo se disuelve en la masa.

El análisis célula a célula es la gran esperanza científica para destapar claves de enfermedades tan esquivas como el cáncer

Estos análisis ya habían sido escogidos como el Método del Año en 2013 por la revista Nature.  “Pero por entonces apenas podían estudiarse diez o veinte células, eran tremendamente caros y muy poco resolutivos”, comenta Heyn. Ahora, en cambio, “podemos analizar 10 000 células en un solo experimento y hay proyectos para hacerlo con hasta un millón”.

La tecnología clave que ha posibilitado este salto es la basada en microfluidos, una herramienta que permite separar y canalizar cada célula en gotas diminutas a la vez que se introduce en su ADN un marcador o código de barras. Ese marcador permite identificar cada una de ellas una vez que han sido analizadas.

De esa manera puede estudiarse su ADN, su ARN e incluso su información epigenética, que pone los puntos y comas a la lectura del genoma. “La resolución no es perfecta todavía en ningún caso —reconoce Heyn—, pero lo más potente ahora mismo es el estudio del ARN”. En algunos de esos estudios se basó el reconocimiento al avance del año.

Un gusano que crece célula a célula
La planaria Schmidtea mediterranea es un animal insólito. Este gusano de apenas un centímetro es potencialmente inmortal: sus células madre renuevan sus órganos de manera continua y, si se parte en varios trozos, de cada uno emerge un nuevo gusano. La cabeza es capaz de regenerar una cola y la cola una cabeza, que incluso parece conservar algunos de sus recuerdos. Fue descubierto por el biólogo Jaume Baguñà en un pantano de Montjuic en 1968. Que se sepa, hoy apenas vive en Barcelona, en ciertas zonas de Menorca… y en una veintena de laboratorios de todo el mundo.

Uno de ellos está en el Centro de Medicina Molecular Max Delbrück, en Alemania. Allí, en 2018, usaron las técnicas de análisis célula a célula no solo para establecer un atlas celular del animal, sino también para estudiar los programas genéticos que conducían a su formación y regeneración. Entre otras sorpresas, encontraron que la cantidad de algunas células disminuía muy rápidamente. Eso indicaba que podían ser la reserva que alimentara el proceso de regeneración.

¿Podrían aplicarse esos descubrimientos a humanos para impulsar la medicina regenerativa? “Aún nos falta mucho por saber”, contestan en un correo consensuado Mireya Plass y Jordi Solana, los dos primeros firmantes del trabajo. “Las planarias adultas tienen más de un 30 % de células madre, cosa que dista mucho de nosotros. Aun así, esperamos que algunos de los mecanismos sí que sean los mismos”.

Lo que tienen claro es que antes no eran capaces de distinguir los distintos tipos de células en el desarrollo embrionario, y ahora van a recoger información “que será crucial para generar en el laboratorio células, tejidos y órganos que sirvan para tratar distintas patologías”.

Experimentos con el anfibio de Cortázar
Hubo un tiempo en que el escritor Julio Cortázar “pensaba mucho en los axolotl”. Tanto como para dedicarles un cuento asombroso a estos anfibios hipnóticos que se confunden con salamandras y que, como ellas, son capaces de regenerar sus miembros, esqueleto incluido. Cortázar estaba obsesionado con su mirada, ¿pero cómo consiguen ese inmenso poder de renovación?

Usando el nuevo arsenal de técnicas, investigadores alemanes han comprobado  cómo un tipo particular de células se desprograma para volver a un estado similar al embrionario y, a partir de ahí, dirigir la regeneración en los axolotl. Nuestra limitadísima habilidad para conseguir algo parecido quizá se deba a la incapacidad para reprogramar este tipo de células hasta esos estados. Nuestro hígado o nuestra piel pueden regenerarse parcialmente, pero son excepciones. No podemos hacer lo mismo con una pierna, un riñón o un corazón.

Gracias a estas técnicas se ha podido ver cómo actúan las células de los axolotl para regenerar sus miembros

Aquí el análisis crucial es el del ARN. El ADN no aporta información valiosa: esencialmente es el mismo en cada célula, lo importante es cómo se lee el código en forma de ARN en cada momento y lugar. Eso es lo que permite estudiar cómo, a partir de una única célula, se forma un animal con todos sus órganos y tejidos, tan diferentes entre sí pero tan iguales en su genética inicial. Cómo somos lo que somos.

Así lo han hecho otros grupos de investigación en 2018 con peces[F1]  y ranas, viendo cómo se encienden y apagan los genes en cada célula durante su desarrollo. Y así han conseguido seguir el desarrollo del cerebro y la médula espinal de un ratón hasta el día once tras su nacimiento, identificando en el camino más de cien tipos de células diferentes.

“Son estudios muy bonitos”, reconoce Heyn. “Permiten ver cosas que antes no podíamos ver y seguir el crecimiento sin hipótesis previas: cómo una célula se divide y empieza a hacer cosas diferentes en cada división”. Sin embargo, “esa es solo una pequeña parte de las posibilidades que ofrece”. Heyn se refiere a la posibilidad de trazar todo un atlas humano y a sus posibles aplicaciones en la medicina.

Un atlas celular que es una tabla periódica
Eric Lander lo explica así: “Si tuviéramos una tabla periódica de las células seríamos capaces de averiguar la composición de cualquier muestra”. Esa teórica tabla periódica que en su día revolucionó la química ha adoptado otra imagen, la de un atlas celular, y ha dado lugar a un proyecto que recoge la idea: el “Human Cell Atlas” (el Atlas Celular Humano).

Su objetivo es identificar cada célula del cuerpo, dónde se localiza y cómo actúa junto con el resto para formar los órganos y tejidos. Algo así como un Google Maps celular que sirva de referencia para “que luego podamos colocar las casas y los edificios encima”, visualiza Heyn, quien no duda de que será algo que “cambiará las reglas del juego, como en su día lo hizo el Proyecto Genoma”. La próxima reunión de la iniciativa tendrá lugar en octubre, en Barcelona.

Aunque es un consorcio voluntario y sin una financiación específica, ha contado con mecenas tan populares como Mark Zuckerberg, el fundador de Facebook, que “impulsó su inicio y colabora cofinanciando estudios concretos”.

El grupo de Heyn participa de dos maneras: es el responsable del control de calidad del proyecto y está encargado de estudiar todos los tipos de linfocitos B —las células que fabrican los anticuerpos— que existen en el cuerpo humano. “Queremos ver cómo se desarrollan y activan en cada lugar, cómo funcionan y cómo cambian mientras viajan por el cuerpo”.

Antes se pensaba que había 500 tipos de células diferentes, ahora se dice que hay al menos diez veces más. “Pero los números bailan mucho y seguramente sean aún mayores”, reconoce Heyn. “La clave está en pensar que las células son increíblemente plásticas, que hay muchísima más variedad de la que hasta hace nada podíamos estudiar”.

En apenas dos años de vida, el proyecto ya ha producido avances: ha servido para identificar un nuevo tipo de neuronas,  a las que han llamado ‘rosa mosqueta’ y que por el momento parecen exclusivas de los humanos; ha permitido establecer un mapa de las células de la barrera placentaria y descubrir aquellas que modulan la respuesta de las defensas e impiden su rechazo; han hallado, incluso, un nuevo tipo de célula pulmonar  que parece involucrada en la fibrosis quística, una enfermedad hereditaria potencialmente mortal.

Una vez delimitada la función de una célula, cuando esa función falle en el organismo sabremos quién es la responsable, qué célula hay que estudiar. El proyecto LifeTime   propone enfocar este tipo de técnicas al estudio de la enfermedad. La iniciativa aspira a conseguir y (ha llegado a la fase final de evaluación) una financiación de 1 000 millones de euros de la Comisión Europea como proyecto Flagship (igual que lo fueron el Proyecto Grafeno o el del Cerebro Humano).

Una de las enfermedades donde más darán que hablar las nuevas herramientas es el cáncer. Si estas técnicas tienen sentido “allí donde haya heterogeneidad”, como subraya Heyn, el cáncer es el perfecto candidato.

En la salud y en la enfermedad
Un tumor es, en esencia, una máquina evolutiva. Acumula cambios y mutaciones de forma desenfrenada. Pero los cambios pueden ser diferentes en unas células u otras. Algunas pueden dar lugar a metástasis, otras son capaces de resistir a los tratamientos y regenerar el tumor y las de más allá se limitan a crecer sin aparente control. Si las células sanas comparten en esencia un mismo ADN, las de un tumor pueden ser primas muy lejanas.

La heterogeneidad y la capacidad evolutiva del cáncer son uno de los grandes retos de la medicina y, seguramente, el gran obstáculo de la nueva medicina de precisión. El que algunas células adquieran nuevas mutaciones clave —o que unas pocas sean capaces de resistir el tratamiento escogido— hace que la eficacia de las terapias sea, generalmente, solo temporal. Las técnicas de análisis célula a célula pueden servir para conocer mejor la biología del cáncer y, con ello, superar parte de estos obstáculos.

El análisis ya ha dado lugar a un posible tratamiento para prevenir el retinoblastoma, un cáncer hereditario

“Antes teníamos que deducir esa evolución, ahora puedes ver directamente el árbol que construye”, explica Heyn. Las aplicaciones —aunque incipientes y no exentas de dificultades— son notables. Por ejemplo: los grandes proyectos de medicina de precisión se están basando en dar tratamientos si encuentran una determinada mutación en el tumor, pero no tienen en cuenta la cantidad de células que la contienen y, sobre todo, no pueden saber qué tipo de células son y cuál es su función. Así no solo es más difícil predecir su eficacia, también lo es evitar las recaídas de la enfermedad.

Otro ejemplo: no se conoce el tipo de células que dan origen a muchos tumores. En el caso del retinoblastoma, un cáncer hereditario, este análisis ha permitido identificar la pequeña población de células de la retina que lo inicia. Al aislarlas y estudiar su metabolismo, los investigadores han propuesto un tratamiento para prevenirlo. “Como los efectos se producen solo en estas células, no podíamos verlos cuando analizábamos el tejido completo del ojo”, explican.

Por qué somos como somos
Los potentes programas informáticos de estos análisis contribuirán también al desarrollo de la biopsia líquida, la posibilidad de detectar o seguir la evolución de un tumor a través de su rastro en la sangre. Y la tecnología ya se está empleando para estudiar con detalle la respuesta de nuestras defensas y qué tipo concreto de células actúan en la tan prometedora inmunoterapia contra el cáncer. Conocerlas es un paso clave para conseguir mejorarla.

“Otras enfermedades que pueden beneficiarse de estas técnicas son las autoinmunes —afirma Heyn— porque todavía no sabemos qué tipo de células son las que producen los ataques”. Entre ellas están enfermedades inflamatorias como la de Crohn, el lupus o la esclerosis múltiple. “Y también servirá para saber en el alzhéimer qué tipo de células mueren en cada etapa”.

La visita termina con una declaración entusiasta en la que, sin embargo, es difícil encontrar impostación: “Estas técnicas nos permiten ver aquello que ni siquiera sabíamos que existía”, afirma Heyn. “Nos van a ayudar a estudiar la complejidad de la vida, a saber cómo estamos construidos. Y, una vez tengamos un atlas, podremos compararlo con aquello que falla, en nosotros y entre nosotros”.

junio 25/ 2019 (SINC)

 
[F1]

Un equipo europeo liderado por la Universidad de Oxford, en el que colaboran investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid, ha descubierto que la infección del virus modelo sindbis (SINV) provoca una reconfiguración global de las proteínas que se unen al ARN en la célula.

Este trabajo, que se ha basado en una novedosa técnica, llamada RNA interactome capture, detalla que el virus activa y desactiva más de doscientas proteínas implicadas en el metabolismo del ARN celular y las redirige para facilitar la replicación viral. Los resultados se han publicado en la revista Molecular Cell, Como parte del trabajo, los investigadores observaron que las proteínas activadas por el virus cambian su localización en la célula y se reclutan a los compartimentos celulares donde el virus replica.

Según explica Manuel García Moreno, primer firmante del trabajo, “el virus produce cantidades ingentes de ARN como consecuencia de su replicación, y su acumulación hace el efecto de una tela de araña, atrapando las proteínas que el virus necesita en los sitios donde el virus replica“.

Los hallazgos podrán emplearse en el diseño de nuevos agentes antivirales que inhiban las proteínas celulares que necesita el virus Efecto de ‘tela de araña’. “Este efecto de ‘tela de araña’ se complementa con la degradación del ARN celular para eliminar competidores en la captura de estas proteínas, añade García Moreno.

Los autores muestran la importancia de los cambios en la abundancia de las moléculas de ARN celular y viral mediante la eliminación genética de la proteína encargada de destruir el ARN, XRN1.

Por su parte, Alfredo Castelló, director del trabajo, explica que  “cuando se elimina XRN1 el virus no puede replicar; es como si le quitásemos al virus la llave para abrir la célula y tomar sus recursos”.

“Estos resultados podrán emplearse para el diseño de nuevos agentes antivirales que inhiban las proteínas celulares que necesita el virus. Además –agrega Castelló–, es probable que alguna de estas proteínas sea necesaria para otros virus, lo que abriría la posibilidad de elaborar antivirus de amplio espectro”.
marzo 12/ 2019 (UAM)

Se sabía que las proteínas pueden formar agregados tóxicos, pero hasta ahora, la contribución a estos agregados por parte de las moléculas de ácido nucleico como los ARN ha estado sujeta a debate. Un nuevo estudio muestra que los ARN actúan como un «andamio» que sujeta diversas proteínas y que ciertas moléculas de ARN con propiedades específicas atraen a más proteínas y propician que éstas se amontonen.

En concreto, los investigadores observaron que un ARN denominado FMR1 atrae proteínas en el síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS). Descubrieron las proteínas que se unen a FMR1 e identificaron una de ellas, denominada TRA2A. Mediante el uso de células, modelos de ratón de FXTAS y muestras post mortem de pacientes, confirmaron que la proteína TRA2A se agrega a FMR1 en esta enfermedad y estudiaron las consecuencias de esta agregación.

Esta proteína asociada al FXTAS está implicada en el empalme (splicing) del ARN, un proceso crucial que garantiza que los fragmentos de código genético están en el orden correcto y producen la proteína adecuada. Al agregarse a FXTAS, la proteína no lleva a cabo el proceso de empalme correctamente y, como resultado, numerosos ARN están alterados y no pueden trabajar de forma adecuada. Estudio publicado en Cell Rep 2018

marzo 04/ 2019 ( AlphaGalileo)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2019/03/05/moleculas-de-arn-implicadas-en-trastornos-neurodegenerativos/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/#comments Thu, 18 Aug 2016 06:06:23 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=52825 El estudio, llevado a cabo por científicos del CIMA de la Universidad de Navarra, sugiere que CONCR podría ser una diana para el tratamiento de muchos tipos de tumores, ya que interviene en mecanismos de proliferación celular.

Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra han descubierto CONCR, un ARN largo no codificante que regula la replicación celular y la formación de los cromosomas, directamente relacionado con la multiplicación de células tumorales. El hallazgo, que podría servir de diana terapéutica contra diferentes tipos de cáncer como el de pulmón y mama, se ha publicado en la revista Molecular Cell.

Durante la división celular cada célula duplica y empaqueta su ADN en cromosomas. Cada cromosoma está formado por dos cromátidas hermanas que unidas generan la conocida forma de X de los cromosomas. La correcta regulación de este proceso es fundamental para garantizar la fiel transmisión de la información genética a las células hijas. “Nuestro estudio describe este nuevo ARN, que hemos analizado en cientos de tejidos sanos y tumorales. A través de técnicas de secuenciación y de análisis computacional comprobamos que la expresión de CONCR es mayor en los tejidos de diferentes tipos de cáncer, como el de pulmón y mama, que en las muestras de tejidos normal”, explica la Dra. Maite Huarte, directora del trabajo.

Los investigadores se han centrado en conocer los mecanismos de acción de este gen con interesantes resultados. “Hemos visto que la expresión de CONCR está directamente relacionada con la capacidad de proliferación que tienen las células tumorales. En concreto, CONCR regula la actividad de DDX11, una proteína que interviene en la replicación del ADN y la cohesión de las cromátidas hermanas, procesos fundamentales en la división celular”, explica el Dr. Francesco Marchese, primer autor del trabajo.

agosto 17/ 2016 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/01/11/la-dieta-del-varon-influye-en-el-arn-de-sus-espermatozoides-y-en-la-salud-de-sus-futuros-retonos/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/01/11/la-dieta-del-varon-influye-en-el-arn-de-sus-espermatozoides-y-en-la-salud-de-sus-futuros-retonos/#comments Mon, 11 Jan 2016 06:05:30 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=47842 Dos nuevos estudios en ratones demuestran cómo la dieta de un futuro padre afecta a los niveles de pequeños bloques de ARN específicos en su esperma, lo que a su vez puede afectar a la regulación de los genes en sus descendientes.

Estos resultados se añaden a la creciente lista de formas por las que el estilo de vida de un macho puede influir en sus descendientes, incluyendo a través de la transferencia del microbioma y mediante el epigenoma del esperma.

En el primer estudio, el equipo de Qi Chen, de la Universidad de Nevada, en Reno, Estados Unidos, fertilizó óvulos de ratón usando espermatozoides de un grupo de ratones machos alimentados con una dieta alta en grasas, así como de un grupo alimentado con una dieta normal. Los dos grupos de descendientes no exhibieron diferencias obvias en el peso corporal en las primeras 16 semanas, pero a partir de las siete, las crías cuyos padres fueron alimentados con una dieta alta en grasas desarrollaron intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, agravándose a las 15 semanas.

En el segundo estudio, el equipo de Upasna Sharma, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, Estados Unidos, comprobó si el esperma de los ratones alimentados con una dieta baja en proteínas experimentaba algún cambio en los niveles de ARN.

Estos investigadores mostraron que los pequeños ARNs del esperma inmaduro en los testículos no se correlacionaban con los efectos de la dieta; sin embargo, la secuenciación de los pequeños ARNs en el esperma maduro en el epidídimo reveló una gran expresión de ciertos ARNs. El equipo aisló entonces el ARN en el esperma de los ratones alimentados con una dieta baja en proteínas y en los alimentados con una dieta normal, encontrando niveles particularmente altos de un ARN, el conocido como ARNt-Gly-GCC, en el grupo alimentado con una dieta baja en proteínas.

Análisis adicionales pusieron de manifiesto que el ARNt-Gly-GCC reprime un subgrupo de genes, incluyendo uno que contribuye a la plasticidad de las células madre embrionarias de ratón.

Estos resultados, junto con los del equipo de Qi Chen, demuestran cómo puede verse afectado el ARN en el esperma por la dieta, y que esto puede causar cambios en la regulación de genes de la descendencia y un trastorno metabólico asociado.

enero 11/ 2015 (Noticias de la ciencia)

Se lleva a cabo a través de varios tipos de autoanticuerpos. Mejorará los programas de cribado y reducirá algunas colonoscopias.
Así lo ha avanzado Laura Lechuga, profesora de investigación del CSIC y responsable del Grupo de Nanobiosensores y Aplicaciones Bioanalíticas del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología.

La localización de autoanticuerpos que se generan en respuesta a antígenos segregados por las células adelanta la detección tumoral en varios años
“La contribución de la nanomedicina se produce a través de diversas áreas como la utilización de nanopartículas para la destrucción selectiva de células cancerosas o la mejora en la resolución de las técnicas de imagen, expresó Lechuga.

Otra línea de progreso es la relacionada con el diseño de nanobiosensores, una de las líneas de investigación de su laboratorio, para desarrollar biosensores ópticos en los que se depositan receptores específicos frente a determinados biomarcadores como anticuerpos, antígenos o micro-ARN. «Esta técnica nos permite identificar un proceso tumoral en menos tiempo y en estadio temprano; de hecho, buscamos que sea efectivo en tiempo real, con menos coste y lectura directa, sin necesidad de marcadores fluorescentes frente a procedimientos convencionales».

Precisamente su laboratorio está trabajando en el desarrollo de un biosensor para el diagnóstico precoz del cáncer de colon, a través de la localización en suero de cuatro tipos de autoanticuerpos que se generan en respuesta a antígenos segregados por las células cancerosas y que » permitiría adelantar varios años la detección de esta enfermedad, sin necesidad de realización de colonoscopia, con la posibilidad de mejorar los programas de cribado en población más vulnerable».

Otra línea está relacionada con biomarcadores de micro-ARN en cáncer de próstata y de vejiga, pero «aplicables en otros tipos de tumores o enfermedades. Basta con que los clínicos nos digan qué biomarcadores tenemos que buscar, en qué fluido y en qué cantidades». Estos biomarcadores de ARN o proteicos podrían ser útiles no solo en el diagnóstico sino también en el seguimiento de los pacientes, «para ver si el tratamiento ha sido efectivo o no y en qué medida».

La detección y cuantificación de bacterias de manera directa y en un tiempo mínimo es otra de las líneas maestras, así como la «determinación de su posible resistencia a antibióticos».

También a las técnicas de hipertermia para aumentar la temperatura de las nanopartículas que previamente han penetrado en las células cancerosas por estar estas más irrigadas, generando un campo magnético o acústico, y provocando un calentamiento local de las nanopartículas por la vibración ocasionada, propiciando así una destrucción selectiva de las células tumorales que previamente las habían captado. Esta técnica  tiene resultados prometedores sobre todo para tumores sólidos,  refirió  Lechuga.

diciembre 5 / 2014  (Diario Médico)

Primerdesign acabó el trabajo de desarrollo hace pocos días, y en el momento de escribir estas líneas está en negociaciones con la Organización Mundial de la Salud acerca de la posibilidad de situar lo más rápido posible grandes cantidades de estos kits de diagnóstico en las zonas de África Occidental más afectadas por la epidemia de virus de Ébola.

Ante la gravedad de la epidemia, los científicos de Primerdesign están apresurándose a proporcionar una solución rápida, fácil de usar y de precio razonable para examinar a los pacientes sospechosos de estar infectados por el virus del Ébola.

Una diagnosis exacta es esencial en el control de una epidemia como la del ébola. Existe una necesidad urgente de pruebas rápidas para examinar a personas de las que se sospeche que puedan estar infectadas, y en general a todo viajero procedente de zonas de riesgo, tal como explica el Dr. Jim Wicks, director ejecutivo of Primerdesign

El kit desarrollado por la compañía detecta la huella genética del virus del Ébola. Esto significa que incluso cantidades muy pequeñas de partículas víricas pueden ser detectadas en las etapas tempranas de la enfermedad, permitiendo una intervención sanitaria preventiva.

El kit se basa en el principio de que todos los virus tienen una huella genética única, lo mismo que ocurre con las personas. La nuestra está codificada en el ADN, mientras que la del virus del Ébola utiliza ARN (ácido ribonucleico). Así que el kit está diseñado para detectar específicamente el ARN del ébola en la muestra de sangre de un paciente.

Estas son las fases del proceso:

Se toma una muestra de sangre del paciente.

Se extrae ARN a través de unos pocos pasos.

Se coloca ARN en un tubo con los ingredientes del kit.

Se pone el tubo en la máquina.

El análisis se completa en unos 90 minutos.
octubre 16/2014 (NCYT)

El grupo de la Universidad de Sevilla (US) dirigido por Andrés Aguilera, catedrático de Genética en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), ha demostrado que el ARN promueve la condensación de los cromosomas cuando se entrelaza con el ADN formando híbridos de ADN-ARN.

El ARN promueve la condensación de los cromosomas cuando se entrelaza con el ADN formando híbridos de ADN-ARN

A su vez, los expertos han identificado una proteína que se une al ARN y evita la formación de dichos híbridos. Ambos trabajos, publicados este mes en la prestigiosas revistas Molecular Cell y Genes & Development, abren nuevas vías de investigación sobre el origen de los tumores.

En el primer trabajo, los investigadores demuestran que en levaduras, nematodos y células tumorales humanas, los híbridos de ADN-ARN modifican la cromatina imprimiendo en el cromosoma una marca epigenética.

Esta marca, que consiste en modificaciones químicas de las histonas, los ladrillos que protegen y empaquetan las fibras de ADN, contribuye a que los cromosomas pierdan estabilidad acumulando mutaciones y aberraciones cromosómicas, como ocurre en las células tumorales.

En el segundo trabajo, en colaboración con Sergio Moreno del Instituto de Biología Funcional y Genómica del CSIC en Salamanca, los autores demuestran que la inactivación de una proteína de unión al ARN, Npl3, en levaduras provoca acumulación de híbridos de ARN-ADN, inestabilidad genética e hipersensibilidad a agentes antitumorales como la trabectedina.

El descubrimiento de este nuevo papel de los híbridos de ADN-ARN en la estructura y estabilidad de los cromosomas abren así nuevas formas para entender los mecanismos celulares de la inestabilidad genética y el origen de los tumores. Los trabajos constituyen parte de las tesis doctorales de Maikel Castellano-Pozo y José María Santos-Pereira en la Universidad de Sevilla.
noviembre 18/2013 (SINC)
José M. Santos-Pereira,Ana B. Herrero,María L. García-Rubio,Antonio Marín,Sergio Moreno,Andrés Aguilera.The Npl3 hnRNP prevents R-loop-mediated transcription–replication conflicts and genome instability.3 Genes & Dev. 2013 Nov 15. 27: 2445-2458. doi:10.1101/gad.229880.11

Castellano-Pozo M, Santos-Pereira JM, Rondón AG, Barroso S, Andújar E, Pérez-Alegre M, García-Muse T, Aguilera A.R Loops Are Linked to Histone H3 S10 Phosphorylation and Chromatin Condensation. Molecular Cell, Volume 52, Issue 4, 583-590, 07 Nov 2013. doi:10.1016/j.molcel.2013.10.006

La revista especializada Neuron (10.1016/j.neuron.2013.10.015) publicó un estudio que utilizó estas células obtenidas de la dermis de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Alrededor del 40 % de los afectados con una variedad heredada de este tipo de enfermedad y al menos el 10 % de los que la desarrollan espontáneamente, tienen una mutación en el gen C9ORF72, la misma que aparece frecuentemente en personas con demencia frontotemporal.

Basados en lo anterior, lo expertos seleccionaron dentro del banco de células madre las que poseían esta alteración responsable de la repetición anómala de una secuencia de ADN contenida en el mencionado gen lo cual provoca la producción de un exceso de ARN.

De esta forma, concluyeron que el daño neuronal se produce debido a la toxicidad causada por el ARN pues la acumulación de estas moléculas impide la correcta fabricación de las proteínas encargadas de la regulación de las funciones vitales de la célula y las vuelve más sensible al estrés.

Durante el ensayo, los investigadores diseñaron un compuesto que actúa uniéndose al material genético mutado lo cual evita que se produzcan series de ARN defectuosas.

En ese sentido, el artículo señala que la tecnología de células madre de pluripotencia inducida (iPS) puede tratar a los individuos que presenten una mutación concreta en lo que sería una terapia cerebral personalizada.

Según los especialistas, estos tipos de tratamientos específicos se utilizan más para el cáncer y esta es la primera vez que se aplican en neurología.

En la actualidad, la mayoría de los laboratorios emplean células de roedores para hacer estudios similares, sin embargo las múltiples repeticiones de los genes mutados lo hacía casi imposible para estas enfermedades.

Las iPS constituyen un tipo de células madre con características pluripotenciales, es decir, capaces de generar la mayoría de los tejidos.

Estudios previos plantean que estas son derivadas artificialmente de una célula diana que inicialmente no era pluripotencial.

El proceso se ha empleado en la investigación de afecciones genéticas humanas como parte de modelos in vitro de enfermedades y medicina regenerativa.
octubre 19/2013  (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Christopher J. Donnelly, Ping-Wu Zhang, Jacqueline T. Pham, Aaron R. Heusler, Nipun A. Mistry, Svetlana Vidensky. RNA Toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 Expansion Is Mitigated by Antisense Intervention. Neuron, Volume 80, Issue 2, 415-428, 16 Oct 2013

Para llevar a cabo la investigación fue necesaria la colaboración de tres grupos de participantes, dos de los grupos estaban formados por personas sanas y el otro lo componían personas con enfermedades cardiacas. Los voluntarios sanos recibieron una dosis de 325 mg de aspirina al día durante tres meses, los pacientes con enfermedades cardiacas recibieron un tratamiento basado en una dosis baja de aspirina. Seguidamente, se analizó la sangre de los participantes para determinar el impacto de la aspirina sobre el ARN y la función de las plaquetas.

Los resultados revelaron 60 coexpresiones de genes a las que los investigadores llamaron firma de respuesta a la aspirina. Estas coexpresiones se relacionan con una respuesta plaquetaria insuficiente en la terapia con aspirina entre los sujetos sanos y los cardiopatas.

Deepak Voora, de la Universidad de Duke y autor del estudio ha dicho «la firma de respuesta a la aspirina puede determinar quien está en riesgo de sufrir un ataque cardiaco o de muerte. La investigación está avanzando y pretendemos desarrollar un sistema de pruebas estandarizadas para que algún día se pueda llevar a la práctica clínica diaria».
julio 9/2013 (Diario Médico)

Para este estudio se usó la tecnología de microarrays para examinar la expresión del ARN en 26 pacientes con infección aguda por IIT y 26 participantes control con factores de riesgo para enfermedades vasculares, tales como la hipertensión, la diabetes y la hiperlipidemia, aunque la enfermedad cardiovascular no era sintomática.

Se identificaron 449 genes que se expresan de manera diferencial en la sangre de los pacientes con IIT, y no en los participantes control. El análisis de predicción para la IIT reveló un conjunto de 34 genes que distinguen de manera óptima a los participantes con IIT de los controles, con un 100% sensibilidad y especificidad. Estos genes están asociados con la inflamación sistémica y con la activación de la coagulación.
Diciembre 8/2011(Neurologia.com)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Zhan X, Jickling GC, Tian Y, Stamova B, Xu H, Ander BP.Transient ischemic attacks characterized by RNA profiles in blood.Publicado en Neurology (doi: 10.1212/WNL.0b013e318236eee6). 2011 Nov 8;77(19):1718-24.Octubre 12/2011