La Universidad Séchenov de Moscú informó hoy que un grupo de especialistas del centro crearon la primera tecnología mundial de biocamuflaje de vectores virales. Según la comunicación la tecnología permite la administración repetida y segura de medicamentos de terapia génica sin riesgo de neutralización por el sistema inmunológico

«Los científicos de la Universidad Séchenov desarrollaron una tecnología única de biocamuflaje de vectores virales que, por primera vez en el mundo, permite la administración repetida de fármacos de terapia génica sin el riesgo de ser neutralizados por el sistema inmunológico», reza la nota.

Según la universidad, esta tecnología ofrece una solución fundamental a uno de los principales problemas de la terapia génica moderna, la imposibilidad de readministrar los fármacos.

Igualmente aclara que, pese a los éxitos de la terapia génica en el tratamiento de enfermedades hereditarias graves, como la atrofia muscular espinal, enfermedades de almacenamiento y mitocondriales, todos los medicamentos existentes basados en vectores virales solo pueden aplicarse una vez.

Esto se debe a que el sistema inmunológico «recuerda» el virus lo neutraliza de inmediato en aplicaciones posteriores, reduciendo drásticamente la eficacia del tratamiento.

Según el comunicado, la tecnología, basada en el uso de membranas celulares, hace que el vector viral permanezca «invisible» para los anticuerpos, sin perder su capacidad de transportar genes terapéuticos al órgano objetivo, donde es necesario restaurar la función del gen defectuoso.

La tecnología es aplicable a la mayoría de los vectores virales utilizados en la terapia génica moderna.

De acuerdo con los investigadores, este avance abre el camino a una terapia génica completa y múltiple, lo cual es especialmente importante para enfermedades que requieren tratamiento prolongado o de por vida.

Además, se destaca que el biocamuflaje reducirá significativamente el costo del tratamiento al eliminar la necesidad de desarrollar nuevos vectores para cada readministración.

20 enero 2026 | Fuente: Prensa Latina | Tomado de | Noticia

El ADN basura es el nombre que se le da a partes menos conocidas del genoma humano. Por mucho tiempo, los científicos pensaron que esas largas secuencias no hacían nada útil porque no sirven para fabricar proteínas

En la actualidad, ya se sabe que ese ADN sí puede tener funciones muy importantes, como contener instrucciones que ayudan a controlar lo que sucede dentro de las células.

Un grupo de la Universidad de Nueva Gales del Sur y la Universidad Monash en Australia descubrió que en el ADN basura hay interruptores especiales llamados potenciadores. Los resultados se publicaron en la revista Nature Neuroscience y podrían cambiar la lucha contra el Alzheimer, según los autores.

Esos interruptores controlan cómo trabajan células del cerebro llamadas astroglías, que ayudan a mantener las neuronas sanas.

Nicole Green, la principal autora del estudio, explicó que su equipo “usó una técnica llamada CRISPRi para apagar estos potenciadores en las células y ver si cambiaba el comportamiento de ciertos genes”.

El Alzheimer es la causa más común de demencia en personas mayores. Afecta la memoria, el pensamiento y, con el tiempo, la capacidad de realizar tareas cotidianas.

Según la Organización Mundial de la Salud, más de 55 millones de personas en el mundo tienen demencia, y entre un 60 % y un 70 % de esos casos se deben a la enfermedad de Alzheimer.

Este trastorno representa un desafío gigantesco no solo para los pacientes, sino también para sus familias y los sistemas de salud.

Los investigadores de Australia analizaron cerca de 1 000 secuencias de ADN catalogadas como potenciadores, que son como interruptores a distancia.

Green contó que “si al apagar uno de estos potenciadores veíamos que el funcionamiento de un gen cambiaba, sabíamos que era importante y podíamos descubrir qué gen estaba afectando. Eso ocurrió en unos 150 de los 1 000 que probaron”.

Lo sorprendente, resaltó, “es que muchos de estos potenciadores están involucrados en genes relacionados con el Alzheimer”.

Este hallazgo facilita la búsqueda de las partes del ADN que podrían influir en el Alzheimer. Antes, había miles de lugares posibles para investigar, pero ahora pueden enfocarse en los 150 interruptores más importantes.

Green comentó que “pasar de tener 1 000 posibles interruptores a solo 150 ayuda mucho, porque así los científicos ya saben mejor en dónde buscar pistas sobre la enfermedad”.

En tanto, Irina Voineagu, supervisora del estudio, explicó que este listado de potenciadores sirve también para entender otras enfermedades.

Dijo que, al buscar respuestas sobre problemas como la hipertensión, la diabetes o el Alzheimer, muchas veces las partes del ADN más importantes no están dentro de los genes, sino entre ellos, en estos interruptores especiales.

El equipo combinó CRISPRi con secuenciación de ARN de célula única, lo que les permitió revisar la función de casi 1 000 potenciadores a la vez, algo que nunca se había hecho antes en células cerebrales.

Además, los datos ya están ayudando a entrenar programas informáticos que predicen cómo funciona el ADN.

“Este conjunto de datos puede ayudar a las computadoras a mejorar sus predicciones sobre la función de los potenciadores”, contó Voineagu.

Poder manipular estos interruptores da esperanza para crear terapias genéticas más precisas y seguras, siempre de acuerdo con estos científicos.

Si bien todavía faltan años para que esto llegue a los hospitales, Voineagu destacó que el primer medicamento de edición genética aprobado para una enfermedad de la sangre, la anemia falciforme, ya actúa sobre un potenciador específico.

Green concluyó que investigar estos interruptores puede ser clave para la medicina personalizada del futuro: “Queremos descubrir qué potenciadores podemos usar para prender o apagar genes en solo un tipo de célula cerebral y hacerlo de manera muy controlada”, afirmó. 

18 diciembre 2025 | Fuente: Infobae | Tomado de | Noticia

Descubrir nuevos tratamientos para los trastornos genéticos es el objetivo de muchos científicos, actualmente. Para ello necesitan un conocimiento profundo de la literatura previa para determinar los mejores objetivos genéticos/proteicos y los fármacos más prometedores para probar. Sin embargo, dicha literatura está creciendo a un ritmo vertiginoso con información contradictoria, muchas veces, lo que hace que se precise más tiempo para realizar una revisión completa y exhaustiva.

Abordar este desafío fue el objetivo de investigadores del Texas Children´s Hospital y la Facultad de Medicina de Baylor (EEUU), según se expone en la publicación ´American Journal of Human Genetics´, en la que se informa del estudio realizado para generar una herramienta de procesamiento del lenguaje natural (PNL) llamada PARsing ModifiErS via Article aNnotations (PARMESAN) . Esta nueva herramienta, según sus autores, puede buscar información actualizada, reunirla en una base de conocimientos central e incluso predecir posibles fármacos que podrían corregir desequilibrios proteicos específicos.

«PARMESAN ofrece una oportunidad para que los científicos aceleren el ritmo de su investigación y, por lo tanto, aceleren el descubrimiento y desarrollo de fármacos», según la investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, la Dra. Huda Zoghbi, también directora fundadora de Duncan NRI y profesora en Baylor College.

Escaner de literatura biomédica

La herramienta impulsada por inteligencia artificial (IA) escanea bases de datos de literatura biomédica pública (PubMed y PubMed Central) para identificar y clasificar descripciones de las relaciones reguladoras gen-gen y fármaco-gen. Sin embargo, lo que destaca de PARMESAN en particular es su capacidad de aprovechar información seleccionada para predecir nuevas pistas.

Los algoritmos de IA de PARMESAN analizan estudios que describen las contribuciones de varios actores involucrados en una vía genética de varios pasos. Después, asigna una puntuación numérica ponderada a cada interacción informada. Las interacciones que se informan de manera consistente y frecuente en la literatura reciben puntuaciones más altas, mientras que las interacciones que están débilmente respaldadas o parecen contradecirse entre diferentes estudios reciben puntuaciones más bajas.

La herramienta es capaz de proporcionar actualmente predicciones para más de 18 000 genes objetivo, y según estudios de evaluación comparativa tienen una precisión superior al 95 %. «Al identificar las interacciones entre genes y medicamentos más prometedoras, esta herramienta permitirá a los investigadores identificar los medicamentos más prometedores a un ritmo más rápido y con mayor precisión», indicó Cole Deisseroth, también miembro del equipo investigador.

Referencia

Deisseroth CA, Seok Lee W, Kim J, Jeong HH, Dhindsa RS, Wang J, et al.  Literature-based predictions of Mendelian disease therapies. Am J Hum Genet [Internet].2023[citado 4 oct 2023]. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.08.018

5 octubre 2023| Fuente: IMMédico |Tomado de Noticias

El 14 de abril de 2003 es una fecha importante para la historia de la ciencia. Aquel día de hace poco más de 20 años se anunció el fin del Proyecto Genoma Humano: la secuencia esencial de nuestro ADN había conseguido descifrarse después de muchos años de esfuerzo.

No obstante, ese ‘mapa’, que costó 3.000 millones de dólares y que comenzó a usarse como referencia del genoma humano, no estaba completo. Tenía lagunas en varias regiones genéticas y se basaba principalmente en el ADN de unos pocos individuos de origen europeo. Y aunque en estas dos décadas se han producido avances tecnológicos que han permitido ‘cartografiar’ esas lagunas -la secuencia completa se obtuvo en 2022- y abaratar el proceso, seguía faltando una referencia que fuera más global y diversa.

A partir de ahora, gracias a un consorcio internacional financiado por el Instituto de Investigación Nacional del Genoma Humano de EEUU, ese recurso -un pangenoma de referencia- estará disponible.

El nuevo ‘mapa’, que se presenta como un primer borrador, incluye la secuencia genética completa de 47 individuos de diferentes orígenes, lo que proporciona información detallada de 94 genomas debido a que cada individuo lleva en su ADN dos copias de genes ‘heredados’ de su padre y su madre. El objetivo del proyecto es seguir añadiendo datos al ‘mapa’, por lo que prevé que a mediados de 2024 incluya información genética de 350 personas de ascendencia étnica diversa.

«Hasta ahora, la referencia que usaba la comunidad científica estaba incompleta y carecía de diversidad», señaló en rueda de prensa Benedict Paten, director asociado del Instituto de Genómica Santa Cruz de la Universidad de California y uno de los líderes del proyecto. Este nuevo recurso, en cambio, proporciona una imagen más completa y permitirá realizar análisis más certeros a la hora de caracterizar la variabilidad genética de la población humana sea cual sea su origen, destacó.

De hecho, el nuevo pangenoma ya ha sacado a la luz más de 100 millones de nuevas bases -cada una de las letras que componen el genoma-, y ha destapado nuevos alelos en regiones estructuralmente complejas del genoma que hasta ahora no figuraban en el genoma de referencia. Los detalles de la investigación se publican en cuatro artículos en el último número de las revistas Nature y Nature Biotechnology.

Mediante técnicas computacionales de última generación, los investigadores han sido capaces de construir un recurso que, en lugar de ser único y lineal, como era hasta ahora la referencia GRCh38 que se utilizaba, aporta distintas versiones de una misma secuencia al mismo tiempo, lo que proporciona a los investigadores un mayor abanico de opciones para sus análisis. En el proyecto ha participado un equipo del Centro de Supercomputación de Barcelona liderado por Santiago Marco-Sola.

Qué supone un nuevo pangenoma para la investigación

«Hasta ahora nos hemos contentado con una sola secuencia del genoma que en su día se decidió arbitrariamente que era la secuencia referencia, formada por trozos de secuencia de un puñado de personas de ascendencia principalmente europea. Y si bien esto ha tenido una gran utilidad, también tiene muchas limitaciones», señala Jorge Ferrer, investigador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG). «Por ejemplo, aunque resulte sorprendente, a cada uno de nosotros nos pueden faltar o sobrar unos cuantos trozos muy grandes del genoma. Si el pedazo de genoma escogido para ser la referencia es de alguien que no tiene ese trozo (o lo tiene suficientemente alterado), el mapa de referencia que utilizamos actualmente no serviría para una persona que tiene una mutación que afecta esa parte», aclara. Para complicar aún más las cosas, continúa, «el genoma puede variar enormemente en diferentes partes del mundo. Y si el mapa de referencia está hecho con variantes europeas, tiene menor utilidad para interpretar el genoma de una persona de Camerún o China».

El trabajo actual, apunta Ferrer, «es el primer paso para resolver estos problemas». «Han creado un sistema complejo que permite cotejar la secuencia genómica de una persona con todas estas posibles secuencias humanas, en lugar de con una sola secuencia y el consorcio tiene planes de desarrollar esta estrategia con la secuencia de muchos más individuos».

Para José Manuel Castro Tubío, líder del Grupo de Investigación de Genomas y Enfermedad del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS) de Santiago, este nuevo recurso va a ayudar, en primer lugar, a «conocer mejor nuestra identidad, a conocer qué es lo que nos hace diferentes genéticamente a unos de otros». Y el hecho de «conocer lo que nos hace diferentes, qué secuencias de material genético nos hacen diferentes, nos va a permitir saber cosas acerca de nuestra evolución y nos va a permitir también saber cosas sobre las enfermedades genéticas que nos afectan».

«La variabilidad genética va asociada a rasgos biológicos y también a la predisposición de desarrollar enfermedades», explica. «Estos nuevos genomas que ahora se publican van a permitir descubrir muchas variantes que todavía no sabemos a qué se asocian».

Si bien la nueva referencia presentada todavía es un primer borrador y solo representa a un número todavía pequeño de individuos, contiene información que va a ser muy útil para avanzar en la investigación biomédica, concluye el investigador.

Mayo 10/2023 (Diario Médico) – Tomado de Genética – Investigación Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U. Todos los derechos reservados

Ahora, un equipo de investigadores del cáncer del Instituto Broad del MIT y Harvard, el Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Universidad Estatal de Ohio ha demostrado que, al igual que los arqueólogos que inspeccionan artefactos enterrados para reconstruir la historia de una sociedad, pueden examinar patrones en el paisaje genético de un tumor para descubrir su pasado. Han desarrollado un método analítico que permite a los investigadores reconstruir el historial mutacional de tumores avanzados analizando sus exomas (las porciones del genoma que codifican proteínas).

El equipo validó y probó su método con datos de dos subtipos de cáncer de cabeza y cuello, uno relacionado con la exposición al virus del papiloma humano (VPH) y otro no. Identificaron ciertos eventos impulsores asociados a estadios tempranos de la enfermedad que no habían sido identificados previamente por otros métodos, así como otros eventos moleculares importantes que relacionaron con el crecimiento agresivo del tumor. El conocimiento más profundo del pasado de un tumor generado por este método podría ayudar a orientar nuevas estrategias de cribado del cáncer, prevención y terapéutica de precisión centradas en el tumor concreto de un paciente.

La tecnología, denominada PhylogicNDT, se describe en Nature Cancer y está a disposición gratuita de la comunidad científica.

Descubriendo pistas en el exoma

Para conocer la historia de un tumor, los científicos suelen comparar su ADN con el de la lesión precancerosa de la que procede. Pero en muchos tipos de cáncer es difícil obtener muestras de esas lesiones, bien porque se encuentran en las profundidades del organismo, porque no pueden detectarse o porque no está claro qué es lo que debe muestrearse.

Getz y sus colegas plantearon la hipótesis de que podrían inferir la progresión genética temprana de estos cánceres analizando el ADN de tumores más maduros mediante estrategias computacionales inteligentes. Desarrollaron PhylogicNDT para buscar patrones de errores ortográficos y fragmentos de ADN sobrantes o ausentes en el exoma del tumor.

El método se basa, en parte, en la tendencia de los genomas del cáncer a duplicar grandes fragmentos de ADN o incluso a duplicarse por completo, dando lugar a múltiples copias del genoma que siguen generando mutaciones. Teniendo en cuenta las tasas conocidas de mutaciones, PhylogicNDT puede analizar los datos del exoma y comparar estas partes duplicadas del genoma tumoral para reconstruir el orden más probable de los eventos mutacionales.

Los investigadores utilizaron PhylogicNDT para estudiar el ADN tumoral de varios cientos de personas con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) negativo al VPH, que es un subtipo asociado al consumo de tabaco y alcohol. Generaron una reconstrucción de eventos genéticos similar a los datos de un modelo de la enfermedad basado en lesiones premalignas, lo que validó su enfoque. También identificaron otras mutaciones impulsoras que sólo podían deducirse utilizando las avanzadas tecnologías de secuenciación actuales.

Cronología tumoral

Una vez validado su método, los investigadores lo utilizaron para analizar más de 100 tumores HNSCC VPH-positivos, causados por el virus VPH que integra su material genético en el genoma del huésped. Estos tumores también crecen más rápido que los negativos al VPH y suelen diagnosticarse en una fase tardía, cuando ya no hay tejido premaligno reconocible.

El equipo descubrió que el virus puede integrarse en el genoma del huésped años o incluso décadas antes de que se diagnostique al paciente, y que puede seguir integrándose en distintos puntos del genoma del tumor a medida que éste crece. Su análisis también descubrió varias de las mismas mutaciones encontradas en tumores VPH negativos, además de algunas exclusivas del tipo de crecimiento más rápido.

En ambos subtipos de HNSCC, los científicos observaron casos en los que el genoma se duplicaba, produciendo cuatro copias en lugar de dos, muchos años antes del diagnóstico. Sorprendentemente, también observaron algunos casos con tres copias del genoma, en los que una de las copias duplicadas se eliminó posteriormente, y estos tumores eran más agresivos y más propensos a resistir el tratamiento.

«Estos datos nos permiten relacionar la información sobre el momento de la mutación con la progresión tumoral y las diferencias de supervivencia», afirma Leshchiner.

Los investigadores esperan que PhylogicNDT pueda ayudar a otros a arrojar luz sobre otros tipos de cáncer que carecen de muestras de tejido en estadios tempranos o, en el caso de cánceres raros, disponen de pocas muestras de cualquier tejido. Además, estos enfoques computacionales podrían aliviar la necesidad de exhaustivos estudios experimentales en células o animales que se basan en el ensayo y error para averiguar qué combinaciones de eventos pueden causar cáncer. El método también puede aplicarse a numerosos conjuntos de datos existentes de secuencias del exoma del cáncer para enriquecer lo que ya se sabe sobre esas enfermedades.

Abril 21/2023 (MedicalXpress) Tomado de Cardiology https://medicalxpress.com/news/2023-04-scientists-genetics-tumor.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

La esperanza de vida de los seres humanos en nuestro planeta se ha más que duplicado desde 1900. La esperanza de vida mundial ha pasado de 31 años en 1900 a 73,2 años en 2023, y se espera que siga aumentando hasta los 77,1 años en 2050.

También aumenta el número de personas que alcanzan los 100 años o más. Conocidos como centenarios, los investigadores estiman que había alrededor de 450.000 centenarios en todo el mundo en 2015, y se prevé que ese número aumente a 3,7 millones en 2050.

Investigaciones anteriores a principios de la década de 2000 estimaban que, a escala mundial, el número de personas que vivirían 100 años o más se quintuplicaría con creces entre 2005 y 2030.

Algo que aún se desconoce es qué permite a algunas personas vivir hasta los 100 años, mientras que otras no.

Dirigido por investigadores del Centro Médico Tufts y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, un nuevo estudio ayuda a responder a esta pregunta al descubrir que los centenarios poseen una composición y una actividad celular inmunitaria únicas, lo que les confiere un sistema inmunitario altamente funcional y les permite vivir más tiempo.

Los científicos creen que estos hallazgos podrían servir para desarrollar terapias contra el envejecimiento saludable. El estudio se ha publicado recientemente en la revista Lancet eBioMedicineFuente fidedigna.

¿Qué le ocurre a nuestro sistema inmunitario a medida que envejecemos?

A medida que envejecemos, todas las partes del cuerpo experimentan cambios, incluido el sistema inmunitario.

Según el Dr. Scott Kaiser, geriatra y director de Salud Cognitiva Geriátrica del Pacific Neuroscience Institute de Santa Mónica (California), hay dos conceptos principales en lo que se refiere a cómo cambia el sistema inmunitario a medida que envejecemos.

«Uno es la inmunosenescencia, que es el proceso de disfunción inmunitaria relacionado con la edad», explicó a Medical News Today.

«Así que los cambios en la composición y la función de nuestro sistema inmunológico con el tiempo pueden conducir a una mala función inmune en las personas mayores. Y eso está estrechamente relacionado con la vulnerabilidad de las personas a las infecciones, enfermedades autoinmunes, e incluso varios tipos de cáncer», dijo.

«Y luego está el tema del inflammaging (inflamatorio), que es un término que se ha utilizado para describir el aumento de la inflamación relacionada con la edad debido a los altos niveles de marcadores proinflamatorios en la sangre y en diferentes tejidos del cuerpo. Se trata de un importante factor de riesgo para todo tipo de enfermedades, incluidos los procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo», continuó el Dr. Kaiser.

«Así que hay mucho que estudiar en cuanto a la función inmunitaria a lo largo del tiempo y cómo los cambios de nuestro sistema inmunitario con la edad pueden hacernos más vulnerables o protegernos», añadió.

Examinar una inmunidad de “élite”

Según la Dra. Tanya Karagiannis, bioinformática sénior del Centro de Métodos Cuantitativos y Ciencia de Datos del Instituto de Investigación Clínica y Estudios de Política Sanitaria del Centro Médico Tufts y autora principal de este estudio, ella y su equipo decidieron estudiar el sistema inmunitario de los centenarios porque con la edad se producen cambios en nuestro sistema inmunitario, incluso en su función y composición celular, y estos cambios pueden provocar enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

«Muchos centenarios experimentan retrasos en la aparición de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, lo que sugiere la presencia de una inmunidad de élite que sigue siendo altamente funcional incluso en la vejez extrema», declaró a Medical News Today.

Para este estudio, los investigadores realizaron secuenciación unicelular en una categoría de células inmunitarias denominadas células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de muestras de sangre tomadas de siete centenarios inscritos en el New England Centenarian Study.

«Utilizamos datos unicelulares y aplicamos nuevos métodos computacionales para analizar las células inmunitarias que circulan por el sistema inmunitario a lo largo de la vida humana. Observamos las diferencias en la presencia de tipos específicos de células inmunitarias en edades más tempranas y en la vejez extrema, y descubrimos cambios específicos de los tipos celulares en el envejecimiento y la vejez extrema», explicó el Dr. Karagiannis.

«También tomamos los mismos tipos celulares y exploramos las diferencias en la expresión génica a través de las edades para descubrir diferentes patrones de expresión génica de la longevidad extrema que cambian con la edad, pero que también son exclusivos de la vejez extrema», añadió.

Tipos celulares únicos en centenarios

Tras el análisis, los investigadores confirmaron las observaciones realizadas en estudios anteriores sobre el envejecimiento, que identificaban cambios transcripcionales y de composición específicos de cada tipo celular que sólo se daban en los centenarios y que reflejaban una respuesta inmunitaria normal.

También descubrieron que los centenarios tenían firmas de tipo celular específicas de una longevidad excepcional, tanto en genes con cambios relacionados con la edad como en genes expresados de forma única en centenarios.

«No nos sorprendió tanto encontrar genes que cambian con la edad en los centenarios, ya que se trata de una población que envejece. Lo que nos sorprendió fueron los distintos patrones de envejecimiento que identificamos, incluidos genes específicos del envejecimiento en los que los niveles de expresión cambiaban con la edad, pero no en la longevidad extrema en diversas poblaciones celulares», afirmó el Dr. Karagiannis.

«Nuestros hallazgos pueden sentar las bases para explorar posibles impulsores de la vejez extrema que podrían conducir al descubrimiento de terapias para un envejecimiento saludable. Nos gustaría explorar los cambios longitudinales en las células inmunitarias de los centenarios y los individuos más jóvenes para ayudar a definir mejor los impulsores protectores de la longevidad extrema que proporcionan los resultados beneficiosos para la salud observados en estos individuos», continuó.

Nuevas terapias para enfermedades relacionadas con el envejecimiento

Después de revisar este estudio, el Dr. Kaiser dijo a Medical News Today que encontró este estudio interesante, ya que en realidad miró a las personas que han envejecido muy bien, que han desafiado la edad, por así decirlo, y luego miró lo que está pasando en ellos para ver si podemos aprender algo.

«Las posibles lecciones están en lo que nos hace más resistentes», explicó.

«Observar a estas personas que han tenido una longevidad extrema, viviendo hasta los 100 años e incluso más, y averiguar cuál es la naturaleza, cuál es la característica de su sistema inmunitario para que podamos entender mejor lo que podría estar pasando, y luego averiguar cómo eso podría traducirse en terapias potenciales para otras personas, para que más gente pueda disfrutar de eso».

    – Dr. Kaiser

MNT también habló conKathleen Cameron, directora sénior del Centro para el Envejecimiento Saludable del Consejo Nacional sobre el Envejecimiento, acerca de este estudio. Ella dijo que la comprensión de los cambios inmunológicos que vienen con el envejecimiento es importante para ayudar a las personas a vivir más tiempo. Y mucha gente quiere vivir más si también puede estar sana.

«Si podemos determinar qué es lo que crea esta resistencia inmunológica en las personas que viven más de 100 años, eso puede conducir a tratamientos que ayuden a las personas a vivir más tiempo. O, si hay ciertos comportamientos saludables que conducen a esta resistencia, eso también nos ayudaría», continuó Cameron.

Sin embargo, dijo que se trata de una investigación muy preliminar, ya que este estudio fue pequeño, y debería conducir a otros estudios para ayudar a los profesionales de la salud a comprender mejor esta resistencia inmunológica.

«Se necesita más investigación para comprender el efecto que tienen estos patrones inmunitarios en la longevidad. ¿Hay algo en la historia familiar de los centenarios u otras cosas que hayan sucedido en su vida, la exposición a ciertas cosas que podrían haber cambiado su sistema inmunológico? No lo sabemos gracias a este estudio. Saber más sobre esto podría conducir a nuevas terapias o nuevas formas de mejorar el sistema inmunitario.»

– Kathleen Cameron

Abril 11/2023 (Medical News Today) – Tomado de la Selección de Feature Stories. Copyright 2023 Healthline Media UK Ltd, Brighton, UK. Traducido al español por DeepL Traductor. Copyright 2023 DeepL.

“El diagnóstico de este tipo de enfermedad ha presentado desde siempre problemas, fundamentalmente técnicos, que ahora gracias a la tecnología se pueden subsanar. Existe una demanda creciente de diagnóstico molecular de los problemas auditivos genéticos, debido a sus múltiples beneficios: capacidad predictiva, consejo genético, prevención, identificación de la causa y ayuda a la elección de tratamientos, principalmente», explicó el doctor Ignacio del Castillo, de la Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

Los paneles de genes para secuenciación masiva (NGS) se han utilizado de forma exitosa en otras enfermedades, por lo que el concepto no es nuevo. Sin embargo, sí lo es en el campo de los trastornos de la audición.

OTO GeneProfile (nombre comercial de un panel desarrollado por Sistemas Genómicos) incluye el análisis de 67 genes asociados directamente en el desarrollo de hipoacusias de origen genético. Tiene importantes implicaciones clínicas, sociales y económicas. A pesar de que el 60 % de las hipoacusias tienen un origen genético, la falta de mutaciones recurrentes y el gran número de genes asociados a esta enfermedad han minimizado los beneficios que se derivan de la secuenciación convencional o del uso de mutaciones específicas, con una tasa de éxito alrededor del 40 %.

Según explica el Dr. Ignacio del Castillo, “este recurso consiste en la secuenciación simultánea de más de un millar de fragmentos de ADN del total de 67 genes incluidos en el panel”. En concreto, ofrece información sobre las variaciones en la secuencia de esos genes, muchas de las cuales son inocuas, pero otras son las responsables de la hipoacusia. El análisis bioinformático de los datos y la evaluación experta de los resultados permiten identificar cuáles de esas variantes observadas son las causantes de la hipoacusia en el paciente.

«Este tipo de diagnóstico», añadió, «es posible en el caso de las hipoacusisas monogénicas, tanto sindrómicas (el 30 %) como no síndrómicas (el 70 %), las cuales a su vez se pueden clasificar en unos 100 subtipos. De las no sindrómicas, actualmente se conocen 63 genes implicados, siendo uno de ellos, el GJB2 el responsable del más del 40 % de los casos. Con las tecnologías clásicas, detectar el resto de los genes (que tienen una incidencia muy baja) suponía un gran esfuerzo para el poco beneficio obtenido, mientras que este panel incluye los genes conocidos implicados en las hipoacusias no sindrómicas y, también, está orientado a detectar aquellas sindrómicas que aparecen inicialmente como no sindrómicas, permitiendo el examen simultáneo de la secuencia de decenas de genes, de tal manera que es capaz de encontrar mutaciones ya conocidas y mutaciones que se ven por primera vez”.

Por tanto, tal y como señaló el doctor Del Castillo, está indicado para enfermos de todas las edades con diagnóstico de hipoacusia neurosensorial no sindrómica que haya comenzado a manifestarse antes de los 50 años y también puede ser útil en recién nacidos derivados del programa nacional de detección neonatal que no hayan logrado evidenciarse en las pruebas al nacimiento. “Gracias a las ventajas de esta tecnología se logra la evaluación por un coste y un tiempo similar al que se empleaba tan solo hace un años para analizar únicamente dos genes, multiplicando también su eficacia diagnóstica. Se estima que con la aplicación de OTO GeneProfile se puede llegar al 70 % de los casos dilucidados, frente al 40 % de diagnósticos que se obtenían con la metodología clásica”.

Por su parte, la doctora Gracias Aránguez, del Servicio de ORL del Hospital Gregorio Marañón, explicó que “la hipoacusia es actualmente el defecto funcional más frecuente en el ser humano, y su diagnóstico temprano debería constituir ya la primera parte del tratamiento, sobre todo teniendo en cuenta que el 80 % de las hipoacusias infantiles se presentan al nacimiento o en la etapa neonatal. El diagnóstico genético puede tener implicaciones muy positivas para confirmar la enfermedad, mejorar la precisión del pronóstico y, con esta información, ayudar a los especialistas en Otorrinolaringología o Pediatría a establecer el tratamiento y el seguimiento adecuados. Además, hay que tener en cuenta que la certeza de un diagnóstico y de pronóstico quita mucha angustia a las familias, de ahí que todos los procedimientos que, como éste, acorten tiempo en Clínica, suponen una prioridad.

“Esta prueba también tienen utilidades desde el punto de vista de la investigación, ya que, por ejemplo, en el caso de historias familiares, permite filtrar los genes conocidos, lo que a su vez posibilita la identificación de nuevos genes. Y, por otro lado, abre la puerta al desarrollo de terapias específicas, y aquí los beneficios en adultos son importantes. Se trata de aminorar los retrasos en educación y evitar el aislamiento social”, comentó el doctor Del Castillo.

Se estima que la hipoacusia genética afecta a 1 de cada 500 recién nacidos vivos y a más del 30 % de la población mayor de 70 años.

marzo 07/2023 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Diama, una niña de 11 años de origen senegalés que vive en Terrassa, Barcelona, ha explicado ante un salón de actos del Hospital de Sant Pau medio lleno de periodistas y sanitarios que su anemia falciforme ya no le impide hacer una vida normal: “No me duelen los huesos ni el estómago, y en la escuela puedo salir al patio y hacer educación física”.

El suyo, según el Sant Pau, es el primer caso registrado en España de paciente con esa enfermedad genética rara (se da casi exclusivamente en personas de etnia negra o blancos con origen genético negro) que ha sido tratado por medio de un proceso de selección de un embrión hermano sano y compatible inmunológicamente y su implante a la madre para, tras la gestación y el nacimiento, poder extraerle células hematopoyéticas y con ellas realizarle un trasplante de médula ósea al enfermo. Es decir, lo novedoso en el caso de Diama no han sido todas las técnicas usadas, entre ellas la que se conoce popularmente como bebé medicamento o hermano salvador (niño nacido con técnicas de reproducción asistida y de selección genética con el objetivo de proporcionar a su hermano enfermo un trasplante que no será rechazado y podrá curarlo), sino la indicación de las mismas (para la anemia falciforme).

El proceso tendente a lograr el tratamiento combinado realizado por especialistas del Hospital de Sant Pau de Barcelona y la Fundación Puigvert, dos centros concertados con la sanidad pública catalana, comenzó cuando la Mutua de Terrassa les derivó a la niña por la única posibilidad terapéutica que había para ella: un trasplante de células hematopoyéticas de donante compatible pero libre de la enfermedad.

El Servicio de Medicina Reproductiva de Fundación Puigvert-Sant Pau se encargó del proceso de fecundación in vitro con selección genética del embrión hermano y el Servicio de Pediatría del Sant Pau realizó el trasplante de médula ósea y sangre de cordón umbilical.  Pero el proceso, tan complejo como largo (más de seis años), fue así: en noviembre de 2015, cuando Diama tenía 5 años, visitó por primera vez el Sant Pau con sus padres, que indicaron su deseo de tener más hijos asegurándose de que serían sanos y preguntaron si se podía hacer algo por su primogénita enferma.

Se les ofreció la posibilidad de la antes citada estrategia combinada y luego se les confirmó la idoneidad médica de la madre, llamada Oulimata, y la niña para llevarla a cabo. En marzo de 2016 se solicitó la preceptiva autorización para realizar el plan a la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida, que ese mismo año dio el visto bueno.

Hasta tres procesos de obtención de embriones 

En febrero de 2017 se sometió a la madre, una mujer joven (26 años entonces), al primer tratamiento de estimulación hormonal, del que se obtuvieron 24 óvulos. Se realizó la biopsia de 9 embriones y se comprobó que uno era no portador de la enfermedad, pero no era compatible con Diama; dos eran portadores sanos pero no compatibles con ella, y seis embriones, no eran aptos. Se descartaron entonces seis y se congelaron tres, aunque ninguno de ellos cumplía con los dos requisitos (sin enfermedad y compatible) para ser implantados a la madre.

En octubre de 2017, se sometió a Oulimata a un segundo tratamiento de estimulación hormonal. En este caso, a pesar de haberse obtenido 15 óvulos, solamente se desarrollaron correctamente tres embriones, que se congelaron sin biopsiar porque eran muy pocos y había muchas posibilidades de que entre ellos no hubiese ninguno no afectado por la enfermedad y compatible.

En abril de 2018 se llevó a cabo el tercer tratamiento de estimulación hormonal. En esta ocasión, se obtuvieron 30 ovocitos, 26 de ellos maduros, y se congelaron. Sobrevivieron 22; se fecundaron 17 y, el quinto día de desarrollo embrionario, se obtuvieron cinco embriones.

A partir de ahí, se analizaron tres embriones del segundo ciclo de estimulación hormonal (octubre de 2017) y cinco del tercero (abril de 2018) y, según los resultados: dos embriones no eran transferibles, dos estaban afectados por la enfermedad rara, tres eran no portadores pero no compatibles, y un embrión resultó, por fin, no portador y compatible con Diama.

…y nació Sokna

Este es el embrión, hoy una niña llamada Sokna, que se implantó en el útero de la madre para su gestación. En septiembre de 2019 nació esta hermana y se extrajeron células de su cordón umbilical, pero, como no eran suficientes para el trasplante de la hermana mayor, en marzo de 2021 se sometió a la bebé (entonces de un año) a una extracción de médula ósea.

Hay que recordar que un poco antes, en julio de 2020, un equipo multidisciplinario de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, anunció que había logrado un embarazo y el nacimiento de un bebé sano e histocompatible con su hermano mayor, afectado también por anemia falciforme, que podría, por tanto, ayudar a su tratamiento para su correspondiente curación.

Volviendo al caso de Barcelona: a causa de la pandemia y de que los padres decidieron tener inmediatamente más descendencia (a la madre se le implantaron otros dos de los embriones hermanos sanos, pero no compatibles y fruto de ello nacieron los gemelos Mouhamed y Aisha), Diama tuvo que esperar a abril de este año (2022) para someterse a su trasplante. Su organismo no rechazó las células que le donó su hermana Sokna y es así como comenzó a vivir con normalidad. La paciente está ahora libre de sintomatología desde la fecha del trasplante, se ha confirmado en la rueda de prensa.

Su madre, muy agradecida, ha dicho que en estas fechas era normal que Diama estuviese ingresada. La niña, cuando llegó al Sant Pau, estaba muy grave: con múltiples crisis vasooclusivas, caracterizadas por episodios de dolor agudo que requerían analgésicos, incluyendo mórficos. A pesar del tratamiento médico, la paciente necesitaba hospitalizaciones frecuentes y transfusiones periódicas.

Según han explicado en la rueda de prensa Isabel Badell, directora de la Unidad de Trasplante Hematopoyético del Servicio de Pediatría del Sant Pau, y Ana Polo, directora del Servicio de Medicina Reproductiva de Sant Pau-Puigvert, Diama sufría las consecuencias de la anemia drepanocítica o de células falciformes, una enfermedad de origen genético que se hereda de forma recesiva (sus dos padres tienen el gen portador).

¿Qué es la anemia de células falciformes?

Se trata de un grupo de trastornos de los glóbulos rojos que causa una producción de hemoglobina anormal y que puede provocar muchas complicaciones médicas en distintos órganos del cuerpo e infecciones por una deficiente perfusión y oxigenación de los tejidos. Esta enfermedad deforma los glóbulos rojos, causando anemia crónica y dificultando la circulación sanguínea, provocando obstrucciones vasculares y microinfartos en diferentes órganos, incluyendo accidentes cerebrovasculares. Estos pacientes presentan episodios de dolor agudo muy intensos y tienen un envejecimiento acelerado y una esperanza de vida limitada entre los 40 y los 50 años.

Para Badell, el tratamiento combinado realizado a Diama y su familia (ahora son cuatro hermanos en perfecto estado de salud) “es un paso más dentro de la experiencia e innovación del hospital en el ámbito de los trasplantes, donde somos pioneros desde el año 1976, cuando realizamos el primer trasplante de médula ósea en España”. Ella formó parte del equipo de profesionales -los especialistas en Hematología Andreu Domingo Albós y Josep Cubells- que realizó ese primer trasplante (22 de mayo de 1976). Desde entonces, se han realizado más de 600 a niños y el Sant Pau es un referente nacional e internacional en la materia.

Polo, por su parte, ha puesto en valor la trascendencia de poder realizar diagnóstico genético preimplantacional. “Es una técnica de reproducción asistida que consiste en detectar anomalías genéticas y/o cromosómicas en embriones obtenidos in vitro para la posterior transferencia de los considerados como sanos para la enfermedad buscada, en el útero materno”. Realizan diagnóstico de este tipo a dos o tres casos al año.

Polo también ha puesto el énfasis en la ley sobre técnicas de reproducción humana asistida que hace de España un país puntero mundialmente. En 2006, coincidiendo con esa ley, el Servicio Catalán de la Salud-CatSalut acreditó a la Fundación Puigvert como centro de referencia para selección de embriones no afectos y HLA compatibles (casos donde existe un hermano o hermana enfermo que requiere un trasplante de médula ósea).

Hasta el consejero de Salud de la Generalidad

Al caso de Diama se le ha dado tanta trascendencia institucional que en la presentación han participado el consejero de Salud de la Generalidad de Cataluña, Manel Balcells; el gerente del Hospital de Sant Pau, Adrià Comella, y la presidenta del patronato de la Fundación Puigvert, Helena Ris.

El primero ha destacado el nivel de Cataluña en terapias avanzadas, que el Gobierno autonómico quiere potenciar creando un hub (Centro de Terapias Avanzadas de Cataluña) de centros ya dedicados a ellas en la actualidad, y los segundos, la importancia de la colaboración histórica que mantienen Sant Pau y la Fundación Puigvert (la sede de esta está dentro el recinto modernista del hospital).

febrero 16/2023 (Diario Médico)

En un intento por aumentar el arsenal disponible, un equipo de científicos del Instituto Pasteur, el Centro Nacional para la Investigación Científica francés (CNRS) y la Universidad Politécnica de Madrid han programado una estructura genética bacteriana capaz de eliminar específicamente múltiples bacterias resistentes a los antibióticos sin destruir las bacterias beneficiosas para el organismo. A diferencia de otros enfoques que están en desarrollo, esta nueva herramienta se asocia con una tasa mínima de aparición de nuevas resistencias. Los resultados se publican en de Nature Biotechnology.

La administración de antibióticos ataca también a las bacterias de la microbiota, produciendo disbiosis. El impacto dañino de este desequilibrio se puede prevenir mediante el desarrollo de estrategias antimicrobianas altamente específicas. Es el caso del empleo de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9, con la que se pueden diseñar una molécula que ataque a los genes de resistencia en las bacterias patógenas, no obstante, en muchos casos se produce una elevada tasa de escape (cuando el patógeno logra escapar de los mecanismos defensivos del organismo infectado).

En este estudio, un equipo científico dirigido por Didier Mazel, profesor del Instituto Pasteur, en París, desarrolló una estrategia alternativa basada en la expresión específica de toxinas muy potentes administradas por conjugación. La conjugación es un proceso utilizado por las bacterias para intercambiar genes a través de plásmidos. Así, la nueva estrategia se dirige al gen que codifica la toxina que está dentro del plásmido.

Los científicos verificaron la naturaleza específica de esta toxina en Vibrio cholerae. “Primero quisimos activar la expresión de la toxina en Vibrio cholerae, utilizando un promotor (una región de ADN requerida para la transcripción) específicamente reconocida por esta bacteria que expresa y activa el complejo de toxinas”, explica Didier Mazel. Luego refinaron esta “arma” aún más para que la toxina solo pudiera atacar cepas de Vibrio cholerae resistentes a los antibióticos. Esto implicó la creación de un módulo genético que expresaba un inhibidor de toxina altamente específico, una antitoxina, que ya no se produce cuando la bacteria contiene genes de resistencia. Al combinar estos dos procedimientos, desarrollaron una estructura genética cuya eficacia se verificó in vivo en las comunidades naturales complejas de bacterias en el pez cebra y Artemia microbiotas.

“La tasa de escape con esta estrategia es muy bajo. Se puede adaptar fácilmente para la destrucción específica de diferentes patógenos. Ahora necesitamos mejorar el proceso de suministro de genes por parte del plásmido”, concluye Didier Mazel.

enero/7/2023 (Diario Médico)

Los resultados de esta investigación se han presentado en el Congreso de la Sociedad Americana para la Medicina Reproductiva (ASRM), celebrada en California, Estados Unidos, por el director de la Fundación IVI, Nicolás Garrido, supervisor del estudio.

Según el IVI, los avances en el ámbito de la medicina reproductiva son constantes, y permiten ofrecer a los pacientes cada vez mejores resultados en sus procesos, pero suelen enfocarse mayoritariamente en el factor femenino, y la infertilidad también afecta a los hombres.

Hasta ahora, la información bioquímica de los espermatozoides únicamente se había estudiado mediante técnicas invasivas. Gracias a este trabajo, se puede asociar de manera inocua un DNI único e inequívoco al espermatozoide y reconocerlo entre otros espermatozoides.

Ahora se puede saber los espermatozoides que llegan a blastocisto y así seleccionar los que presenten un perfil más adecuado, mejorando, en última instancia, los resultados de los tratamientos, ha explicado.

Se ha presentado otro estudio que da un paso más en los resultados alcanzados mediante esta disciplina y permite predecir la capacidad de un embrión desvitrificado para dar lugar a un bebé.

El coordinador del estudio, Marcos Meseguer, ha afirmado que durante los cinco años de estudio y aplicación de la Inteligencia Artificial a la selección embrionaria se han alcanzado resultados esperanzadores. Según este avance, en vez de introducir el embrión en una incubadora convencional para esperar el momento de transferirlo al útero materno tras su desvitrificación, como se hace generalmente, se coloca en el incubador cinematográfico EmbryoScope.

De esta manera, se obtiene una película del desarrollo embrionario que muestra cómo varía de aspecto el embrión durante las 4 horas en que permanece en la incubadora, y así han averiguado que, en función del comportamiento del embrión al descongelarse, se pueden conocer sus posibilidades de implantación mediante un algoritmo de IA de evaluación de su desarrollo durante este tiempo previo a su transferencia.

Con ello se mejora la capacidad diagnóstica y aumenta el grado de precisión a la hora de confirmar con mayor certidumbre las posibilidades de implantar que presenta cada embrión.

Las reticencias de los pacientes a la hora de realizarse un tratamiento con óvulos donados han sido y siguen siendo una constante en las consultas de reproducción asistida, según el IVI, de ahí que en los últimos años el instituto ha iniciado varias líneas de investigación respecto al ‘diálogo que se produce entre el embrión y su madre gestante, más allá de la genética’.

La epigenética demuestra que el ambiente uterino influye en gran medida en las primeras etapas del desarrollo embrionario, necesarias para que se produzca una correcta implantación y se lleve a cabo un embarazo a término, ha señalado Hortensia Ferrero, investigadora de la Fundación IVI.

Este es el punto de partida de un trabajo que ha sido premiado en el Congreso y cuyo objetivo es demostrar que el endometrio materno se comunica con el embrión antes de que este implante y dicha comunicación está implicada en procesos que participan en la receptividad del endometrio y desarrollo embrionario, necesarios para que se produzca una exitosa implantación.

‘Nuestros datos sugieren que el endometrio materno secreta vesículas que contienen micro reguladores de expresión génica (miRNA) que son internalizados por el embrión y modulan los procesos biológicos implicados en la implantación y el desarrollo temprano de este. Estos miRNA podrían ser indicadores de implantación, incluso ser útiles para mejorar las tasas de éxito de los tratamientos reproductivos’, añade.

octubre 27/2022 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Sobre todo, destaca que va a cambiar la efectividad de la medicina, pues va a permitir a los médicos acercarse a las necesidades de las personas mucho antes de que haya una enfermedad.

En su opinión, se va a poder aplicar la prevención de una manera mejor, ya que permite en ciertos casos de pacientes con cáncer, que se pueda analizar qué mutación lo está causando y aplicar, cuando existe, un tratamiento específico.

Otro ejemplo de sus futuras aplicaciones sería el poder identificar grupos de pacientes con mayor o menor riesgo a padecer cáncer de mama.

En definitiva, continúa, la medicina genómica va a cambiar la forma de hacer medicina ‘desde el principio hasta el final’ y va a permitir ofrecer a ciertos pacientes terapias ‘mucho más específicas y con menos efectos secundarios’.

En este sentido, la doctora en Medicina y Cirugía valora que la ministra de Sanidad, Carolina Darias, haya anunciado recientemente un presupuesto de cien millones de euros para medicina genómica y personalizada para el próximo año. Lo considera ‘una muy buena noticia’, aunque cree que España debería haberse incorporado a esta estrategia hace tiempo.

Esta apuesta por la medicina genómica supondrá ‘una revolución’ que va a transformar el sistema de salud en España, único país en la Unión Europea en el que no se reconoce la especialidad de genética, lo que ha provocado ‘un lastre’ en la manera de asumir la incorporación de la genética en la práctica clínica.

No hay servicios de genética estructurados de manera uniforme, ni está estandarizada la formación de los profesionales, lamenta la también directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz, quien piensa que se trata de una ‘asignatura pendiente’ que no se ha asumido hasta muy recientemente, por lo que no se ha podido dotar ni de recursos ni del personal suficiente.

Comenta que cada vez se dispone de mayor conocimiento y posibilidad de hacer estudios genéticos, lo cual puede impactar de forma directa en la salud de las personas.
‘Esta revolución se tiene que poner en marcha y empieza a haber ahora impulsos para que eso ocurra’, señala Ayuso, quien advierte de que aún queda un camino largo y complejo que recorrer.

La medicina genómica está ‘adaptada al individuo’ y es ‘personalizada y precisa’, ya que conocer las bases genéticas de muchas enfermedades permite averiguar qué personas tienen más riesgo que otras ante determinadas enfermedades, como las de origen neurodegenerativas o infecciosas, explica.

Asimismo, permite en enfermedades como el cáncer, enfermedades cardiovasculares y algunas raras, aplicar prevenciones y tratamientos específicos para soslayar o minimizar los riesgos.

También la medicina genómica hace que se pueda saber el peso de la carga genética y del estilo de vida o los factores ambientales en cada persona para poder intervenir sobre ellos cuando se comprueba que la parte genética no se va a poder cambiar.

octubre 19/2022 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El jefe de las Tropas de Defensa Radiológica, Química y Biológica de las Fuerzas Armadas rusas, general Ígor Kiríllov, afirmó a la prensa que desde 2009 la organización estadounidense financió el programa Predict, el cual estudió nuevas especies de coronavirus, capturando murciélagos que son vectores de estos patógenos.

Asimismo, el oficial añadió que antes de la pandemia del SARS-CoV-2, causante de la enfermedad covid-19, el Instituto Hopkins, con sede en la nación norteña, organizó ejercicios donde puso a prueba la respuesta a una epidemia de coronavirus desconocida hasta entonces.

«La puesta en marcha del escenario de la covid-19 y la liquidación de emergencia del programa Predict, por parte de la Usaid en 2019, sugieren la naturaleza deliberada de la pandemia y la implicación de Washington en su aparición», enfatizó Kiríllov.

El general también argumentó que las diferencias significativas en la letalidad de las variantes del virus y la irregularidad de su propagación sugieren que es de origen humano.

Igualmente, argumentó que los expertos rusos aseguran que esto se pone de manifiesto por la variabilidad poco característica de las geno variantes que causan la mayoría de los coronavirus, las diferencias significativas en cuanto a letalidad y contagio, la distribución geográfica desigual y el carácter imprevisible del proceso epidémico en su conjunto.

Kiríllov destacó que, a partir de las pruebas recopiladas, es válido asegurar que la pandemia está alimentada artificialmente por la «introducción» de nuevas variantes del virus en una región concreta, «a pesar de los esfuerzos realizados para contener y aislar los casos».

En este contexto, el oficial recordó las palabras del experto de la revista médica The Lancet, quien declaró en mayo de 2022 que «el coronavirus fue creado artificialmente, y muy probablemente utilizando los avances biotecnológicos estadounidenses».

agosto 05/2022 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

• Harrison, N. L., & Sachs, J. D. (2022). A call for an independent inquiry into the origin of the SARS-CoV-2 virus. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(21), e2202769119.
• Ferri, M., & Lloyd-Evans, M. (2021). The contribution of veterinary public health to the management of the COVID-19 pandemic from a One Health perspective. One Health, 12, 100230.
• Burki, T. (2020). The origin of SARS-CoV-2. The Lancet Infectious Diseases, 20(9), 1018-1019.

En este ensayo de fase 1-2 se ha probado, y aún continua en evaluación, un nuevo candidato a terapia génica para hemofilia B: se trata de un virus adenoasociado (AAV), denominado FLT180a, para tratar casos graves y moderadamente graves de esta patología por vía inyectable.

La hemofilia B es un trastorno hemorrágico hereditario y poco común causado por niveles bajos de la proteína del factor IX (FIX), necesaria para la formación de coágulos sanguíneos, cuyo papel es ayudar a prevenir o detener el sangrado. El gen responsable de producir la proteína FIX se encuentra en el cromosoma X, por lo que la forma grave de hemofilia B es mucho más común en los hombres.

Producción sostenida de FIX 

Actualmente, los pacientes con hemofilia B necesitan inyectarse regularmente, generalmente a la semana, FIX recombinante, una terapia de reemplazo regular para prevenir el sangrado excesivo. Pero, a pesar de los avances en el tratamiento, los pacientes siguen experimentando daño articular debilitante.

Los resultados publicados –el ensayo clínico multicéntrico de Fase 1-2, llamado B-Amaze, y el estudio de seguimiento a largo plazo relacionado-, han encontrado que el tratamiento único con FLT180a condujo a la producción sostenida de proteína FIX del hígado en 9 de 10 pacientes a través de cuatro niveles de dosis diferentes, eliminando así la necesidad de recurrir a una terapia de reemplazo regular.

De los 17 pacientes -varones a partir de los 18 años- que se sometieron a exámenes de detección, 10 con hemofilia B grave o moderadamente grave participaron en el ensayo de 26 semanas con la administración de FLT180a. Todos están inscritos en el estudio de seguimiento a largo plazo cuyo objetivo es evaluar la seguridad y la durabilidad de la expresión de FIX durante 15 años.

Según Pratima Chowdary, principal autora del estudio e investigadora del Royal Free Hospital y del Cancer Institute de la UCL, eliminar la necesidad de que los pacientes con hemofilia se inyecten regularmente la proteína de la que carecen es un paso importante para mejorar su calidad de vida. «El estudio de seguimiento a largo plazo controlará a los pacientes para determinar la durabilidad de la expresión y la vigilancia de los efectos tardíos». 

La terapia génica con el virus adenoasociado (AAV) se basa en la utilización de un conjunto de las proteínas que se encuentran en la capa externa del virus y su objetivo es entregar una copia funcional de un gen directamente a los tejidos del paciente para compensar al que no funciona correctamente. Las proteínas recién sintetizadas se liberan en la sangre y una infusión única puede lograr efectos duraderos, señalan en el trabajo como una de las principales de este ensayo.

Además de la inyección única con terapia génica, los pacientes tomaron inmunosupresores, durante varias semanas o varios meses, para evitar que su sistema inmunológico rechazara la terapia.

Todos los casos informaron efectos secundarios conocidos. A pesar de que el tratamiento fue generalmente bien tolerado, todos los participantes experimentaron algún tipo de evento adverso. Uno registró un coágulo sanguíneo anormal, ya que recibió la dosis más alta de FLT180a y tenía los niveles más altos de proteína FIX.

Para el cofundador de la biotecnológica Freeline, Amit Nathwani, coautor también del estudio, la terapia génica es todavía un campo joven, pero amplían los límites de la ciencia para aquellas  personas que presentan enfermedades genéticas graves.

«Los datos a largo plazo de B-Amaze se suman al creciente cuerpo de evidencia de que la terapia génica tiene el potencial de liberar a los pacientes del desafío de estar adheridos a una terapia de por vida o proporcionar un nuevo enfoque terapéutico que no existe hoy en día». 

En 9 de los 10 pacientes, y según los datos del trabajo, la terapia consiguió aumento sostenido en la producción de proteína FIX, lo que condujo a una disminución del sangrado excesivo. Tampoco necesitaron más inyecciones semanales de proteína FIX.

Después de 26 semanas de tratamiento, 5 pacientes tenían niveles normales de proteína FIX, 3 presentaban niveles bajos, pero aún elevados y un paciente tratado con la dosis más alta registró un nivel anormalmente alto.

Pamela Foulds, directora médica de Freeline, señala que «los datos a largo plazo del estudio B-Amaze continúan respaldando la confianza en que una dosis única de FLT180a podría proteger a las personas con hemofilia B del sangrado y de la necesidad de reemplazo de FIX de por vida a través de expresión de FIX a niveles protectores».

julio 31/2022  (Diario Médico)

Referencia:

Chowdary, P., Shapiro, S., Makris, M., Evans, G., Boyce, S., Talks, K., … & Nathwani, A. (2022). Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. New England Journal of Medicine, 387(3), 237-247.

Investigadores del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) han logrado el primer borrador de secuencia completa del virus de la viruela del mono, obtenido del análisis genómico de muestras de 23 pacientes. Esta labor de secuenciación masiva permite confirmar que es la variedad de África Occidental la causante de este brote.

Adicionalmente, la secuenciación ha alcanzado una cobertura del 100 % de los 190 000 pares de bases del genoma de este virus, lo cual abre la posibilidad de estudios filogenéticos más avanzados que permitirán obtener información adicional sobre su comportamiento y comprender mejor su origen, circulación y difusión. Se trata de una de las secuencias más completas obtenidas hasta el momento.

La secuenciación ha alcanzado una cobertura del 100 % de los 190 000 pares de bases del genoma de este virus

La secuenciación llevada a cabo a través del Laboratorio de Arbovirus del ISCIII, en conjunto con las unidades de Genómica y Bioinformática del, ha contado con las referencias publicadas en los últimos días por otros países (Bélgica, Alemania, Portugal y Estados Unidos), y se ha basado en una tecnología genómica de nueva generación mapeada contra genoma de referencia, a lo que se ha sumado un análisis complementario de las muestras mediante una técnica conocida como ensamblado de novo. Las secuencias en crudo se terminaron de obtener el pasado lunes por la noche y el análisis de computación se ha realizado en las últimas 36 horas.

Los resultados señalan que las muestras secuenciadas parecen pertenecer al mismo brote detectado en otros países europeos, ya que los genomas obtenidos apenas difieren de los ya secuenciados en otros países; en concreto, el análisis efectuado en el ISCIII concluye que hay menos de 5 SNP -secuencias genéticas denominadas cambios de nucleótidos sencillos- de diferencia respecto a la secuenciación llevada a cabo en Alemania.

La secuenciación confirma que el virus de la viruela de los monos del brote que se está produciendo en España es del clado de África Occidental, que es el de menor virulencia entre los conocidos y el que se ha identificado por el momento en la mayoría de los países fuera de África implicados en este brote. Los clados son grupos filogenéticos que definen la evolución biológica de un organismo, que explican cómo actúa y se comporta, y en ellos se pueden observan las diferencias genéticas de los virus circulantes.

Se confirma que el virus de la viruela de los monos del brote que se está produciendo en España es del clado de África Occidental

Tras obtener la secuencia completa del virus, varios equipos de investigadoras del ISCIII están llevando a cabo análisis filogenéticos para conocer la relación entre las muestras españolas y las de otros países.

La información obtenida se enfrentará a las ya conocidas y depositadas en bases de datos internacionales para evaluar el grado de identidad y, en su caso, la localización de las diferencias que pudieran existir entre la secuencia española y los demás datos internacionales. Todo ello permitirá realizar los estudios de trazabilidad del brote, así como identificar potencialmente su origen.

mayo 29/2022 (SINC)

El lenguaje en que está escrito el libro de la vida del ADN aún se está descifrando, y por eso sigue siendo un reto traducir lo que dicen los genes a rasgos físicos en el organismo. Por ejemplo, ¿por qué tal o cual mutación a veces produce cáncer, y a veces no? Investigadores del CNIO, el CRG y el IRB Barcelona acaban de descubrir una de las razones: el poder de una mutación depende de su interacción con otra, y a menudo incluso de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera.

Es la primera vez que se demuestra la existencia de estas interacciones de tercer orden en el cáncer. Su hallazgo equivale a desvelar una de las reglas gramaticales en que está el lenguaje genético; viene a decir, siguiendo con la metáfora de la escritura, que una misma palabra (mutación) tiene significados distintos según qué otras palabras la acompañan en la frase, y el contexto en que aparece.

El trabajo está liderado por la Dra. Solip Park, Jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer del CNIO, el Dr. Ben Lehner, investigador ICREA y Coordinador del Programa de Sistemas Biológicos del CRG (Centro de Regulación Genómica) y el Dr. Fran Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona (Instituto de Investigación Biomédica), y se acaba de publicar en la revista Nature Communications.

Como afirma la Dra. Park, “es el primer análisis sistemático en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer. Hay varios trabajos que estudian un único gen o un único tipo de cáncer, pero este es el primero sistemático a gran escala”.

Implicaciones clínicas a medio plazo

La investigación abre una vía a descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que se sabe que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas serían importantes. El diagnóstico genético sería más preciso y se podría buscar nuevas dianas terapéuticas, puesto que la mejor manera de contrarrestar una determinada mutación podría ser actuando sobre otra.

“Hasta ahora la investigación suele enfocarse en las alteraciones en un único gen sobre el que actuar con fármacos, pero este abordaje implica que hay que considerar las asociaciones entre distintos genes implicados en cáncer”, explica la Dra. Park.

Datos de 10 000 tumores

Hace años que quienes investigan en genética del cáncer saben que esta enfermedad resulta, en la inmensa mayoría de casos, de distintas alteraciones genéticas actuando a la vez. Pero solo ahora, con técnicas de big data y con gran potencia computacional, se ha podido abordar el reto de descifrar estas redes de interacción.

Los autores del trabajo, biólogos computacionales, recurrieron al Atlas de Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Analizaron las interacciones entre las alteraciones genéticas presentes en 10.000 tumores humanos de una treintena de tipos distintos, y que afectaban a más de 200 genes.

La hipótesis sobre cómo se activan los genes del cáncer no es correcta

Al analizar las interacciones entre alteraciones genéticas, y encontrar un tercer nivel en la red, los autores desmontan una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo de tumores. Es el llamado modelo de dos golpes −two hit model en inglés−.

Un oncogén promueve el cáncer cuando está activado, mientras que un gen supresor de tumores actúa al revés, es su inactivación lo que impulsa el cáncer. “La teoría clásica −explica la Dra. Park− es que una sola mutación en un oncogén puede bastar para promover el cáncer, mientras que para que actúe un gen supresor de tumores se requiere la inactivación de las dos copias del gen, la del padre y la de la madre. Es la hipótesis de ‘los dos golpes’. Pero están saliendo a la luz muchas excepciones a este modelo clásico, y este trabajo encuentra una explicación”.

Su análisis de las redes de interacciones entre las alteraciones genéticas de 10 000 tumores revela que muchos genes implicados en cáncer, ya sean oncogenes o genes supresores de tumores, pueden necesitar uno o dos golpes en función de qué otras mutaciones estén actuando.

Al cáncer se llega por varios caminos

“El modelo genético correcto para un gen depende, por tanto, de las demás mutaciones del genoma”, escriben los Dres. Park, Lehner y Supek. “Un segundo golpe en el mismo gen, o una alteración en un gen diferente de la misma vía, representan caminos evolutivos alternativos hacia el cáncer”.

Es decir, no solo hay que tener en cuenta los efectos de las mutaciones individuales o las interacciones en parejas, sino también lo que ocurre cuando se combinan tres o más alteraciones”, añade la Dra. Park. Los investigadores postulan que esta nueva regla gramatical del lenguaje genético es universal, es decir, no solo interviene en el cáncer.

“Es probable que estos principios de la arquitectura genética se apliquen también a otras enfermedades. Creemos que analizar de manera sistemática las interacciones genéticas de orden superior también puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares que causan otras enfermedades humanas”, señalan los autores.

abril 06/2022 (Dicyt)

El tratamiento curó a Olson y otro enfermo, según médicos de la Universidad de Pennsylvania que dijeron que era la primera vez que un estudio de la enfermedad duraba tanto tiempo.

«Estoy muy bien ahora. Estoy muy activo. Hasta 2018 corría medios maratones», dijo Olson, de 75 años, residente de Pleasanton, California. «Esto es una cura. Y no usan esa palabra a la ligera».

Sus médicos describen los dos casos en un estudio publicado  en la revista Nature. Dicen que los dos ejemplos demuestran que el tratamiento, llamado terapia celular CAR-T, puede atacar el cáncer inmediatamente, permanecer en el organismo durante años y evolucionar para mantener a raya la enfermedad.

Esos llamados «fármacos vivientes» son utilizados ahora por miles de personas en el mundo para tratar ciertos cánceres sanguíneos.

De acuerdo con los resultados decenales, «ahora podemos concluir que las células CAR-T pueden curar a los enfermos de leucemia», dijo el doctor Carl June, uno de los autores del estudio.

El tratamiento consiste en recolectar células T del enfermo, células sanguíneas blancas que son cruciales en el sistema inmunitario, y modificarlas genéticamente en el laboratorio para que busquen y ataquen las células cancerosas. Se le devuelven las células modificadas al paciente por vía intravenosa.

Cuando Olson recibió el tratamiento, había combatido el cáncer durante años. Cuando los médicos le diagnosticaron leucemia linfocítica crónica en 1996, «pensé que me quedaban meses de vida».

Se sometió a quimioterapia y después su médico, el doctor David Porter, sugirió que se hiciera un trasplante de médula ósea. Pero Porter también le habló sobre la terapia CAR-T experimental. Olson, CEO de una empresa de productos para laboratorio, dijo que la ciencia despertó sus esperanzas y quería evitar el trasplante.

Semanas después de recibir el tratamiento, se sintió mal y pasó tres días en el hospital.

«A la semana siguiente me recibió y me dijo, no encontramos una sola célula cancerosa en tu cuerpo.

febrero 03/2021 (AP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los investigadores cuyos trabajos han sido fundamentales para el desarrollo de las vacunas frente a la COVID-19 y que ya están en Oviedo para recoger el viernes el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica han destacado las enormes posibilidades de los procedimientos basados en ARN mensajero, sobre todo, en el caso de las vacunas por su rapidez, potencia y seguridad. “Cuando tuvimos la secuencia del virus en unas horas conseguimos empezar a generar el ARNm”. Y han sido claros al señalar que “si la vacuna no llega a todo el mundo no controlaremos la pandemia”.

Así lo ha señalado en Oviedo Drew Weissman, inmunólogo, que trabaja en la Universidad de Pensilvania junto a otra de las galardonadas Katalin Karikó, bioquímica, pionera en el estudio de las posibilidades terapéuticas de esta molécula y considerada la madre de este tipo de vacunas. Ambos llevan décadas trabajando en vacunas basadas en ARNm y vieron que esta molécula provocaba fuertes reacciones inflamatorias porque el sistema inmunitario la detectaba como intrusa.

La accesibilidad de la vacuna no es un problema de fabricación sino de factores políticos

Weissman destacó la rapidez con la que permiten avanzar las investigaciones basadas en ARNm frente a las estrategias que trabajan con virus inactivados. “El ADN codifica todas las proteínas que forman la vida y para ese proceso las células realizan una copia del ADN utilizando el ARNm que es leído por una especie de máquina que es el ribosoma, de modo que se produce la proteína a partir del mismo código”. Las vacunas que utilizan esta tecnología se basan en que el cuerpo reconoce esa proteína como ajena y así se genera la respuesta inmunitaria.

La principal ventaja de este procedimiento, según ha señalado Weissman, es la velocidad frente al mayor tiempo de investigación que necesitan las estrategias basadas en virus inactivados, “que requieren aislar el virus, cultivarlo y aprender a inactivarlo”.

“Con ARN solo necesitamos la secuencia y saber la proteína que nos interesa. Con coronavirus llevábamos mucho tiempo trabajando por eso este segundo aspecto ya lo sabíamos y en cuanto tuvimos la secuencia nos llevó unas pocas horas empezar a generar el ARN, de ahí la rápida velocidad de producción, ha explicado Weissman.

Protección potente y seguridad

Otras de las ventajas destacadas por este investigador han sido “la protección muy potente y la seguridad, con más de mil millones de personas vacunadas y ningún efecto adverso grave”.

En la misma línea se pronunció Katalin Karikó quien explicó que con las vacunas de ARN se utiliza la misma configuración de laboratorio para cualquier secuencia de codificación y cualquier vacuna, de ahí la rapidez, “algo muy importante en momentos de pandemia”.

Si la vacuna no llega a todo el mundo no se controlará la pandemia

Con respecto a la administración de una tercera dosis y las dificultades de aún muchos países para administrar la primera vacuna Weissman ha explicado que “llevamos muchos trabajando por la igualdad en el acceso a las vacunas, desde mucho antes de la pandemia por COVID-19”, y ha sido claro al decir que “hasta que no consigamos que todo el mundo se vacune no acabaremos por controlar la infección”.

Según sus palabras la tercera dosis es precisa para conseguir la inmunidad necesaria frente a la infección “pero si el resto del mundo no pone en marcha el programa de vacunación no controlaremos la epidemia”.

Factores políticos, no problemas de producción

Por su parte Philip Felgner, inmunólogo de la Universidad de California, ha sido claro y contundente al señalar que los problemas en la accesibilidad a las vacunas frente al coronavirus no están relacionados con la fabricación del producto sino “con factores políticos”.

Karikó respaldó sus palabras y matizó que, aunque la fabricación inicial llevó un tiempo y por eso en primera instancia no había tantas vacunas disponibles como era deseable, “ahora ya se ha cogido el ritmo y cada vez habrá más”.

Posibilidades infinitas del ARNm

Sobre la utilidad de las técnicas basadas en ARNm esta experta señaló que son “ilimitadas”. Entre ellas citó los ensayos que se están ya llevando a cabo para codificar una proteína que genera nuevos vasos sanguíneos cuando se inyecta en el corazón, así como las investigaciones con distintas citoquinas en tratamientos oncológicos.

Más rápido, mejor y más económico

Felgner ha explicado que la denominación que se le dan a estas nuevas estrategias es el de tecnología disruptiva, pero lo que hace es permitirnos trabajar “más rápido, mejor y de una forma más económica” y comparó la situación a la vivida hace unos años con los anticuerpos monoclonales.

Respecto a la técnica de microarrays en la que es experto, Felgner señaló que se utilizan para medir la respuesta de anticuerpos relacionados con infecciones o vacunas. “Cuando llegó este coronavirus teníamos una micromatriz que medía ya 88 virus respiratorios a la vez”. Los resultados de los ensayos para conseguir la inmunidad colectiva fueron sorprendentes, “impresionantes. No lo podíamos creer y tuvimos que esperar a una segunda fase del análisis para estar convencidos de que era verdad, que funcionaba y eso es lo que ahora nos ha traído hasta aquí”.

Felgner, Karikó y Weissman recogerán próximamente en Asturias el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica, junto a Uğur Şahin, Özlem Türeci, Derrick Rossi y Sarah Gilbert, por su contribución de forma independiente a las vacunas conseguidas hasta la fecha.

0ctubre 19/2021 (Diario Médico)

Con ese objetivo se preparó la cita bienal, organizada por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), junto a la Cima Universidad de Navarra y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).

El codirector de Oncología de la CUN, Ignacio Gil Bazo, uno de los organizadores de este encuentro internacional, considera que la vanguardia de la investigación en este campo ha pasado de una “primera” genómica centrada en localizar alteraciones que pudieran ser dianas terapéuticas, dentro del contexto de los fármacos dirigidos, al cada vez mayor conocimiento de las alteraciones genómicas del tumor como impulso para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en los pacientes (inmunogenómica).

Eso no significa que la genómica aplicada a la terapia dirigida se obviara en este congreso; de hecho, la conferencia magistral ha corrido a cargo de Mariano Barbacid, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), sobre el oncogén KRAS y su inminente protagonismo en la clínica gracias a la disponibilidad de inhibidores específicos.

No obstante, gran parte de las ponencias se centraron en el empleo de biomarcadores genómicos en inmunoterapia y en las expectativas en torno a los tratamientos que activan el sistema inmune del propio paciente para combatir el cáncer.

Indicaciones agnósticas

Recientemente la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó el inmunoterápico pembrolizumab para cualquier tumor sólido (en paciente adulto o pediátrico) metastásico e irresecable que presente una elevada carga mutacional tumoral (TMB, número de mutaciones por megabase en el genoma tumoral).

“Es un hito”, opina Gil Bazo sobre esta reciente una indicación agnóstica, independiente de la localización del tumor. “Ahora se ve claramente que una TMB alta (que indica una mayor presencia de neoantígenos y, por tanto, más capacidad del sistema inmune para reconocer el tumor) es un factor predictivo de respuesta positiva a la inmunoterapia y de beneficio clínico a largo plazo”, comenta. De momento, no es una aprobación que haya llegada a Europa, pero es de esperar que lo acabe haciendo, y entonces habrá que ver cómo el sistema sanitario da respuesta a esta necesidad de determinar la carga mutacional tumoral.

Hallazgos como este biomarcador, junto con los progresos alcanzados en la secuenciación de próxima generación (NGS) del ADN tumoral, pueden contribuir a ajustar las expectativas con la inmunoterapia en cada paciente, considera Gil Bazo. “Quizá hemos puesto una expectativa desmesurada sobre el efecto de la inmunoterapia, pero cuanto mejor caractericemos de inicio el tipo de tumor, con las vulnerabilidades o ventajas para un determinado tratamiento, menos sorpresas nos llevaremos en la evolución de la enfermedad. En eso consiste la personalización de la medicina”.

CAR-T para tumores sólidos

Otro de los temas centrales del congreso ha sido la terapia celular adoptiva, una terapia avanzada que consiste en la extracción y uso de las células del sistema inmune del paciente para tratar el cáncer. Por un lado, los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) se investigan en los tumores sólidos, “como el de cérvix, pulmón o melanoma”, sin ir más lejos en ensayos que está desarrollando la CUN, a través de su Unidad de Terapias Avanzadas.

En cambio, los linfocitos T a los que se incorpora un receptor de antígeno quimérico, o CAR, son una realidad clínica en diversas enfermedades hematológicas, como la leucemia linfoblástica y ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, pero parecen más difíciles de trasladar al tumor sólido.

A pesar de la dificultad aparente, Gil Bazo destaca que “esto va a ser una realidad” y ha recordado que ya hay ensayos que exploran las CAR-T en tumores sólidos. En ello se centra el proyecto DESCARTHeS, un esfuerzo colaborativo del IdiSNA que engloba instituciones públicas y privadas navarras de investigación para desarrollar esta terapia celular en el cáncer no hematológico.

Mesotelioma maligno

Uno de  los expertos en esta estrategia, Prasad S. Adusumilli, del Centro del Cáncer Memorial Sloan-Kettering, en Estados Unidos, ha expuesto los resultados de sus investigaciones pioneras en el congreso. El equipo de Adusumilli trabaja de lleno en un ensayo clínico de fase II con CAR-T para mesotelioma pleural maligno. Las células CAR-T diseñadas por estos investigadores se dirigen hacia la proteína mesotelina, expresada en gran parte de los mesoteliomas malignos; pero, además, según ha confirmado Adusumilli a DM, la siguiente generación de linfocitos T CAR en la que trabajan, y cuyo ensayo clínico espera iniciarse en 2020, incorpora el bloqueo de la proteína PD1, por lo que “no será necesario dar una terapia de anticuerpos de bloqueo de punto de control adicional”.

El cirujano y científico reconoce, entre las dificultades de llevar a las CAR-T a la práctica clínica no hematológica, que “los tumores sólidos son conocidos por obstaculizar la entrada de las células T y por crear un entorno inmunosupresor que disminuye la eficacia de los pocos linfocitos T que logran penetrar. Por lo tanto, es importante identificar un antígeno idóneo como diana que permita que las células CAR-T entren en los tumores de forma eficiente y eliminen las células tumorales sin dañar el tejido sano adyacente. Además, las células CAR-T que pueden entrar en el tumor sólido deberían poder persistir funcionalmente en un entorno inmunosupresor”.

También indica que hay que mejorar la capacidad de producción de esta terapia celular avanzada, de forma que se llegue a tiempo al tratamiento y con las dosis necesarias. Con todo, se considera “optimista” y confía en que “veremos progresos en la terapia con células CAR-T en tumores sólidos, y que podremos usarla en la práctica clínica en los próximos 5 años”.

Desentrañar el principio

Entender cómo se producen las mutaciones que dan pie al cáncer parece una información relevante a la hora de adelantar el diagnóstico de los tumores y alcanzar nuevos tratamientos. En ello indaga el grupo de Íñigo Martincorena, científico en el Instituto Sanger, de Cambridge, que también ha aportado s visión sobre la genómica del cáncer. “Cada segundo que pasa, células en nuestro cuerpo acumulan mutaciones, tanto por procesos internos como por exposición a mutágenos, como el tabaco o los rayos ultravioletas. Aunque la mayoría de estas mutaciones no son dañinas, algunos de estos cambios pueden dar lugar a lesiones precancerosas que finalmente pueden dar lugar a tumores”, explica a DM.

“Gracias a la secuenciación de genomas de tumores, posible solo en los últimos diez años, actualmente sabemos mucho sobre las mutaciones presentes en tumores, lo cual es de gran valor para entender, diagnosticar y tratar distintos cánceres. Sin embargo, aún sabemos muy poco sobre los primeros pasos, esas primeras mutaciones, que ocurren en células sanas en la evolución más temprana de los tumores. Esto es lo que nosotros estudiamos”.

Las investigaciones de Martincorena han desvelado en los últimos años que tejidos normales de personas sanas muestran un alto número de células con mutaciones implicadas en cáncer, así como cuáles son los genes que parecen participar en los procesos iniciales del desarrollo de tumores en diversos tejidos.

Las mutaciones de cáncer, por ejemplo, son muy frecuentes en epitelios de esófago, piel, pulmón o endometrio, pero mucho menos frecuentes en colon o hígado, entre otros. “Sin embargo, nuestro conocimiento está cambiando muy deprisa y en la actualidad solo se han estudiado una minoría de tejidos. Tenemos la esperanza de que con el desarrollo de nuevas tecnologías en las que estamos trabajando, en los próximos meses y años, podamos seguir extendiendo nuestro conocimiento sobre la frecuencia y la relevancia de mutaciones somáticas, no solo en tejidos sanos y en pacientes con distintos factores de riesgo, sino también en enfermedades no relacionadas con cáncer, así como en el envejecimiento de los tejidos”.

El científico observa que ahora hay “mucho interés en el desarrollo de test de detección precoz de cáncer, basados en identificar mutaciones implicadas en cáncer en gente aparentemente sana, usando muestras de sangre u orina, por ejemplo. Entender qué mutaciones se acumulan en tejidos normales, en gente totalmente sana, y cuáles son más específicas de cambios cancerígenos podría ayudar a desarrollar test más eficaces”.

octubre 17/2021 (Diario Médico)

Los galardonados se impusieron a los favoritos, la húngara Katalin Karico y el estadounidense Drew Weissman, pioneros de las vacunas ARN y profesores de la Universidad de Pensilvania.

BREAKING NEWS:
The 2021 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded jointly to David Julius and Ardem Patapoutian “for their discoveries of receptors for temperature and touch.” pic.twitter.com/gB2eL37IV7

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 4, 2021

El jurado del Premio Nobel ha justificado el galardón subrayando que Julius y Patapoutian “han explicado cómo el calor, el frío y el tacto pueden iniciar señales en nuestro sistema nervioso. Los canales iónicos identificados son importantes para muchos procesos fisiológicos y enfermedades”.

También, destacaron que las investigaciones de los ganadores se centran en dilucidar sus funciones en una variedad de procesos fisiológicos y sus resultados se utilizan para desarrollar tratamientos para una serie de enfermedades, incluido el dolor crónico. Además del reconocimiento y el honor de recibir el premio más prestigioso de la Medicina, el galardón está dotado con nueve millones de coronas suecas, unos 940 000 euros.

Hace un año, los premiados fueron los investigadores William G. Kaelin (Estados Unidos), Sir Peter J. Ratcliffe (Reino Unido) y Gregg L. Semenza (Estados Unidos). Aquel galardón se debió a sus descubrimientos sobre cómo las células son capaces de reconocer y adaptarse a la disponibilidad de oxígeno.

Trayectoria de David Julius

Julius nació en 1955 en Nueva York (Estados Unidos). Fue contratado por la Universidad de California en San Francisco en 1989, donde ahora es profesor. A finales de los 90, vio la posibilidad de realizar grandes avances al analizar cómo el compuesto químico capsaicina provoca la sensación de ardor que sentimos al entrar en contacto con los chiles.
Ya se sabía que la capsaicina activaba las células nerviosas que provocan la sensación de dolor, pero la forma en que esta sustancia química ejercía realmente esta función era un enigma sin resolver. Julius y sus colaboradores crearon una biblioteca de millones de fragmentos de ADN correspondientes a los genes que se expresan en las neuronas sensoriales que pueden reaccionar al dolor, el calor y el tacto. Julius y sus colegas plantearon la hipótesis de que la biblioteca incluiría un fragmento de ADN que codificaría la proteína capaz de reaccionar a la capsaicina.

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— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 4, 2021

Expresaron genes individuales de esta colección en células cultivadas que normalmente no reaccionan a la capsaicina. Tras una laboriosa búsqueda, se identificó un único gen capaz de hacer que las células fueran sensibles a la capsaicina. Se había encontrado el gen de la capsaicina. Otros experimentos revelaron que el gen identificado codificaba una nueva proteína de canal iónico, y este receptor de capsaicina recién descubierto recibió posteriormente el nombre de TRPV1. Cuando Julius investigó la capacidad de la proteína para responder al calor, se dio cuenta de que había descubierto un receptor sensor de calor que se activa a temperaturas percibidas como dolorosas.

El descubrimiento del TRPV1 supuso un gran avance que abrió el camino para desentrañar otros receptores sensores de la temperatura. De forma independiente, Julius y Patapoutian utilizaron la sustancia química mentol para identificar el TRPM8, un receptor que se activaba con el frío. Se identificaron otros canales iónicos relacionados con el TRPV1 y el TRPM8 y se comprobó que se activaban con diferentes temperaturas.

Muchos laboratorios llevaron a cabo programas de investigación sobre el papel de estos canales en la sensación térmica utilizando ratones manipulados genéticamente que carecían de estos genes recién descubiertos. El descubrimiento del TRPV1 por parte de David Julius fue el avance que permitió comprender cómo las diferencias de temperatura pueden inducir señales eléctricas en el sistema nervioso.

Trayectoria de Ardem Patapoutian

Patapoutian nació en 1967 en Beirut (Líbano). En su juventud, se trasladó de un Beirut devastado por la guerra a Los Ángeles (Estados Unidos) y se doctoró en 1996 en el Instituto Tecnológico de California en Pasadena. Desde el año 2000, es científico en Scripps Research, donde ahora es profesor.

Mientras se desarrollaban los mecanismos de la sensación de temperatura, seguía sin estar claro cómo los estímulos mecánicos podían convertirse en nuestros sentidos del tacto y la presión. Los investigadores ya habían encontrado sensores mecánicos en las bacterias, pero los mecanismos que subyacen al tacto en los vertebrados seguían siendo desconocidos. Patapoutian quería identificar los esquivos receptores que se activan con los estímulos mecánicos.

Junto con sus colaboradores, identificó por primera vez una línea celular que emitía una señal eléctrica medible cuando se pinchaban células individuales con una micropipeta. Se asumió que el receptor activado por la fuerza mecánica es un canal iónico y en un siguiente paso se identificaron 72 genes candidatos que codifican posibles receptores.

Estos genes se inactivaron uno a uno para descubrir el gen responsable de la mecano sensibilidad en las células estudiadas. Tras una ardua búsqueda, Patapoutian y sus colaboradores lograron identificar un único gen cuyo silenciamiento hacía que las células fueran insensibles a los pinchazos con la micropipeta.

Se había descubierto un nuevo canal iónico mecano sensible totalmente desconocido y se le dio el nombre de Piezo1, por la palabra griega que significa presión. Por su similitud con Piezo1, se descubrió un segundo gen al que se denominó Piezo2. Se descubrió que las neuronas sensoriales expresaban altos niveles de Piezo2 y estudios posteriores establecieron firmemente que Piezo1 y Piezo2 son canales iónicos que se activan directamente por el ejercicio de la presión sobre las membranas celulares.

The seminal discoveries by this year’s #NobelPrize laureates in physiology or medicine have explained how heat, cold and touch can initiate signals in our nervous system. The identified ion channels are important for many physiological processes and disease conditions. pic.twitter.com/TxMTwSDHas

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 4, 2021

El avance de Patapoutian dio lugar a una serie de trabajos de su grupo y de otros, que demostraron que el canal iónico Piezo2 es esencial para el sentido del tacto. Además, se demostró que Piezo2 desempeña un papel fundamental en la detección de la posición y el movimiento del cuerpo, de importancia crítica, conocida como propiocepción. En trabajos posteriores, se ha demostrado que los canales Piezo1 y Piezo2 regulan otros procesos fisiológicos importantes, como la presión arterial, la respiración y el control de la vejiga urinaria.

Los revolucionarios descubrimientos de los canales TRPV1, TRPM8 y Piezo por parte de los galardonados con el Premio Nobel de este año han permitido comprender cómo el calor, el frío y la fuerza mecánica pueden iniciar los impulsos nerviosos que nos permiten percibir y adaptarnos al mundo que nos rodea.

Los canales TRP son fundamentales para nuestra capacidad de percibir la temperatura. El canal Piezo2 nos dota del sentido del tacto y de la capacidad de sentir la posición y el movimiento de las partes de nuestro cuerpo. Los canales TRP y Piezo contribuyen también a numerosas funciones fisiológicas adicionales que dependen de la percepción de la temperatura o de los estímulos mecánicos. Este conocimiento se está utilizando para desarrollar tratamientos para una amplia gama de enfermedades, incluyendo el dolor crónico.

octubre 04/2021 (Redacción Médica)

El hallazgo, que se publica en Science Immunology, contribuye a desmontar el paradigma de la inmunología clásica (que aún está en los libros de texto) que establece, entre las diferencias del sistema inmunitario innato y el adaptativo, que el innato es un arma de respuesta rápida de primera línea sin memoria inmunológica.

En este trabajo se describe por primera vez que la administración por vía respiratoria de BCG “induce memoria inmunológica en los macrófagos alveolares, y que estos pueden ser activados con la vacuna e inducir protección a largo plazo”, explica el autor principal del estudio, Nacho Aguiló, investigador del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón y CIBERES.

El estudio se llevó a cabo en colaboración con investigadores del Instituto de Salud Carlos III, el Instituto de Farmacología y Biología Estructural de Toulouse (Francia) y la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos).

Dianas celulares de las vacunas

Según el postulado tradicional de la inmunología, “las células innatas, como macrófagos o monocitos, no tendrían la capacidad de recordar un primer contacto con un microorganismo y responder de manera más efectiva en subsiguientes encuentros. Esto es algo que los paradigmas de la inmunología atribuyen únicamente a las células del sistema inmune adaptativo, es decir linfocitos T y B, los cuales han sido las dianas de las vacunas clásicas. Pues bien, en la última década este paradigma está cambiando, y desde el año 2012 aproximadamente, diferentes trabajos han mostrado que células innatas como monocitos tienen la capacidad de memoria, y que esta capacidad puede ser explotada con algunas vacunas, principalmente las vacunas vivas como BCG. Este tipo de respuesta inmunológica se ha llamado Inmunidad Innata Entrenada”, expone Aguiló.

Su trabajo describe que la administración pulmonar de BCG induce eficazmente la activación duradera de macrófagos residentes en los pulmones (alveorales), proporcionando protección a largo plazo frente a una infección experimental con el patógeno Mycobacterium tuberculosis, así como frente a una neumonía letal causada por la bacteria Streptococcus pneumoniae.

Protección frente a más de un patógeno

“Una de las características de los macrófagos en general, y también de los macrófagos alveolares, es su amplia capacidad de reconocimiento de patógenos. A diferencia de los linfocitos, que son muy específicos de un estímulo determinado, los macrófagos tienen estrategias para reconocer y eliminar diferentes tipos de microorganismos, tanto virus como bacterias. Esto hace que potencialmente, la activación a largo plazo de los macrófagos alveolares mediante la vacuna pueda inducir protección no específica frente a diferentes patógenos, más allá del patógeno frente al que estaban diseñadas inicialmente”.

El grupo de Aguiló lleva años investigando el uso de vías de inoculación alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. La vía pulmonar es una ruta que induce una respuesta inmunológica directa en los pulmones, lo que no se consigue por otras vías, como la intradérmica actualmente usada en clínica. Estos científicos de la Universidad de Zaragoza, bajo la dirección del profesor Carlos Martín, también participan en el desarrollo de la candidata vacunal contra la tuberculosis MTBVAC , ahora de lleno en la fase clínica.

“En el caso de MTBVAC, por el hecho de ser una vacuna viva, también tiene la capacidad de inducir inmunidad innata entrenada por lo que tendría también la ventaja de proteger frente a más de un patógeno al mismo tiempo”, comenta Aguiló.

Por aerosoles

Si bien los datos aportados por estos científicos y los de otros grupos indican que la vacunación por vía respiratoria con BCG es muy ventajosa respecto a la intradérmica en modelos animales, incluyendo en primates no humanos, Aguiló recuerda que “el desafío con la vacunación respiratoria es que las autoridades regulatorias no van a permitir administrar BCG por vía intranasal, dada la cercanía del cerebro, por lo que hay que ir a la ruta del aerosol. Esto puede resultar un problema ya que la vacuna es una bacteria viva y hay que asegurarse de que sobrevive al proceso de nebulización. En nuestro laboratorio hemos hecho pruebas nebulizando nuestra vacuna MTBVAC con un nebulizador estándar de los usados por pacientes asmáticos y los resultados son muy prometedores. De hecho, en breve vamos a empezar un experimento con un grupo holandés en el que van a probar a nebulizar MTBVAC en primates, para ver si la vacuna llega al pulmón e induce una respuesta inmunológica fuerte”.

Aguiló considera que “en los próximos años va a haber una revolución en la vacunología, tanto en el desarrollo de nuevas vacunas, como de nuevas rutas de administración, y por supuesto las vacunas de ARNm van a tener un papel muy destacado en esta revolución. Esa es la parte positiva que podemos sacar de la pandemia, el avance cualitativo que ha supuesto para el desarrollo de una nueva plataforma de vacunación. Creo que a día de hoy no somos capaces de anticipar cómo estará el campo de las vacunas dentro de 10-15 años”.

septiembre 26/2021 (Diario Médico)

La pareja de médicos -zlem Türeci y Ugur Sahin y la bioquímica Katalin Karikó recibirán el premio «por su investigación y desarrollo del ARN mensajero con fines preventivos y terapéuticos», según anunció el consejo de la fundación que otorga el galardón en Fráncfort.

El premio, dotado con 120 000 euros, lo comparten los fundadores de Biontech, Türeci, de 54 años, y Ugur Sahin, de 56, junto a Karikó, de 66 años, que se incorporó a la empresa en 2013.

El Premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter es considerado uno de los más importantes en la investigación médica no especializada. Muchos de los galardonados de las últimas décadas recibieron posteriormente el Premio Nobel de Medicina.

Esta distinción se concede desde 1952. El premio se entrega tradicionalmente el 14 de marzo, día del cumpleaños del Premio Nobel Paul Ehrlich.

Según el consejo de la fundación que otorga el premio, en esta ocasión se reconoce algo más que el desarrollo de la vacuna contra el coronavirus por parte de la empresa con sede en la ciudad alemana de Maguncia.

Los galardonados han creado una tecnología «que probablemente introducirá un cambio de paradigma en algunas áreas de la medicina», aduce en su comunicado. Y resalta sus posibilidades, que van desde la administración de antígenos en vacunas o proteínas terapéuticamente eficaces hasta la producción interna en las células corporales de los pacientes.

El jurado calificó de «éxito extraordinario» el desarrollo «espectacularmente rápido» de una vacuna muy eficaz contra la COVID-19, la enfermedad pulmonar y vascular provocada por el coronavirus SARS-CoV-2.

septiembre 21/2021 (dpa) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

De esta forma, se ha conseguido analizar por primera vez la función de CTCF in vivo, durante el desarrollo embrionario de un animal en su fase de formación de órganos y del patrón corporal, lo que abre nuevas vías de estudio.

El trabajo, que ha sido destacado por investigadores líderes de su campo en un News & Views publicado en la revista Nature Structural and Molecular Biology, ha utilizado el pez cebra como modelo para dilucidar el papel que juega la estructura tridimensional del genoma en la regulación de la expresión de los genes durante el desarrollo embrionario. “Aproximadamente el 98 % del genoma humano es ADN no codificante, es decir, no contiene genes.

Pero, al contrario de lo que se pensó originalmente, gran parte de este ADN no codificante tiene una función”, aclara José María Santos Pereira, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Junta de Andalucía y la Universidad Pablo de Olavide.

“Una parte del ADN no codificante está ocupado por lo que llamamos elementos reguladores, que son secuencias de ADN que, tomando prestada la metáfora que solía usar José Luis [en referencia a José Luis Gómez Skarmeta, investigador del CABD fallecido hace un año y líder del laboratorio donde se ha llevado a cabo este trabajo], funcionan como interruptores que apagan o encienden a los genes. Esto ocurre así en todos los vertebrados, como el pez cebra, que comparte aproximadamente un 70 % de genes con el ser humano”, destaca. Así, durante el desarrollo embrionario, que es el proceso que lleva a una sola célula a convertirse en un animal completo, es cuando la regulación de la expresión de los genes alcanza su mayor complejidad. Y esto ocurre así gracias a que los genes responsables del desarrollo están controlados por múltiples de estos interruptores que los encienden y apagan en distintas células y momentos del desarrollo.

La proteína CTCF

“Aunque en muchos casos los interruptores se encuentran a largas distancias de sus genes diana en la secuencia lineal de la hebra de ADN, en los últimos años se ha demostrado que el genoma se pliega tridimensionalmente como una madeja de lana, facilitando el contacto de los interruptores con los genes a los que regulan”, señala el investigador. En mamíferos, se ha demostrado que una proteína llamada CTCF es clave para el plegamiento 3D del genoma, pero su función durante el desarrollo embrionario no se había podido estudiar hasta ahora. “Nosotros hemos sido capaces de superar esta limitación utilizando el pez cebra como modelo”, concluye Santos Pereira.

“Gracias a este modelo, hemos averiguado que CTCF es esencial para la correcta regulación de los genes responsables del desarrollo embrionario. ¿Cómo lo hace? Pues CTCF se une al ADN y actúa a modo de barrera delimitando las zonas dentro de las cuales pueden actuar los interruptores. En otras palabras, es como si dividiéramos la madeja de lana en una serie de ovillos consecutivos, separados unos de otros. Esto favorece que los interruptores enciendan o apaguen a sus genes diana y evita que enciendan o apaguen a otros que no les corresponde”, apunta el científico. De esta forma, los investigadores del grupo de Gómez Skarmeta han visto que, cuando CTCF no está, la ausencia de estas barreras elimina los pequeños ovillos y debilita el contacto de los interruptores con sus genes diana, al mismo tiempo que se forman nuevos contactos con otros genes, traspasando los límites que normalmente establece CTCF. Esto provoca que se desregulen genes muy importantes en el desarrollo, de hecho, cientos de ellos, y a su vez los genes que dependen de estos, dando lugar a miles de genes con expresión incorrecta.

La generación de este mutante de CTCF en pez cebra mediante la tecnología CRISPR de edición génica ha aportado un nuevo modelo con el que profundizar en la función de CTCF in vivo, durante el desarrollo embrionario animal, en futuros estudios. “Por ejemplo, la utilización de tecnologías de célula única en nuestro modelo podría permitirnos averiguar cuál es el impacto de la pérdida de CTCF en los distintos tipos celulares y órganos presentes en el embrión, es decir, si su función es más importante en unos tipos celulares que en otros y por qué”, señala Santos Pereira. También refuerza la idea de que el pez cebra es un modelo ideal para estudiar la pérdida de función de genes humanos que conduce a enfermedades congénitas.

septiembre 21/2021 (Dicyt)

Un equipo del Broad Institute, un centro mixto del MIT y la Universidad de Harvard, en su búsqueda por tratar de comprender los orígenes de los sistemas CRISPR-Cas9 han descubierto una clase de nucleasas guiadas por ARN codificadas por transposones, que han denominado OMEGA (acrónimo de Obligate Mobile Element Guided Activity) que, según los autores, tienen gran potencial en edición genética humana.

Los resultados del trabajo se han publicado en la revista Science. El estudio ha estado liderado por Feng Zhang, del Broad Institute, uno de los primeros científicos en demostrar que el sistema bacteriano CRISPR podía usarse para editar el ADN de cualquier especie, incluida la humana. También ha colaborado Eugene Koonin, experto bioinformático del centro NCBI del NIH, especializado en descubrir sistemas CRISPR indagando en los genomas de los miles de especies de bacterias secuenciadas en la actualidad.

Los mecanismos guiados por ARN están más extendidos en los procariotas de lo que se creía. Estos mecanismos son probablemente antiguos y evolucionaron en múltiples ocasiones de forma independiente

En el trabajo, Zhang y su equipo han reconstruido la evolución de los sistemas CRISPR Cas9, a partir de los transposones IS200/IS605. Al hacerlo, han hallado que tres proteínas distintas codificadas por transposones, IscB, IsrB y TnpB, son nucleasas de ADN naturales, reprogramables y guiadas por ARN, que pueden aprovecharse para la edición del genoma en células humanas.

Los autores señalan que “la amplia distribución de los sistemas OMEGA caracterizados indica que los mecanismos guiados por ARN están más extendidos en los procariotas de lo que se sospechaba hasta el momento”.

En opinión de estos científicos, “esto indica que estos mecanismos son probablemente antiguos y evolucionaron en múltiples ocasiones de manera independiente y que posiblemente, hasta ahora, solo se hayan identificado los más comunes”.

Sistema de defensa ancestral

Por su parte, Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), que no ha participado en el trabajo, pero ha seguido de cerca esta investigación, señala a SINC que “en los últimos años hemos aprendido que las herramientas de edición genética CRISPR derivan de un sistema de defensa ancestral que usan las bacterias para defenderse de los virus que las acechan. Pero, ¿de dónde proviene ese extraordinario sistema inmunitario que poseen las bacterias? ¿Cuál es su origen? Esta es la pregunta a la que intentan responder Zhang, Koonin y el resto del equipo”, comenta.

Estos investigadores, explica Montoliu, “llegan a la conclusión de que las nucleasas Cas, como las famosas Cas9 o la Cas12 —que cortan el ADN dirigidas por una pequeña guía de ARN— parecen derivar de otras nucleasas anteriores, llamadas IscB, que viajan en el interior de transposones bacterianos, dentro de los elementos genéticos móviles, saltarines, capaces de moverse entre genomas”.

Además, prosigue este experto, “uno de estos transposones, de la familia llamada IS200/IS605, transporta el gen de una nucleasa similar a IscB, llamada TnpB, cuya actividad caracterizan los autores en este estudio, junto con otras nucleasas similares”.

La relevancia del trabajo radica en que los autores han podido encontrar y estudiar unas nucleasas nuevas, como la TnpB, que sería el ancestro de la nucleasas que se usan en la actualidad, como la Cas12. Sus pequeño tamaño hará más sencilla la edición en células humanas, Luis Montoliu, investigador del CNB

Opina que “la relevancia del trabajo radica en que los autores han podido encontrar y estudiar unas nucleasas nuevas, como la TnpB, que sería el ancestro de la nucleasas que se usan en la actualidad, como la Cas12”.

Las nuevas tijeras moleculares, continúa Montoliu, “serían capaces de cortar ADN guiadas por pequeñas moléculas de ARN, al igual que lo hacen Cas9 o Cas12, pero al tener un tamaño mucho menor, una longitud de apenas 400 aminoácidos, frente a los casi 1 400 de Cas9, facilitaría la edición genética en células humanas”.

Montoliu considera que este trabajo no solo tiene interés para establecer el origen de los sistemas CRISPR. “Son también buenas noticias para la biotecnología —añade—, pues permitirá vehicular estas pequeñas nucleasas dentro de vectores virales seguros, como los adenoasociados (AAV), presentes ya en numerosos diseños de terapia génica, de una forma más sencilla.

Estamos ante una nueva ‘tijeras’ para nuestra caja de herramientas CRISPR, esta vez se trata de las ‘tatarabuelas’ de las nucleasas Cas de estos sistemas», concluye.

septiembre 17/2021 (SINC)

Referencia:

Altae-Tran. H, Koonin E., Zhang F. et al. “The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases». (Science, 9 septiembre 2021) DOI: 10.1126/science.abj6856

Este trabajo, en el que se emplea ADN humano antiguo, tiene implicaciones para analizar no solo la evolución de las poblaciones, sino también cómo la genética puede afectar al sistema inmunitario. Los resultados se publican en la revista American Journal of Human Genetics.

“El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido una influencia dramática en la mortalidad”, explica a SINC Lluis Quintana-Murci, autor principal e investigador español que trabaja en el Instituto Pasteur de Francia. “Los humanos actuales somos los descendientes de quienes han sobrevivido a cambios climáticos y grandes epidemias, como la peste negra, la gripe española o la tuberculosis”

“Este trabajo utiliza la genética de poblaciones para diseccionar cómo ha actuado la selección natural en nuestros genomas”, añade Quintana-Murci. “Así, hemos descrito cómo la tuberculosis ha sido un factor de mortalidad primordial en los últimos 2 000 años de historia europea”.

Esta investigación se centró en la variante P1104A del gen TYK2 –implicado en la función inmunitaria–, cuyo primer autor, Gaspard Kerner, había encontrado previamente asociada a un mayor riesgo de enfermar tras una infección por Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo.

Kerner, estudiante de doctorado en el Instituto Imagine de la Universidad de París, empezó a colaborar con Quintana-Murci, experto en genómica evolutiva, para investigar los determinantes genéticos de la tuberculosis humana en el contexto de la evolución y la selección natural.

Utilizando datos de más de 1 000 genomas humanos antiguos europeos, los expertos descubrieron que la variante P1104A apareció por primera vez hace más de 30 000 años. Otros análisis revelaron que la frecuencia de la variante disminuyó drásticamente hace unos 2 000 años, más o menos cuando las formas actuales de cepas infecciosas de Mycobacterium tuberculosis se hicieron prevalentes. La variante no está asociada a otras bacterias o virus infecciosos.

“Si posees dos copias de esta variante en tu genoma y te encuentras con Mycobacterium tuberculosis, es muy probable que enfermes”, afirma Kerner. “Durante la Edad de Bronce esta variante era mucho más frecuente, pero vimos que empezó a seleccionarse negativamente en un momento que se correlacionó con el inicio de la epidemia de tuberculosis en Europa”.

Aplicación en otras enfermedades infecciosas

“Esta mutación de riesgo está presente en alrededor del 2-3 % de los europeos, lo que significa millones de personas a riesgo. Afortunadamente la tuberculosis en Europa es poco prevalente ahora, pero estas personas pueden viajar a países donde la tuberculosis en endémica”, subraya Quintana-Murci.

“Así, dicha mutación serviría de valor pronóstico para ir con más cuidado cuando uno recorre territorios donde la tuberculosis es un problema. No nos olvidemos que la tuberculosis, junto con el VIH y la malaria, son los tres ‘asesinos’ más importantes en el mundo”, continúa el investigador español.

Tratamos de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa, explica Lluis Quintana-Murci, autor.

Este tipo de investigación puede ser complementaria a otros tipos de estudios inmunológicos, como los realizados en el laboratorio. Para los autores, estas herramientas pueden utilizarse para estudiar la historia y las implicaciones de muchas variantes genéticas diferentes para múltiples enfermedades infecciosas.

“La belleza de este trabajo reside en que estamos utilizando un enfoque de genética de poblaciones para reconstruir la historia de una epidemia. Podemos utilizar estos métodos para tratar de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10.000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa”, concluye Quintana-Murci.

septiembre 17/2021 (SINC)

Referencia:

Kerner et al.: Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2 000 years. American Journal of Human Genetics.

Dos años después demostró la estrecha relación del oncogén K-Ras con el desarrollo del tumor de un paciente. El descubrimiento de los oncogenes de la familia Ras, presentes en el 30 % de tumores, fue un progreso notorio para conocer los mecanismos genéticos que los desencadenan y abrió el campo de la oncología molecular.

En el año 2000, ya de vuelta en España, consiguió otro objetivo: poner en marcha un centro de investigación oncológica integral que aúna investigación básica, clínica y aplicada. Así nació el Centro de investigación del Cáncer de Salamanca (CIC-CSIC-USAL).

¿Llegaremos algún día a eliminar el cáncer?

El problema del cáncer está íntimamente ligado con el envejecimiento. Se logrará en algún momento eliminarlo del todo, y prueba de esto es la mejora de supervivencia que estamos alcanzando cada año de un 1,5-2 % respecto al año anterior. Cuando descubrimos los oncogenes había un 30 % aproximado de supervivencia, y ahora estamos en más del 65 %. Estos datos son indicativos de que algún día conseguiremos eliminar del todo el cáncer. No sabemos exactamente cuándo, pero lo conseguiremos.

¿El objetivo es que el cáncer llegue a convertirse solo en una enfermedad crónica?

Efectivamente. De hecho, estamos inmersos en este proceso. La primera meta es trabajar para convertir el cáncer en una enfermedad crónica. De manera que no moriremos de cáncer, pero sí moriremos con cáncer. Otro objetivo a más largo plazo es la terapia génica, es decir, recuperar los genes que están modificados o mutados en el cáncer. En este sentido, cada vez vamos teniendo mejores vectores de terapia génica y mejores tecnologías. La PCR ha sido clave en muchos años y ahora la tecnología CRISPR es elemental para recorrer este camino de corrección de mutaciones que persigue la terapia génica.

Ha explicado que las células dan tres respuestas a las señales que reciben del exterior: crecer, parar de crecer y especializarse, o morir. Determinados genes regularían cada una de estas tres opciones.

¿Se pueden entender los oncogenes como aceleradores que quedan bloqueados y frenos que se rompen y provocan que la célula prolifere sin parar?

Se entienden como las dos cosas. Con los genes del cáncer podemos hacer una similitud con el freno y el acelerador de un coche. Del mismo modo que cuando se rompe el freno o se bloquea el acelerador podemos tener un accidente, cuando mutan los genes el accidente (siguiendo esta comparativa) sería la enfermedad. En los genes supresores y en los protooncogenes que generan tumores, unos tienen características de freno y otros de acelerador, y ambos son elementos fundamentales de control en la proliferación celular. Puede fallar el freno, el acelerador e incluso pueden fallar los dos, que es lo que suele ocurrir en esta patología, y dar lugar a un proceso tumoral.

¿Cuáles han sido los mayores avances en biología molecular del cáncer de los últimos 20 años?

Lo primero fue demostrar, conceptualmente, la relación de los genes con el origen del cáncer. Posteriormente, ha habido avances tecnológicos enormes, principalmente de ingeniería genética; como la secuenciación masiva, las PCR, que permiten hacer diagnósticos y pronósticos muy potentes, y más recientemente, por ejemplo, se ha desarrollado la técnica de edición genética CRISPR.

¿En qué consiste un fármaco específico dirigido contra un oncogén?

Desde los años noventa hemos identificado unos 500 o 600 genes que tienen que ver con el inicio del cáncer. También durante estos años distintos laboratorios están diseñando moléculas dirigidas específicamente contra cada uno de estos genes (freno o acelerador), es lo que se llama bioterapias o terapias dirigidas.

Este tipo de terapias solo toca un gen o proteína específico, el agente productor del cáncer y, en consecuencia, evitamos los efectos secundarios dañinos en las células normales, de la quimioterapia convencional, que atacaba indiscriminadamente células normales y oncogénicas. Si buscamos una analogía, la quimioterapia convencional era como la bomba atómica que arrasaba todo, mientras que la terapia dirigida serían misiles dirigidos específicamente al sitio donde se está originando el tumor.

Conviene tener presente, además, que en un tumor no hay un único gen afectado, sino varios. A partir de las terapias destinadas al VIH (Virus de inmunodeficiencia humana), aprendimos que una terapia múltiple evitaba la aparición de resistencias. Algo similar ocurre en el cáncer; cuando se aplican fármacos individualmente a un paciente, acaban apareciendo resistencia a los tratamientos. Para evitar esta respuesta negativa, lo más efectivo es aplicar una terapia múltiple que ataca a varios genes a la vez.

¿Es posible que se consigan fármacos específicos para cada uno de los 400 o 500 oncogenes que pueden mutar para producir cáncer?

En esto estamos. Este proceso se está llevando a cabo con miles de moléculas en distintos laboratorios y empresas en diferentes fases de desarrollo. Desde que comienzan los primeros estudios con moléculas hasta que el fármaco llega a la práctica clínica pueden pasar de diez a quince años. Y de cada mil que empiezan, probablemente llegue solo uno a esta etapa final, y todo ello implica una inversión de 800 a 1 000 millones de dólares. A pesar de que la mayoría de los fármacos se quedan por el camino, al final cada año se aprueban uno o dos fármacos nuevos que tienen una eficacia efectiva en la asistencia.

Su descubrimiento del oncogén H-Ras ya permite la mejora del diagnóstico al detectar la mutación mucho antes de que tenga manifestación clínica.

¿En qué tipo de tumores se aplica? ¿Se puede aplicar en tratamiento?

Hoy en día se aplica únicamente al diagnóstico precoz y al pronóstico de respuesta a nuevas terapias. Sin embargo, todavía no se ha logrado aplicación en el tratamiento porque los fármacos no han llegado a ese grado de eficacia.

Parecía que se avanzaba porque fue muy bien en modelos animales. De hecho, los ratones se curaban con dichos fármacos, pero lamentablemente en humanos no tenía este efecto. A pesar de esta dificultad terapéutica, detectar mutaciones de Ras es muy efectivo en diagnóstico precoz, incluso en pronóstico. Si se detecta que el paciente tiene mutaciones de genes Ras, se puede saber a priori si esta persona va a responder o no a determinados tratamientos nuevos.

¿Cuáles son las principales vías para combatir el cáncer?

Hay tres vías: inmunoterapia, terapias personalizadas y terapia génica. Hoy en día, estamos de lleno en el desarrollo de nuevos fármacos. En un principio se pensaba que los fármacos dirigidos eran el presente, la inmunoterapia sería el medio plazo y la terapia génica sería el largo plazo. Sin embargo, por fortuna, la inmunoterapia ha tenido unos avances tremendos que la han convertido en el hoy. La terapia génica sí que es el futuro, y su progreso depende de que podamos desarrollar nuevos vectores de terapia génica que nos permitan llegar a la curación del cáncer. Los fármacos paran el cáncer, mientras que la terapia génica elimina la causa, de ahí el empeño para alcanzar a largo plazo esta meta.

El nuevo programa marco europeo de I+D+I, Horizonte Europa, incluye un eje dedicado al cáncer.

¿Cómo va a impulsar la investigación oncológica en Europa?

Lo importante es que se apoye la investigación oncológica de excelencia, seleccionando a los mejores de Europa, y permitiendo la coordinación e interacción entre ellos. Sería deseable crear esta red europea, crear algo semejante al National Cancer Institute americano, trasladando un modelo probado de investigación que funciona a Europa.

¿Cuál debe ser el papel de las empresas en la financiación de la investigación del cáncer?

Pues como en Estados Unidos, a las empresas les interesa y deben coordinarse con la investigación pública. Este modelo podía ser bastante interesante para nosotros. Implicaría que las empresas financiaran más la investigación inicial, porque hoy en día en Europa y España las empresas están recibiendo la aportación de los investigadores para luego ellas realizar el desarrollo.

El Libro Blanco del CSIC sobre Biomedicina menciona el desafío de mejorar los índices de supervivencia de los pacientes de cáncer desde el 55 % actual al 70 % en 2030.

¿Es el mayor reto biomédico de la década? 

Sí, yo creo que lo ha sido en las décadas pasadas, y lo siguiendo hoy. Además, es un reto que es posible cumplir. Gracias a este incremento de supervivencia anual y a los avances en investigación, es razonable pensar que se logrará este 70 % de supervivientes de cáncer en 2030.

septiembre 17/2021 (SINC)

El riesgo no solo depende de los factores genéticos, sino también del entorno del individuo, incluida su edad.

Los genes que heredamos de nuestros padres contribuyen a la posibilidad de desarrollar casi todas las enfermedades, desde el cáncer hasta las cardiopatías o los trastornos autoinmunes.

Gracias a las nuevas tecnologías genómicas, los científicos pueden utilizar el genoma de una persona para predecir su riesgo de padecer dolencias en el futuro. No obstante, estudios recientes han demostrado que este poder predictivo puede depender de su edad, sexo y etnia.

“La dieta, la exposición a la radiación ultravioleta, las diferencias hormonales entre hombres y mujeres, y algunas alteraciones genéticas, que varían según la etnia, contribuyen a la capacidad de desarrollar enfermedades. Por tanto, el riesgo no solo depende de los factores genéticos, sino también del entorno del individuo, incluida su edad”, indica a SINC Gil McVean, uno de los autores del estudio.

Los investigadores estudiaron si el riesgo de sufrir una enfermedad por ser portador de ciertos genes cambia a medida que una persona envejece. De esta manera, querían averiguar si hay intervalos en los que las personas son más o menos propensas a desarrollar dolencias asociadas a sus genes.

El efecto del genoma en 24 enfermedades comunes

Para ello, analizaron los datos genómicos de 500 000 personas del Biobanco de Reino Unido y estudiaron el impacto que tiene el genoma en el riesgo de padecer 24 enfermedades comunes.

Aunque los patrones varían en función de las enfermedades, los investigadores demostraron que el riesgo genético de una persona es más elevado en los primeros años de vida y disminuye con la edad, como es el caso de la hipertensión arterial, el cáncer de piel y la hipo actividad tiroidea, entre otras.

La probabilidad de desarrollar una enfermedad genética es más elevada en los primeros años de vida y disminuye con la edad

“A pesar de ser poco probable, un número reducido de jóvenes sufren ataques cardíacos. Esto ocurre porque han heredado un perfil genético de alto riesgo. Sin embargo, a medida que envejecemos, el entorno nivela esta probabilidad. De modo que, en las personas que sufren un infarto en edad adulta, estos factores genéticos desempeñan un papel mucho menos importante”, explica McVean.

Sin embargo, en la actualidad, no están claras las razones por las que el riesgo disminuye con la edad. Los investigadores sugieren que podría deberse a las interacciones entre los genes de una persona y su entorno.

“No tenemos evidencias que sostengan una explicación específica. Pero hay personas que, a pesar de tener una composición genética de riesgo, no contraen la enfermedad. Esto puede ser porque han tomado involuntariamente (o incluso deliberadamente) caminos para evitar el riesgo. Por tanto, su entorno les ha protegido contra sus genes”, sospecha el científico.

Entender mejor cómo influye la edad podría ayudar a la comunidad científica a hacer predicciones más precisas sobre si un individuo acabará enfermando de esa dolencia.

“Los factores genéticos son los más importantes a la hora de determinar si se padecerá una enfermedad al principio de la vida, mientras que —a medida que se envejece— otros factores pasan a dominar el riesgo”, concluye el autor.

agosto 30/2021 (SINC)

Referencia:

Jiang X, et al. «The impact of age on genetic risk for common diseases”. PLoS Genetics 2021

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Barcelona (UB), ha descrito por primera vez la estructura en 3D de las uniones entre diferentes tipos de ADN, un logro que proporciona nueva información sobre unas regiones del genoma que podrían convertirse en dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.

Los resultados, publicados en el último número de la revista Journal of the American Chemical Society, se han obtenido empleando los espectrómetros de alto campo del Laboratorio de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear Manuel Rico, una Infraestructura Científica y Técnica Singular (ICTS) del CSIC.

El material genético normalmente presenta una forma de doble hélice, pero también puede formar otras configuraciones mucho más inusuales como la i-ADN, que consta de cuatro cadenas.

La disposición que la molécula de ADN adopta normalmente es la de la doble hélice, también llamada dúplex o B-ADN, que consiste en dos hebras que se enrollan un alrededor de la otra como en una escalera de caracol. Sin embargo, el ADN puede formar otras configuraciones mucho más inusuales, en las que pueden asociarse tres o, incluso, cuatro cadenas.

En esta investigación, los científicos se han centrado en una de estas formas exóticas: el i-ADN o i-motif, que consta de cuatro cadenas de ADN y que se forma en regiones del genoma ricas en citosina, un compuesto químico usado por las células para elaborar los elementos fundamentales del material genético y el ácido ribonucleico (ARN).

Muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

Si el ADN es normalmente una doble hélice (B-ADN) y es capaz de formar localmente una configuración diferente, los científicos se plantearon que debían existir interfases o regiones de unión entre los distintos tipos de disposición molecular.

“No conocemos bien la función de estas estructuras no canónicas en la célula, pero pensamos que se forman de manera transitoria cuando las dos hebras de la doble hélice se separan durante procesos celulares como la replicación o la transcripción. Este trabajo describe la primera estructura observada hasta ahora de una unión entre una región de B-ADN y otra de i-ADN”, subraya Carlos González, investigador del CSIC en el Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR-CSIC) y uno de los autores del trabajo.

Diana farmacéutica

El ADN es una diana farmacéutica ­—el lugar donde un medicamento ejerce su acción— clave en numerosos campos. En concreto, muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

La comunidad científica busca desarrollar mejores medicamentos antitumorales que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma

Durante mucho tiempo se ha tratado de desarrollar mejores medicamentos antitumorales mediante la búsqueda de compuestos que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma, lo que reduciría los efectos secundarios para los pacientes.

“Aunque se ha avanzado en este objetivo, conseguir compuestos selectivos tropieza con la dificultad de que la doble hélice canónica es muy regular. En cambio, las formas exóticas y sus uniones abren la posibilidad de desarrollar compuestos más selectivos que den lugar a menos efectos secundarios”, destaca el investigador del CSIC.

agosto 26/2021 (SINC)

Referencia: 

Serrano-Chacón et al. “The structure of i-motif/duplex junctions at neutral pH”. Journal of the American Chemical Society.

Un equipo científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) y de la Universidad de Murcia (UMU), han descubierto que los pacientes con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda, tal y como determinan los resultados publicados esta semana en la revista PNAS.

Esta alteración deriva en una enfermedad rara denominada disqueratosis congénita, que afecta a una de cada 100 000 personas. Cuando aparece esta enfermedad, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

El equipo ha utilizado un modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para ver los mecanismos por los que una mutación provoca que los pacientes de esta enfermedad tengan mayor riesgo de padecer leucemia.

El estudio ha sido realizado por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB en conjunto con el equipo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU). Los autores han utilizado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros, unas estructuras situadas al final de los cromosomas, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

Los pacientes con mutaciones en el ARN de la telomerasa (TERC) no son capaces de producir y diferenciar las células sanguíneas.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica María Luisa Cayuela, investigadora principal del estudio.

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos, tanto de pez de cebra como de células de los propios pacientes, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

 agosto 14/2021 (SINC)

Referencia:

García-Castillo, J., Alcaraz-Pérez F., Martínez-Balsalobre E., García-Moreno D., Rossmann, Marlies P., Fernández-Lajarín M., Bernabé-García M., Pérez-Oliva A. B., Rodríguez-Cortez V.C., Bueno C., Adatto I., Agarwal S., Menéndez P., Zon  L., Mulero  V. , Cayuela, María L.: Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences.  Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI: 10.1073/pnas.2015528118

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Science Signaling, proponen la fosforilación del factor de elongación como un mecanismo que coordina la traducción y la dinámica de la actina durante la remodelación de las espinas dendríticas, que median la mayoría de eventos de transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos.

“Nos propusimos comprender la relevancia fisiológica de la fosforilación del factor eEF1A2, una proteína clave para la síntesis de proteínas, en la plasticidad sináptica”, explica Carmen Gallego, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). La fosforilación de proteínas es un mecanismo utilizado por los sistemas biológicos para alterar la estructura de las proteínas y, por tanto, su función.

“En las neuronas del hipocampo de ratón observamos que la fosforilación inducida por receptores de glutamato del factor de elongación eEF1A2 produce la disociación tanto de su activador -inhibiendo transitoriamente la síntesis de proteínas- como de la actina -facilitando la movilidad de la actina y la remodelación estructural-”, apunta Gallego. “Creemos que la fosforilación de eEF1A2 tiene un papel fundamental en la regulación de la traducción en la plasticidad estructural que tiene lugar en las espinas dendríticas”, añade.

Las alteraciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples enfermedades neurológicas, como el autismo o la enfermedad de Alzheimer. “Este estudio nos ayuda a entender mejor cómo funcionan nuestras neuronas y cómo se produce el proceso de plasticidad sináptica. Además, nos proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los circuitos neuronales”, apunta la científica.

Los resultados, que son fruto de la aplicación de técnicas de ingeniería genética, fosfoproteómica y microscopía confocal, pueden revelar, según los investigadores, nuevos objetivos y vías de intervención terapéutica en diferentes trastornos neurológicos.

julo 27/2021 (Dicyt)

En febrero se cumplieron 20 años de la publicación del primer borrador del genoma humano, aparecido simultáneamente en las revistas Nature y Science, que daban cuenta de los resultados del proyecto público y privado, respectivamente. Dos años después, en abril de 2003, con motivo de la celebración del cincuentenario de la publicación de la estructura del ADN, determinada por Watson y Crick, se completó el borrador y se publicó en Nature la versión del genoma que hemos venido usando hasta ahora, con sucesivas actualizaciones, la última de las cuales, está fechada en diciembre de 2013.

Esencialmente, desde entonces, dejando a un lado los genomas propios de cada grupo poblacional que muchos países han ido construyendo para analizar y filtrar mejor sus proyectos de secuenciación masiva, lo cierto es que hemos venido usando un mismo genoma humano como referencia, entendiendo por tal un conjunto de secuencias genéticas de ADN que incluyen las que corresponden a los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22), los cromosomas sexuales X e Y, y el ADN mitocondrial.

Genoma de referencia

El genoma humano actual de referencia, que se usa para comparar con cualquier otra secuencia de genomas humanos, sean con objetivos diagnósticos o de investigación, es el identificado como GRCh38.p13, y contiene exactamente 3 096 649 726 pares de bases y 20 442 genes codificantes, como puede comprobarse en el portal europeo de genomas ENSEMBL, cifras que solemos simplificar hablando de alrededor de 3 000 millones de pares de bases para el tamaño de nuestro genoma, y de unos 20 000 para el número de genes que tiene la especie humana.

¿Quiere esto decir que tenemos todo el genoma humano resuelto, sin indeterminaciones ni incertidumbres, sin huecos ni agujeros que todavía estén por completar, sin secuencias desconocidas por asignar a algún cromosoma?

Pues me temo que no. Sabemos poco o nada de un 8 % de nuestro genoma, que o bien no logramos secuenciar, o no logramos ensamblar correctamente, o ninguna de las dos cosas. Hay muchas zonas repetitivas, difíciles de secuenciar y ensamblar (como intentar resolver las zonas uniformes de cielo azul de un puzzle, pues todas se parecen y cuesta mucho identificar qué pieza va en cada lugar).

Muchas veces, el número de unidades que las forman está todavía por definir (sabiendo además que el número de repeticiones puede cambiar entre individuos). La secuenciación por el método de Sanger (con lecturas de hasta 800 a 1 000 nucleótidos), que fue la que inicialmente se usó para la secuenciación del genoma humano, y la secuenciación masiva a través de millones de pequeños fragmentos de ADN (de 100 a 200 nucleótidos de longitud), que deben ser ensamblados mediante algoritmos bioinformáticos, deja muchos espacios y huecos que quedan por definir, y que, por limitaciones de estas aproximaciones metodológicas ha costado poder resolver, y en algunos casos todavía no se han resuelto.

En este sentido, al consultar el portal de genomas estadounidense NCBI, puede comprobarse que el genoma humano actual de referencia contiene más de 183 millones de pares de bases que no hemos podido asignar todavía a ningún cromosoma.

Nuevas tecnologías de secuenciación

Un consorcio de investigadores acaba de depositar un manuscrito en bioRxiv, pendiente de revisión y publicación en alguna revista científica, en el que informan de la secuenciación del genoma de una línea celular humana casi homocigota (las dos copias de cada gen son idénticas) usando las nuevas tecnologías de secuenciación PacBio y NanoPore, que permiten la obtención de secuencias de ADN mucho más largas, desde unas pocas decenas de miles de nucleótidos (<20,000) con PacBio, hasta más de un millón de nucleótidos, con NanoPore, pero con un porcentaje de error muy alto, hasta del 15 % (aunque una última versión de PacBio HiFi parece anunciar un porcentaje de error del 0,1 %).

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano, como indica el artículo en versión ‘preprint’, (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los que 115 podrían codificar nuevas proteínas

Como referencia, la secuenciación por Sanger, la más antigua y la más fiable, tiene un porcentaje de error de alrededor del 0,001 %, mientras que la secuenciación masiva actual (NGS), según los métodos, tiene un error del 0,1-1 %. Por eso todos los diagnósticos genéticos basados en métodos de secuenciación masiva deben confirmarse y validarse mediante la técnica de Sanger antes de ser comunicados a los pacientes.

Este consorcio, denominado Telomere to Telomere (T2T) “de cabo a rabo”, diríamos aquí, formado por numerosos investigadores de hasta treinta instituciones implicadas, ha logrado completar la secuenciación del genoma de las células humanas CHM13, incluidas las regiones centroméricas (centrales) y las subtelómericas (de los extremos) de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos, que hasta ahora se resistían a los algoritmos de ensamblado.

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano (el de estas células), como indican los autores en el título de su manuscrito (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los cuales 115 parecen codificar nuevas proteínas.

Las líneas celulares CHM (mola hidatiforme completa, por sus siglas en inglés) derivan de enfermedades placentarias, una complicación poco frecuente del embarazo que produce gestaciones de pseudo embriones monoparentales, que en origen suelen ser haploides, porque han perdido el genoma de uno de los progenitores (normalmente el masculino) y acaban duplicando el genoma que les queda, lo cual facilita su secuenciación posterior. Si secuenciamos una persona cualquiera, dado que de cada gen tenemos dos copias, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra madre, que no tienen por qué ser idénticas, la secuencia resultante será compleja, pues para muchas posiciones del genoma no tendremos una solo letra sino dos diferentes.

Falta el cromosoma Y

Lo primero que hay que destacar es que la secuenciación de este genoma no contiene el cromosoma Y, puesto que las células CHM13 son 46XX. Ya están trabajando en ello e intentarán la secuenciación completa, con técnicas similares, de otras líneas celulares que sí hayan retenido el cromosoma Y.

Los autores proponen que este nuevo genoma humano, más completo que el actual, sea la nueva referencia. Esto puede ser complicado. Primero porque falta el cromosoma Y. Y después porque para que esta propuesta funcione debería ser adoptada solidaria y universalmente por toda la comunidad científica. Algo que creo todavía tardará en ocurrir.

Esta nueva versión de un genoma humano puede servir para descubrir mejor las mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Sin embargo, es cierto que este nuevo genoma humano puede ayudar a interpretar, alinear y anotar muchos fragmentos cortos de ADN derivados de la secuenciación masiva que hasta ahora no encontraban donde encajar en el genoma habitualmente usado de referencia. Y puede que resuelva la existencia de mutaciones en pacientes en los que el aparente análisis de su «genoma completo» no había dado resultados hasta ahora, cuando quizás, su mutación se ocultaba en ese 8 % del cual desconocíamos su existencia.

No hay un genoma humano sino muchos, tantos como personas. Todos compartimos aproximadamente el 99,9 % del ADN, y por lo tanto nos diferenciamos en apenas un 0.1 %, que corresponde a unos tres millones de pares de bases.

Tres millones de letras que nos hacen afortunadamente diferentes, entre las cuales pueden aparecer algunos errores que causen alguna enfermedad. Ser capaz de diagnosticar estas mutaciones es esencial para diseñar terapias o anticipar tratamientos que alivien o curen esa enfermedad. Por eso, bienvenida sea esta nueva versión de un genoma humano que puede servir para descubrir mejor esas mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Lluís Montoliu, es investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII). Además, es presidente del Comité de Ética del CSIC.

julio 15/2021 (Sinc)

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras:  Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020.

Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable.

Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Por primera vez se ha inyectado CRISPR directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine  y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico.

Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

La enfermedad escogida, amiloidosis por transtiretina, es un gran modelo de prueba: depende de un solo gen, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia  y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99 % de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento. Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría, explica Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas, consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

 Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales.

Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo, expreso, Jennifer Doudna.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science,  son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

julio 11/2021 (SINC)

Además de este centro científico, se han implicado en la iniciativa la Universidad de Sistemas de Control y Radioelectrónica (Tusur), también situada en Tomsk, y el Instituto de Biología Química y Medicina Fundamental (ICBFM), con sede en Novosibirsk.

La futura impresora podrá fabricar los llamados oligonucleótidos, o secuencias cortas del ADN, a partir de las cuales será posible modificar la estructura de los genes ya conocidos o construir otros, nuevos.

El primer prototipo del equipo, según las previsiones, estará listo para 2024.

Según Sazónov, la bioimpresión 3D de los oligonucleótidos es una tecnología novedosa, liderada hoy por Estados Unidos y China. A diferencia de los sintetizadores del ADN, que ya están bastante difundidos, en el mundo hay un número limitado de equipos de alto rendimiento para la impresión de secuencias cortas del ADN.

Muchos centros de investigación se enfocan en la impresión de secuencias lo más largas posibles, pero la síntesis química es un proceso complejo y muy costoso. Científicos rusos apostarán por fabricar una gran variedad de secuencias cortas que, como piezas de mecano, se ensamblarían en un ADN largo para diferentes fines.

El proyecto allanaría el camino al desarrollo de avanzados equipos médicos y técnicas efectivas de terapia génica, permitiría crear nuevas, agro biotecnologías, que son clave para garantizar la seguridad alimentaria, y contribuiría a resolver el problema del reciclaje de residuos mediante la modificación del ADN de los microorganismos.

«La dificultad a la hora de crear una impresora del ADN radica en un gran número de barreras tecnológicas. Así, se requieren para este equipo unas toberas con un diámetro de micrones y, a un mismo tiempo, resistentes a un ambiente extremadamente agresivo, así como matrices para el cultivo del ADN. Se encargaría de crearlas la TGU, que cuenta con reputados expertos en materiales», dijo Sazónov.

Investigadores de la Tusur, añadió, se ocuparían de fabricar los dispositivos microelectrónicos y sistemas de posicionamiento de gran precisión, mientras que sus colegas del ICBFM tendrían que desarrollar una tecnología de impresión del ADN y síntesis de los genes.

junio 29/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Estas nuevas tecnologías están contribuyendo a que la medicina afronte con éxito los nuevos retos que plantea la realidad, como son la evolución hacia una atención a los pacientes mucho más personalizada y sostenible. A pesar de los increíbles avances médicos de los últimos años, todavía queda mucho por aprender acerca del cuerpo humano.

Muchos expertos coinciden en que el próximo gran salto cualitativo en investigación médica y la salud en general vendrá de mano de los gemelos virtuales: réplicas digitales de la realidad, en su apariencia y en su comportamiento que, impulsados por tecnologías de virtualización y colaboración de última generación, permiten réplicas a escalas inimaginables.

Esta tecnología, que desarrollan empresas como Dassault Syst¨mes, con su plataforma 3DEXPERIENCE, ya se usa en diferentes industrias, permitiendo experimentar en estas réplicas antes de llevar a cabo los cambios en el mundo real. Aplicado al mundo de la medicina, se puede reproducir con éxito el funcionamiento de órganos tan complejos y sofisticados como el corazón o el cerebro humano.

Proyectos en marcha

Los gemelos virtuales están propiciando una auténtica revolución en la medicina, tanto en el ámbito del diagnóstico como en el del tratamiento. Usando las tecnologías más vanguardistas como el big data, la inteligencia artificial, la colaboración en la nube y las soluciones de simulación, la plataforma 3DEXPERIENCE de Dassault Syst¨mes está siendo un poderoso aliado en el desarrollo de modelos complejos que ayudan a comprender mejor el funcionamiento de órganos vitales y a experimentar con ellos sin poner en riesgo al paciente.

Hoy ya existen varios proyectos muy innovadores en marcha impulsados por la plataforma 3DEXPERIENCE, como el ‘Proyecto Corazón Vivo‘, que crea simulaciones virtuales de corazones humanos para ayudar a combatir las enfermedades cardiovasculares, o el ‘Proyecto Cerebro Vivo‘ en el que, con el desarrollo de un modelo de cerebro que recoge las conexiones neuronales y las activaciones de las diferentes áreas en función de estímulos concretos, se pretende impulsar el avance en el estudio y tratamiento de dolencias como la epilepsia o el alzhéimer.

«Para una organización como Dassault Syst¨mes, que conjuga arte, ciencia y tecnología con el fin de impulsar el progreso humano, existe una relación muy estrecha entre lo real y lo virtual, en el sentido de que cuanto mayor es nuestro conocimiento del mundo y de la vida que lo habita, más necesario se hace encontrar nuevas formas para representarlo, estudiarlo y tratar de mejorarlo», explica Nicolas Loupy, director general para España y Portugal de Dassault Syst¨mes.

Los gemelos virtuales, creados utilizando la plataforma 3DEXPERIENCE de Dassault Syst¨mes, también permiten lograr una simulación perfecta y desarrollar los materiales orgánicos necesarios que permitan crear órganos artificiales que no solo funcionen correctamente y cumplan su cometido, sino que se amolden perfectamente a las necesidades concretas de un sujeto determinado.

Dichas tecnologías también son un apoyo muy importante en la investigación farmacológica. Hasta ahora, el desarrollo y la producción de medicamentos se ha vinculado principalmente al mundo físico. Hoy en día, sin embargo, gracias a sus capacidades para la colaboración de equipos en los procesos de investigación y desarrollo, pero también al uso de modelos y simulación virtual, los gemelos virtuales facilitan que la industria farmacéutica elabore predicciones acerca de los efectos biológicos de los distintos tratamientos, allanando el camino hacia una medicina cada vez más personalizada.

junio 15/2021 (Portaltic/EP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

Un gemelo digital es una representación virtual que sirve de contrapartida digital en tiempo real de un objeto o proceso físico. … Los gemelos digitales son el resultado de la mejora continua en la creación de actividades de diseño de productos e ingeniería.

Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula «lee» diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.

Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.

El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. «El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica», explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.

Estructura tridimensional y expresión genética

El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que «leer» un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.

«Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo», explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.

junio 14/2021 (Dicyt)

Investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid (UVa)-CSIC, lideran un importante avance científico publicado en la revista  PLOS One, una herramienta basada en fluorescencia capaz de monitorizar la capacidad de edición genética que se consigue con las diferentes técnicas disponibles hoy en día, como la conocida CRISPR. Además, el sistema que han desarrollado ayudará a encontrar nuevos métodos de edición genética mejorados.

Como detallan a DiCYT los investigadores del IBGM María Simarro y Miguel de la Fuente, el término edición génica se refiere a los métodos que permiten manipular genes específicos de nuestro genoma, ya sea insertando o eliminando fragmentos de ADN en un sitio concreto, o corrigiendo las mutaciones que esos genes puedan tener.

Gracias a las técnicas de edición genética, es posible generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, obtener nuevos métodos diagnósticos y por supuesto diseñar tratamientos novedosos frente a enfermedades, “reparando” regiones alteradas del genoma.

Hasta hace unos años, esta clase de manipulación genética era difícil de realizar. Sin embargo, en la actualidad “existen diversas herramientas que lo permiten, y gracias a este nuevo trabajo va a ser posible monitorizar la frecuencia de edición génica que se consigue con cada una de ellas”, apuntan.

 “Esto permite comparar la eficiencia de estos diversos métodos y ensayar otros nuevos para mejorar dicha frecuencia, así como explorar si el uso de diferentes químicos alteran el proceso y en qué medida”, añaden.

Una célula modificada genéticamente

La técnica desarrollada por el equipo del IBGM junto a investigadores del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de Argentina y la Academia Polaca de Ciencias, es una nueva línea celular que se basa en la fluorescencia para indicar de manera precisa el efecto de la edición genética sobre un proceso clave: la recombinación homóloga.

En esta línea celular, los investigadores han introducido una sola copia de un gen que codifica para una proteína fluorescente (denominada eGFP). Pero este gen no está completo, por lo que no se genera la proteína entera y esta célula no emite la fluorescencia verde que debería cuando se observa en un microscopio adecuado.

Para conocer la efectividad de una técnica de edición genética, el equipo propone realizar un ensayo utilizando esta línea celular. “Si en esta línea celular se introduce un ADN editado con secuencias homólogas al gen introducido y que además lleva el fragmento de ADN que le falta a la célula, entonces opera el mecanismo de recombinación homóloga y el ADN donante sustituye y repara el gen endógeno”, explican. De este modo, la célula ya sí sería capaz de producir la proteína eGFP completa que emite luz verde y hace fácilmente detectables en el microscopio las células donde la corrección del gen ha sucedido.

“Con este trabajo aportamos una herramienta de fácil uso que utiliza una célula modificada genéticamente para la cuantificación precisa del efecto sobre la recombinación homóloga que pueden tener las diversas manipulaciones experimentales, o bien distintos vectores donantes, o bien paneles de drogas o químicos; con el objetivo de hallar nuevos tratamientos que mejoren la edición genética con una baja toxicidad y de una forma específica”, concluyen.

 junio 05/2021 (Dicyt)

Referencia

Bernardi A, Gobelli D, Serna J, Nawrocka P, March-Rosselló G, Orduña A, et al. (2021) Novel fluorescent-based reporter cell line engineered for monitoring homologous recombination events. PLoS ONE 16(4): e0237413. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237413

La investigación, publicada en Nature Communications, describe la organización 3D del genoma en células germinales de poblaciones salvajes de ratón doméstico (Mus musculus domesticus) con reordenamientos cromosómicos, alteraciones del genoma que cambian la estructura de los cromosomas.

El trabajo supone un avance significativo en el estudio de los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides).

Los organismos con reproducción sexual generan gametos haploides -con un solo juego de cromosomas- a través de dos divisiones celulares consecutivas precedidas de una sola ronda de replicación del genoma. Durante este proceso (denominado meiosis) el genoma se organiza de forma regulada para permitir la recombinación, un mecanismo fundamental que mantiene la diversidad genética de los organismos mediante el intercambio entre cromosomas homólogos de los progenitores, permitiendo al mismo tiempo que los cromosomas resultantes se transmitan de forma íntegra, sin alteraciones estructurales y/o numéricas, a la siguiente generación.

«Nuestro trabajo muestra que tanto la dinámica de la organización del genoma durante la formación de gametos como la recombinación se ven afectadas por la presencia de reordenamientos cromosómicos» explica Aurora Ruiz-Herrera, profesora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB, y responsable del estudio. «Hemos detectado que estos reordenamientos afectan a la disposición de los cromosomas dentro del núcleo de las células germinales, alterando el patrón de apareamiento entre cromosomas homólogos y la recombinación meiótica. Son resultados que abren nuevas vías de investigación sobre los mecanismos genéticos responsables de la infertilidad».

«Los resultados evidencian la importancia del contexto genómico tridimensional en el que ocurre la recombinación, donde factores como los reordenamientos moldean a la próxima generación de una especie», explica Covadonga Vara, investigadora del grupo coordinado por Aurora Ruiz-Herrera y coautora del trabajo.

Determinar los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos es fundamental, ya que la desregulación de este proceso puede provocar enfermedades como la infertilidad y la alteración del número de cromosomas, como la trisomía 21, señalan las investigadoras.

mayo 31/2021 (Dicyt)

Referencia:

Vara, C., Paytuví-Gallart, A., Cuartero, Y. et al. The impact of chromosomal fusions on 3D genome folding and recombination in the germ line. Nat Commun 12, 2981 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23270-1

Jerarcas de la CCSS participaron en una conferencia de prensa para conmemorar el aniversario de Isabel Lucia, quien nació el 18 de abril de 2020, y es la primera de 33 niños concebidos por esa técnica en la Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad (Umrac), inaugurada a mediados de 2018.

De esa forma, 29 familias vieron hecho realidad su sueño de tener en su hogar a su hijo, pues dos de ellas tuvieron cada una un par de gemelos.

El gerente médico de la CCSS, Mario Ruiz, calificó este suceso de un hito institucional, pues tiene una gran inversión en infraestructura, equipos y especialización.

Dijo que en ese empeño trabajaron muchos funcionarios, y es el fiel reflejo de la capacidad de Costa Rica para llevar servicios de alta complejidad hasta la población.

Por su parte, el coordinador de la Umrac, Jerchell Barrantes, adelantó que el 30 de abril serán 34 familias las que tendrán la posibilidad de ver su sueño cumplido, y esperan el nacimiento de otros seis bebés en mayo venidero.

abril 23/2021 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El primer microbio sintético, diseñado hace cinco años en un ordenador y generado químicamente en un laboratorio del Instituto J. Craig Venter (JCVI), reunía en sus 473 genes la expresión mínima de vida artificial.

Sin embargo, ese Frankenstein microscópico, como la Criatura de Mary Shelley, no acababa de funcionar del todo bien: se comportaba de una forma extraña al crecer y dividirse, produciendo células con formas y tamaños muy dispares.

En una reciente investigación de la que dan cuentan en la revista Cell,  los científicos han identificado siete genes que se pueden añadir para lograr que la célula sintética se divida uniformemente.

La identificación de estos genes es un paso importante hacia la ingeniería de células sintéticas que culmine con funciones útiles, como la capacidad para generar medicamentos o combustible, o de servir como nanotécnicas para la detección de enfermedades desde el interior del organismo.

Esta nueva generación de organismos sintéticos está desarrollada por científicos del JCVI en colaboración con el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología  (NIST) y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Si el primer organismo artificial recibió el nombre de JCVI-syn3.0, su actualización se llama ahora JCVI-syn3A.

Junto a los siete genes que parecen mejorar la capacidad de división celular, al nuevo organismo se le han añadido 19 genes, optimizando así una primera versión quizá demasiado minimalista (la bacteria E. coli tiene unos 4 000 genes, y una célula humana, alrededor de 30 000).

La identificación de esos siete genes claves para el correcto crecimiento del organismo ha sido fruto de años de investigación, basada literalmente en el método del ensayo-error. Los codirectores de este estudio, John Glass y Lijie Sun (JCVI) recrearon los genes y construyeron docenas de cepas variantes añadiendo y eliminando genes de forma sistemática, para luego observar cómo esos cambios genéticos afectaban el crecimiento y la división celular.

Por su parte, los científicos del NIST, dirigidos por la bioingeniera Elizabeth Strychalski, medían los cambios conseguidos bajo el microscopio, lo que suponía todo un desafío, porque las células tenían que estar vivas para poder observarlas, algo especialmente difícil con este material tan pequeño y delicado. Para resolver este problema, los investigadores del MIT diseñaron un microquimiostato, una especie de mini-acuario, donde las células podrían mantenerse sin sobresaltos bajo un microscopio óptico. El resultado fue un video que mostraba las células sintéticas creciendo y dividiéndose.

Con ayuda de estos vídeos, los investigadores podían observar cómo afectaba la interrupción de un gen el proceso normal, y así tanteaban con uno u otro. “Nuestro objetivo es conocer la función de cada gen para que podamos desarrollar un modelo completo de cómo funciona una célula», afirma James Pelletier, del MIT.

Pero ese objetivo aún no se ha alcanzado. De los siete genes agregados a este organismo para la división celular normal, los científicos solo saben lo que hacen dos de ellos. No se conocen las funciones que desempeñan los otros cinco en la división celular. «La vida sigue siendo una caja negra«, reconoce Strychalski. Pero con esta célula sintética simplificada, los científicos pueden comprobar de primera mano lo que sucede en su interior. Podría convertirse en una herramienta de uso rutinario  para investigar las funciones esenciales de la vida.

El organismo que partió de una célula

La construcción del microbio sintético nace a su vez de una primera célula bacteriana sintética, creada en 2010 también en un laboratorio de JCVI. Esa primera célula, que se denominó JCVI-syn1.0, no partía complemente de cero. Sobre la base de un micoplasma, Mycoplasma mycoides, del que retiraron el ADN y lo reemplazaron por otro diseñado en un ordenador y sintetizado de forma artificial. Ese fue el primer organismo en la historia de la vida en la Tierra en tener un genoma completamente sintético.

La construcción y puesta en funcionamiento de la primera célula bacteriana sintética con capacidad de autorreplicarse demostró entonces que se pueden diseñar genomas por ordenador, generarlos químicamente en el laboratorio y trasplantarlos a una célula receptora para crear una nueva célula que puede autorreproducirse y solo esté controlada por el genoma sintético.

abril 09/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Pelletier JF., Sun l., Wise KM., Assad-Garcia N., Bogumil J., Karas B.J., Deerinck T.J., Ellisman M.H.,  Mershin A., Gershenfeld N., Chuang RY., Glass J.I., Strychalski E.A., Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Cell, 2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008.

El estudio, dirigido por científicos del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, se publica en la revista Cell.

“Este es un enfoque novedoso para la inmunoterapia que parece prometedor como tratamiento potencial para el cáncer metastásico”, adelanta la líder del estudio, Rosandra Kaplan, del Centro de Investigación del Cáncer del NCI.

El cáncer metastásico es muy difícil de tratar. El equipo de la doctora Kaplan ha estado explorando otro enfoque para evitar que el cáncer sea metastásico, previniendo su propagación en primer lugar.

Antes de que el cáncer se propague, envía señales que preparan los sitios distantes para su llegada. Estos sitios “preparados y listos”, descubiertos por la doctora Kaplan en 2005, se denominan nichos pre metastásicos.

En el nuevo estudio, el equipo del NCI exploró el comportamiento de las células inmunes en el nicho pre metastásico. Debido a que la doctora Kaplan es oncóloga pediátrica, el equipo estudió principalmente ratones implantados con rabdomiosarcoma, un tipo de cáncer que se desarrolla en los músculos de los niños y que a menudo se disemina a los pulmones.

Para estudiar el nicho pre metastásico, los investigadores observaron los pulmones de los ratones después de que se formaran tumores en el músculo de la pierna, pero antes de que se encontrara el cáncer en los pulmones. La capacidad natural del sistema inmunológico para atacar el cáncer estaba presente, pero activamente reprimida en los pulmones, descubrieron los científicos del NCI. Había pocas células inmunitarias que mataban el cáncer, pero muchas células que inhibían el sistema inmunológico.

Las células mieloides, en particular, eran abundantes en el nicho pre metastásico y continuaron reuniéndose allí a medida que avanzaba el cáncer. Las células mieloides son parte de la primera respuesta del cuerpo a las infecciones, las lesiones y el cáncer. Cuando detectan una amenaza, normalmente producen interleucina 12 (IL-12), una señal que alerta y activa a otras células inmunes. Pero las células mieloides en el nicho pre metastásico del pulmón, en cambio, enviaron señales que les dijeron a las células inmunes que combaten el cáncer que se retiren, encontraron los investigadores.

Juntas, estas características del nicho pre metastásico del pulmón permiten que las células cancerosas prosperen cuando se diseminan allí, explica Kaplan.

El equipo del NCI se preguntaba si podrían aprovechar las células mieloides para estimular la acción del sistema inmunológico en el nicho pre metastásico cambiando el mensaje que transmiten. Entonces, usaron ingeniería genética para agregar un gen adicional para IL-12 a las células mieloides de ratones de laboratorio.

“Elegimos las células mieloides para administrar IL-12 en función de su capacidad única de albergar tumores y sitios metastásicos, explica Kaplan. Con IL-12, subimos el volumen de un mensaje que se ha silenciado”.

En ratones con rabdomiosarcoma, estas células mieloides modificadas genéticamente, denominadas GEMys, produjeron IL-12 en el tumor primario y en los sitios metastásicos. Como se esperaba, los GEMys reclutaron y activaron células inmunes que destruyen el cáncer en el nicho pre metastásico y redujeron las señales que inhiben el sistema inmunológico, según comprobaron los investigadores.

“Estábamos emocionados de ver que los GEMys ‘cambiaron la conversación’ en el nicho pre-metastásico. Ahora estaban diciendo a otras células inmunes que se prepararan para combatir el cáncer”, recuerda Kaplan.

Como resultado, los ratones tratados con GEMys tenían menos cáncer metastásico en los pulmones, tumores más pequeños en el músculo y vivían mucho más tiempo que los ratones tratados con células mieloides no modificadas por ingeniería. Los investigadores encontraron resultados similares cuando estudiaron ratones con tumores pancreáticos que se diseminaron al hígado.

El equipo del NCI también descubrió que, en combinación con quimioterapia, cirugía o terapia de transferencia de células T, los efectos del tratamiento GEMy mejoraron. Por ejemplo, administrar a los ratones una dosis única de quimioterapia dos días antes de la infusión de GEMy curó a los ratones con rabdomiosarcoma, lo que significa que el tratamiento eliminó por completo todos los rastros de cáncer durante más de 100 días.

“Nunca antes había visto ese tipo de cura duradera en mi investigación. Por lo general, el crecimiento del cáncer se ralentizará después del tratamiento, pero luego volverá con fuerza”, señala Kaplan.

El equipo también encontró evidencia de que la combinación de quimioterapia y GEMys podría prevenir la reaparición del cáncer. Cuando los investigadores reintrodujeron células cancerosas en ratones que habían sido curados por el tratamiento combinado, no se formaron tumores. Esto sugiere que el tratamiento combinado deja una “memoria inmunológica” duradera del cáncer, explican los investigadores.

Como paso final de su estudio, los investigadores crearon GEMys a partir de células humanas cultivadas en el laboratorio. En placas de laboratorio, las células humanas modificadas genéticamente produjeron IL-12 y activaron células inmunitarias que destruyen el cáncer.

El equipo planea ahora probar la seguridad de GEMys humanos en un ensayo clínico de adultos con cáncer y, si se demuestra que es seguro, en niños y adolescentes con cáncer. Hay muchas preguntas sin respuesta que esperan explorar, incluido si el patrón de búsqueda de GEMys es similar en humanos y ratones, y si la IL-12 de GEMys causará efectos secundarios en los pacientes.

Pero los investigadores están tranquilos por varios factores. “Estamos administrando una pequeña cantidad de IL-12 similar a la respuesta natural del organismo a una infección, lo que crea un efecto dominó de activación inmunitaria contra el cáncer. Además, los GEMys no se multiplican rápidamente dentro del organismo, por lo que no inundan el sistema con IL-12”, explica la doctora Sabina Kaczanowska, primera autora del estudio. Se trata de consideraciones importantes porque los niveles elevados de IL-12 en todo el organismo pueden ser tóxicos.

marzo 30/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Kaczanowska S.,Beury D.W., Gopalan V., Tycko AK., Qin Q., Clements ME.,  Drake J., Nwanze Ch., Murgai M., Rae Z., Ju W., Alexander KA., Kline J., Contreras C.F., Wessel K.M., Patel Sh., Hannenhalli S., Kelly M.C., Kaplan R.N. :Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program in metastasis, Cell,2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.048.

Según ha demostrado el estudio, publicado en la revista The FASEB Journal, el tratamiento ha probado su eficacia en animales y sería el primer paso para estudiar su efecto protector en pacientes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y de otras enfermedades respiratorias irreversibles con alteración de los telómeros.

El estudio lo han dirigido Rosario Perona y Leandro Sastre, investigadores del Instituto Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid (IIB-CSIC-UAM) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y María Molina-Molina, del Hospital Universitario de Bellvitge ( Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias), con la colaboración de Guillermo Guenechea, del CIBERER y José Luis Pedraz del CIBER-BBN.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad fibrótica letal asociada al envejecimiento, con una supervivencia media de 2 a 5 años. Suele aparecer hacia los 60 años de edad, pero existen formas familiares (genéticas) en edades más tempranas. La fibrosis aparece como una respuesta anormal de cicatrización tras un daño en los alveolos de los pulmones y se caracteriza por una sustitución progresiva del tejido sano por tejido cicatricial, lo que provoca una pérdida de la función pulmonar. Los mecanismos responsables de la reparación y regeneración defectuosas no se conocen bien, pero estudios recientes sugieren un posible papel del envejecimiento acelerado y el acortamiento de los telómeros en la aparición de la enfermedad, principalmente en las formas familiares.

“Los telómeros son pequeñas estructuras ubicadas al final de los cromosomas que protegen las secuencias de ADN dentro de cada célula que lo resguardan y ayudan a mantener su integridad”, explica Rosario Perona, investigadora del IIB-CSIC-UAM y autora principal del estudio. “Cada vez que la célula se divide, los telómeros se acortan, hasta que llega un punto en que no pueden ejercer su función protectora y la célula no puede dividirse. Se considera, por tanto, que la longitud de los telómeros es un indicador de envejecimiento”, añade.

El estudio se ha centrado en el péptido GSE4, que forma parte de una proteína del complejo telomerasa, y que puede proteger las células de otras enfermedades con efectos en la actividad telomerasa, como la disqueratosis congénita y ataxia telangiectasia. La telomerasa es capaz de re alargar los telómeros de las células enfermas y conseguir que estas se recuperen. Los investigadores han utilizado una nanopartícula para encapsular la molécula GSE4 y poder llevarla al interior de las células y al tiempo estabilizarla en el torrente circulatorio.

“Para probar la eficacia del péptido hemos usado como modelo las células alveolares de pulmón de rata tratadas con un agente que provoca fibrosis, la bleomicina. Cuando tratamos estas con nanopartículas que contienen GSE4, se produce una reversión del proceso inflamatorio y fibrótico producido por la bleomicina. Al aumentar la actividad de la telomerasa, disminuyen la fibrosis y la inflamación y aumenta la regeneración del tejido alveolar, lo que indica una eficacia terapéutica de las nanopartículas cargadas con GSE4 en este modelo de fibrosis pulmonar experimental”, detalla la investigadora del CSIC.

Los resultados del estudio prueban la necesidad de seguir con las investigaciones para mejorar la vía y los vehículos de administración del tratamiento con GSE4 mediante otras formas de encapsulación, de modo que en el futuro se logre un tratamiento curativo para pacientes con fibrosis pulmonar.

marzo 29/2021  (Dicyt)

Referencia:

Pintado‐Berninches L.,  Montes‐Worboys  A., Manguan‐García C., Arias‐Salgado E.G., Serrano A., Fernandez‐Varas B., Guerrero‐López R.,  Iarriccio L., Planas L., Guenechea G.,  Egusquiaguirre  S.P., Hernandez R.M., Igartua M., Pedraz J.L., Cortijo J, Sastre L.,  Molina‐Molina M. , Perona R.:GSE4‐loaded nanoparticles a potential therapy for lung fibrosis that enhances pneumocyte growth, reduces apoptosis and DNA damage.  The FASEB Journal,  2021 – Wiley Online Library

La COVID-19 es la última enfermedad infecciosa que ha tenido un gran impacto en la vida humana, pero ha habido otras muchas antes. Un nuevo estudio, revela ahora cómo la tuberculosis ha afectado a las sociedades europeas en los últimos 2 000 años, en concreto, cómo ha influido en el genoma humano.

Este trabajo, en el que se emplea ADN humano antiguo, tiene implicaciones para analizar no solo la evolución de las poblaciones, sino también cómo la genética puede afectar al sistema inmunitario. Los resultados se publican en la revista American Journal of Human Genetics.

“El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido una influencia dramática en la mortalidad”, explica Lluis Quintana-Murci, autor principal e investigador español que trabaja en el Instituto Pasteur de Francia. “Los humanos actuales somos los descendientes de quienes han sobrevivido a cambios climáticos y grandes epidemias, como la peste negra, la gripe española o la tuberculosis”.

El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido na influencia dramática en la mortalidad, expresa Lluis Quintana-Murci, autor

“Este trabajo utiliza la genética de poblaciones para diseccionar cómo ha actuado la selección natural en nuestros genomas”, añade Quintana-Murci. “Así, hemos descrito cómo la tuberculosis ha sido un factor de mortalidad primordial en los últimos 2 000 años de historia europea”.

Esta investigación se centró en la variante P1104A del gen TYK2 –implicado en la función inmunitaria–, cuyo primer autor, Gaspard Kerner, había encontrado previamente asociada a un mayor riesgo de enfermar tras una infección por Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo.

Kerner, estudiante de doctorado en el Instituto Imagine de la Universidad de París, empezó a colaborar con Quintana-Murci, experto en genómica evolutiva, para investigar los determinantes genéticos de la tuberculosis humana en el contexto de la evolución y la selección natural.

Utilizando datos de más de 1 000 genomas humanos antiguos europeos, los expertos descubrieron que la variante P1104A apareció por primera vez hace más de 30 000 años. Otros análisis revelaron que la frecuencia de la variante disminuyó drásticamente hace unos 2 000 años, más o menos cuando las formas actuales de cepas infecciosas de Mycobacterium tuberculosis se hicieron prevalentes. La variante no está asociada a otras bacterias o virus infecciosos.

“Si posees dos copias de esta variante en tu genoma y te encuentras con Mycobacterium tuberculosis, es muy probable que enfermes”, afirma Kerner. “Durante la Edad de Bronce esta variante era mucho más frecuente, pero vimos que empezó a seleccionarse negativamente en un momento que se correlacionó con el inicio de la epidemia de tuberculosis en Europa”.

Aplicación en otras enfermedades infecciosas

“Esta mutación de riesgo está presente en alrededor del 2-3 % de los europeos, lo que significa millones de personas a riesgo. Afortunadamente la tuberculosis en Europa es poco prevalente ahora, pero estas personas pueden viajar a países donde la tuberculosis en endémica”, subraya Quintana-Murci.

“Así, dicha mutación serviría de valor pronóstico para ir con más cuidado cuando uno recorre territorios donde la tuberculosis es un problema. No nos olvidemos que la tuberculosis, junto con el VIH y la malaria, son los tres ‘asesinos’ más importantes en el mundo”, continúa el investigador español.

Tratamos de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa, acota Lluis Quintana-Murci.

Este tipo de investigación puede ser complementaria a otros tipos de estudios inmunológicos, como los realizados en el laboratorio. Para los autores, estas herramientas pueden utilizarse para estudiar la historia y las implicaciones de muchas variantes genéticas diferentes para múltiples enfermedades infecciosas.

“La belleza de este trabajo reside en que estamos utilizando un enfoque de genética de poblaciones para reconstruir la historia de una epidemia. Podemos utilizar estos métodos para tratar de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa”, concluye Quintana-Murci.

marzo 09/2021 (SINC)

Referencia:

Kerner et al.: Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2,000 years. American Journal of Human Genetics. 2021

 «La modificación del humano mediante la edición genética es una gran herramienta que se puede usar para curar enfermedades raras y prolongar la vida, así como también para diseñar bebés, por ejemplo, elegir que tengan ojos azules. Ya en China hay bebés de diseño. Dentro de 20 años esto será tendencia», dijo Kuznetsov a Sputnik.

Si bien, agregó, «no está claro el lado ético y médico de este asunto, la caja de Pandora está abierta«.

Esta tecnología, auguró, no estará al alcance de todos. «Tal vez, será muy costosa y accesible solo para ciertos sectores o sociedades, aunque también podría llevar a algunas consecuencias genéticas», indicó.

El futurólogo predice que China podría ser uno de los países más avanzados en este campo, ya que realiza experimentos más osados.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció el primer nacimiento en el mundo de dos gemelas con el ADN modificado para evitar que contraigan en el futuro el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

marzo 06/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Desde el pasado mes de septiembre, el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital 12 de Octubre de Madrid, dispone de un ensayo clínico para el tratamiento de enfermos con mieloma múltiple (MM) recurrente, primero en la Comunidad de Madrid, cuyo objetivo es confirmar que el tratamiento con células CAR-T anti-BCMA ( antígeno de maduración de célula B), proteína que expresa la célula que produce el MM, es más eficaz que el abordaje convencional.

Su confirmación es esencial porque permitirá la aprobación de este tipo de terapia avanzada en enfermos con MM en primera recaída, según Joaquín Martínez López, jefe del citado servicio y coordinador del estudio.

Mediante esta tecnología, que supone la modificación genética de los linfocitos para actuar frente a las células tumorales, el equipo del 12 de Octubre ya ha tratado con buenos resultados a dos pacientes con MM, “los dos primeros en Madrid tratados con este tipo de terapia y ambos en remisión completa, tres meses, y mes y medio, respectivamente, sin haber presentado reacciones adversas. Los resultados son, por tanto, muy prometedores y esperamos que en el futuro, cuando finalice el ensayo clínico, se confirme que esta terapia es más eficaz que la convencional”, subraya este hematólogo.

Tratamientos convencionales agotados 

Para el ensayo se han seleccionado a ocho pacientes, incluidos los dos ya tratados, con MM recidivante cuyo denominador común es que ya no respondían a tratamientos convencionales.

El procedimiento para iniciar la terapia con CAR-T  (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico), establece que el paciente debe someterse a un proceso de aféresis con el fin de extraer linfocitos que, una vez recogidos, se congelan y se envían a una empresa farmacéutica de Estados Unidos, donde se lleva a cabo la modificación genética.

Es en esta fase cuando se introduce el CAR-T en el linfocito del paciente, un tipo de anticuerpo que debe actuar frente a las células tumorales. “Esta alteración genética permite que la combinación del linfocito con el CAR-T reconozca a la proteína BCMA, responsable de la proliferación del MM en el organismo, y la destruya. Una vez concluida esta etapa, se replica hasta alcanzar la dosis que se transfunde al paciente, aproximadamente 10 mililitros”, explica Martínez López.

En el plazo de un mes, el producto obtenido se envía de nuevo al Hospital 12 de Octubre, hecho que coincide con el inicio terapéutico del paciente y que debe permanecer ingresado diez días para controlar la aparición de posibles efectos secundarios.

El Servicio de Hematología y Hemoterapia del 12 de Octubre dispone de las instalaciones necesarias y adecuadas, como el Laboratorio de Producción de Terapias Avanzadas, para realizar ensayos clínicos en diferentes tipos de cáncer hematológico. Además del ensayo clínico en MM, el equipo va a iniciar otros dos con terapia celular para el tratamiento de leucemias y otros tumores sólidos en pacientes que no responden a quimioterapia, iniciativas que se encuadran dentro de la Estrategia Regional de Terapias Avanzadas de la Comunidad de Madrid.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Nota:

La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia celular CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico y terapia de linfocitos T con CAR.

El Antígeno de maduración de célula B, también conocido como BCMA por las iniciales de su nombre en inglés es un antígeno proteico transmembrana de 27 kD situado en la superficie celular que se expresa principalmente en los linfocitos B.

Era completamente inexplicable tanto para la comunidad científica como la médica. Pero ahora, un consorcio internacional de investigadores (COVID Human Genetic Effort) apunta en una dirección muy concreta: los anticuerpos que algunas personas presentan y que son capaces de bloquear la defensa del organismo contra el coronavirus.

Al parecer, esto le ocurre al 10 % de las personas con neumonía grave por COVID-19, tal y como revela un novedoso artículo que acaba de publicar la revista Science y en el que participan varios centros españoles como el Campus Can Ruti, el Hospital Germans Trias i Pujol e IrsiCaixa o el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

Se trata de una especie de boicot creado por determinadas inmunoglobulinas con la misión de asediar e inmovilizar a una molécula (interferón tipo 1 -IFN-) cuya función es clave en la defensa de nuestro organismo contra el SARS-CoV-2.

Después de estudiar las muestras de sangre de casi 3 000 personas de distintos países (987 hospitalizadas por neumonía grave por COVID-19, 663 asintomáticas y 1 127 sanas), los autores del trabajo -liderado por el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm) en Francia y la Universidad de Rockefeller- observaron que esto le ocurría precisamente al 10,2 % de los pacientes ingresados, por lo que deducen que estos anticuerpos serían los responsables de abortar la funcionalidad de sus sistemas inmunitarios.

Tres pacientes con infección grave por el coronavirus despertaron la curiosidad de los investigadores. Tenían una enfermedad previa por la que sabíamos que tenían anticuerpos que comprometían su propio sistema inmunitario», comenta Javier Martínez-Picado, investigador de Institución Catalana de Estudios Avanzados (ICREA) en IrsiCaixa, David Dalmau. «Pensamos: ¿puede que no se trate de casos aislados y que esta situación sea la desencadenante de la sintomatología grave en más personas? Y es por eso que comenzamos a analizar si más pacientes tenían estos autoanticuerpos».

Alteraciones genéticas asociadas

De forma paralela, la revista Science también publica un estudio muy revelador del mismo grupo internacional de investigadores, en el que además han participado el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) de Barcelona. Resulta que «el 3,5 % de la población con cuadros graves y sin motivos que pudieran explicarlo presentan mutaciones genéticas concretas que conllevan a la incapacidad de generar los interferones tipo 1 que nos defienden», argumenta Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron.

Tanto los anticuerpos boicoteadores como las alteraciones genéticas asociadas justificarían por qué hay pacientes que desarrollan la infección de forma grave sin tener otros motivos clínicos como hipertensión u otras comorbilidades. Ambas explicaciones tienen en común un defecto en la actividad de los interferones tipo I, lo que demuestra «la importancia del papel de los interferones en la lucha contra el SARS-CoV-2″.

En palabras de Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR, «los interferones de tipo I son uno de los principales mecanismos que la inmunidad innata tiene para luchar contra las infecciones virales». De hecho, durante los últimos 15 años «ya se han descrito mutaciones en estos 13 genes en casos puntuales y excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o la encefalitis por herpes virus.

Lo que nos ha sorprendido en este estudio es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave». En la gripe y en la encefalitis herpética, el porcentaje es del 1%.

Medicina personalizada

Evidentemente, resulta inviable realizar estudios genéticos a toda la población para identificar a las personas de mayor riesgo, pero ambos trabajos abren la puerta a la medicina personalizada en los pacientes más vulnerables. «Si validamos el test para determinar los anticuerpos que en lugar de atacar al virus atacan a nuestro organismo, el proceso sería sencillo, barato y rápido. En un día se podría saber si el paciente tiene dichos anticuerpos y por lo tanto, se le podría aplicar un tratamiento específico para que los elimine y no agrave su situación clínica», argumenta Soler-Palacín.

Una opción terapéutica en este perfil de afectados sería la plasmaféresis, una técnica de «depuración sanguínea extracorpórea indicada en lupus o artritis reumatoide, por ejemplo», señala el especialista del Vall d’Hebron. «Ya hay ensayos clínicos que en varios países que están usando esta terapia en pacientes COVID, es decir, aún no se ha comprobado que funcione», pero a partir de estos nuevos hallazgos, la idea sería poder analizar si los afectados que responden al tratamiento tenían o no los anticuerpos boicoteadores. «Si todo sale bien y siendo prudentes con el tiempo que requiere este estudio, conseguiríamos que de 100 pacientes, 10 se pudieran beneficiarse del recambio de plasma y el resto (90) no tuvieran que someterse a esta terapia» que, en su caso, no serviría de nada. En definitiva, se abre una ventana a la medicina personalizada en pacientes COVID.

Los hombres, más vulnerables

Otra de las conclusiones extraídas de los estudios de los que se hace eco el último número de Science es que de 101 pacientes con anticuerpos que actúan contra los interferones de tipo I, 95 eran hombres. «Este sesgo de género sugiere la presencia de algún factor genético que de alguna forma favorezca la aparición de este fenómeno autoinmune más en hombres que en mujeres» y también se observa que casi la mitad de los pacientes con estos anticuerpos tenían más de 65 años. Solo se encontraron en un 38 % de los menores de 65 años, por lo que «parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad», apunta Soler-Palacín. Es precisamente la población que más ha sufrido en esta pandemia

 enero 15/2021 (Diario Médico)

 El SARS-CoV-2 llega a las células de la nariz y los pulmones a través de la unión de su proteína de punta a la proteína de la superficie celular, enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Ahora, la profesora Jane Lucas, la profesora Donna Davies, la doctora Gabrielle Wheway y la doctora Vito Mennella, de la Universidad de Southampton y del Hospital Universitario Southampton NHS Foundation Trust, han identificado una nueva forma breve de ACE2.

El estudio, publicado en la revista Nature Genetics, muestra que además de la forma más larga de ACE2 utilizada por el SARS-CoV-2, existe una forma más corta de ACE2 que carece del sitio de unión del SARS-CoV-2.

Las proteínas antivirales naturales llamadas interferones se han mostrado prometedoras en el tratamiento de la COVID-19. Sin embargo, estudios anteriores han demostrado que los interferones aumentan los niveles de ACE2, lo que arrojaba dudas sobre el potencial de tales tratamientos, con la posibilidad de que un aumento de ACE2 pueda hacer que estos medicamentos empeoren los impactos de la COVID-19.

Pero esta última investigación muestra que es predominantemente el ACE2 corto, que carece del sitio de unión viral, el que aumenta en respuesta a los interferones. Dado que los niveles de la forma más larga de ACE2 permanecen sin cambios, los interferones no parecen aumentar los puntos de entrada del virus, lo que respalda su uso en el tratamiento de pacientes con la COVID-19.

Esto ayuda a explicar los resultados enormemente prometedores de un ensayo de un tratamiento con interferón beta inhalado para pacientes con COVID-19 desarrollado por un equipo dirigido por el profesor Tom Wilkinson, de la Universidad de Southampton.

Esta investigación ofrece una nueva perspectiva de esta forma corta de ACE2 y muestra cómo tiene un papel muy diferente a la forma más larga de ACE2 que actúa como punto de entrada para el SARS-CoV-2.

El ACE2 corto carece del punto de unión para el SARS-CoV-2, por lo que no se puede utilizar como punto de entrada para el virus. En cambio, su regulación por interferones sugiere que puede estar involucrado en la respuesta anti-viral del cuerpo.

Como los investigadores demostraron que el ACE2 corto no aumenta en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, es poco probable que esté involucrado en la respuesta inmune del cuerpo al COVID-19, pero sí aumentó en respuesta a otro virus respiratorio común.

Estos resultados permitirán a los investigadores distinguir entre estas dos formas de ACE2, conocimiento que podría resultar invaluable para desarrollar tratamientos más sofisticados para pacientes con la COVID-19.

La investigadora Jane Lucas, profesora de Medicina respiratoria pediátrica en la Universidad de Southampton y consultora honoraria de Medicina respiratoria pediátrica en el Hospital Universitario de Southampton y una de las autoras principales del estudio, resalta que este descubrimiento «puede tener implicaciones importantes para el manejo de la infección por la COVID-19″, por lo que han iniciado más estudios para investigarlo más a fondo.

 enero 12/2021(Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Blume, C., Jackson, C.L., Spalluto, C.M. et al. A novel ACE2 isoform is expressed in human respiratory epithelia and is upregulated in response to interferons and RNA respiratory virus infection. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00759-x

De hecho,  al poco de comenzar el año y casi al acabarlo se han conocido dos novedades en el campo del trasplante: a finales de enero, en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), se llevó a cabo el primer trasplante de corazón procedente de donante en asistolia controlada que se realiza en España. La donación en asistolia se practica, con éxito, desde hace años en órganos como los riñones o el hígado. Los donantes, en lugar de haber sufrido una muerte encefálica han muerto a causa de una parada cardiorrespiratoria. Al incorporar la donación de corazones en asistolia controlada, se abre una nueva vía de disponibilidad de estos órganos, que la directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), Beatriz Domínguez-Gil, cifró en un aumento de entre el 5 % y 10 %.

En diciembre supimos de otro trasplante pionero en España, que se había realizado en el Hospital Clínic de Barcelona el pasado 5 de octubre. Se trata del primer trasplante de útero, realizado gracias a la donación en vivo del útero de una hermana a otra. Un equipo multidisciplinario de más de 20 personas fue el encargado de llevar a cabo la operación. A dos meses del posoperatorio la evolución era buena, pues se demostró funcionalidad en la receptora con un primer ciclo menstrual. En unos meses, se le implantará un embrión fecundado «in vitro» y una vez haya completado su deseo de ser madre, se le retirará el útero por laparoscopia después del segundo parto, siempre y cuando sea este su deseo gestacional.

Tiramientos más precisos del cáncer

En cáncer, la consolidación de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas, con nuevas combinaciones y esquemas en diferentes tumores, continúa desplazando a los tratamientos clásicos, como la quimioterapia, tal y como se vio en los congresos de oncología americano y europeo. Más reciente, el congreso mundial de cáncer de mama de San Antonio (Texas) acogió los resultados de un estudio, con participación española, que demuestra que entre 5 000 y 6 000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama, con receptores de estrógenos positivos y HER2 negativo, podrían ser tratadas únicamente con hormonoterapia, sin necesidad de la quimioterapia.

Otro equipo español, el dirigido por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), nos desveló cómo el melanoma ‘engaña’ a los mecanismos de defensa del organismo y aumenta la resistencia a la inmunoterapia.

Desde el CNIO llegó también un avance para un cáncer con peor pronóstico. En colaboración con investigadores del Centro Weill Cornell Medicine y Pfizer Inc (Estados Unidos), el grupo de Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer, propone una nueva estrategia que consiste en usar los inhibidores de CDK4/6 no al mismo tiempo que la quimioterapia, sino después, para evitar la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia.

La herramienta de edición génica CRISPR/Cas9, consiguió el premio Nobel de Química 2020, personalizado en las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna. No hubo suerte para el microbiólogo español Francis Martínez-Mojica, aunque su papel en el desarrollo de esta herramienta nos hace ver la importancia de la investigación básica y del avance en el conocimiento en sí mismo, sin una meta inmediata de aplicación. CRISPR/Cas9 ha sido básica para el desarrollo este año de nuevos tratamiento genéticos que acercan la curación de ciertas anemias hemolíticas. Y en el campo más básico, la Unidad de Citogenética Molecular, que dirige Sandra Rodríguez-Perales en el CNIO, demostró que esta tecnología se puede aplicar eficazmente para eliminar los genes de fusión, lo que en un futuro podría abrir las puertas al desarrollo de terapias oncológicas que eliminen específicamente los tumores sin afectar a las células sanas.

Enfermedad cardiaca: hacia la mejor prevención

La medicina sigue avanzando en la lucha contra la ateroesclerosis, un gran factor de riesgo cardiovascular. Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), con Beatriz López-Melgar como autora principal del artículo, demuestra que las placas de ateroma progresan rápidamente en arterias de las personas sanas entre 40 y 50 años. Este conocimiento podría permitir identificar un perfil de sujetos asintomáticos que puedan tener más riesgo en el corto o medio plazo de sufrir un evento cardiovascular agudo, como un infarto o un ictus. La detección de enfermedad cardiovascular también podrá agilizarse gracias a la identificación de la proteína mitocondrial ALDH4A1, un hallazgo coordinado por Almudena Ramiro, del CNIC, y que abre la posibilidad de convertirse en una futura diana tanto para el diagnóstico como para el tratamiento.

Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Un par de trabajos hechos públicos este año apuntan a que en breve tendremos analíticas de sangre que mejorarán nuestra capacidad diagnóstica de la demencia frontotemporal, la enfermedad de Alzheimer y, por exclusión, de otras demencias, incluso en fases leves o preclínicas de la enfermedad, exponen desde la Sociedad Española de Neurología (SEN).

En concreto, un estudio analiza el papel de los niveles en sangre de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y los niveles de tau total para el diagnóstico de la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. El trabajo desveló que los niveles en sangre de NfL fueron superiores a los niveles de tau total, para apoyar el diagnóstico de la demencia frontotemporal, detectar el nivel de atrofia cerebral, predecir el deterioro clínico y la supervivencia. Los primeros autores son de la Unidad de Memoria del Hospital Sant Pau, en Barcelona, que han colaborado con la Universidad de California San Francisco.

Asimismo, otro trabajo determinó que N-terminal p-tau181 se perfila como un biomarcador diagnóstico en sangre periférica de enfermedad de Alzheimer incluso en fases preclínicas.

En teoría, estos avances en biomarcadores permitirán “un abordaje terapéutico precoz, pero, dada la actual ausencia de terapias eficaces, solo será posible dentro de ensayos clínicos, abriéndose también el debate sobre el dilema ético que supondrá la indicación de este tipo de biomarcadores diagnósticos a fecha de hoy”, apuntan desde la SEN.

Los otros virus

Con el permiso del archiconocido SAR-CoV-2, otros virus han tenido su cuota de protagonismo este año. Empezando por el virus de la hepatitis C, cuyos descubridores merecieron este año el Premio Nobel de Medicina. El trabajo de médicos como Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice ha permitido curar una enfermedad infecciosa, algo que quizá el mundo debe tener presente más que nunca.

Para terminar esta selección –una entre las muchas posibles-  refrescamos una noticia sobre el control de los virus mediante una vacuna, que nos da esperanza para comenzar el próximo año: la evidencia científica por fin avaló sin género de dudas la eficacia de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) frente al cáncer de cuello de útero. Por si alguien duda de que las vacunas previenen enfermedades.

 enero 05/2021 (Diario Médico)

La secuenciación del genoma puede ayudar a los científicos a monitorizar pequeños cambios en el virus a escala nacional o internacional para comprender cómo se está propagando y brindar información sobre cómo se relacionan los diferentes casos.

«Cuando se identifica un nuevo caso ‘misterioso’ de coronavirus, cada minuto cuenta», dijo Ira Deveson, científico del Instituto Garvan de Investigación Médica, en un informe preparado en colaboración con la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW).

Las pruebas genómicas ayudan a rastrear la fuente de los casos misteriosos, aquellos cuya fuente de infección permanece desconocida. Pero los resultados suelen tardar más de 24 horas.

El genoma del SARS-Cov-2 tiene unas 30 000 letras, pero es pequeño en comparación con los 3 000 millones de letras que componen el ADN, o ácido desoxirribonucleico, del genoma humano. El virus puede alterar la firma genética de los huéspedes a medida que se replica dentro de ellos.

«Al identificar esa variación genética, podemos establecer cómo se relacionan los diferentes casos de coronavirus», afirmó Rowena Bull, científica de la UNSW.

Australia ha contenido en gran medida los casos y muertes por el virus en comparación con otros países desarrollados, aliviando con cautela las restricciones después de informar cero casos locales de COVID-19 durante los últimos días.

El país ha informado poco menos de 28 000 casos de la COVID-19 y 908 muertes desde que comenzó la pandemia, pero se estima que quedan menos de 50 casos activos, en su mayoría viajeros que regresaron del extranjero en cuarentena de hotel.

diciembre 11/2020 (Reuters). – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio identifica nuevos genes derivados de unas secuencias genéticas móviles que pueden insertarse en distintas partes del ADN, los transposones, involucrados en funciones neuronales complejas y que no habían sido investigados hasta ahora en el contexto del trastorno del espectro autista y de otras enfermedades neurológicas. También se describen algunos mecanismos moleculares decisivos en el desarrollo del neocórtex del cerebro humano y de otros mamíferos placentarios.

La investigación, publicada en la revista Genome Biology, ha sido dirigida por el investigador Jaime J. Carvajal, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, mixto del CSIC, la Universidad Pablo de Olavide y la Junta de Andalucía (CABD-CSIC-UPO-JA) junto con Jordi García-Fernández, científico del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB-UB).

Genes relacionados con el trastorno del espectro autista

El clúster BEX/TCEAL es una familia de catorce genes poco estudiada y ubicada en el cromosoma X. Este conjunto de genes codifica unas pequeñas proteínas que cambian su configuración según el contexto molecular en el que se encuentren.

Los resultados del estudio constatan que la eliminación o modificación de BEX3, un gen del clúster BEX/TCEAL, tiene un efecto decisivo sobre una vía metabólica, ruta m-TOR, relacionada con la proliferación y diferenciación de muchos tejidos, y especialmente del sistema nervioso.

El gen BEX3, y probablemente otros componentes del complejo BEX/TCEA, podría estar implicado en diferentes aspectos de la patología del espectro autista y en otras afecciones neurológicas. De hecho, los investigadores han comprobado que los ratones afectados por la falta de uno de estos genes muestran alteraciones del comportamiento asociadas al trastorno del espectro autista, como comportamiento antisocial, además de cambios anatómicos y esqueléticos.

“Se trata de nuevos genes derivados de transposones que están involucrados en funciones neurales complejas y que no han sido investigados hasta el momento dentro del contexto del trastorno del espectro autista y de otras patologías neurológicas. Pese a ser genes muy jóvenes en términos evolutivos, han conseguido integrarse en rutas biológicas ya establecidas, convirtiéndose en imprescindibles para el correcto funcionamiento del animal”, afirma la investigadora Cristina Vicente-García, del CABD-CSIC-UPO-JA.

La domesticación de transposones, ¿un mecanismo para originar nuevos genes funcionales?

El grupo génico BEX/TCEAL se originó por un proceso conocido como la ‘domesticación molecular de los transposones’, mediante el cual un gen que forma parte del transposón y carece de funcionalidad puede convertirse en un nuevo componente activo del genoma, el ‘transposón domesticado’, que evoluciona de manera similar al resto de genes activos.

Estas secuencias de ADN son una fuente de innovación y adaptación evolutivas en los seres vivos. “Son componentes genéticos que normalmente no tienen función o bien son perjudiciales para el genoma huésped. Sin embargo, en el caso del clúster BEX/TCEAL fueron domesticados por la maquinaria molecular del ancestro de los mamíferos placentarios. Es decir, se convirtieron en nuevos genes”, apunta Jordi García-Fernández, investigador del IBUB-UB.

Durante el proceso evolutivo, los transposones pueden perder su capacidad de saltar debido a nuevas mutaciones, que, sumadas a los efectos de la vecindad de las regiones reguladoras donde se encuentran, transforman estos componentes móviles en genes genuinamente nuevos que no han aparecido anteriormente durante la evolución.

“Es muy posible que eventos como este que describimos hayan tenido una gran importancia en el establecimiento de características únicas de los mamíferos. Nos asomamos, por lo tanto, a la función de una serie de genes que pueden haber contribuido al establecimiento de propiedades cerebrales específicas de los mamíferos placentarios”, explica Jaime J. Carvajal, del CABD-CSIC-UPO-JA.

Un proceso decisivo en la evolución de los mamíferos placentarios

Solo se conocen unos pocos genes en mamíferos placentarios, y en concreto, ningún clúster de genes, que deriven de la domesticación molecular de los transposones. Por ejemplo, las proteínas RAG1/2, que son componentes clave del sistema inmune adaptativo de los vertebrados, o las sincitinas, que han permitido el desarrollo de la placenta compleja.

“Consideramos que la domesticación de estos transposones también fue un proceso importante en el desarrollo del neocórtex en el grupo de los mamíferos placentarios, dentro del cual nos encontramos nosotros, los humanos. Así, el efecto que generó el clúster BEX/TCEAL sobre el genoma ancestral influyó en el desarrollo del cerebro de los placentarios”, subrayan los investigadores.

Aún queda pendiente estudiar catorce genes nuevos, prácticamente no estudiados hasta ahora,  que pueden estar involucrados en la formación del cerebro complejo y en las diversas manifestaciones del espectro autista. También es muy sugerente la relación virus-transposones-sistema inmune. Por ejemplo, la composición de las familias de transposones del genoma de los murciélagos es excepcional entre los mamíferos y los murciélagos son inmunes a muchas infecciones víricas, concluye García-Fernández.

noviembre 01/2020 (Dicyt)

Este análisis, publicado en la revista Circulation, describe cómo los recientes avances en la ingeniería genética y el desarrollo de fármacos condujeron al reciente y exitoso trasplante de corazones de cerdos a babuinos por un equipo en Alemania. Este pionero xenotrasplante cardíaco (implantar un corazón de una especie a otra) podría ayudar a prolongar y salvar incontables vidas humanas.

El trasplante de corazón es a menudo la única esperanza de supervivencia para los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y otras condiciones cardíacas que no responden a otros tratamientos. Un paciente que necesita un nuevo corazón típicamente espera más de seis meses para que un órgano de un donante esté disponible, y a menudo mucho más tiempo. Para muchos, la espera es demasiado larga.

El autor principal de este trabajo, Richard N. Pierson, y sus coautores discuten los avances científicos que han superado los obstáculos para el xenotrasplante cardíaco. Por ejemplo, el sistema inmunológico de los babuinos y otros primates (incluidos, presumiblemente, los humanos) reconoce los corazones de los cerdos como ‘extraños’ y los ataca, lo que provoca el rechazo de los órganos. En respuesta, los científicos han utilizado técnicas de ingeniería genética para producir cerdos cuyos órganos carecen de ciertos carbohidratos que son los principales objetivos del sistema inmunológico.

La ingeniería genética también ha ayudado a resolver otro problema con el xenotrasplante cardíaco. En los primeros experimentos, se descubrió que la incompatibilidad entre las proteínas de la sangre humana y las proteínas del revestimiento de los vasos sanguíneos de los cerdos podía causar coágulos de sangre. Pierson y sus colegas han contribuido a los esfuerzos para desarrollar y probar cerdos que están diseñados para portar los genes responsables de producir una versión humana de una proteína llamada trombomodulina, que mantiene la coagulación bajo control.

La innovación en el desarrollo de fármacos también ha hecho posible el xenotransplante cardíaco. Los receptores de los trasplantes deben tomar medicamentos que suprimen el sistema inmunológico para evitar el rechazo del órgano. «Pero esos medicamentos no funcionan cuando se coloca un órgano de cerdo en un babuino», señala Pierson, sugiriendo que la supresión inmunológica convencional tampoco funcionaría en los humanos.

Para resolver este problema, Pierson colaboró con otros investigadores para desarrollar anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas ‘costimulatorias’ conocidas como CD40 y CD154. Estos anticuerpos monoclonales evitan que las células inmunes humanas o de los babuinos ataquen los órganos de los cerdos mucho más eficazmente que los inmunosupresores convencionales.

Por último, esta revisión aborda la cuestión de si el trasplante de órganos animales a los seres humanos podría transmitir enfermedades infecciosas, una preocupación que se ha visto aumentada por la actual pandemia de coronavirus. «Eso parece bastante improbable. La culminación de mucha investigación y trabajo duro de nuestro grupo y otros en los últimos 35 años es que ahora parece que el trasplante de corazón de cerdo a humano es factible», señala Pierson.

octubre 12/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

«Dado que las variantes epigenéticas que identificamos no serían detectadas por la secuenciación del genoma, pero pueden conducir a la desregulación y el silenciamiento de genes que se sabe están vinculados con enfermedades hereditarias, nuestro trabajo muestra que algunos tipos de mutaciones que causan enfermedades no serán detectados por las pruebas genéticas estándar que solo examinan la secuencia del ADN», señala Andrew Sharp, doctor en Filosofía y profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas de la Escuela de Medicina Icahn en el Hospital Monte Sinaí.

El equipo de investigación estudió los perfiles de metilación del ADN de más de 23 000 personas, lo que constituye la primera encuesta poblacional a gran escala de defectos epigenéticos raros en el genoma humano.

El equipo identificó miles de epivariaciones, lo que demuestra por primera vez que estos son eventos relativamente frecuentes en los seres humanos. También demostraron que se asocian con frecuencia con una expresión génica anormal, y se prevé que muchos de estos afecten a genes que se sabe que subyacen a las enfermedades mendelianas. Los hallazgos indican que las epivariaciones probablemente contribuyan a una fracción significativa de muchos tipos diferentes de enfermedades genéticas.

El estudio también proporciona muchas ideas novedosas sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones, y muestra que, si bien algunas son causadas por una rara variación de la secuencia que perturba los elementos de regulación, alrededor de un tercio se producen somáticamente. Un análisis más detallado de los datos también identificó muchas expansiones repetidas de CGG novedosas que subyacen a algunas epivariaciones.

Durante la última década, han aparecido en la literatura informes aislados de defectos epigenéticos que causan enfermedades genéticas, incluidos cánceres hereditarios de mama y colon. Sin embargo, se pensó que estos eran eventos muy raros.

Los investigadores buscaron identificar la prevalencia de este tipo de mutación en el genoma humano, determinar su impacto potencial en todos los tipos de enfermedades mendelianas y obtener información sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones

septiembre 16/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.