Así lo demuestra un estudio multicéntrico en fase 2 que acaba de ser publicado en New England Journal of Medicine, según el cual peresolimab consigue buenos resultados iniciales en el abordaje de la artritis reumatoide, al disminuir la inflamación y la actividad de la enfermedad.

La utilización de anticuerpos monoclonales en el abordaje de una enfermedad inmunitaria como es la artritis reumatoide es algo habitual. La novedad en este ensayo, según destaca Javier Rodríguez-Carrio, profesor de Inmunología de la Universidad de Oviedo, consultado para ayudar en la interpretación del estudio, es la actuación sobre la molécula PD-1, que participa en la inhibición del sistema inmunitario.

Anteriormente, ya se habían ensayado en diversos tipos de tumores estrategias sobre esta vía de inhibición de los puntos de control inmunitario, pero su aplicación en enfermedades autoinmunes no había sido explorada hasta la fecha.

Segundo punto de control

El sistema inmunitario en condiciones normales cuenta con un segundo punto de control que desencadena la respuesta activa o efectora, “de modo que no se activa simplemente porque se detecte la presencia de una molécula, un microbio o una proteína, sino que es necesario este segundo escalón”, explica Javier Rodríguez-Carrio.

Este sistema de control puede funcionar de manera inhibitoria. La cuestión es que en enfermedades autoinmunes aunque la molécula PD-1 está presente puede no ser capaz de generar esa señalización inhibitoria.

Lo que peresolimab consigue es interaccionar con dicha molécula para activar esa respuesta inhibitoria deficiente, es decir, “logra restaurar el freno endógeno del sistema inmunitario y evitar que éste reaccione frente al propio organismo”.

El ensayo en fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue realizado en pacientes con artritis reumatoide moderada o grave y que habían mostrado una respuesta inadecuada a otros fármacos o desarrollado efectos secundarios severos frente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (otros anticuerpos monoclonales) o convencionales.

Mejora de la afectación clínica

Los resultados tras 12 semanas de tratamiento fueron favorables en el grupo que recibió peresolimab, al reducir la actividad de la enfermedad, produciéndose así una mejora de la afectación clínica a nivel articular y disminuyendo la inflamación.

Aunque los datos son prometedores será necesario continuar el ensayo con un volumen más importante de pacientes y realizar un seguimiento más prolongado para comprobar que no aumenta el riesgo de aparición de neoplasias u otro tipo de efectos adversos en estos pacientes, al reducirse la actividad del sistema inmunitario.

Mayo 18/2023 (Diario Médico) – Tomado de Reumatología – Estudio en fase 2  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Institute for Protein Design han co-diseñado y creado nuevas proteínas, inexistentes en la naturaleza, con estructuras que imitan las inmunoglobulinas de los anticuerpos, que son las proteínas que utiliza el sistema inmunitario para identificar y neutralizar cuerpos extraños como bacterias patógenas y virus.

El trabajo, publicado en Nature Communications, abre la puerta al desarrollo de fármacos basados en anticuerpos monoclonales a medida y más asequibles, cuyas aplicaciones van desde el cáncer hasta las enfermedades autoinmunes y las infecciones virales.

Este estudio describe una estrategia computacional para diseñar “pequeñas inmunoglobulinas (proteínas) como las de los anticuerpos con estructuras a medida, de alta estabilidad y con capacidad para anclar zonas flexibles con capacidad de unión a la diana buscada”, explica Enrique Marcos, co-director del estudio junto a F. Xavier Gomis Rüth, ambos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), y junto a David Baker, de lnstitute for Protein Design de la Universidad de Washington (Estados Unidos).

La parte de los anticuerpos que se modifica es una muy concreta. “La estructura de todos los anticuerpos es muy similar, pero en sus extremos difieren en una pequeña región variable que es la que permite a cada anticuerpo reconocer de forma específica una diana”, explica Marcos. Esa región variable es un armazón estructural con inmunoglobulinas plegadas, armazón en el que se ancla una zona flexible que interactúa y reconoce directamente al patógeno.

Con esta estrategia, los científicos han generado las nuevas moléculas (proteínas) y después han comprobado mediante cristalografía que las estructuras obtenidas eran las previstas en los modelos, lo cual significa que las pueden diseñar con alta precisión.

El trabajo, en el que también han participado equipos de la Universidad de Toronto, abre la puerta al diseño de proteínas similares a los anticuerpos con estructuras adaptadas a las necesidades y que presentan mejores propiedades biofísicas que los actuales, lo que representaría un gran avance para el desarrollo de fármacos más accesibles a escala global y posibilitando nuevos mecanismos de acción.

Los prometedores anticuerpos monoclonales

Los fármacos basados en anticuerpos monoclonales consisten en modificar una parte de los anticuerpos para que sean capaces de reconocer dianas terapéuticas y atacar células concretas. Estos son los fármacos más prometedores y de mayor avance en la industria farmacéutica, especialmente para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, enfermedades autoinmunes y, más recientemente, infecciones virales.

Sin embargo, son terapias todavía muy costosas y hay limitaciones que frenan su avance, como son su baja estabilidad, su gran tamaño y una difícil producción a gran escala, entre otras. Por eso son fármacos altamente costosos de desarrollar, producir y, al ser muy inestables, también difíciles de distribuir, ya que requieren unas condiciones adecuadas de almacenaje y refrigeración. Este nuevo estudio mediante diseño computacional podría contribuir a lograr fármacos más precisos, estables y asequibles.

octubre 06/2022 (Dicyt)

Referencias:

Chidyausiku, T. M., Mendes, S. R., Klima, J. C., Nadal, M., Eckhard, U., Roel-Touris, J., … & Marcos, E. (2022). De novo design of immunoglobulin-like domains. Nature Communications, 13(1), 1-14.

Mediante el uso de una estrategia terapéutica basada en anticuerpos monoclonales, investigadores de Estados Unidos y de Argentina lograron proteger a ratones contra la infección letal causada por el virus Junín (JUNV), responsable de la fiebre hemorrágica argentina, y creen que podrían usar el mismo enfoque en cuatro patógenos virales relacionados para los que no hay tratamiento.

“Los anticuerpos no son tóxicos, por lo que tiene potencial para ser evaluado en estudios clínicos”, afirmó el doctor en Biología Gustavo Helguera, uno de los directores del estudio e investigador del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) que depende del CONICET.

Además del virus de Junín, los virus Machupo, Chapare, Guanarito y Sabia pertenecen a un grupo (los ‘mammarenavirus del Nuevo Mundo’) que causan las fiebres hemorrágicas sudamericanas. Por su alta infectividad, mortalidad y capacidad de propagación de persona a persona, se clasifican como ‘agentes patógenos de categoría A’.

Hasta el momento, solo existe una terapia eficaz contra el virus Junin, el plasma de convalecientes. Sin embargo, “el limitado número de donantes hace que se necesiten nuevas formas terapéuticas”, indicó Helguera, investigador independiente del CONICET. Las otras fiebres hemorrágicas sudamericanas no tienen tratamiento.

El estudio fue publicado en Nature Communications. Los investigadores realizaron estudios estructurales y bioinformáticos que demostraron que el anticuerpo monoclonal utilizado (ch128.1/IgG1) se une al mismo sitio del receptor de entrada de esta familia de virus en la superficie de las células.

También establecieron en estudios in vitro que el anticuerpo monoclonal inhibe la infección con una cepa atenuada y otra cepa patogénica del virus Junín, además de proteger a ratones transgénicos de la muerte.

“Estos resultados son alentadores y justifican nuevos estudios que apunten al desarrollo terapéutico del anticuerpo monoclonal ch128.1/IgG1 o de sus derivados para el tratamiento de esta familia de enfermedades infecciosas. Estos estudios son de gran relevancia y originalidad, ya que apuntan al desarrollo de una terapia dirigida que permita el tratamiento de cinco graves enfermedades infecciosas desatendidas de interés regional”, concluyó Helguera.

Brian Gowen, investigador de la Universidad Estatal de Utah, en Estados Unidos, también lideró el estudio. Los otros autores del trabajo son Brady Hickerson, de la Universidad Estatal de Utah y del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, de Silver Spring, Estados Unidos; Kevin Bailey y Eric Sefing, de la Universidad Estatal de Utah, Estados Unidos; Tracy Daniels-Wells, Pierre Candelaria, Samantha Zink, James Ziegenbein y Manuel Penichet de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), Estados Unidos; Cristian Payes, del IBYME y del CONICET; y Lars Clark y Jonathan Abraham, del Instituto Blavatnik y de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, Estados Unidos.

abril 19/2022 (Dicyt)

La primera cuestión que plantearse es que, en un escenario post vacunal, ¿por qué resulta importante la existencia de tratamientos para la COVID-19?

Juan González, jefe de la Unidad de Urgencias del Hospital Clínico San Carlos de Madrid y coordinador del proyecto ERICO recuerda que todavía existen una serie de pacientes que pueden progresar, a pesar de estar vacunados, como los inmunodeprimidos, los ancianos o aquellos con comorbilidades. “En este contexto, se nos ofrece un tratamiento altamente eficaz como los anticuerpos monoclonales, que puede evitar que ingresen en hospital, en Unidades de Cidados Intensivos (UCI) e, incluso, a fallecer. Son fundamentales para la salud de la población”.

Desde el mes de diciembre hasta ahora, han pasado por mi hospital -que es un hospital céntrico- 800 pacientes con coronavirus. En una gripe grave podíamos llegar a tener 200 pacientes ingresados. Afortunadamente y gracias a las vacunas, la mortalidad ha mejorado mucho, pero sigue siendo un problema que no debe ser olvidado. Pero hay que poner encima de la mesa otros elementos. Y la necesidad de hospitalización en un sistema sanitario al límite precisa de estrategias que la prevengan”, apunta Álex Soriano, jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic de Barcelona.

Para González, esta reducción de la hospitalización no solo beneficia a los pacientes con COVID-19 “sino que va a beneficiar el funcionamiento de la sanidad en otros aspectos clave, como la lista de espera quirúrgica y la diagnóstica”.

El objetivo, para Pablo Guisado, especialista en Medicina Interna del Hospital Universitario Quirónsalud de Madrid, debe ser tanto reducir el número de ingresos como la duración de las hospitalizaciones tras la administración de anticuerpos monoclonales. “Vemos un índice de vacunación muy elevado en España, pero en esta última ola hemos visto la hospitalización de pacientes aún no vacunados, que es una población diana para el uso de estos fármacos».

Juan Berenguer, médico del Servicio de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid y coordinador del proyecto ERICO, coincide en que las vacunas “son una herramienta fantástica para combatir la COVID-19, pero no son la panacea. Por este motivo, los anticuerpos monoclonales son una herramienta complementaria”.

Paso importante

Rosario Menéndez Villanueva, jefa clínica del Servicio de Neumología del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y coordinadora del proyecto ERICO, destaca que los avances que se han producido en estos dos años hubieran requerido “una década de investigación porque ahora tenemos herramientas, como los anticuerpos monoclonales, que antes no se usaban en infecciones. Permiten evitar o neutralizar el microorganismo antes de que progrese e, incluso, antes de que desarrollen la infección. Es un paso adelante muy importante e innovador, el reto es incorporarlos a la situación que estamos viviendo”.

Los anticuerpos monoclonales, explica Berenguer, tienen un mecanismo de acción directa y específica, neutralizando el virus y evitando que se una al receptor celular. “Funcionaría como un antiviral, pero al tener forma de horca, al estar unidos al virus o a la célula que tiene el receptor, también pueden estimular la inmunidad, bien con un mecanismo de señuelo de opsonización, bien estimulando la fagocitosis y la citotoxicidad de las células infectadas”, describe.

En cuanto a la eficacia y seguridad, González recalca que en los estudios de referencia, los anticuerpos monoclonales han demostrado una alta eficacia, reduciendo la necesidad de hospitalización y muerte en un 80 %. Los efectos adversos “son muy escasos, el más frecuente suele ser la diarrea y se presenta en un porcentaje tan bajo como un 2 % de los pacientes”. Guisado ha agregado que, en un 1 %, puede producirse una reacción infusional, por lo que es preciso observar a los pacientes una hora después de la administración. “Ninguna es grave y puede controlarse con las medicaciones que utilizamos habitualmente. Por otro lado, no hay interacciones farmacológicas claramente descritas, lo que da una gran relevancia a este grupo terapéutico”.

Otro aspecto llamativo apuntado por Berenguer “y que no se ve en todos los ensayos clínicos, es que se registraron más acontecimientos adversos en los pacientes del brazo placebo que en los de la rama de anticuerpos monoclonales”.

El perfil del paciente candidato es el trasplantado -o que está recibiendo tratamientos de inmunosupresión o biológicos por ser personas que no producen sus propios anticuerpos-, los ancianos y con distintas comorbilidades. Rosario Menéndez subraya que la principal es la insuficiencia renal crónica, la diabetes, las cardiopatías, pacientes con epoc y grupos de enfermedades específicas como la fibrosis quística o personas con enfermedad de Down, en los que se ha demostrado que hay más posibilidad de desarrollar hospitalizaciones y progresión.

En el momento adecuado

“De forma general, se pueden administrar a personas que pesen más de 40 kilogramos y mayores de 12 años. Los pacientes que más se benefician son aquellos que tienen menos capacidad de anticuerpos o son más seronegativos. Y, por otro lado, es importante utilizar los anticuerpos monoclonales en el momento adecuado: durante la fase de replicación viral y, fundamentalmente, en los cinco primeros días desde el inicio de los síntomas”, resume Menéndez.

Otra indicación que se ha utilizado, agrega Guisado, son los pacientes seronegativos hospitalizados, con una mediana de nueve días de síntomas, con un beneficio de mortalidad en el seguimiento a 28 días. En su opinión, otro aspecto importante es que debe incorporarse la serología a la atención hospitalaria “porque nos va a abrir la ventana de opciones de incorporar este fármaco, que probablemente es compatible con el resto de tratamiento inmunomodulador que utilizamos”.

¿Son todos los anticuerpos monoclonales eficaces contra la variante ómicron?

Berenguer recalca que los datos disponibles “son in vitro y dicen que no. En función de la zona de unión del fármaco con el virus, hay mutaciones que afectan a su sensibilidad: no todos los anticuerpos monoclonales funcionan en todas las variantes virales. En concreto, en la variante ómicron, solo uno de los que actualmente están aprobados tiene acción in vitro. No hay que perder la perspectiva de que toda la información de los ensayos clínicos proviene de finales de 2020 y 2021, cuando la penetración de las vacunas era muy escasa, con variantes diferentes y con grupos de pacientes en los que ahora vemos que existe una necesidad y que entonces estaban poco representados. Todavía necesitamos de información procedente de ensayos clínicos con tamaños muestrales importantes”.

Abordaje multidisciplinario

En este contexto, se ha puesto en marcha ERICO, un proyecto multidisciplinario, con médicos de urgencias, internistas, infectólogos, neumólogos, intensivistas y de otras especialidades. Como resume González, “hemos intentado aunarlos a todos para elaborar un documento para poner en valor el uso de anticuerpos monoclonales, determinar qué pacientes se benefician de ellos e insistir en que haya una adecuada estructura por parte de la Administración para que estos tratamientos lleguen a los pacientes, con un uso equitativo con independencia del hospital o comunidad autónoma en la que se encuentren”.

Garantizar la equidad

Uno de los principales retos es cómo garantizar la equidad y el acceso para las poblaciones de alto riesgo. “Los anticuerpos monoclonales se administran por catéter, lo que requiere de una cierta infraestructura y organización. En algunos colectivos, como aquellos con inmunodepresiones severas, es más fácil porque tienen un contacto más estrecho con el hospital. Pero, al ser positivos, hay que crear circuitos limpios para que no contagien a los otros pacientes. Por otro lado, a muchos de estos fármacos se accede para una situación de emergencia. Espero que se acelere y mejore este procedimiento, que no ha sido sencillo”, admite Soriano.

Los programas educacionales son imprescindibles para González, para que todos los médicos que vean a los pacientes sepan cuáles son los candidatos a ser tratados y garantizando que los que son de alto riesgo los reciban.

“En otros países como Australia, Estados Unidos, Francia o Reino Unido, se están utilizando más los anticuerpos monoclonales. En España y en otros países, hemos aceptado la vacunación como estrategia para combatir la pandemia. Pero la Administración, desde el propio sistema, no ha tenido en cuenta el papel de estos fármacos como herramienta terapéutica para reducir las infecciones, la progresión, los ingresos y la mortalidad”, subraya Berenguer, que solicita disponer de estudios de coste-efectividad.

“Estos fármacos presentan retos al sistema en cuanto al acceso, recomendaciones clínicas y ciertas limitaciones”, opina Guisado, que considera que, tras dos años de pandemia, “debería haber mecanismos para agilizar la disponibilidad de fármacos, para que lleguen antes a los pacientes”. Soriano reclama, por último, que estos fármacos fueran financiados en las indicaciones citadas “porque su costo no es pequeño”.

“Este grupo terapéutico ha llegado para quedarse, es una opción más y puede convivir con otros tipos de antivirales que utilizan mecanismos diferentes porque el perfil de paciente es un poco distinto. Y, además, es compatible con la terapia de inmunomodulación, lo que da mucha flexibilidad en el abordaje clínico”, concluye Guisado.

marzo 21/2022 (Diario Médico)

Las más de 30 mutaciones de la proteína S de ómicron han sido demasiado para las vacunas de la covid. Como se sospechaba por los resultados preliminares de diversas investigaciones y por datos empíricos, las vacunas disponibles contra el SARS-CoV-2 y los anticuerpos monoclonales para tratar la enfermedad son “mucho menos efectivos contra la variante ómicron” del coronavirus. Lo confirman cinco trabajos que acaban de ver la luz en Nature.

Tras pasar el filtro de la selección de la revista científica y de la revisión por pares, los estudios actualizan el conocimiento sobre las principales herramientas inmunoterapéuticas frente a la covid-19. Los resultados indican una clara capacidad de evasión del virus ante los anticuerpos generados por las vacunas y por la infección previa, si bien podría contrarrestarse con las dosis de refuerzo. Los anticuerpos monoclonales contra la covid-19 tampoco salen bien parados frente a ómicron, por lo que los científicos sugieren que puede ser necesaria su adaptación para la variante.

En uno de los estudios, el grupo de David Ho, de la Universidad de Columbia en Nueva York,  investigó la actividad neutralizante contra ómicron de las cuatro principales vacunas de la covid que se emplean en Estados Unidos y Europa (Pfizer-BioNTech, Moderna, Janssen y AstraZeneca).

Analizaron muestras de 54 participantes que habían recibido las dosis completas de sus respectivas vacunas (incluidos 15 participantes que habían recibido refuerzos de Pfizer-BioNTech y de Moderna). En general, observaron una caída significativa en la efectividad contra ómicron para todos los tipos de vacunas, incluso en dos participantes que también habían sido previamente infectados con SARS-CoV-2.

La tercera dosis, freno de la caída de inmunidad

Sin embargo, las muestras de los participantes que habían recibido las vacunas de refuerzo Pfizer-BioNTech o Moderna registraron una disminución menor en la neutralización de anticuerpos, lo que avala la conveniencia de las terceras dosis.

Esa observación coincide con la encontrada en el estudio de Olivier Schwartz, de Instituto Pasteur, en el que se expuso la variante ómicron del virus a 115 muestras de suero de 80 personas que habían recibido una vacuna de la covid (sin infección previa por SARS-CoV-2) o bien que habían tenido una infección previa. No se detectó actividad antiviral contra ómicron en los sueros de los receptores de las vacunas de Pfizer-BioNTech o de AstraZeneca (16 y 18 individuos, respectivamente), cinco meses después de recibir la segunda dosis. En cambio, sí se encontró actividad viral en los sueros de otras 20 personas que recibieron una tercera dosis de Pfizer-BioNTech, aunque con una disminución de seis veces en la neutralización de ómicron.

La infección previa, igual que las vacunas

La infección previa tampoco aseguró la protección frente a la nueva variante: en los sueros de 40 individuos previamente infectados estudiados a los 6 meses o al año de los síntomas se constató una actividad neutralizante baja o nula contra ómicron. Sin embargo, en 22 de ellos, una sola dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech logró una mayor actividad neutralizante comparada con los individuos con doble pinchazo que no tenían una infección previa.

De ahí que los investigadores franceses concluyan que “ómicron permanece, no obstante, neutralizado por los anticuerpos que generan las dosis de refuerzo de la vacuna”.

Así, la infección al SARS-CoV-2 puede asimilarse en los individuos vacunados a la tercera dosis como sugiere en este otro trabajo científicos del Instituto de Investigación en Salud de África, en Durban, encabezados por Alex Sigal.

Este equipo ha estudiado muestras de plasma de 19 personas que habían recibido dos dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech en Sudáfrica, y de los que solo seis no tenían antecedentes de infección por SARS-CoV-2.

Hubo una reducción de 22 veces en la neutralización provocada por la vacuna para ómicron en comparación con una cepa original del virus. Sin embargo, en los participantes vacunados que habían sido previamente infectados con SARS-CoV-2 retuvieron la neutralización residual de comparable a los niveles observados de la vacuna contra la variante original.

Otras vacunas: ‘Sputnik V’, ‘Sinopharm’

Las reducciones de la inmunidad humoral también se observan en otras vacunas, según muestra la investigación llevada a cabo por el grupo de Davide Corti, de Humabs BioMed, compañía suiza subsidiaria a la biotecnológica Vir Biotechnology.

En su análisis de personas vacunadas, no se vio apenas actividad neutralizante frente a ómicron transcurridos de siete a diez meses tras la última dosis de los vacunados con Sputnik V o Sinopharm, y una dosis en los que recibieron Janssen. Asimismo, los individuos vacunados con las vacunas Moderna, Pfizer-BioNTech y AstraZeneca mostraron reducciones de 33, 44 y 36 veces, respectivamente, en la actividad de neutralización en relación con el coronavirus de Wuhan.

Anticuerpos: pérdida parcial o total de potencia

La capacidad neutralizadora de los anticuerpos monoclonales que se están empleando en la clínica contra la covid-19 también se ve menguada o directamente anulada ante ómicron. En el estudio de Corti, de los ocho anticuerpos monoclonales terapéuticos probados, la mayoría perdió completamente su actividad neutralizante contra ómicron; dos (usados ​​en combinación) tuvieron una reducción de aproximadamente cien veces su potencia, y uno (sotrovimab) tuvo una reducción de tres veces. Solo 6 de los 44 anticuerpos monoclonales probados retuvieron una potente actividad neutralizante contra ómicron: sotrovimab, S2K146, S2X324, S2N28, S2X259 y S2H97. De los 29 anticuerpos monoclonales dirigidos a una región específica de la proteína S (el dominio de unión al receptor o RBD), 26 mostraron una pérdida sustancial de actividad neutralizante.

Similares resultados se encontraron en el trabajo de Ho, donde también se investigó el perfil neutralizante de 19 anticuerpos monoclonales contra la proteína S o espiga mutada de ómicron. Entre los que se analizaron se encontraban REGN10987 (imdevimab), REGN10933 (casirivimab), COV2-2196 (tixagevimab), COV2-2130 (cilgavimab), LY-CoV555 (bamlanivimab), CB6 (etesevimab (), Brii-196) amubarvimab), Brii-198 (romlusevimab) y S309 (sotrovimab).

Un total de 17 de los 19 anticuerpos monoclonales perdieron parcial o totalmente su capacidad neutralizante. De nuevo, solo sotrovimab y romlusevimab conservaban actividad.

Comparados con delta

Por su parte, el grupo de Schwartz enfrentó nuevos anticuerpos monoclonales en uso clínico al plasma de un individuo en Bélgica y comprobó que cinco de ellos (bamlanivimab, etesevimab, casirivimab, imdevimab y regdanvimab) fueron inactivos frente a ómicron, mientras que otros dos (cilgavimab e eintrevimab) tenían una reducción de unas 20 veces con respecto a la alcanzada frente a la variante delta. En este trabajo, sotrovimab exhibió una reducción de unas tres veces en la actividad contra ómicron.

Además, en otro de los estudios publicados en Nature, coordinado por Xiaoliang Sunney Xie, de la Universidad de Pekín, en China, se ha aplicado un método de detección novedoso para determinar qué perfiles de mutación en el dominio RBD de la proteína S de ómicron permiten evadir los anticuerpos neutralizantes. Así se ha visto que el virus podía evadir más del 85 % de 247 anticuerpos neutralizantes humanos.

Los autores determinaron que ómicron fue capaz de alterar en gran medida la potencia neutralizante de los fármacos de anticuerpos etesevimab-bamlanivimab cocktail, REGEN-COV cocktail, cilgavimab-tixagevimab cocktail y amubarvimab. Sin embargo, los anticuerpos monoclonales sotrovimab y DXP-604 aún funcionaban contra esta variante, pero con una eficacia reducida.

Una ‘llave’ optimizada para infectar

De algunas de estas investigaciones también se desprende un mejor conocimiento sobre las causas moleculares por las que ómicron consigue evadirse de los anticuerpos. El trabajo de Corti aporta que la llave de entrada de ómicron a las células humanas (a través de la unión del dominio RBD de la proteína pico al receptor ECA2 humano) es unas 2,4 veces mejor en relación con el SARS-CoV-2 aislado de Wuhan. A eso se suman, como ha determinado el grupo de Ho, cuatro nuevas mutaciones en la proteína de S (S371L, N440K, G446S y Q493R), que elevan la resistencia de anticuerpos de esta variante en comparación con otras.

enero  04/2022 (Diario Médico)

Con las vacunas el panorama que se dibuja es otro bien diferente. Los inmunizados apenas tienen complicaciones o resulta poco probable un desenlace fatal. Pero las reglas del juego aún son las mismas. El virus no tiene prohibido mutar, la diversidad humana constituye su campo de entrenamiento, la vacuna no evita el contagio al 100 % ni en la actualidad al alcance de todos. Aún hay vías de escape. Los científicos lo saben y las vigilan. Como ejemplo, ahora tenemos lo que ha supuesto el origen de ómicron y el maremoto que está suponiendo enfrentarse a un nuevo patógeno de la familia del SARS-CoV-2.

Como el virus tiene un ciclo vital, es clave emplear algunos fármacos al principio de la infección para evitar la replicación.

Unos apuntan con microscopios de resolución atómica a cada una de sus moléculas. Otros rastrean su secuencia genética para localizar mutaciones. Las farmacéuticas ensayan distintos remedios, mientras el personal médico aplica en hospitales lo autorizado por agencias del medicamento para curar. Al principio trabajaron a ciegas. Hoy, el arsenal terapéutico contra la enfermedad de covid da sus frutos.

Tenemos vacunas, antiinflamatorios, anticoagulantes, antivirales. Pero no todas las opciones son buenas para algunos pacientes y no todos responden igual. Por edad o por enfermedades previas, algunas personas no generan anticuerpos aunque se vacunen. Además, el virus tiene un ciclo y, como en toda enfermedad, no es lo mismo cogerla a tiempo que hacerlo más tarde.

De ahí la búsqueda de nuevos fármacos para distintos casos y momentos: para pacientes recién infectados, cuando desarrollan la enfermedad grave o cuando sus opciones se agotan. «Hay cuatro pilares en el tratamiento de la covid: el oxígeno, los antiinflamatorios, la anticoagulación y los antivirales», comenta José Ramón Arribas, jefe de la Sección de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz (Madrid) y experto de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.

La batalla por el oxígeno

El SARS-CoV-2 constituye un coronavirus que causa síndrome respiratorio agudo. Infecta a través de las vías respiratorias. En una primera fase (hasta el sexto día) el virus se multiplica. «En la segunda fase, predomina la inflamación de los pulmones«, explica Arribas.

«Cuando el paciente va mal, la inflamación impide que absorba el oxígeno». Según su evolución, la batalla por la oxigenación va escalando, primero se le pondrán las gafas nasales, luego se pasará a la ventilación no invasiva o mediante intubación y como último recurso llegará la ventilación mecánica.

El primer fármaco eficaz contra la enfermedad de covid que tuvieron los hospitales fue un antiinflamatorio. «La dexametasona», afirma Arribas, un esteroide que «disminuye la inflamación en el pulmón». Se encuentra en la lista de recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en pacientes hospitalizados que necesiten oxígeno. Si no mejoran, el siguiente antiinflamatorio sería el tocilizumab.

En algunos pacientes se usa de forma preventiva los anticoagulantes para evitar el desarrollo de trombos y sus secuelas

Otra complicación que se desarrolla en la infección del SARS-CoV-2 la produce el propio sistema inmune al activar la coagulación de la sangre. En este punto, hay arsenal terapéutico para hacer frente a esta nueva secuela. En este caso se pone en marcha la terapia con anticoagulantes, como la heparina, que evitan que se formen trombos y desatar complicaciones cerebrovasculares y cardiológicas. Por eso, el tratamiento también se aplica preventivamente en pacientes de riesgo.

La eficacia de los antivirales tiene una ventana temporal limitada.

Antiviral oral, el nuevo paradigma

En cuanto a los antivirales, dado que el virus responsable de la infección, el SARS-CoV-2, se multiplica hasta el séptimo día tras la infección, la primera semana resulta crucial y por muy prometedores que sean estos fármacos, su eficacia se encuentra limitada a una ventana temporal concreta, por lo que al final se convierte en una carrera a contrarreloj. Por ello, la detección temprana juega un papel crucial. «Recomendamos empezar el antiviral en las primeras 48-72 horas, porque si no, ya no es eficaz», advierte Arribas.

El primer antiviral empleado en nuestros hospitales fue el remdesivir (desarrollado por Gilead Sciences). «Resulta más eficaz cuanto antes se administre al paciente», recalca Arribas. Se aplica en enfermos hospitalizados con síntomas de menos de siete días, por vía intravenosa. En la actualidad, el laboratorio Gilead Sciences trabaja en el desarrollo de su forma oral.

Las expectativas se encuentran en lo que ya llega, los antivirales orales molnupiravir (de Merck) y paxlovid (de Pfizer). Cuentan con una característica primordial, se les atribuye la condición de que son presumiblemente esterilizantes como anuncian los fabricantes. ¿Esto qué significa? Que son capaces de parar la replicación viral, «podrían evitar la transmisión del virus», destaca Arribas.

De este modo, los primeros datos de molnupiravir apuntan a que al quinto día de tratamiento no crecen virus en los cultivos de los pacientes. Y, sobre, paxlovid se trata de un inhibidor de la proteasa viral, un tipo de fármaco eficaz en el VIH.

Al ser orales, se presentan en forma de pastilla, su precio será asequible y su administración no precisará de un hospital como intermediario. Pero todavía «resulta importante que se tomen justo en los primeros días en los que se curse la enfermedad, lo que requiere que sean muy accesibles, que si empiezas con síntomas puedas acudir al médico rápido, que te hagan la prueba en seguida y que te lo tomes lo antes posible», señala Arribas.

Alternativas en pacientes de riesgo

No todos los vacunados producen anticuerpos y según qué patologías se desaconseja la vacuna. Con la edad, el sistema inmunitario envejece y no resulta tan eficaz como antes, como ocurre en personas inmunodeprimidas, cuyos activos defensivos del organismo ofrecen poca resistencia, lo que provoca que el virus tenga una ventana de más tiempo para replicarse y surgen variantes con muchas mutaciones. En la actualidad, el mejor ejemplo lo ilustra ómicron.

Para ambas situaciones se ponen en práctica a través de los tratamientos como el plasma de convaleciente (con anticuerpos de personas que han superado la enfermedad), beneficioso en los primeros días, pero no en la forma de covid grave.

En estos casos también se encuentran como opción terapéutica los anticuerpos monoclonales, que se destinan para aquellas personas con factores de riesgo o mal pronóstico de la enfermedad infecciosa (inmunodeprimidos, diabetes, cardiopatías). Cuando «estos individuos se infectan de forma precoz, necesitan un tratamiento que impida que la infección progrese», apunta Rafael Cuervo, responsable médico de GSK en España de tratamientos de covid-19.

Generados en un laboratorio a partir de los anticuerpos más eficaces que producen los pacientes que superan la enfermedad de covid, esta suerte de defensas artificiales del organismo se encuentran «dirigidas frente a antígenos específicos y podrían ayudar a nuestro sistema inmune a frenar enfermedades como el covid y sus variantes», comenta Cuervo. Su administración sería intravenosa y menos asequible como un antiviral oral, no obstante cabe la posibilidad de «proporcionar una inmunidad inmediata que puede funcionar en horas o días, en lugar de semanas», un tiempo importante en estos grupos de pacientes.

diciembre 12/2021 (Diario Médico)

El científico dijo que ese producto se denomina JS016 y lo obtuvo junto a colegas del Instituto de Microbiología de la Academia de Ciencias de China y la empresa Shanghái Junshi Biosciences Co., Ltd.

Según detalló, la segunda etapa de estudios concluyó este mes en el extranjero, unas 15 naciones lo utilizaron en tratamientos de emergencia y los resultados de todas las pruebas respaldan la seguridad y eficacia del fármaco.

Yan acotó que la sustancia puede reducir la carga viral y el riesgo de evolucionar a un caso grave de la enfermedad.

Los reguladores chinos en junio de 2020 dieron permiso para las investigaciones del JS016 en humanos y desde entonces se asignaron tres mil dosis de JS016 para usarse en el territorio nacional.

Los anticuerpos monoclonales demostraron efectividad para tratar de manera temprana a pacientes de covid-19 en todo el mundo, pues pueden disminuir la morbilidad y mortalidad en ellos.

noviembre 22/2021 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), muy esperada, es polémica dado que un panel de expertos independientes no encontró en noviembre pruebas suficientes del beneficio de Aduhelm.

«Aduhelm es el primer tratamiento dirigido a la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer, la presencia de placas de beta amiloide en el cerebro», dijo Patrizia Cavazzoni de la FDA.

La luz verde se enmarca en la vía de «Aprobación Acelerada» que la FDA utiliza cuando cree que un medicamento puede proporcionar un beneficio significativo frente a los tratamientos existentes, pero aún existe cierta incertidumbre.

«Como suele ser el caso cuando se trata de interpretar datos científicos, la comunidad de expertos ha ofrecido perspectivas diferentes», dijo Cavazzoni en un comunicado en el que reconoce la controversia.

Aduhelm, un anticuerpo monoclonal también conocido por su nombre genérico aducanumab, se probó en dos ensayos en humanos de etapa tardía conocidos como ensayos de fase 3.

Mostró una reducción en el deterioro cognitivo en uno, aunque no en el otro.

Pero en todos los estudios demostró de manera convincente una reducción en la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el tejido cerebral de los pacientes con alzhéimer.

Una teoría sostiene que el alzhéimer se produce por una acumulación excesiva de estas proteínas en el cerebro de algunas personas a medida que envejecen y su sistema inmunológico se deteriora.

Por lo tanto, proporcionar anticuerpos a estos pacientes podría ser un medio para restaurar parte de su capacidad para eliminar la acumulación de placa.

«Sentimos un gran propósito y responsabilidad para convertir la esperanza de la aprobación de Aduhelm por parte de la FDA en una realidad para las personas que viven con la enfermedad de Alzheimer y sus familias», sostuvo Alisha Alaimo, presidenta de la farmacéutica Biogen US en un comunicado.

Agregó que la compañía estaba comprometida con la «equidad en la salud» y con ayudar a los pacientes de bajos ingresos a tener acceso al tratamiento, que se administra una vez al mes.

El costo anual del tratamiento sería de 56 000 dólares, pero para los pacientes estadounidenses dependería de su tipo de seguro médico.

Las acciones de Biogen subieron el lunes un 38,34 % después del cierre de Wall Street. Se había suspendido la cotización temporalmente por la mañana para evitar demasiada volatilidad.

«En nombre de los afectados por el alzhéimer y todos los demás tipos de demencia, celebramos la histórica decisión de hoy», tuiteó la Alzheimer’s Association, una organización estadounidense sin fines de lucro.

Los científicos tuvieron una reacción más mixta, esperando que la aprobación sirva para impulsar el desarrollo de mejores fármacos en el futuro.

«Si bien me complace que el aducanumab haya sido aprobado, tenemos que tener claro que, en el mejor de los casos, se trata de un fármaco con un beneficio marginal que solo ayudará a pacientes muy cuidadosamente seleccionados», dijo John Hardy, profesor de neurociencia en el University College de Londres.

«Necesitaremos mejores fármacos amiloides en el futuro», agregó.

El último medicamento para la enfermedad de Alzheimer fue aprobado en 2003 y todos los medicamentos anteriores se centraron en los síntomas asociados con la enfermedad, no en su causa subyacente.

Se estima que el alzhéimer, la forma más común de demencia, afecta a 50 millones de personas en todo el mundo y generalmente comienza después de los 65 años.

Destruye progresivamente el tejido cerebral, afectando la memoria de las personas, dejándolas desorientadas y en ocasiones incapaces de realizar las tareas cotidianas. También se asocia con marcados cambios de humor y problemas de comunicación.

junio 09/2021 AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Mediante la investigación se ha obtenido un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente.

Dianas para inmunoterapia 

Según Fuentes, «actualmente, tanto en inmunoterapia oncológica como para procesos infecciosos, es esencial conocer en profundidad cómo se producen las células que se dedican exclusivamente a producir anticuerpos frente a los patógenos o frente a proteínas tumorales antigénicas». Igualmente, destaca que es clave identificar nuevas dianas presentes en células B patológicas, como ocurre con la leucemia linfática crónica o linfomas de célula B.

«La identificación de dichas dianas es fundamental para contar con nuevas herramientas en la inmunoterapia oncológica. En este estudio se ha realizado una descripción exhaustiva y cuantitativa de los perfiles proteicos durante la diferenciación B antígeno dependiente». 

Los linfocitos B son las células de nuestro sistema inmune que se encargan de producir los anticuerpos frente a los antígenos, bien propios (autoinmune) o bien exógenos (infecciones). Estos linfocitos B son capaces de producir una enorme cantidad de anticuerpos distintos con un número limitado de genes, mediante un proceso de diferenciación que se inicia en la medula ósea y finaliza en los órganos linfoides secundarios.

«Conocer muy bien qué sucede a esas células B durante ese proceso de diferenciación es muy relevante para conocer su evolución y la capacidad de reconocimiento específico de antígenos concretos. Es crucial profundizar en la caracterización intracelular de uno de los principales componentes de nuestro sistema inmune y principales actores de la respuesta inmune específica», señala el coordinador del trabajo.

Salvaguarda de las defensas 

La senescencia es la incapacidad de las células para llevar a cabo la división celular y las células B son las responsables de la defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas. La investigación se aborda desde las técnicas de la proteómica, para analizar de manera global la relación entre proteínas. «En concreto, se ha analizado la correlación del transcriptoma y el proteoma de subpoblaciones B, obteniendo así un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente». 

abril 12/2021 (Diario Mèdico)

Referencia:

Paula Díez P., Pérez-Andrés M., Bøgsted M., Azkargorta M., García-Valiente R., Dégano R.M., Blanco E., Mateos-Gomez Sh., Bárcena P., Santa Cruz S., Góngora R., Elortza F., Landeira-Viñuela A., Juanes-Velasco P., Segura V., Manzano-Román R., Almeida J., Dybkaer K., Orfao A., Fuentes M.: Dynamic Intracellular Metabolic Cell Signaling Profiles During Ag-Dependent B-Cell Differentiation. Frontiers Immunol., 2021. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637832-

El joven investigador precisó que hablaba a título personal, como científico, y no a nombre de alguna organización como el Instituto Finlay de Vacunas de La Habana con el cual colabora desde 2014.

Comparada con otros países de su área geográfica, Cuba ha combatido muy bien la pandemia con un sistema sanitario totalmente público, como públicos son los cuatro candidatos vacunales que desarrolla actualmente, expresó.

Tras señalar que la nación caribeña trabaja en 869 proyectos científicos contra el virus SARS-CoV-2, destacó la existencia allá de una medicina de base de alto nivel, con «muchísimos médicos de familia que van casa por casa haciendo un rastreo muy severo para dar seguimiento al virus, lo cual han logrado».

Además, dijo, los pacientes en terapia intensiva son tratados con anticuerpos monoclonales, diferentes formulaciones de interferón recombinante y péptidos inmunomoduladores únicos en Cuba.

Por tanto, la excelencia de la medicina y la biotecnología públicas cubanas se han hecho notar en un país pobre y bloqueado durante muchísimos años, subrayó Chiodo, quien ofreció detalles sobre los proyectos de vacunas de la isla, especialmente la Soberana 02, la cual entrará en fase tres de experimentación el primero de marzo.

En ese sentido, explicó que una vez concluida esa etapa se podrá comprobar su eficacia, aunque aclaró son vacunas desarrolladas en plataformas usadas por Cuba desde hace 15 años en pediatría con el único cambio de un ingrediente, por lo cual se puede afirmar que son muy seguras.

En respuesta a otra pregunta, apuntó que, desde el punto de vista biofarmacéutico, Cuba posee un sistema socialista y solidario por lo cual, con mucha probabilidad, será capaz de ayudar con sus vacunas a los países en vías de desarrollo que las necesiten.

febrero 27/2021 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los veterinarios ahora están identificando qué animales inyectar con el suministro limitado de vacunas que tiene el zoológico.

Winston, de 48 años, fue uno de varios gorilas de la manada del «San Diego Zoo Safari Park» confirmados positivos el 11 de enero, tras estudios basados en muestras fecales.

Fue el primer caso conocido de transmisión natural del virus a los grandes simios, y se sospecha que ocurrió por contacto con un empleado asintomático, a pesar del uso de equipo de protección personal.

La manada permaneció bajo observación después del diagnóstico, y algunos de los gorilas mostraron síntomas que incluían tos leve, congestión, secreción nasal y episodios de letargo.

Debido a su avanzada edad, sus síntomas y la preocupación por las condiciones subyacentes, Winston fue examinado bajo anestesia.

Los veterinarios confirmaron que tenía neumonía y una enfermedad cardíaca e iniciaron un tratamiento que incluía medicamentos para el corazón, antibióticos y terapia con anticuerpos monoclonales.

Los anticuerpos monoclonales son una versión elaborada en el laboratorio de las proteínas naturales que combaten las infecciones del cuerpo y se administran mediante infusión intravenosa.

Los anticuerpos monoclonales para la COVID-19, han sido aprobados para uso de emergencia en Estados Unidos.

Se usaron principalmente para tratar al expresidente Donald Trump. Pero el tratamiento del gorila Winston provino de un suministro no permitido para el uso humano, según el comunicado.

«El equipo veterinario que trató a Winston cree que los anticuerpos pueden haber contribuido a su capacidad para superar el virus», agregó.

 enero 26/2021 (AFP) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

En plena pandemia de la COVID-19 nos encontramos impacientes por tener una vacuna que nos devuelva a nuestra antigua normalidad. Mientras tanto, millones de afectados van ocupando camas de hospitales, aquejados por los síntomas más graves de la enfermedad. La comunidad médica ha ido diagnosticando y tratando a contra reloj cada dificultad o empeoramiento que se presentaba.

La utilización del plasma de personas ya curadas ha sido un recurso eficaz en varias enfermedades como el MERS y el ébola

Pero, del mismo modo que aún no tenemos vacunas para prevenir, tampoco se dispone de un tratamiento realmente eficaz dirigido específicamente contra SARS-CoV-2. La búsqueda de fármacos mediante reposicionamiento (utilizando medicamentos ya probados para otras enfermedades) ha ofrecido de momento un bajo grado de efectividad. Como ejemplos, remdesivir y dexametasona han sido probados en ensayos clínicos rigurosos y, aunque ninguno de ellos ofrece resultados realmente satisfactorios, ambos han sido aprobados bajo una autorización condicional, propiciada por la emergencia sanitaria.

¿Por qué el plasma no es eficaz frente a la COVID-19?

La utilización del plasma de personas ya curadas ha sido también un recurso en varias enfermedades como el MERS y el ébola, ¿por qué no en la COVID-19? Al principio de la pandemia se pusieron muchas esperanzas en este tipo de terapia, que, en teoría, solo exige tener acceso a un número suficiente de convalecientes de la enfermedad que donen su plasma.

Este plasma, supuestamente contendrá anticuerpos en cantidad suficiente para neutralizar el virus y, por tanto, curarán al paciente. Sin embargo, los resultados recientes de un exhaustivo ensayo clínico en India, han demostrado que no es así. No ha habido diferencia en la gravedad de la enfermedad ni en el porcentaje de muertes entre pacientes que recibieron el placebo (plasma de personas que no habían pasado la enfermedad) y aquellos que recibieron el plasma de convalecientes de COVID-19.

Al analizar el ARN del virus en aquellos pacientes que recibieron plasma de convalecientes, se observó que este desaparecía en una semana, por lo que se debería haber visto un efecto positivo de la administración de plasma.

Una posible explicación de la ineficacia en tratar la covid-19 es que la administración de plasma tiene un efecto trombótico, debido a la presencia de otras proteínas además de los anticuerpos

Una posible explicación de la falta de efecto es que la administración de plasma tiene un efecto trombótico (riesgo de trombosis), debido a la presencia de otras proteínas además de los anticuerpos.

Por desgracia, la COVID-19 es una enfermedad que puede cursar con formación de trombos en enfermos que incluso se encuentran ya en fase de recuperación. Por lo tanto, es plausible que este efecto trombótico haya diluido el posible beneficio de los anticuerpos que contenía el plasma.

Dado que, en los estudios realizados hasta ahora, tanto en Francia como en India, no se ha tenido en cuenta este posible efecto, será recomendable tenerlo en consideración en futuros ensayos.

Una de las medidas futuras será considerar como posible efecto secundario adverso cualquier evento trombótico. La otra, no utilizar plasma de no convalecientes como placebo en el ensayo control, sino alguna otra alternativa, como por ejemplo solución salina, ya que las mismas proteínas del plasma podrían estar provocando efectos secundarios.  De esta manera, se podrá determinar exactamente el posible beneficio del plasma de convalecientes como terapia.

Incluso con más ensayos futuros teniendo en cuenta el factor trombótico, la utilización como terapia del plasma se encuentra condicionada por la concentración y duración de los anticuerpos en las personas que han superado la enfermedad. Según estudios recientes hay evidencias de una disminución de la concentración de anticuerpos en plasma de donantes a los cuatro meses de superar la infección, por lo que la utilización de plasma, incluso como uso compasivo, debería limitar las donaciones a ese periodo de máxima concentración.

La esperanza de los anticuerpos monoclonales

¿Nos encontramos ante otro fracaso? No necesariamente. En el plasma, los anticuerpos generados contra el virus SARS-CoV-2 por los linfocitos B del sistema inmunitario son los terapéuticamente efectivos.

En el laboratorio, células B cultivadas de animales pueden programarse para fabricar estos mismos anticuerpos. Al proceder de una sola célula B, se denominan monoclonales y pueden originarse contra una diana específica (la proteína de la espícula del coronavirus, por ejemplo). La producción es cara, pero no es complicada a gran escala en grandes fermentadores y actualmente este tipo de anticuerpos se utilizan con éxito en tratamientos oncológicos y para enfermedades del sistema inmune.

En las últimas semanas, asistimos a la extraordinaria recuperación de Donald Trump, defensor de la utilidad de tantos tratamientos anteriores, incluido el plasma,  a los pocos días de hacerse pública su infección por la COVID-19. Esta rápida recuperación fue debida al tratamiento de choque con anticuerpos monoclonales.

¿Nos encontramos ante otro fracaso? No necesariamente. En el plasma, los anticuerpos generados contra el virus SARS-CoV-2 por los linfocitos B del sistema inmunitario son los terapéuticamente efectivos.

Este cóctel de anticuerpos formaba parte de ensayos aún en fase clínica y que han sido utilizados en este caso de manera excepcional. Y hemos visto que funcionan, por lo menos en una persona. Entre los 80 estudios de anticuerpos como agentes terapéuticos, cerca de una decena se encuentran ya en fase III y otros tantos en fase II, que pueden ser aprobados una vez se completen los ensayos en un futuro no muy lejano.

¿Quién se beneficiará de estas terapias?

Pero, además de la utilización como medicamento para tratar la enfermedad, los anticuerpos monoclonales se pueden utilizar como profilaxis para evitar el desarrollo de la enfermedad si una persona se contagia. Es decir, como si fuera una vacuna, en la denominada inmunización pasiva.

Aunque su desarrollo aún está menos avanzado y su efectividad sería menor que una vacuna típica, al menos su multifuncionalidad podría compensar el gasto de producción. De esta forma tendría un uso terapéutico para enfermos graves y con otras patologías (aquí la duración de los anticuerpos no sería crítica) y un uso profiláctico para grupos de riesgo, vulnerables y personal sanitario. Incluso podrían ser utilizados para evitar brotes con alta dispersión. En este caso sería necesario contemplar un proceso de modificación para que permanecieran más tiempo en nuestro cuerpo y la inmunidad fuera más duradera.

Finalmente, una vez aprobados, se deberá garantizar el acceso y la distribución igualitaria de los anticuerpos para toda la población. No olvidemos que todas estas investigaciones se están desarrollando gracias a una inversión sin precedentes de dinero público, procedente de los impuestos, que se ha volcado en la investigación sobre la covid-19. Por tanto, este tipo de terapias deberán ser accesibles a todo aquel que las necesite.

Mercedes Jiménez Sarmiento, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) y Matilde Cañelles López, Instituto de Filosofía del CSIC (IFS-CSIC)

noviembre 08/2020 (SINC)

Julien Potet, analista de Políticas, Vacunas y Enfermedades Olvidadas de la Campaña de Acceso de Médicos Sin Fronteras, analiza la situación de las grandes compañías farmacéuticas en su investigación y cómo garantizar un acceso equitativo.

Todos los días leemos sobre nuevos progresos en la carrera para desarrollar una vacuna contra la COVID-19. Sin embargo, hay en curso otro desafío muy importante contra el virus que no acapara tanta atención. Se trata de los anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2, denominados mAbs anti-SARS2, que pueden constituir un punto de inflexión para tratar o incluso prevenir el coronavirus.

En estos momentos hay mucha actividad y entusiasmo para desarrollarlos y para hacerlo rápido. Pero, ¿qué son estos anticuerpos y cómo funcionan? Tras una infección por un virus, las personas producen una respuesta de anticuerpos. Su sistema inmunitario produce de forma natural multitud de anticuerpos diferentes que se fijan al virus. Algunos de ellos son capaces de ‘neutralizar’ el virus y evitar el daño que causa. Así, los mAbs anti-SARS2 son clones sintéticos de estos mismos anticuerpos neutralizantes naturales.

En la actualidad son varios los grupos centrados en desarrollar anticuerpos monoclonales, lo que significa que hay más de 50 de estas moléculas en proceso de desarrollo.

Hay dos formas predominantes de conseguir estos anticuerpos para la investigación: algunos equipos han logrado obtener mAbs anti-SARS2 de animales inmunizados con una candidata a vacuna para la COVID-19, pero la mayoría de los anticuerpos en proceso provienen de pacientes con este virus que aceptaron donar muestras de su sangre. En la actualidad son varios los grupos centrados en desarrollar anticuerpos monoclonales. Cada uno de ellos suele tener varios mAbs anti-SARS2 en su cartera, lo que significa que hay más de 50 de estas moléculas  en proceso de desarrollo.

Las grandes farmacéuticas, las líderes

Tanto las grandes compañías farmacéuticas como Regeneron, Lilly, GSK y Amgen, como los pequeños equipos de biotecnología y del ámbito académico, trabajan lo más rápido posible para llevar a los candidatos ganadores desde el proceso de I+D hasta la aprobación regulatoria. Debido a su capacidad para movilizar recursos rápidamente, las Big Pharma han podido avanzar mucho más rápido.

Sin embargo, los anticuerpos monoclonales respaldados por la industria no son necesariamente los más eficaces contra el virus. Y esto podría ser un problema si terminan siendo los primeros en comercializar un anticuerpo menos potente, que requerirá una dosis muy alta para mostrar un beneficio clínico. Algo que, además, tendrá grandes implicaciones en materia de costes.

Se sabe que la fabricación de 1 gramo de mAb sintético para uso clínico en grandes biorreactores cuesta no menos de 50 dólares (unos 42 euros). Imaginemos entonces que la dosis requerida del anticuerpo monoclonal X en un adulto es de 0,5 g, pero en el caso del monoclonal. Y es de 5 gramos debido a su diferente potencia. El coste de fabricación de un ciclo de tratamiento con el mAb X podría ser tan bajo como 25 dólares, mientras que en el caso del mAb Y alcanzaría los 250.

El objetivo del Consorcio de Inmunoterapia Coronavirus es comparar todos los anticuerpos monoclonales en proceso, tanto en su capacidad para neutralizar el SARS-CoV-2 como en la facilidad de fabricación a gran escala.

Estamos ante una diferencia muy significativa. Además, los ciclos de tratamiento con el anticuerpo X podrían producirse en menos tiempo dado que la dosis que se emplea es menor. Por eso es importante identificar los anticuerpos monoclonales más potentes en esta etapa temprana para priorizar su desarrollo y acelerar su disponibilidad.

Este es precisamente el objetivo del Consorcio de Inmunoterapia Coronavirus, conocido como CoVIC, creado con el apoyo del Acelerador Terapéutico de la Fundación Bill y Melinda Gates otros actores implicados. Su objetivo es realizar una comparación directa y objetiva de todos los mAbs en proceso, tanto en t érminos de capacidad para neutralizar el SARS-CoV-2 como en las cuestiones relativas a la de facilidad de fabricación a gran escala.

Estos experimentos permitirán identificar cócteles óptimos de menor costo en los que se empleen más de un anticuerpo monoclonal y utilizando combinaciones para reducir el riesgo de que el virus se vuelva resistente. Pero, para que esta iniciativa tenga éxito y logre su objetivo, es importante que todos los fabricantes acuerden compartir sus anticuerpos con el CoVIC.

Sin embargo, varias grandes empresas farmacéuticas ya están promoviendo sus mAbs fuera de este esfuerzo de colaboración. Regeneron y Lilly, entre otros, están realizando ensayos clínicos con sus candidatos. La noticia alentadora es que ACTIV, la asociación público-privada respaldada por los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses (NIH), exige que cualquiera que quiera que sus anticuerpos monoclonales sean incluidos en sus ensayos clínicos deba enviar sus muestras al CoVIC, así como a un laboratorio gubernamental de Estados Unidos.

 Cómo garantizar que la oferta satisfaga la demanda 

Hay otro obstáculo que superar, ya que la capacidad de fabricación debe responder a la demanda mundial. La Universidad de Duke ha señalado que las necesidades solo en Estados Unidos, van a ser probablemente enormes. Cada vez es más evidente que grandes empresas con candidatos a anticuerpos ya se han asegurado acuerdos con fabricantes subcontratados y entre ellas para ampliar rápidamente la capacidad de producción una vez que se conozcan los resultados y se declare un ganador.

Si bien los fabricantes externos, al menos los de países de ingresos altos, han sido ‘reservados’ por las grandes empresas farmacéuticas, otros desarrolladores de anticuerpos pueden tener dificultades para encontrar socios industriales para la producción en masa.

Existe una probabilidad importante de que los gobiernos de los países ricos acaparen las dosis disponibles o que las compañías farmacéuticas con fines de lucro aumenten los precios mucho más allá de los costos reales.

Asimismo, existe una probabilidad importante de que los gobiernos de los países ricos acaparen las dosis disponibles, como ya hemos visto en el intento del Gobierno norteamericano de hacer acopio de medicamentos potencialmente útiles como el remdesivir de Gilead. Cabe reseñar que Regeneron ya firmó un acuerdo de adquisición de 450 millones de dólares con la reserva nacional estratégica de Estados Unidos.

Y finalmente, también existe un riesgo muy alto de que las compañías farmacéuticas con fines de lucro aumenten los precios mucho más allá de los costos de fabricación reales y sitúen estos medicamentos fuera del alcance de las personas y los gobiernos de los países en desarrollo. Ya hemos visto que esto sucede con muchos anticuerpos, especialmente para el cáncer.

Lograr un acceso equitativo

Para intentar garantizar un acceso equitativo a estos nuevos medicamentos vitales, hay algunas cosas que hacer. En primer lugar, se deben ajustar las necesidades globales estimadas identificando los grupos de alto riesgo dentro de las poblaciones que se beneficiarían más de los anticuerpos. Esto podría permitir que la cantidad limitada de mAbs anti-SARS2 producida anualmente se distribuyera de forma equilibrada entre los diferentes países.

En segundo lugar, el Acelerador del acceso a las herramientas contra la COVID-19 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cuyo objetivo es precisamente ofrecer instrumentos médicos efectivos y asequibles para entornos con recursos limitados, ha de centrar sus esfuerzos en los candidatos más potentes con el apoyo de equipos de investigación. Estos tienen más probabilidades que las empresas privadas de acordar vender sus anticuerpos a precio de costo.

Por último, dada la capacidad de fabricación limitada en los países de ingresos altos, conviene intensificar los esfuerzos con los nuevos fabricantes de anticuerpos que se han establecido en países de ingresos medios durante la última década, especialmente en América Latina, India y China.

Cualquiera que sea el cambio terapéutico revolucionario contra la COVID-19, hay que lograr un acceso ecuánime. Ahora más que nunca es necesario que los gobiernos cumplan sus declaraciones públicas sobre solidaridad y justicia en la gestión de la pandemia

Esto requerirá de cierto apoyo técnico y financiero a los fabricantes del mundo en desarrollo. Pero merece la pena tanto a corto plazo, con el fin de aumentar la capacidad de suministro global de mAbs anti-SARS2, como a largo para mejorar el acceso a los anticuerpos para otras enfermedades en entornos de escasos recursos.

Cualquiera que sea el cambio terapéutico revolucionario contra la COVID-19 –un cóctel de mAb anti-SARS2, una molécula pequeña antiviral, un modulador inmunológico o una combinación de estos–, tendremos que esforzarnos por lograr un acceso ecuánime.

Lo que se necesita ahora más que nunca es que los gobiernos den un paso adelante y cumplan sus declaraciones públicas sobre solidaridad y justicia en la gestión de la pandemia. En tiempos de coronavirus, solo podemos asegurar el acceso equitativo al tratamiento a través de un compromiso político firme y global con mecanismos como el Marco de Asignación Equitativa  de la OMS.

octubre 30/2020 (SINC)

Uno de los aspectos sobresalientes del nuevo progreso es el tratamiento con células madre, que se ha utilizado en más de 200 casos en Wuhan, la ciudad más afectada por la epidemia en China, dijo Sun Yanrong, subdirectora del Centro Nacional de China para el Desarrollo de Biotecnología del Ministerio de Ciencia y Tecnología, en conferencia de prensa.

Las pruebas clínicas muestran que la terapia es segura, y puede incrementar la tasa de cura de pacientes al inhibir la inflamación pulmonar y mejorar la función respiratoria de los pacientes en el período de rehabilitación, dijo Sun.

China también ha hecho progreso en la terapia de plasma convaleciente. Hasta ahora, más de 700 pacientes han recibido ese tratamiento con buenos efectos.

El período medio de estancia de pacientes en unidades de cuidados intensivos que recibió la terapia de plasma convaleciente fue significativamente menor que en el grupo de control, explicó Sun.

Desde el inicio del brote de la COVID-19, China ha lanzado 27 proyectos para la investigación de medicamentos, terapias y tecnologías relacionadas.

Más de 3. 200 investigadores de 152 hospitales, universidades e instituciones de toda China, incluyendo las de la primera línea en la lucha contra la COVID-19 en Wuhan, han participado en la investigación.

Actualmente, las pruebas clínicas sobre cuatro medicamentos están en progreso, y más de 10 logros de investigación han sido incluidos en las directrices de diagnóstico y tratamiento sobre la COVID-19, dijo Sun.

Ahora, los principales medicamentos utilizados para el tratamiento de casos de la COVID-19 en China incluyen el fosfato de cloroquina, favipiravir y medicinas tradicionales chinas.

Varios grupos de investigación de China se enfocan en la utilización de anticuerpos monoclonales y han logrado cierto progreso, añadió Sun.Por otra parte, los investigadores chinos han desarrollado una inmunoglobulina humana a partir del plasma convaleciente de la COVID-19, que podría ser usada en el tratamiento clínico de pacientes, así como la protección inmune pasiva de grupos de alto riesgo.

China también está promoviendo la investigación de medicamentos desarrollados de manera independiente, y está acelerando la investigación clínica sobre una serie de medicamentos, incluyendo medicinas tradicionales chinas, Carrimycin, Tetrandrine y Azvudine, mencionó Sun. Fin

abril 14/2020 (Xinhua).Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Novartis,  ha anunciado recientemente en Madrid que ha recibido la aprobación a la inclusión de su anticuerpo monoclonal erenumab (Aimovig) en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS) para prevención de la migraña en adultos. El acto de presentación de este medicamento se produce solo dos días después del de galcanezumab (Emgality), de Lilly, para la misma indicación.

Como en el caso de galcanezumab, el Sistema Nacional de Salud de España (SNS) ha dado luz verde a la financiación del fármaco en una indicación más restringida a la recogida en su ficha técnica: pacientes con ocho o más días de migraña al mes y tres o más fracasos de tratamientos previos, siendo uno de ellos la toxina botulínica en el caso de la migraña crónica (pacientes que sufren crisis al menos 15 días al mes). Según ha informado Novartis, el precio financiado del medicamento son 445 euros al mes, casi 200 menos que el del medicamento de Lilly (640).

Hay que recordar que ambos fármacos están autorizados en Europa como tratamientos profilácticos a partir de los 4 días de migraña al mes, sin la condición de haber tenido que pasar por tratamientos previos. Sin embargo, Jesús Porta-Etessam, responsable de la Unidad de Cefaleas del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, entiende que las restricciones del Ministerio para el reembolso son adecuadas: Creo que es la indicación que la mayoría de neurólogos que vemos habitualmente en la consulta a pacientes con cefaleas consideramos la más adecuada, ha señalado en la presentación de Aimovig en Madrid.

Ambos biológicos están sujetos a prescripción médica y son de diagnóstico hospitalario. Se administran por vía subcutánea cada cuatro semanas y pueden auto administrarse por el paciente tras recibir la formación adecuada. Esta administración mensual, frente a la pastilla diaria, es muy importante para el paciente, ya que se elimina la sensación de enfermedad, entiende Porta-Etessam.

Los anticuerpos monoclonales para la migraña se dirigen al gen relacionado con el péptido de la calcitonina (CGRP). Según explican desde Novartis, se ha demostrado que durante el ataque de migraña los niveles del CGRP en plasma se encuentran elevados en la sangre de la vena yugular externa y desempeñan un papel crítico en la enfermedad.

Revolución terapéutica

Hay dos grandes revoluciones en el tratamiento de la migraña, la primera fue la llegada de los triptanes en la década de los 90, y la segunda ha sido la aparición de estos fármacos que han sido específicamente diseñados para la migraña, lo que garantiza que sean eficaces y seguros, ha destacado Sonia Santos, responsable de la Unidad de Cefaleas del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza.

Dentro de esta familia de medicamentos, a la que también pertenecen eptinezumab y fremanezumab todavía por llegar, erenumab es el único dirigido al receptor del CGRP. El bloqueo del receptor es un mecanismo más selectivo que el de sus competidores, que actúan bloqueando todo el neuropéptido, ha asegurado Santos.

Humano vs humanizado

Además, erenumab es el único 100 % humano. Un anticuerpo humanizado tiene hasta un 10 % de proteínas de origen animal, habitualmente murino, lo que condiciona la posible respuesta en el sistema inmunitario contra ese anticuerpo.

Con erenumab la inmunogenicidad es mínima, y se garantiza que la respuesta sea completa y eficaz, ha afirmado la experta.

Los resultados de los ensayos clínicos de erenumab en más de 3 000 pacientes demuestran que es eficaz en la reducción de más de un 50 % de los días de migraña al mes en entre un 40 % y 50 % de los pacientes y que 1 de cada 3 pacientes queda libre de enfermedad en el tratamiento a largo plazo.

Erenumab ya está comercializado en 31 países y ya son 300 000 pacientes los que han recibido el medicamento. Además, es el único monoclonal a día de hoy que tiene datos a tres años de tratamiento que demuestran que es totalmente seguro, con efectos secundarios mínimos como puede ser el dolor en el punto de inyección, algún cuadro de sinusitis o dolor de espalda, pero en ningún caso los pacientes han dejado el tratamiento por algún efecto adverso, ha resaltado Santos. Según la experta, hasta un 48 % de los pacientes con los tratamientos preventivos disponibles hasta la fecha los abandonan a causa de estos efectos indeseables.

noviembre 08/2019 (Diario Médico)

La nueva plataforma para la administración y expresión de genes de anticuerpos monoclonales, llamada DMAb-ZK190, puede ser valiosa para conferir protección preventiva rápida y transitoria contra la infección por Zika en poblaciones de alto riesgo, según los autores

‘Los estudios DMAb-ZK190 son la primera demostración del control de la infección por el virus del Zika mediante un enfoque de ácido nucleico sintético para la administración de genes de anticuerpos –dice el autor principal del estudio, David Weiner, vicepresidente ejecutivo, director del Centro de Vacunas e Inmunoterapia y profesor de Investigación del Cáncer en el Instituto Wistar, en Estados Unidos–. Además, esta es la primera evidencia de que tal enfoque puede ser eficaz en un primate no humano. Nuestro estudio representa un importante paso adelante para el suministro de DMAb sintético, con el objetivo de la traducción humana‘.

Zika es un virus transmitido por mosquitos que se ha convertido en un importante problema de salud pública mundial, con más de 2 000 millones de personas en riesgo. La infección por el virus del Zika conlleva riesgos significativos durante el embarazo, lo que resulta en graves defectos de desarrollo en los recién nacidos.

También se han observado síntomas neurológicos en un subconjunto de adultos infectados. Actualmente, no existe una vacuna o medicina  específica para el Zika. Las intervenciones preventivas rápidas para el virus de Zika son una necesidad mundial apremiante para las personas que viven en países endémicos, viajeros y otras poblaciones de alto riesgo.

Las personas que se recuperan de una infección desarrollan anticuerpos que protegen específicamente contra el virus Zika. Sin embargo, el uso de anticuerpos monoclonales para prevenir la infección es costoso y desafiante debido a las limitaciones de administración y fabricación. Este enfoque requiere altas dosis y largos tiempos de infusión, así como almacenamiento en cadena de frío y estabilidad de anticuerpos a largo plazo.

VENTAJAS DE FABRICACIÃ’N, COSTO, ESTABILIDAD DE TEMPERATURA Y ALMACENAMIENTO

El suministro ‘in vivo‘ de ácido nucleico sintético que codifica genes de anticuerpos monoclonales diseñados representa un posible enfoque alternativo con un gran potencial para aliviar estos desafíos críticos. ‘La gran capacidad de codificación de proteínas del AND sintético se puede combinar con los últimos avances en la transfección de células in vivo para suministrar, en este caso, secuencias de ADNc de anticuerpos totalmente codificadas que guiarán la producción de anticuerpos por parte de las propias células del cuerpo’, dice Weiner.

‘Nuestra plataforma tiene ventajas en la fabricación, el costo, la estabilidad de temperatura y el almacenamiento para una molécula biológica codificada de este tipo. Estas representan características críticas para mejorar potencialmente la accesibilidad de los productos biológicos basados en anticuerpos a nivel mundial’, añade.

Para probar este enfoque, los científicos inyectaron DMAb-ZK190 en los músculos de las patas de ocho ratones y luego expusieron a los animales a una dosis letal del virus Zika. Cabe destacar que el anticuerpo monoclonal proporcionó una protección del cien por cien contra la mortalidad y los signos de enfermedad. DMAb-ZK190 también está completamente protegido contra el daño testicular y la atrofia después de la exposición a una dosis alta o baja del virus Zika.

Aunque la infección por el virus Zika no es letal en primates no humanos, tres inyecciones secuenciales de DMAb-ZK190 en macacos rhesus tuvieron un efecto positivo en el control de la infección en los cinco animales y redujeron significativamente las cargas virales en cuatro animales. DMAb-ZK190 logró altos niveles de expresión que persistieron durante más de diez semanas en roedores y más de tres semanas en primates no humanos.

‘Estos datos respaldan la evaluación adicional de DMAbs en general y hacen avanzar esta estrategia para la traducción a humanos –apunta Weiner–. Aunque estamos entusiasmados de haber logrado la expresión in vivo del anticuerpo codificado por AND, así como la protección contra la exposición viral, será importante el trabajo adicional para la expresión y la longevidad de este enfoque en primates no humanos. Nos estamos centrando en mejorar los parámetros de la expresión de DMAb a través de ingeniería genética adicional y de mejoras en la plataforma en modelos animales adicionales‘.

abril 12/ 2019 (Europa Press)

Así se ha puesto de manifiesto en el LXXXIII Congreso Nacional de Urología, celebrado recientemente en Gijón, en el que se resaltaron los buenos resultados conseguidos con pembrolizumab y atezolizumab, dos anticuerpos monoclonales recientemente aprobados en segunda línea y también en primera para pacientes en los que no está indicado el tratamiento quimioterápico con cisplatino.

José Luis Álvarez-Ossorio, jefe del Servicio de Urología, director de la Unidad de Gestión Clínica de Urología del Hospital Universitario Puerta del Mar, profesor de la Universidad de Cádiz y vocal de Actividades Científicas de la Asociación Española de Urología, considera la disponibilidad de estos dos fármacos «un avance muy importante porque hacía más de 20 años que no contábamos con nada nuevo en el cáncer vesical musculoinfiltrante metastásico».

Este experto ha destacado que, aunque el cáncer vesical no es tan prevalente como el de próstata, es «un tumor frecuente -más en varones- y muy relacionado con el tabaquismo». Así, es el cuarto tumor más frecuente en el varón, por detrás de los de próstata, colon y pulmón, con 17 500 casos al año en España. En la mujer es el quinto tumor más frecuente, con 3700 casos nuevos cada año.

Tumores renales

Otra de las novedades importantes en el panorama de la urología tiene que ver con el cáncer renal metastásico, para cuyo abordaje hasta ahora se contaba con los inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosincinasa.

Ahora se dispone de nuevas moléculas, como nivolumab, en segunda línea, y nivolumab más ipilimumab en primera línea, para pacientes con riesgo intermedio y alto, ha destacado Álvarez-Osorio. El cáncer de riñón es el décimo en frecuencia, con 3600 casos nuevos cada año.

En el congreso se presentaron también las novedades en el abordaje del cáncer de próstata resistente a castración MO, es decir, sin metástasis, y para el que ahora se cuenta con nuevos fármacos como la apalutamida, un antiandrógeno que supone una opción para pacientes «para los que hasta ahora no disponíamos de ninguna alternativa, y para los que ahora contamos también con enzalutamida, dadas las nuevas indicaciones aprobadas. Con ambas moléculas se retrasa la aparición de metástasis de forma muy significativa con un alto perfil de seguridad». Ambos fármacos retrasan dos años la aparición de metástasis en el paciente con cáncer de próstata resistente a castración frente a placebo.
junio 29/2018 (diariomedico.com)

Este estudio se lleva adelante en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF-USP) de dicha universidad, en el marco de un Proyecto Temático de la FAPESP, del cual Dulcineia Saes Parra Abdalla es la investigadora principal. Resultados recientes salieron publicados en European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.

“Nuestra propuesta consiste en crear un sistema destinado a la remoción de esa LDL- de la circulación, de manera tal de impedir que esas partículas interactúen con las paredes de las arterias e induzcan una respuesta proinflamatoria que contribuya para iniciar y hacer que progresen las lesiones ateroscleróticas”, comentó Saes Parra Abdalla en declaraciones a Agência FAPESP.

De acuerdo con la investigadora, aunque toda la fracción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) carga la fama de ser “colesterol malo”, la subfracción electronegativa (LDL-) –en la que se incluyen partículas modificadas mediante procesos químicos tales como oxidación y lipólisis– puede considerarse como la más aterogénica y, por tal motivo, la principal amenaza contra la salud cardiovascular.

Al ser reconocida e incorporada por los macrófagos –células del sistema inmunológico–, la LDL- desencadena una respuesta inflamatoria que aumenta la inestabilidad de la placa aterosclerótica y contribuye así en la ruptura del ateroma de la pared de la arteria. Este proceso puede culminar en un evento cardiovascular: un infarto agudo de miocardio o un accidente cerebrovascular.

“Al incorporar esos lípidos modificados, los macrófagos se transforman en las llamadas células espumosas. La acumulación de células espumosas representa el comienzo de las lesiones ateroscleróticas. Cuando esos macrófagos mueren, liberan todo su contenido de lípidos y otros fragmentos celulares y forman una región necrótica en la pared de la arteria. Ésta atrae a otros macrófagos hacia la zona, y lo propio sucede con los linfocitos y otros tipos de células de defensa, que pasan entonces a liberar más moléculas inflamatorias y a agravar el cuadro”, explicó Saes Parra Abdalla.

Inicialmente, según comentó la investigadora, el objetivo del grupo consistió en crear una metodología destinada a detectar la subpoblación de partículas LDL- en pacientes con dislipidemias, diabetes, insuficiencia renal crónica y otras afecciones asociadas a riesgo cardiovascular. Cabe recordar que en los análisis convencionales realizados en laboratorios se miden las lipoproteínas de baja densidad en general, sin discriminar esa subfracción que es más aterogénica.

“Desarrollamos anticuerpos monoclonales capaces de detectar y unirse únicamente a las partículas LDL- con fines diagnósticos. Pero después pensamos que podríamos aprovechar esa herramienta en un abordaje terapéutico, es decir, usar esos anticuerpos para neutralizar partículas aterogénicas”, comentó Saes Parra Abdalla.

En los estudios en marcha se emplea un modelo experimental de aterosclerosis. Se modificaron ratones genéticamente para que expresen el gen de la proteína que actúa como receptor para las lipoproteínas de la clase LDL. De esta forma, el “colesterol malo” se acumula en la circulación de los animales simulando casos de hipercolesterolemia familiar. Esta acumulación lleva al desarrollo de lesiones ateroscleróticas, en el caso de los ratones fundamentalmente en la zona del arco aórtico (la parte de la arteria aorta que se ubica dentro del corazón). Con menos de dos meses de dieta rica en colesterol, esos roedores desarrollan aterosclerosis.

Inicialmente, el grupo de la FCF-USP probó el tratamiento con el anticuerpo monoclonal entero. Con todo, al unirse al antígeno (las partículas LDL-), el inmuncomplejo formado podría ser incorporado por los macrófagos, lo cual haría aumentar más aún la formación de células espumosas y exacerbaría la respuesta inflamatoria.

“Fue entonces cuando pensamos en cortar una parte del anticuerpo y trabajar solamente con los fragmentos capaces de reconocer al antígeno. De este modo, la porción del anticuerpo que se enlaza a los receptores de los macrófagos –llamada Fe– sería eliminada”, comentó Saes Parra Abdalla.

Mediante ingeniería genética, en colaboración con la investigadora Andrea Queiroz Maranhão, de la Universidad de Brasilia (UnB), el grupo desarrolló un método para expresar en levaduras de la especie Pichia pastoris una proteína recombinante formada por las regiones hipervariables de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo que reconocen a la LDL-, que fueron unidas por un péptido conector. Los investigadores denominan a esa proteína scFv (fragmento variable de cadena única, por sus siglas en inglés). Esa parte del trabajo se desarrolló durante la maestría de Soraya Megumi Kazuma, con Beca de la FAPESP.

“El problema consiste en que el scFv es una molécula pequeña, con un bajo tiempo medio de vida en la circulación sanguínea si se lo compara con el del anticuerpo monoclonal completo. Por eso nuestra estrategia consiste en incorporar el scFv a una nanocápsula, para aumentar su tiempo de vida en la circulación y permitir, en el futuro, la liberación de fármacos en el ateroma de manera dirigida”, reveló la investigadora.

Esta parte del trabajo contó con la colaboración de Adriana Raffin Pohlmann y Silvia S. Guterres, ambas de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS). Los investigadores han depositado dos patentes referentes a la nanofórmula en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI).

De acuerdo con Saes Parra Abdalla, la nanofórmula contiene nanocápsulas poliméricas de múltiples capas, es decir, existe un núcleo lipídico donde es posible ubicar fármacos liposolubles, recubierto por múltiples estratos en los cuales es posible agregar otros fármacos o moléculas a los efectos de orientar al fármaco hacia el blanco terapéutico.

“Nuestra estrategia consistió en poner el scFv sobre la superficie de la nanopartícula para orientarla hacia la LDL- presente en la circulación. De esta forma, la LDL- unida a la nanofórmula no sería incorporada por los macrófagos, y el scFv tampoco se uniría a esas células por la vía de receptores Fe, que serían utilizados por el anticuerpo completo. Esto reduciría el proceso de acumulación de colesterol proveniente de la lipoproteína modificada por el macrófago y, por consiguiente, disminuiría la formación de células espumosas y la liberación de mediadores proinflamatorios en la pared arterial, explicó la investigadora.

En el modelo experimental, los investigadores pusieron a prueba un protocolo de prevención de la aterosclerosis con la nanofórmula. Este trabajo se llevó a cabo durante el doctorado de Marcela Frota Cavalcante, becaria de la FAPESP. Se les inyectó una dosis a los ratones siete días antes de dar inicio a su alimentación rica en colesterol. En el transcurso de 28 días de dieta con un 0,5 % de colesterol, se les aplicaron otras cuatro dosis. Al cabo de dicho periodo, se realizó un estudio histológico de la región del arco aórtico.

En comparación con los animales del grupo de control –a los cuales en lugar de la nanofórmula se les administró únicamente un placebo–, en los ratones tratados aparecía un área con una lesión aterosclerótica un 74 % menor. También se observó en el tejido una cantidad un 68 % menor de interleucina-1 beta (IL-1ß), la citocina proinflamatoria que liberan los macrófagos.

“La liberación de esa citocina IL-1ß entre otras constituye un factor importante para el aumento de la actividad inflamatoria de la placa aterosclerótica, y esto es más problemático que el tamaño de la lesión en sí, pues aumenta el riesgo de ruptura del ateroma y de formación de trombos. Por eso en la actualidad la principal estrategia terapéutica consiste en combatir la inflamación en las placas ateroscleróticas”, explicó Saes Parra Abdalla.

Según la investigadora, la nanofórmula actúa en dos frentes: retira de la circulación un estímulo proinflamatorio –la lipoproteína modificada– y minimiza la acumulación de lípidos en los vasos sanguíneos. Por ende, disminuye tanto el tamaño de la lesión como la actividad inflamatoria en la placa.

Actualmente el grupo está realizando estudios con ratones con la intención de verificar cuánto tiempo permanece la nanofórmula en el organismo antes de ser metabolizada y hacia dónde ésta orienta a las partículas LDL-. Para ello, se están empleando técnicas de imágenes moleculares tales como tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada. Este trabajo cuenta con la colaboración de científicos del Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen). Los resultados se darán a conocer en breve.
noviembre 14/2016 (noticiasdelaciencia.com)
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Nanocápsulas removem da circulação partículas mais nocivas do colesterol

 Se trata de un anticuerpo monoclonal que se administra como inyección en una sola dosis y ataca las cuatro cepas del virus. Cada dosis cuesta de cinco mil a 10 mil rupias (75-150 dólares).

 Para desarrollar el producto, el Instituto utiliza tecnología de la compañía estadounidense Visterra, y su comercialización tendrá lugar a los 12-18 meses de la aprobación gubernamental, estimó Adar Poonawalla, director ejecutivo de este centro.

 Esperamos que el gobierno apruebe muy pronto nuestra solicitud, ya que el dengue ha alcanzado proporciones alarmantes que podrían desatar una crisis en la salud pública , agregó.

 Varios centros especializados con presencia en la India, como Sanofi y Novartis, se encuentran tras la búsqueda de un fármaco que erradique el dengue, lo que pudiera suceder en los próximos años, pero la inyección de Serum está a punto de convertirse en la primera cura real contra este flagelo en el país.

 La compañía también trabaja en una vacuna preventiva contra el virus; sin embargo, este proceso debe tardar dos o tres años, pues para que se haga efectiva debe ser probada en un número y espectro grande de sujetos, destaca el rotativo.

 Este año, la temida infección tuvo un brote importante en Nueva Delhi. Según cifras oficiales, hasta el momento se contabilizan 19 muertos y varios miles de contagios.

 Datos de la Organización Mundial de la Salud revelan que una gran parte de la población del planeta está en riesgo de contraer esta enfermedad, pero si se logra contar con un sistema preventivo efectivo y cuidados médicos adecuados la mortalidad podría reducirse a menos de uno por ciento.

 septiembre 22/ 2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/09/27/india-en-vias-de-lanzar-una-cura-contra-el-dengue/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/06/27/correccion-epigenetica-para-tratar-leucemia-prolinfocitica-t/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/06/27/correccion-epigenetica-para-tratar-leucemia-prolinfocitica-t/#comments Sat, 27 Jun 2015 06:15:05 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=42880 Las muestras de sangre analizadas antes y después del tratamiento confirmaron la corrección epigenética.

La leucemia prolinfocítica de células T es una neoplasia hematológica muy poco frecuente, con pronóstico nada favorable. El tratamiento de primera línea con un anticuerpo monoclonal genera resistencias en algunos pacientes.

Una combinación terapéutica basada en un fármaco, ya aprobado por la agencia reguladora estadounidense Administración de Alimentos y Fármacos (FDA), que induce modulación epigenética, ofrece esperanza a esos pacientes sin respuesta. En un estudio liderado por Zainul Hasanali (Universidad Estatal de Pensilvania), publicado en «Science Translational Medicine«, ocho pacientes que no respondieron al anticuerpo recibieron el antineoplásico cladribina. Una de las vías de acción de este fármaco consiste en bloquear las metilaciones e impulsar la expresión de ciertos genes tumorsupresores silenciados, lo que conduce a la muerte de las células tumorales.

El fármaco reactivó la sensibilidad al anticuerpo, consiguió una remisión parcial en uno de ellos y la completa en los siete restantes; en algunos, de hecho ha alcanzado el año. Aunque todos los enfermos recayeron, algunos sobrevivieron más de lo esperado inicialmente.

Las muestras de sangre analizadas antes y después del tratamiento confirmaron la corrección epigenética. La terapia combinada potenció la expresión de CD30 en las células leucémicas y mejoró la respuesta al anticuerpo en dos pacientes.
junio 26/2015 (Diario Médico)

Los anticuerpos monoclonales se estudian, sobre todo, para el tratamiento del cáncer. Básicamente son moléculas que se unen a las células, bacterias o virus que hay que eliminar y las hacen más visibles al sistema inmune. Es como si se pegaran unos adhesivos fosforescentes a un comando invasor para que las defensas lo neutralicen más fácilmente.

Este abordaje ya se había intentado anteriormente, pero los productos diseñados no conseguían una respuesta suficientemente fuerte (las pegatinas no se veían bien) o duradera (se caían). Y eso cuando no causaban efectos adversos. El equipo que dirige Michel Nussenzweig, de la Universidad Rockefeller, identificó un producto, el 3BNC117, que tiene una gran afinidad por la parte de la superficie del VIH que se une a los receptores CD4 de los linfocitos. Estas últimas moléculas son el puerto al que se ancla el virus antes de empezar su infección, por lo que actuar sobre esa ligazón es un abordaje muy específico.

Los propios autores del trabajo reconocen que el estudio es muy pequeño, pero permite obtener algunas conclusiones. La primera, que el anticuerpo era “generalmente bien tolerado a todas las dosis que se ensayaron, tanto en las personas con VIH como en las del grupo de control”. En verdad, este es el hito que un ensayo en fase I, la primera de las pruebas que se hacen con fármacos en humanos, busca: demostrar la seguridad del tratamiento. En este caso, se miden los efectos adversos. Estos se clasifican, por su gravedad, de 1 a 5. Durante el ensayo, que siguió a los voluntarios durante 56 días, no hubo de grado 3 o superior.

Pero los primeros datos permiten ir más allá. Lo que importa de un tratamiento contra el VIH, como los antirretrovirales que se emplean actualmente, es que reduzcan la cantidad de virus circulante (lo que se denomina carga viral). En el ensayo se vio que esto sucedía de manera proporcional a la dosis de anticuerpo utilizado, con reducciones de hasta 100 veces en la carga viral en 28 días. Pero también se observó que había un paciente que no experimentaba ninguna mejoría porque su virus ya era resistente al nuevo anticuerpo.

Ahora habrá que seguir con el ensayo a mayor escala y centrándose en ajustar la dosis más efectiva para conseguir la mayor reducción de la carga viral. “En ninguno de los casos del ensayo se eliminó el virus circulante, lo que indica que probablemente este anticuerpo monoclonal no se vaya a usar en la práctica clínica solo, sino en combinación con otros o con los antivirales existentes”, afirma Nussenzweig. Esto es importante porque mientras no se consiga erradicar el virus, los afectados tienen que medicarse durante toda su vida. Y este proceso, a medio plazo, su pone que aparezcan virus resistentes a los fármacos, por lo que siempre hay que tener nuevas familias de tratamientos.

“El artículo tiene un interés grande como prueba de concepto ya que utiliza un anticuerpo neutralizante de amplio espectro de gran potencia, a diferencia de los utilizados previamente y además de la seguridad y la búsqueda de dosis parte con la idea de demostrar no solo una neutralización del virus circulante sino un impacto a medio plazo”, dice José Alcamí, de la Unidad de Inmunopatología del Sida del Instituto de Salud Carlos III (España), destaca varios aspectos del trabajo.

Alcamí opina que “la pregunta clave es si los anticuerpos podrían contribuir al control a medio-largo plazo de la enfermedad. Esto no es así, de momento, por los siguientes motivos: primero, la producción de elevadas dosis de anticuerpos es compleja y muy cara; segundo, su vida media es muy corta y, de hecho es la mitad en los seropositivos (9 días) que en los seronegativos (17 días); tercero, el efecto de estos anticuerpos puede anularse por la generación de auto-anticuerpos”.

Además, el investigador destaca que este trabajo parte de otro en monos, pero que “el humano es un escenario más duro ya que la infección no es clonal como en el macaco sino por un diversidad de variantes del virus. En mi opinión el futuro de esta estrategia pasa por expresar los anticuerpos en vectores de terapia génica mediante inyección intramuscular y verificar su impacto a medio plazo”. Con ello no se inyectarían por vía intravenosa los anticuerpos en sí mismos, sino los genes que los crean, lo que permitiría una producción sostenida de estos. Pero el proceso tiene complejidades añadidas. “Este mecanismo debería compensarse con la inclusión de mecanismos moleculares que frenaran la producción de anticuerpos, para evitar que el propio organismo genere antianticuerpos”, dice Alcamí.

Andrew Freedman, de la Universidad de Cardiff, es más conciso. “Este es un estudio pequeño pero muy bien llevado en 17 pacientes con VIH. No se observó ninguna respuesta en los seis pacientes que recibieron las menores dosis de anticuerpos, pero 10 de los 11 que recibieron una dosis mayor tuvieron variables pero significativas reducciones de la replicación viral. Esto sugiere que hay un efecto real del tratamiento con anticuerpos, pero está claro que harán falta ensayos mayores antes de que este tratamiento pueda utilizarse en la práctica clínica”.

El estudio aparece publicado en  Nature doi:10. 1038/nature14411

abril 19/2015 (Esteve Foundation)

La prestigiosa revista New England Journal of Medicine (NEJM)(DOI: 10.1056/NEJMoa1412082) publica en su último número un artículo en el que se demuestra la eficacia de un anticuerpo monoclonal (nivolumab) en el aumento de la supervivencia global y de la respuesta al tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico comparado con tratamiento convencional con quimioterapia (dacarbacina).

Ana Arance, especialista senior del servicio de Oncología del Hospital Clínic, es una de las firmantes de este estudio, el primero en analizar el uso de este fármaco en pacientes no tratados previamente con melanoma diseminado.

La incidencia del melanoma avanzado aumenta año tras año, con 132 000 nuevos casos en el mundo, pero las opciones terapéuticas disponibles son muy limitadas. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de linfocitos PD1, que restaura una respuesta antitumoral mediada por el sistema inmune.

La incidencia del melanoma avanzado aumenta año tras año, con 132 000 nuevos casos en el mundo

Aparte de la quimioterapia convencional, existen dos inhibidores de la vía de señalización celular de las MAP quinasas (MAPK) que han demostrado, en un estudio publicado en el NEJM recientemente y en el que también participó Arance, ser más eficaces administrados en combinación que en monoterapia.

Sin embargo, este tratamiento solo es eficaz en un 40 % de los pacientes: aquellos que tienen melanoma metastásico con una de las mutaciones más prevalentes en este tumor, la mutación BRAF V600E. Este nuevo trabajo se centra en el 60 % de pacientes con melanoma avanzado y no mutado para los que las opciones de tratamiento son aún más limitadas.

El estudio, multicéntrico e internacional, se llevó a cabo con 418 pacientes. De forma aleatoria recibieron el tratamiento con nivolumab o con el agente quimioterápico, la dacarbacina, que se utiliza como tratamiento de primera línea en este tipo de cáncer.

Los resultados demuestran que la supervivencia al año de los pacientes aumenta con el uso del anticuerpo respecto a la quimioterapia –73 % con nivolumab respecto a un 42 % con dacarbacina–, así como también lo hace la respuesta al tratamiento 40 % vs 14 % respectivamente. El riesgo de muerte con este anticuerpo se reduce en un 58 % y los efectos adversos de la medicación son menores y menos graves que con la quimioterapia convencional.

Aunque este trabajo se ha centrado en pacientes que no tenían BRAF mutado, estudios previos han demostrado la eficacia del anticuerpo monoclonal independientemente de si hay o no mutaciones en ese gen. Así, en palabras de Arance, «dada la magnitud de los beneficios clínicos en los pacientes, este nuevo estudio cambiará la indicación en el tratamiento del melanoma avanzado».
noviembre 17/2014 (SNIC)

Caroline Robert, Georgina V. Long, Benjamin Brady, Caroline Dutriaux, Michele Maio, Ana Arance.Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation.Nov 16, 2014

«Con el fármaco MK-3475 hemos logrado sacar un freno del sistema inmunitario y conseguimos que el resto del sistema inmunológico ataque el cáncer de manera efectiva», manifestó a Efe Antoni Ribas, profesor de hematología y oncología de ese centro académico.

«El experimento comenzó hace más de 2 años en los que hemos tratado con el fármaco a 411 pacientes con melanoma, que es un cáncer de piel, y en un 34 % de ellos las respuestas son duraderas», declaró Ribas en entrevista telefónica desde Chicago (Illinois).

Ribas, originario de Barcelona (España), dio a conocer los resultados de la nueva medicina en el Congreso Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) que se realizó del 31 de mayo al 3 de junio en el palacio de congresos de Chicago.

«El fármaco MK-3475 es un anticuerpo monoclonal que se administra por vía intravenosa y que está diseñado con ingeniería genética para que bloquee la proteína PD1 que es un freno del sistema inmunitario», detalló el profesor Ribas.

«Al bloquear con el fármaco esa proteína el sistema inmunológico se deja libre para que pueda atacar el cáncer, porque lo que ocurre es que el cáncer se esconde detrás de esa proteína y al removerla ya el cáncer no se puede esconder», detalló.

Ribas dirige un equipo de 25 científicos en el experimento contra el cáncer en el centro Jonsson de UCLA quienes realizaron pruebas en los 411 pacientes con melanoma en metástasis en hospitales de Estados Unidos y Australia.

«La Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) ya recibió toda la información de la empresa Merk que fabrica el fármaco y si la respuesta es positiva esperamos que todos los pacientes puedan tener acceso al medicamento para su tratamiento dentro de 6 meses», estimó Ribas.

El especialista en medicina explicó que el cáncer se desarrolla de forma continuada sin ser eliminado por el natural sistema inmunológico del cuerpo.

«Los resultados positivos los hemos obtenido en una minoría de pacientes con cáncer de melanoma; pero ese tratamiento que consiste en bloquear la proteína PD1 se puede desarrollar para tratar de la misma manera otros tipos de cáncer», auguró.

«Hemos visto resultados positivos también en pacientes con cáncer de pulmón, cabeza y cuello, de vejiga, riñón, ovario y hasta en un caso de cáncer de páncreas que es uno de los cánceres más resistentes a los tratamientos», concluyó.
junio 11/2014 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

La oncóloga ginecológica e investigadora principal de este estudio, Ana Oaknin, explicó a Efe que «hemos comparado la eficacia del tratamiento estándar basado en quimioterapia con otro al que hemos añadido un nuevo agente, un anticuerpo monoclonal, que inhibe la angiogénesis», es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento de los tumores.

La investigación, que publica «The New England Journal of Medicine«, supone, según la doctora, la primera vez que un tratamiento médico consigue prolongar la supervivencia de estas pacientes más allá de los 12 meses.

Según Oaknin, el nuevo tratamiento aumenta en 4 meses la supervivencia global, en una enfermedad que tiene una incidencia baja pero que afecta sobre todo a mujeres de entre 30 y 40 años.

El estudio se realizó sobre una muestra de 452 pacientes con cáncer de cérvix en 164 centros estadounidenses y españoles.

Según Oaknin, «hasta 2009, año en que comenzó el ensayo clínico, era muy difícil que estas pacientes vivieran más de un año, pero hemos conseguido prolongar su supervivencia hasta los 17 meses».

Una de las pacientes que ya probó el nuevo tratamiento es Stania García, quien aseguró a Efe que tras recibir el anticuerpo «me siento bien, en general tengo mucha energía, puedo salir de casa, correr y pasear. Lo llevo mucho mejor porque con el anterior tratamiento estaba muy cansada».

El cáncer de cérvix se diagnostica cada año a unas 500 000 mujeres en el mundo, de las que la mitad fallecen, un 90 % de ellas en los países en vías de desarrollo.

Hasta ahora, cuando fracasaba el tratamiento estándar (cirugía en estadios iniciales y una combinación de quimioterapia y radioterapia en estadios localmente avanzados), las pacientes con cáncer de cuello de útero tenían como única opción la quimioterapia convencional, pero su supervivencia era de aproximadamente un año.

Aunque el cáncer de cérvix es la principal causa de muerte en mujeres jóvenes, las tasas de cáncer de cuello uterino en los países desarrollados han disminuido drásticamente gracias al cribado que se realiza mediante citologías y las pruebaspara la detección del virus del papiloma humano (VPH).
marzo 13/2014 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

«Se trata de una visión tumoricéntrica», apunta Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Inmunología Molecular del Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) del Hospital Puerta de Hierro (Majadahonda), en Madrid. «Sin embargo, cada vez tenemos más datos que avalan la influencia del microambiente tumoral, y cómo diferentes tipos celulares desempeñan un papel clave en el desarrollo del cáncer; por tanto, la expresión de antígenos en estos tipos celulares puede ser de utilidad como dianas diagnósticas y terapéuticas».

Prueba de concepto
Partiendo de la idea de que eran necesarias otras fórmulas que preservaran el contexto del tumor, el grupo de Álvarez-Vallina ha demostrado que es posible realizar la selección de los anticuerpos in vivo frente a antígenos tumorales expresados en su entorno original. En concreto, el procedimiento utilizado es una adaptación de la estrategia ideada por Erkki Ruoslahti, del Centro del Cáncer del Instituto de Investigación Sanford-Burnham (La Jolla, California), y que este científico empleaba en la selección de genotecas (repertorios) de péptidos, para identificar dianas vasculares (códigos postales vasculares, siguiendo la denominación de Ruoslahti).

En colaboración con el grupo americano, los científicos del IIS Puerta de Hierro adaptaron esta tecnología (denominada phage display) para la selección de genotecas de anticuerpos humanos y, finalmente, para identificar un nuevo marcador de cáncer de próstata. Los resultados de esta línea de investigación, iniciada hace seis años, se acaban de publicar en la PNAS.

«Viaje alucinante»
Para ello, han partido de un modelo murino al que injertaron células de cáncer de próstata humano. El tumor resultante estaba vascularizado y con un estroma semejante al que se encuentra en tumores primarios de próstata. Emulando el viaje alucinante de Asimov, introdujeron por la vía sistémica de los ratones un repertorio de genotecas de anticuerpos (colección de millones de anticuerpos diferentes), cada uno de ellos unido a una partícula viral (bacteriófago).

Los bacteriófagos circularon por el animal hasta que algunos se anclaron en el tumor. Una vez extraído, se determinó la secuencia de las partículas virales dominantes localizadas selectivamente en el tumor, tras varias rondas de selección. A partir de un reducido número de candidatos, identificaron un anticuerpo con excepcionales propiedades de localización tumoral y caracterizaron la diana: el complejo PA28alfaß del proteasoma. En esa tarea han contado con la colaboración de otros grupos de investigación en España, Estonia y Estados Unidos. El trabajo valida el marcador y revela que se sobreexpresa en muestras humanas de cáncer de próstata primario y metastásico. Estos hallazgos han sido patentados por la Fundación de Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro.

«Además de la trascendencia del procedimiento utilizado, el marcador es importante. Ahora tenemos que demostrar cuál podría ser su valor real en la clínica; y también determinar si está presente en suero, de forma circulante, lo que implicaría utilidad diagnóstica, así como si tiene utilidad pronóstica en los pacientes con el cáncer». Por último, y no menos interesante, habrá que determinar si anticuerpos frente al complejo PA28alfaß del proteasoma pueden tener valor terapéutico real en el cáncer de próstata.

Una técnica de selección aplicable a diferentes enfermedades

Al introducir por vía sistémica un bacteriófago con un anticuerpo control o un bacteriófago con un anticuerpo seleccionado in vivo, este último se localiza selectivamente en el tumor.

Además, también se observa que el bacteriófago con el anticuerpo tumor-específico no solo se localiza en el interior de los vasos, sino que se difunde hacia zonas próximas a las estructuras vasculares, lo que sugiere que interactúa con alguna diana presente en el estroma tumoral. Así, con el procedimiento empleado por el grupo del inmunólogo Luis Álvarez-Vallina, se identifican antígenos que con las estrategias convencionales no se apreciarían.

Esta técnica podría resultar útil para encontrar marcadores, más allá de las enfermedades oncológicas, en diferentes enfermedades, como, por ejemplo, las cardiovasculares, las inflamatorias y las neurológicas.

Ayudar a la decisión clínica

El antígeno prostático específico o PSA es el biomarcador más utilizado en el cribado del cáncer de próstata, pero dista de ser perfecto. De ahí que se busquen otros marcadores que ayuden a afinar de forma más precisa tanto el riesgo de desarrollar el tumor en los varones, como el pronóstico una vez que ya se ha detectado el cáncer. Esta semana, un trabajo que aparece en Science Translational Medicine  propone un marcador de pronóstico del cáncer de próstata a partir de las muestras de pacientes. Un grupo de científicos coordinado por Cory Abate-Shen (Centro Médico de la Universidad de Columbia, en Nueva York) ha descubierto que el nivel de expresión de tres genes asociados con el envejecimiento puede ayudar al clínico a decidir si intervenir o no al paciente.
septiembre 19/2013 (Diario Médico)

David Sánchez-Martín,   Jorge Martínez-Torrecuadrada,   Tambet Teesalu,   Kazuki N. Sugahara,   Ana Alvarez-Cienfuegos,   Pilar Ximénez-Embún,  et. al.  Proteasome activator complex PA28 identified as an accessible target in prostate cancer by in vivo selection of human antibodies. PNAS 2013 110 (34) 13791-13796; doi:10.1073/pnas.1300013110.

S. Irshad, M. Bansal, M. Castillo-Martin, T. Zheng, A. Aytes, S. Wenske, et. al. A Correction to the Research Article Titled: “A Molecular Signature Predictive of Indolent Prostate Cancer.  Sci Transl Med 18 September 2013 5:203er9. DOI:10.1126/scitranslmed.3007585.

Los anticuerpos son agentes naturales del sistema inmune que se caracterizan por su exquisita especificidad. Actualmente, los anticuerpos monoclonales constituyen la clase de drogas más avanzadas en la industria farmacéutica y la que está registrando un mayor crecimiento, con un mercado global estimado de 44,6 mil millones de dólares para el 2011.

Este nuevo anticuerpo monoclonal contra la FHA ha sido modificado genéticamente y pertenece al tipo “quimérico”, ya que consta de una parte humana y otra de ratón. El anticuerpo se une a una proteína denominada “receptor de transferrina”, que se encuentra en la superficie de las células humanas y coincide con el sitio de unión que utilizan los virus para infectar las células humanas.

Los investigadores observaron que la presencia del anticuerpo inhibe la infectividad en células humanas del virus Junín, agente causante de la fiebre hemorrágica argentina. También observaron que diminuye en más del 90 % la entrada de los otros virus causantes de las fiebres hemorrágicas boliviana, venezolana y brasileña, incluyendo los virus Machupo, Guanarito y Sabiá, por lo que se trataría de un tratamiento de amplia aplicación.

A pesar de que se cuenta con una vacuna efectiva contra la FHA, en 2010 se confirmaron 276 casos de la enfermedad, con un porcentaje de fatalidad del 6,5 %. Dado que no existen tratamientos fiables para este tipo de enfermedades infecciosas, los investigadores proponen realizar estudios en animales para luego comenzar su evaluación clínica en pacientes.
Marzo 2/2012 (Fac. Farmacia y Bioquímica UBA)

Gustavo Helguera, Stephanie Jemielity, Jonathan Abraham, Sandra M. Cordo, M. Guadalupe Martinez, Carlos Bregni, et.al.An antibody recognizing the apical domain of human transferrin receptor 1 efficiently inhibits the entry of all New World hemorrhagic fever arenaviruses. Journal of Virology (doi: 10.1128/JVI.06397-11 JVI.06397-11 ). Ene 2012.

Davidson reconoce que este fármaco ha enseñado que hay esperanzas en el desarrollo de nuevos fármacos que funcionen en estos pacientes. «Debido a la dificultad de conseguir terapias efectivas, teniendo en cuenta la experiencia de los últimos cinco años, es llamativo que hayamos logrado algún beneficio con el nuevo fármaco».

Se dispone de más datos que ayudan a entender la genética del lupus y esto repercutirá en conocer mejor el curso de la enfermedad.

Se trata de un anticuerpo que se dirige a las células inmunitarias, aunque no se conocen por completo los mecanismos subyacentes. «Se deberá utilizar en combinación con tratamientos previos que tenga el paciente, que depende de sus necesidades». Lo que está claro es que el fármaco permitirá bajar la dosis de otros, como antiinflamatorios y corticoides, que, como se sabe, son tratamientos a muy largo plazo que no están exentos de efectos adversos.

Según Davidson, otro de los aspectos en los que se ha avanzado en los últimos años es el genético. «Tenemos más datos que nos ayudan a entender la genética del lupus y esto tiene una repercusión en saber cómo será el curso de la enfermedad, puesto que ya disponemos de datos de cómo responden los anticuerpos en estas enfermedades, lo que nos ayuda a tratarlas de forma más segura».

No obstante, el traslado de todos estos conocimientos a la clínica es una tarea complicada, «ya que acabamos de empezar. Pienso que la primera aplicación puede ser el test para determinar si alguien podrá tener efectos secundarios sobre un tratamiento con azatioprina. Ahora podemos ver si el paciente metaboliza el fármaco. Si no lo puede metabolizar de forma correcta, no se le prescribe, porque tiene algún efecto adverso ya descrito» .

Davidson ha recordado que «tenemos que hacer nuevos trabajos con el objetivo de determinar las posibilidades de que un individuo con lupus desarrolle la forma grave de la enfermedad. Contamos con test genéticos que nos permitirán hacerlo, pero nos encontramos en fases precoces».

Los avances genéticos también han ayudado a conocer genes con una alta asociación con el lupus, pero no tendrán aplicaciones clínicas para los miembros de una misma familia. «Sabemos que hay anticuerpos que pueden hacer que un individuo sea más propenso, por lo que es posible hacer cribados familiares».

Davidson se ha referido a un ensayo clínico con pacientes con lupus que se ha puesto en marcha en su centro. «Les seguiremos durante un amplio periodo de tiempo con test sanguíneos para ver si podemos conocer quién desarrollará la enfermedad y entonces podremos diseñar estudios encaminados a la prevención. Pero aún queda tiempo para que la información esté disponible».

Anne Davidson se muestra optimista con los avances conseguidos frente al lupus eritematoso sistémico, porque cree que los trabajos que hay en marcha darán sus frutos. «El área de la inflamación será importante en sujetos con LES, porque podremos proteger del daño asociado a dicho proceso a ciertos órganos diana. Se trata de una nueva área de descubrimiento».
febrero 6/2012 (Diario Médico)

Según el estudio, la versión 1 de la nueva técnica tiene una sensibilidad de 75% y una especificidad de 94%.

La Dra. Cynthia M. Magro, del  Weill Medical College of Cornell University, Ciudad de Nueva York, y sus colaboradores crearon un anticuerpo monoclonal de ratón contra adenililciclasa soluble (sAC) humana.

Dos clases de adenililciclasa catalizan la conversión de trifosfato de adenosina en la molécula señalizadora monofosfato de adenosina cíclico; una clase se encuentra en la membrana plasmática y la otra, la sAC está en el citoplasma, las mitocondrias, los centriolos y el núcleo. Los melanocitos precisan altas concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico y son muy sensibles a las modificaciones  de las concentraciones de esta molécula señalizadora.

Los investigadores analizaron la distribución de sAC en melanocitos después de observar que la enzima se desplaza del citoplasma hacia el núcleo de los queratinocitos en fase de proliferación. Señalan en su artículo: «El objetivo de este estudio fue investigar la utilidad de la sAC como una tinción para distinguir entre los nevos benignos y los malignos».

En el estudio se utilizó tejido de reserva y se valoraron dos variables: el tipo de tinción y el porcentaje aproximado de células que mostraban un tipo de tinción específico. Los investigadores clasificaron los tipos de tinción citoplásmica como Golgi puntiforme, Golgi granuloso ancho o difuso. Clasificaron los tipos de tinción nuclear como nucleolares, granulosos focales intranucleares o pannucleares, con un patrón homogéneo o granuloso.

Para establecer un protocolo de detección, la Dra. Magro creó un «algoritmo de inmunotinción de sAC» mediante la clasificación de muestras de subtipo de proliferación conocido. Después, otros dos investigadores utilizaron la tinción de sAC sola para clasificar 30 muestras de origen conocido (nevos benignos o melanoma). Estas 30 muestras formaron el conjunto de entrenamiento. Otros tres investigadores analizaron luego una serie de laminillas de validación de 36 muestras con clasificaciones habituales con enmascaramiento, resultando un desacuerdo de sólo 3 de las 72 determinaciones (se valoró la sAC nuclear y la de Golgi en cada muestra).

En los nevos benignos, la sAC al apareció cerca del cuerpo de Golgi y en las células más carcinogénicas, el biomarcador apareció cerca del núcleo y no cerca del aparato de Golgi. La prueba también podía distinguir subtipos de melanoma. Las lesiones en fase de crecimiento radial (lentigo maligno y acrales lentiginosas) mostraron más expresión cerca del núcleo, pero todavía algo de tinción en el aparato de Golgi y los melanomas nodulares tuvieron la mínima expresión. Cinco de los siete melanomas metastáticos ni siquiera tuvieron tinción del aparato de Golgi. Estos patrones son distintivamente diferentes de los aparatos de Golgi punteados de melanocitos circunvecinos normales.

Los investigadores afirman: «La falta de expresión de Golgi puntiforme en combinación con la expresión pannuclear resultó muy sensible y específica para el diagnóstico de melanoma». Para la tinción pannuclear, la sensibilidad fue 75%, la especificidad fue 94%, el valor diagnóstico de un resultado positivo fue 92% y el valor diagnóstico de un resultado negativo fue 81% para diagnosticar melanoma (p < 0,001 para todos).

Terminan diciendo: «En el caso de la tinción de Golgi puntiforme, la sensibilidad fue 63%, la especificidad fue 67%, el valor diagnóstico de un resultado positivo fue 63% y el valor diagnóstico de un resultado negativo fue 67% para el melanoma (p < 0,001 para todos)», terminan diciendo.

El método puede ser menos útil para analizar las proliferaciones melanocíticas lentiginosas unicelulares de baja densidad debido a la sAC presente en los queratinocitos.
Diciembre 6/2011 (Medcenter Medscape)

Cynthia M. Magro, A. Neil Crowson, Garrett Desman, Jonathan H. Zippin.Soluble Adenylyl Cyclase Antibody Profile as a Diagnostic Adjunct in the Assessment of Pigmented Lesions. Publicado en Arch Dermatol. Noviembre 21, 2011.

Abbott Laboratories retiró en enero sus solicitudes de aprobación en Estados Unidos y Europa para uno de los fármacos, conocido como briakinumab, debido a preocupaciones por parte de los reguladores estadounidenses.

La medicación es parte de una nueva clase de tratamientos conocidos como agentes anti-IL-12/23, que demostraron ser altamente efectivos contra la psoriasis, una enfermedad autoinmune caracterizada por una erupción cutánea bien definida.

Los pacientes con psoriasis severa corren un mayor riesgo de ataques cardíacos, y los médicos temen que los nuevos tratamientos puedan elevar ese riesgo.

La decisión de Abbott también generó preocupación sobre el medicamento ustekinumb o Stelara, de Johnson & Johnson , el primero de la clase que obtuvo aprobación comercial.

\»Estamos preocupados por el aparente exceso de episodios cardiovasculares\», dijo Caitriona Ryan, del Instituto de Investigación Baylor en Dallas, cuyo estudio fue publicado en Journal of the American Medical Association (doi: 10.1001/jama.2011.1211 ).

Ryan y colegas analizaron datos de 22 ensayos clínicos randomizados sobre medicamentos anti-IL-12/23 y anti-TNF para tratar la psoriasis en placas crónicas, la forma más común de la enfermedad.

Los fármacos más antiguos bloquean el TNF-alfa o factor de necrosis tumoral alfa, una proteína involucrada en la inflamación.

Los medicamentos más nuevos apuntan a dos proteínas inflamatorias distintas: la interleucina 12 (IL-12) y la interleucina 23 (IL-23).

El equipo de Ryan halló que 10 de los más de 3179 pacientes tratados con anti-IL-12/23 padecieron problemas cardíacos importantes, como infarto, accidente cerebrovascular o muerte ligada a enfermedad cardíaca; comparado con ningún episodio cardíaco en los 1474 pacientes tratados con placebo.

Entre las personas tratadas con medicamentos anti-TNF más antiguos, sólo uno de los 3858 pacientes padeció un problema cardíaco importante, comparado con uno de los 1812 tratados con placebo.

Ryan dijo a Reuters que aunque el estudio no mostró un aumento estadístico importante en los problemas cardíacos, no era lo suficientemente grande como para detectar estos episodios poco habituales.

El doctor Christopher Ritchlin, reumatólogo del Centro Médico de la University of Rochester, que observó los resultados pero no participó del estudio, dijo que el análisis no despeja sus dudas sobre la seguridad de esta clase de medicación.
CHICAGO, ago 24 (Reuters) –

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Caitriona Ryan, Craig L. Leonardi, James G. Krueger, Alexa B. Kimball. Association Between Biologic Therapies for Chronic Plaque Psoriasis and Cardiovascular Events: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Publicado en JAMA. 2011;306(8):864-871. Agosto /2011

Tomado de Selección Temática de Prensa Latina:  Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Tomado de Selección Temática de Prensa Latina:  Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Sci Transl Med. Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer. 2 March 2011: Vol. 3, Issue 72, p. 72ra17