Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Barcelona (UB), ha descrito por primera vez la estructura en 3D de las uniones entre diferentes tipos de ADN, un logro que proporciona nueva información sobre unas regiones del genoma que podrían convertirse en dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.

Los resultados, publicados en el último número de la revista Journal of the American Chemical Society, se han obtenido empleando los espectrómetros de alto campo del Laboratorio de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear Manuel Rico, una Infraestructura Científica y Técnica Singular (ICTS) del CSIC.

El material genético normalmente presenta una forma de doble hélice, pero también puede formar otras configuraciones mucho más inusuales como la i-ADN, que consta de cuatro cadenas.

La disposición que la molécula de ADN adopta normalmente es la de la doble hélice, también llamada dúplex o B-ADN, que consiste en dos hebras que se enrollan un alrededor de la otra como en una escalera de caracol. Sin embargo, el ADN puede formar otras configuraciones mucho más inusuales, en las que pueden asociarse tres o, incluso, cuatro cadenas.

En esta investigación, los científicos se han centrado en una de estas formas exóticas: el i-ADN o i-motif, que consta de cuatro cadenas de ADN y que se forma en regiones del genoma ricas en citosina, un compuesto químico usado por las células para elaborar los elementos fundamentales del material genético y el ácido ribonucleico (ARN).

Muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

Si el ADN es normalmente una doble hélice (B-ADN) y es capaz de formar localmente una configuración diferente, los científicos se plantearon que debían existir interfases o regiones de unión entre los distintos tipos de disposición molecular.

“No conocemos bien la función de estas estructuras no canónicas en la célula, pero pensamos que se forman de manera transitoria cuando las dos hebras de la doble hélice se separan durante procesos celulares como la replicación o la transcripción. Este trabajo describe la primera estructura observada hasta ahora de una unión entre una región de B-ADN y otra de i-ADN”, subraya Carlos González, investigador del CSIC en el Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR-CSIC) y uno de los autores del trabajo.

Diana farmacéutica

El ADN es una diana farmacéutica ­—el lugar donde un medicamento ejerce su acción— clave en numerosos campos. En concreto, muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

La comunidad científica busca desarrollar mejores medicamentos antitumorales que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma

Durante mucho tiempo se ha tratado de desarrollar mejores medicamentos antitumorales mediante la búsqueda de compuestos que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma, lo que reduciría los efectos secundarios para los pacientes.

“Aunque se ha avanzado en este objetivo, conseguir compuestos selectivos tropieza con la dificultad de que la doble hélice canónica es muy regular. En cambio, las formas exóticas y sus uniones abren la posibilidad de desarrollar compuestos más selectivos que den lugar a menos efectos secundarios”, destaca el investigador del CSIC.

agosto 26/2021 (SINC)

Referencia: 

Serrano-Chacón et al. “The structure of i-motif/duplex junctions at neutral pH”. Journal of the American Chemical Society.

Un equipo científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) y de la Universidad de Murcia (UMU), han descubierto que los pacientes con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda, tal y como determinan los resultados publicados esta semana en la revista PNAS.

Esta alteración deriva en una enfermedad rara denominada disqueratosis congénita, que afecta a una de cada 100 000 personas. Cuando aparece esta enfermedad, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

El equipo ha utilizado un modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para ver los mecanismos por los que una mutación provoca que los pacientes de esta enfermedad tengan mayor riesgo de padecer leucemia.

El estudio ha sido realizado por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB en conjunto con el equipo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU). Los autores han utilizado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros, unas estructuras situadas al final de los cromosomas, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

Los pacientes con mutaciones en el ARN de la telomerasa (TERC) no son capaces de producir y diferenciar las células sanguíneas.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica María Luisa Cayuela, investigadora principal del estudio.

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos, tanto de pez de cebra como de células de los propios pacientes, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

 agosto 14/2021 (SINC)

Referencia:

García-Castillo, J., Alcaraz-Pérez F., Martínez-Balsalobre E., García-Moreno D., Rossmann, Marlies P., Fernández-Lajarín M., Bernabé-García M., Pérez-Oliva A. B., Rodríguez-Cortez V.C., Bueno C., Adatto I., Agarwal S., Menéndez P., Zon  L., Mulero  V. , Cayuela, María L.: Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences.  Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI: 10.1073/pnas.2015528118

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Science Signaling, proponen la fosforilación del factor de elongación como un mecanismo que coordina la traducción y la dinámica de la actina durante la remodelación de las espinas dendríticas, que median la mayoría de eventos de transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos.

“Nos propusimos comprender la relevancia fisiológica de la fosforilación del factor eEF1A2, una proteína clave para la síntesis de proteínas, en la plasticidad sináptica”, explica Carmen Gallego, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). La fosforilación de proteínas es un mecanismo utilizado por los sistemas biológicos para alterar la estructura de las proteínas y, por tanto, su función.

“En las neuronas del hipocampo de ratón observamos que la fosforilación inducida por receptores de glutamato del factor de elongación eEF1A2 produce la disociación tanto de su activador -inhibiendo transitoriamente la síntesis de proteínas- como de la actina -facilitando la movilidad de la actina y la remodelación estructural-”, apunta Gallego. “Creemos que la fosforilación de eEF1A2 tiene un papel fundamental en la regulación de la traducción en la plasticidad estructural que tiene lugar en las espinas dendríticas”, añade.

Las alteraciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples enfermedades neurológicas, como el autismo o la enfermedad de Alzheimer. “Este estudio nos ayuda a entender mejor cómo funcionan nuestras neuronas y cómo se produce el proceso de plasticidad sináptica. Además, nos proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los circuitos neuronales”, apunta la científica.

Los resultados, que son fruto de la aplicación de técnicas de ingeniería genética, fosfoproteómica y microscopía confocal, pueden revelar, según los investigadores, nuevos objetivos y vías de intervención terapéutica en diferentes trastornos neurológicos.

julo 27/2021 (Dicyt)

En febrero se cumplieron 20 años de la publicación del primer borrador del genoma humano, aparecido simultáneamente en las revistas Nature y Science, que daban cuenta de los resultados del proyecto público y privado, respectivamente. Dos años después, en abril de 2003, con motivo de la celebración del cincuentenario de la publicación de la estructura del ADN, determinada por Watson y Crick, se completó el borrador y se publicó en Nature la versión del genoma que hemos venido usando hasta ahora, con sucesivas actualizaciones, la última de las cuales, está fechada en diciembre de 2013.

Esencialmente, desde entonces, dejando a un lado los genomas propios de cada grupo poblacional que muchos países han ido construyendo para analizar y filtrar mejor sus proyectos de secuenciación masiva, lo cierto es que hemos venido usando un mismo genoma humano como referencia, entendiendo por tal un conjunto de secuencias genéticas de ADN que incluyen las que corresponden a los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22), los cromosomas sexuales X e Y, y el ADN mitocondrial.

Genoma de referencia

El genoma humano actual de referencia, que se usa para comparar con cualquier otra secuencia de genomas humanos, sean con objetivos diagnósticos o de investigación, es el identificado como GRCh38.p13, y contiene exactamente 3 096 649 726 pares de bases y 20 442 genes codificantes, como puede comprobarse en el portal europeo de genomas ENSEMBL, cifras que solemos simplificar hablando de alrededor de 3 000 millones de pares de bases para el tamaño de nuestro genoma, y de unos 20 000 para el número de genes que tiene la especie humana.

¿Quiere esto decir que tenemos todo el genoma humano resuelto, sin indeterminaciones ni incertidumbres, sin huecos ni agujeros que todavía estén por completar, sin secuencias desconocidas por asignar a algún cromosoma?

Pues me temo que no. Sabemos poco o nada de un 8 % de nuestro genoma, que o bien no logramos secuenciar, o no logramos ensamblar correctamente, o ninguna de las dos cosas. Hay muchas zonas repetitivas, difíciles de secuenciar y ensamblar (como intentar resolver las zonas uniformes de cielo azul de un puzzle, pues todas se parecen y cuesta mucho identificar qué pieza va en cada lugar).

Muchas veces, el número de unidades que las forman está todavía por definir (sabiendo además que el número de repeticiones puede cambiar entre individuos). La secuenciación por el método de Sanger (con lecturas de hasta 800 a 1 000 nucleótidos), que fue la que inicialmente se usó para la secuenciación del genoma humano, y la secuenciación masiva a través de millones de pequeños fragmentos de ADN (de 100 a 200 nucleótidos de longitud), que deben ser ensamblados mediante algoritmos bioinformáticos, deja muchos espacios y huecos que quedan por definir, y que, por limitaciones de estas aproximaciones metodológicas ha costado poder resolver, y en algunos casos todavía no se han resuelto.

En este sentido, al consultar el portal de genomas estadounidense NCBI, puede comprobarse que el genoma humano actual de referencia contiene más de 183 millones de pares de bases que no hemos podido asignar todavía a ningún cromosoma.

Nuevas tecnologías de secuenciación

Un consorcio de investigadores acaba de depositar un manuscrito en bioRxiv, pendiente de revisión y publicación en alguna revista científica, en el que informan de la secuenciación del genoma de una línea celular humana casi homocigota (las dos copias de cada gen son idénticas) usando las nuevas tecnologías de secuenciación PacBio y NanoPore, que permiten la obtención de secuencias de ADN mucho más largas, desde unas pocas decenas de miles de nucleótidos (<20,000) con PacBio, hasta más de un millón de nucleótidos, con NanoPore, pero con un porcentaje de error muy alto, hasta del 15 % (aunque una última versión de PacBio HiFi parece anunciar un porcentaje de error del 0,1 %).

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano, como indica el artículo en versión ‘preprint’, (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los que 115 podrían codificar nuevas proteínas

Como referencia, la secuenciación por Sanger, la más antigua y la más fiable, tiene un porcentaje de error de alrededor del 0,001 %, mientras que la secuenciación masiva actual (NGS), según los métodos, tiene un error del 0,1-1 %. Por eso todos los diagnósticos genéticos basados en métodos de secuenciación masiva deben confirmarse y validarse mediante la técnica de Sanger antes de ser comunicados a los pacientes.

Este consorcio, denominado Telomere to Telomere (T2T) “de cabo a rabo”, diríamos aquí, formado por numerosos investigadores de hasta treinta instituciones implicadas, ha logrado completar la secuenciación del genoma de las células humanas CHM13, incluidas las regiones centroméricas (centrales) y las subtelómericas (de los extremos) de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos, que hasta ahora se resistían a los algoritmos de ensamblado.

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano (el de estas células), como indican los autores en el título de su manuscrito (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los cuales 115 parecen codificar nuevas proteínas.

Las líneas celulares CHM (mola hidatiforme completa, por sus siglas en inglés) derivan de enfermedades placentarias, una complicación poco frecuente del embarazo que produce gestaciones de pseudo embriones monoparentales, que en origen suelen ser haploides, porque han perdido el genoma de uno de los progenitores (normalmente el masculino) y acaban duplicando el genoma que les queda, lo cual facilita su secuenciación posterior. Si secuenciamos una persona cualquiera, dado que de cada gen tenemos dos copias, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra madre, que no tienen por qué ser idénticas, la secuencia resultante será compleja, pues para muchas posiciones del genoma no tendremos una solo letra sino dos diferentes.

Falta el cromosoma Y

Lo primero que hay que destacar es que la secuenciación de este genoma no contiene el cromosoma Y, puesto que las células CHM13 son 46XX. Ya están trabajando en ello e intentarán la secuenciación completa, con técnicas similares, de otras líneas celulares que sí hayan retenido el cromosoma Y.

Los autores proponen que este nuevo genoma humano, más completo que el actual, sea la nueva referencia. Esto puede ser complicado. Primero porque falta el cromosoma Y. Y después porque para que esta propuesta funcione debería ser adoptada solidaria y universalmente por toda la comunidad científica. Algo que creo todavía tardará en ocurrir.

Esta nueva versión de un genoma humano puede servir para descubrir mejor las mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Sin embargo, es cierto que este nuevo genoma humano puede ayudar a interpretar, alinear y anotar muchos fragmentos cortos de ADN derivados de la secuenciación masiva que hasta ahora no encontraban donde encajar en el genoma habitualmente usado de referencia. Y puede que resuelva la existencia de mutaciones en pacientes en los que el aparente análisis de su «genoma completo» no había dado resultados hasta ahora, cuando quizás, su mutación se ocultaba en ese 8 % del cual desconocíamos su existencia.

No hay un genoma humano sino muchos, tantos como personas. Todos compartimos aproximadamente el 99,9 % del ADN, y por lo tanto nos diferenciamos en apenas un 0.1 %, que corresponde a unos tres millones de pares de bases.

Tres millones de letras que nos hacen afortunadamente diferentes, entre las cuales pueden aparecer algunos errores que causen alguna enfermedad. Ser capaz de diagnosticar estas mutaciones es esencial para diseñar terapias o anticipar tratamientos que alivien o curen esa enfermedad. Por eso, bienvenida sea esta nueva versión de un genoma humano que puede servir para descubrir mejor esas mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Lluís Montoliu, es investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII). Además, es presidente del Comité de Ética del CSIC.

julio 15/2021 (Sinc)

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras:  Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020.

Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable.

Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Por primera vez se ha inyectado CRISPR directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine  y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico.

Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

La enfermedad escogida, amiloidosis por transtiretina, es un gran modelo de prueba: depende de un solo gen, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia  y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99 % de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento. Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría, explica Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas, consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

 Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales.

Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo, expreso, Jennifer Doudna.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science,  son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

julio 11/2021 (SINC)

Además de este centro científico, se han implicado en la iniciativa la Universidad de Sistemas de Control y Radioelectrónica (Tusur), también situada en Tomsk, y el Instituto de Biología Química y Medicina Fundamental (ICBFM), con sede en Novosibirsk.

La futura impresora podrá fabricar los llamados oligonucleótidos, o secuencias cortas del ADN, a partir de las cuales será posible modificar la estructura de los genes ya conocidos o construir otros, nuevos.

El primer prototipo del equipo, según las previsiones, estará listo para 2024.

Según Sazónov, la bioimpresión 3D de los oligonucleótidos es una tecnología novedosa, liderada hoy por Estados Unidos y China. A diferencia de los sintetizadores del ADN, que ya están bastante difundidos, en el mundo hay un número limitado de equipos de alto rendimiento para la impresión de secuencias cortas del ADN.

Muchos centros de investigación se enfocan en la impresión de secuencias lo más largas posibles, pero la síntesis química es un proceso complejo y muy costoso. Científicos rusos apostarán por fabricar una gran variedad de secuencias cortas que, como piezas de mecano, se ensamblarían en un ADN largo para diferentes fines.

El proyecto allanaría el camino al desarrollo de avanzados equipos médicos y técnicas efectivas de terapia génica, permitiría crear nuevas, agro biotecnologías, que son clave para garantizar la seguridad alimentaria, y contribuiría a resolver el problema del reciclaje de residuos mediante la modificación del ADN de los microorganismos.

«La dificultad a la hora de crear una impresora del ADN radica en un gran número de barreras tecnológicas. Así, se requieren para este equipo unas toberas con un diámetro de micrones y, a un mismo tiempo, resistentes a un ambiente extremadamente agresivo, así como matrices para el cultivo del ADN. Se encargaría de crearlas la TGU, que cuenta con reputados expertos en materiales», dijo Sazónov.

Investigadores de la Tusur, añadió, se ocuparían de fabricar los dispositivos microelectrónicos y sistemas de posicionamiento de gran precisión, mientras que sus colegas del ICBFM tendrían que desarrollar una tecnología de impresión del ADN y síntesis de los genes.

junio 29/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Estas nuevas tecnologías están contribuyendo a que la medicina afronte con éxito los nuevos retos que plantea la realidad, como son la evolución hacia una atención a los pacientes mucho más personalizada y sostenible. A pesar de los increíbles avances médicos de los últimos años, todavía queda mucho por aprender acerca del cuerpo humano.

Muchos expertos coinciden en que el próximo gran salto cualitativo en investigación médica y la salud en general vendrá de mano de los gemelos virtuales: réplicas digitales de la realidad, en su apariencia y en su comportamiento que, impulsados por tecnologías de virtualización y colaboración de última generación, permiten réplicas a escalas inimaginables.

Esta tecnología, que desarrollan empresas como Dassault Syst¨mes, con su plataforma 3DEXPERIENCE, ya se usa en diferentes industrias, permitiendo experimentar en estas réplicas antes de llevar a cabo los cambios en el mundo real. Aplicado al mundo de la medicina, se puede reproducir con éxito el funcionamiento de órganos tan complejos y sofisticados como el corazón o el cerebro humano.

Proyectos en marcha

Los gemelos virtuales están propiciando una auténtica revolución en la medicina, tanto en el ámbito del diagnóstico como en el del tratamiento. Usando las tecnologías más vanguardistas como el big data, la inteligencia artificial, la colaboración en la nube y las soluciones de simulación, la plataforma 3DEXPERIENCE de Dassault Syst¨mes está siendo un poderoso aliado en el desarrollo de modelos complejos que ayudan a comprender mejor el funcionamiento de órganos vitales y a experimentar con ellos sin poner en riesgo al paciente.

Hoy ya existen varios proyectos muy innovadores en marcha impulsados por la plataforma 3DEXPERIENCE, como el ‘Proyecto Corazón Vivo‘, que crea simulaciones virtuales de corazones humanos para ayudar a combatir las enfermedades cardiovasculares, o el ‘Proyecto Cerebro Vivo‘ en el que, con el desarrollo de un modelo de cerebro que recoge las conexiones neuronales y las activaciones de las diferentes áreas en función de estímulos concretos, se pretende impulsar el avance en el estudio y tratamiento de dolencias como la epilepsia o el alzhéimer.

«Para una organización como Dassault Syst¨mes, que conjuga arte, ciencia y tecnología con el fin de impulsar el progreso humano, existe una relación muy estrecha entre lo real y lo virtual, en el sentido de que cuanto mayor es nuestro conocimiento del mundo y de la vida que lo habita, más necesario se hace encontrar nuevas formas para representarlo, estudiarlo y tratar de mejorarlo», explica Nicolas Loupy, director general para España y Portugal de Dassault Syst¨mes.

Los gemelos virtuales, creados utilizando la plataforma 3DEXPERIENCE de Dassault Syst¨mes, también permiten lograr una simulación perfecta y desarrollar los materiales orgánicos necesarios que permitan crear órganos artificiales que no solo funcionen correctamente y cumplan su cometido, sino que se amolden perfectamente a las necesidades concretas de un sujeto determinado.

Dichas tecnologías también son un apoyo muy importante en la investigación farmacológica. Hasta ahora, el desarrollo y la producción de medicamentos se ha vinculado principalmente al mundo físico. Hoy en día, sin embargo, gracias a sus capacidades para la colaboración de equipos en los procesos de investigación y desarrollo, pero también al uso de modelos y simulación virtual, los gemelos virtuales facilitan que la industria farmacéutica elabore predicciones acerca de los efectos biológicos de los distintos tratamientos, allanando el camino hacia una medicina cada vez más personalizada.

junio 15/2021 (Portaltic/EP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

Un gemelo digital es una representación virtual que sirve de contrapartida digital en tiempo real de un objeto o proceso físico. … Los gemelos digitales son el resultado de la mejora continua en la creación de actividades de diseño de productos e ingeniería.

Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula «lee» diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.

Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.

El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. «El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica», explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.

Estructura tridimensional y expresión genética

El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que «leer» un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.

«Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo», explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.

junio 14/2021 (Dicyt)

Investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid (UVa)-CSIC, lideran un importante avance científico publicado en la revista  PLOS One, una herramienta basada en fluorescencia capaz de monitorizar la capacidad de edición genética que se consigue con las diferentes técnicas disponibles hoy en día, como la conocida CRISPR. Además, el sistema que han desarrollado ayudará a encontrar nuevos métodos de edición genética mejorados.

Como detallan a DiCYT los investigadores del IBGM María Simarro y Miguel de la Fuente, el término edición génica se refiere a los métodos que permiten manipular genes específicos de nuestro genoma, ya sea insertando o eliminando fragmentos de ADN en un sitio concreto, o corrigiendo las mutaciones que esos genes puedan tener.

Gracias a las técnicas de edición genética, es posible generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, obtener nuevos métodos diagnósticos y por supuesto diseñar tratamientos novedosos frente a enfermedades, “reparando” regiones alteradas del genoma.

Hasta hace unos años, esta clase de manipulación genética era difícil de realizar. Sin embargo, en la actualidad “existen diversas herramientas que lo permiten, y gracias a este nuevo trabajo va a ser posible monitorizar la frecuencia de edición génica que se consigue con cada una de ellas”, apuntan.

 “Esto permite comparar la eficiencia de estos diversos métodos y ensayar otros nuevos para mejorar dicha frecuencia, así como explorar si el uso de diferentes químicos alteran el proceso y en qué medida”, añaden.

Una célula modificada genéticamente

La técnica desarrollada por el equipo del IBGM junto a investigadores del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de Argentina y la Academia Polaca de Ciencias, es una nueva línea celular que se basa en la fluorescencia para indicar de manera precisa el efecto de la edición genética sobre un proceso clave: la recombinación homóloga.

En esta línea celular, los investigadores han introducido una sola copia de un gen que codifica para una proteína fluorescente (denominada eGFP). Pero este gen no está completo, por lo que no se genera la proteína entera y esta célula no emite la fluorescencia verde que debería cuando se observa en un microscopio adecuado.

Para conocer la efectividad de una técnica de edición genética, el equipo propone realizar un ensayo utilizando esta línea celular. “Si en esta línea celular se introduce un ADN editado con secuencias homólogas al gen introducido y que además lleva el fragmento de ADN que le falta a la célula, entonces opera el mecanismo de recombinación homóloga y el ADN donante sustituye y repara el gen endógeno”, explican. De este modo, la célula ya sí sería capaz de producir la proteína eGFP completa que emite luz verde y hace fácilmente detectables en el microscopio las células donde la corrección del gen ha sucedido.

“Con este trabajo aportamos una herramienta de fácil uso que utiliza una célula modificada genéticamente para la cuantificación precisa del efecto sobre la recombinación homóloga que pueden tener las diversas manipulaciones experimentales, o bien distintos vectores donantes, o bien paneles de drogas o químicos; con el objetivo de hallar nuevos tratamientos que mejoren la edición genética con una baja toxicidad y de una forma específica”, concluyen.

 junio 05/2021 (Dicyt)

Referencia

Bernardi A, Gobelli D, Serna J, Nawrocka P, March-Rosselló G, Orduña A, et al. (2021) Novel fluorescent-based reporter cell line engineered for monitoring homologous recombination events. PLoS ONE 16(4): e0237413. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237413

La investigación, publicada en Nature Communications, describe la organización 3D del genoma en células germinales de poblaciones salvajes de ratón doméstico (Mus musculus domesticus) con reordenamientos cromosómicos, alteraciones del genoma que cambian la estructura de los cromosomas.

El trabajo supone un avance significativo en el estudio de los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides).

Los organismos con reproducción sexual generan gametos haploides -con un solo juego de cromosomas- a través de dos divisiones celulares consecutivas precedidas de una sola ronda de replicación del genoma. Durante este proceso (denominado meiosis) el genoma se organiza de forma regulada para permitir la recombinación, un mecanismo fundamental que mantiene la diversidad genética de los organismos mediante el intercambio entre cromosomas homólogos de los progenitores, permitiendo al mismo tiempo que los cromosomas resultantes se transmitan de forma íntegra, sin alteraciones estructurales y/o numéricas, a la siguiente generación.

«Nuestro trabajo muestra que tanto la dinámica de la organización del genoma durante la formación de gametos como la recombinación se ven afectadas por la presencia de reordenamientos cromosómicos» explica Aurora Ruiz-Herrera, profesora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB, y responsable del estudio. «Hemos detectado que estos reordenamientos afectan a la disposición de los cromosomas dentro del núcleo de las células germinales, alterando el patrón de apareamiento entre cromosomas homólogos y la recombinación meiótica. Son resultados que abren nuevas vías de investigación sobre los mecanismos genéticos responsables de la infertilidad».

«Los resultados evidencian la importancia del contexto genómico tridimensional en el que ocurre la recombinación, donde factores como los reordenamientos moldean a la próxima generación de una especie», explica Covadonga Vara, investigadora del grupo coordinado por Aurora Ruiz-Herrera y coautora del trabajo.

Determinar los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos es fundamental, ya que la desregulación de este proceso puede provocar enfermedades como la infertilidad y la alteración del número de cromosomas, como la trisomía 21, señalan las investigadoras.

mayo 31/2021 (Dicyt)

Referencia:

Vara, C., Paytuví-Gallart, A., Cuartero, Y. et al. The impact of chromosomal fusions on 3D genome folding and recombination in the germ line. Nat Commun 12, 2981 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23270-1

Jerarcas de la CCSS participaron en una conferencia de prensa para conmemorar el aniversario de Isabel Lucia, quien nació el 18 de abril de 2020, y es la primera de 33 niños concebidos por esa técnica en la Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad (Umrac), inaugurada a mediados de 2018.

De esa forma, 29 familias vieron hecho realidad su sueño de tener en su hogar a su hijo, pues dos de ellas tuvieron cada una un par de gemelos.

El gerente médico de la CCSS, Mario Ruiz, calificó este suceso de un hito institucional, pues tiene una gran inversión en infraestructura, equipos y especialización.

Dijo que en ese empeño trabajaron muchos funcionarios, y es el fiel reflejo de la capacidad de Costa Rica para llevar servicios de alta complejidad hasta la población.

Por su parte, el coordinador de la Umrac, Jerchell Barrantes, adelantó que el 30 de abril serán 34 familias las que tendrán la posibilidad de ver su sueño cumplido, y esperan el nacimiento de otros seis bebés en mayo venidero.

abril 23/2021 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El primer microbio sintético, diseñado hace cinco años en un ordenador y generado químicamente en un laboratorio del Instituto J. Craig Venter (JCVI), reunía en sus 473 genes la expresión mínima de vida artificial.

Sin embargo, ese Frankenstein microscópico, como la Criatura de Mary Shelley, no acababa de funcionar del todo bien: se comportaba de una forma extraña al crecer y dividirse, produciendo células con formas y tamaños muy dispares.

En una reciente investigación de la que dan cuentan en la revista Cell,  los científicos han identificado siete genes que se pueden añadir para lograr que la célula sintética se divida uniformemente.

La identificación de estos genes es un paso importante hacia la ingeniería de células sintéticas que culmine con funciones útiles, como la capacidad para generar medicamentos o combustible, o de servir como nanotécnicas para la detección de enfermedades desde el interior del organismo.

Esta nueva generación de organismos sintéticos está desarrollada por científicos del JCVI en colaboración con el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología  (NIST) y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Si el primer organismo artificial recibió el nombre de JCVI-syn3.0, su actualización se llama ahora JCVI-syn3A.

Junto a los siete genes que parecen mejorar la capacidad de división celular, al nuevo organismo se le han añadido 19 genes, optimizando así una primera versión quizá demasiado minimalista (la bacteria E. coli tiene unos 4 000 genes, y una célula humana, alrededor de 30 000).

La identificación de esos siete genes claves para el correcto crecimiento del organismo ha sido fruto de años de investigación, basada literalmente en el método del ensayo-error. Los codirectores de este estudio, John Glass y Lijie Sun (JCVI) recrearon los genes y construyeron docenas de cepas variantes añadiendo y eliminando genes de forma sistemática, para luego observar cómo esos cambios genéticos afectaban el crecimiento y la división celular.

Por su parte, los científicos del NIST, dirigidos por la bioingeniera Elizabeth Strychalski, medían los cambios conseguidos bajo el microscopio, lo que suponía todo un desafío, porque las células tenían que estar vivas para poder observarlas, algo especialmente difícil con este material tan pequeño y delicado. Para resolver este problema, los investigadores del MIT diseñaron un microquimiostato, una especie de mini-acuario, donde las células podrían mantenerse sin sobresaltos bajo un microscopio óptico. El resultado fue un video que mostraba las células sintéticas creciendo y dividiéndose.

Con ayuda de estos vídeos, los investigadores podían observar cómo afectaba la interrupción de un gen el proceso normal, y así tanteaban con uno u otro. “Nuestro objetivo es conocer la función de cada gen para que podamos desarrollar un modelo completo de cómo funciona una célula», afirma James Pelletier, del MIT.

Pero ese objetivo aún no se ha alcanzado. De los siete genes agregados a este organismo para la división celular normal, los científicos solo saben lo que hacen dos de ellos. No se conocen las funciones que desempeñan los otros cinco en la división celular. «La vida sigue siendo una caja negra«, reconoce Strychalski. Pero con esta célula sintética simplificada, los científicos pueden comprobar de primera mano lo que sucede en su interior. Podría convertirse en una herramienta de uso rutinario  para investigar las funciones esenciales de la vida.

El organismo que partió de una célula

La construcción del microbio sintético nace a su vez de una primera célula bacteriana sintética, creada en 2010 también en un laboratorio de JCVI. Esa primera célula, que se denominó JCVI-syn1.0, no partía complemente de cero. Sobre la base de un micoplasma, Mycoplasma mycoides, del que retiraron el ADN y lo reemplazaron por otro diseñado en un ordenador y sintetizado de forma artificial. Ese fue el primer organismo en la historia de la vida en la Tierra en tener un genoma completamente sintético.

La construcción y puesta en funcionamiento de la primera célula bacteriana sintética con capacidad de autorreplicarse demostró entonces que se pueden diseñar genomas por ordenador, generarlos químicamente en el laboratorio y trasplantarlos a una célula receptora para crear una nueva célula que puede autorreproducirse y solo esté controlada por el genoma sintético.

abril 09/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Pelletier JF., Sun l., Wise KM., Assad-Garcia N., Bogumil J., Karas B.J., Deerinck T.J., Ellisman M.H.,  Mershin A., Gershenfeld N., Chuang RY., Glass J.I., Strychalski E.A., Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Cell, 2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008.

El estudio, dirigido por científicos del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, se publica en la revista Cell.

“Este es un enfoque novedoso para la inmunoterapia que parece prometedor como tratamiento potencial para el cáncer metastásico”, adelanta la líder del estudio, Rosandra Kaplan, del Centro de Investigación del Cáncer del NCI.

El cáncer metastásico es muy difícil de tratar. El equipo de la doctora Kaplan ha estado explorando otro enfoque para evitar que el cáncer sea metastásico, previniendo su propagación en primer lugar.

Antes de que el cáncer se propague, envía señales que preparan los sitios distantes para su llegada. Estos sitios “preparados y listos”, descubiertos por la doctora Kaplan en 2005, se denominan nichos pre metastásicos.

En el nuevo estudio, el equipo del NCI exploró el comportamiento de las células inmunes en el nicho pre metastásico. Debido a que la doctora Kaplan es oncóloga pediátrica, el equipo estudió principalmente ratones implantados con rabdomiosarcoma, un tipo de cáncer que se desarrolla en los músculos de los niños y que a menudo se disemina a los pulmones.

Para estudiar el nicho pre metastásico, los investigadores observaron los pulmones de los ratones después de que se formaran tumores en el músculo de la pierna, pero antes de que se encontrara el cáncer en los pulmones. La capacidad natural del sistema inmunológico para atacar el cáncer estaba presente, pero activamente reprimida en los pulmones, descubrieron los científicos del NCI. Había pocas células inmunitarias que mataban el cáncer, pero muchas células que inhibían el sistema inmunológico.

Las células mieloides, en particular, eran abundantes en el nicho pre metastásico y continuaron reuniéndose allí a medida que avanzaba el cáncer. Las células mieloides son parte de la primera respuesta del cuerpo a las infecciones, las lesiones y el cáncer. Cuando detectan una amenaza, normalmente producen interleucina 12 (IL-12), una señal que alerta y activa a otras células inmunes. Pero las células mieloides en el nicho pre metastásico del pulmón, en cambio, enviaron señales que les dijeron a las células inmunes que combaten el cáncer que se retiren, encontraron los investigadores.

Juntas, estas características del nicho pre metastásico del pulmón permiten que las células cancerosas prosperen cuando se diseminan allí, explica Kaplan.

El equipo del NCI se preguntaba si podrían aprovechar las células mieloides para estimular la acción del sistema inmunológico en el nicho pre metastásico cambiando el mensaje que transmiten. Entonces, usaron ingeniería genética para agregar un gen adicional para IL-12 a las células mieloides de ratones de laboratorio.

“Elegimos las células mieloides para administrar IL-12 en función de su capacidad única de albergar tumores y sitios metastásicos, explica Kaplan. Con IL-12, subimos el volumen de un mensaje que se ha silenciado”.

En ratones con rabdomiosarcoma, estas células mieloides modificadas genéticamente, denominadas GEMys, produjeron IL-12 en el tumor primario y en los sitios metastásicos. Como se esperaba, los GEMys reclutaron y activaron células inmunes que destruyen el cáncer en el nicho pre metastásico y redujeron las señales que inhiben el sistema inmunológico, según comprobaron los investigadores.

“Estábamos emocionados de ver que los GEMys ‘cambiaron la conversación’ en el nicho pre-metastásico. Ahora estaban diciendo a otras células inmunes que se prepararan para combatir el cáncer”, recuerda Kaplan.

Como resultado, los ratones tratados con GEMys tenían menos cáncer metastásico en los pulmones, tumores más pequeños en el músculo y vivían mucho más tiempo que los ratones tratados con células mieloides no modificadas por ingeniería. Los investigadores encontraron resultados similares cuando estudiaron ratones con tumores pancreáticos que se diseminaron al hígado.

El equipo del NCI también descubrió que, en combinación con quimioterapia, cirugía o terapia de transferencia de células T, los efectos del tratamiento GEMy mejoraron. Por ejemplo, administrar a los ratones una dosis única de quimioterapia dos días antes de la infusión de GEMy curó a los ratones con rabdomiosarcoma, lo que significa que el tratamiento eliminó por completo todos los rastros de cáncer durante más de 100 días.

“Nunca antes había visto ese tipo de cura duradera en mi investigación. Por lo general, el crecimiento del cáncer se ralentizará después del tratamiento, pero luego volverá con fuerza”, señala Kaplan.

El equipo también encontró evidencia de que la combinación de quimioterapia y GEMys podría prevenir la reaparición del cáncer. Cuando los investigadores reintrodujeron células cancerosas en ratones que habían sido curados por el tratamiento combinado, no se formaron tumores. Esto sugiere que el tratamiento combinado deja una “memoria inmunológica” duradera del cáncer, explican los investigadores.

Como paso final de su estudio, los investigadores crearon GEMys a partir de células humanas cultivadas en el laboratorio. En placas de laboratorio, las células humanas modificadas genéticamente produjeron IL-12 y activaron células inmunitarias que destruyen el cáncer.

El equipo planea ahora probar la seguridad de GEMys humanos en un ensayo clínico de adultos con cáncer y, si se demuestra que es seguro, en niños y adolescentes con cáncer. Hay muchas preguntas sin respuesta que esperan explorar, incluido si el patrón de búsqueda de GEMys es similar en humanos y ratones, y si la IL-12 de GEMys causará efectos secundarios en los pacientes.

Pero los investigadores están tranquilos por varios factores. “Estamos administrando una pequeña cantidad de IL-12 similar a la respuesta natural del organismo a una infección, lo que crea un efecto dominó de activación inmunitaria contra el cáncer. Además, los GEMys no se multiplican rápidamente dentro del organismo, por lo que no inundan el sistema con IL-12”, explica la doctora Sabina Kaczanowska, primera autora del estudio. Se trata de consideraciones importantes porque los niveles elevados de IL-12 en todo el organismo pueden ser tóxicos.

marzo 30/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Kaczanowska S.,Beury D.W., Gopalan V., Tycko AK., Qin Q., Clements ME.,  Drake J., Nwanze Ch., Murgai M., Rae Z., Ju W., Alexander KA., Kline J., Contreras C.F., Wessel K.M., Patel Sh., Hannenhalli S., Kelly M.C., Kaplan R.N. :Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program in metastasis, Cell,2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.048.

Según ha demostrado el estudio, publicado en la revista The FASEB Journal, el tratamiento ha probado su eficacia en animales y sería el primer paso para estudiar su efecto protector en pacientes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y de otras enfermedades respiratorias irreversibles con alteración de los telómeros.

El estudio lo han dirigido Rosario Perona y Leandro Sastre, investigadores del Instituto Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid (IIB-CSIC-UAM) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y María Molina-Molina, del Hospital Universitario de Bellvitge ( Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias), con la colaboración de Guillermo Guenechea, del CIBERER y José Luis Pedraz del CIBER-BBN.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad fibrótica letal asociada al envejecimiento, con una supervivencia media de 2 a 5 años. Suele aparecer hacia los 60 años de edad, pero existen formas familiares (genéticas) en edades más tempranas. La fibrosis aparece como una respuesta anormal de cicatrización tras un daño en los alveolos de los pulmones y se caracteriza por una sustitución progresiva del tejido sano por tejido cicatricial, lo que provoca una pérdida de la función pulmonar. Los mecanismos responsables de la reparación y regeneración defectuosas no se conocen bien, pero estudios recientes sugieren un posible papel del envejecimiento acelerado y el acortamiento de los telómeros en la aparición de la enfermedad, principalmente en las formas familiares.

“Los telómeros son pequeñas estructuras ubicadas al final de los cromosomas que protegen las secuencias de ADN dentro de cada célula que lo resguardan y ayudan a mantener su integridad”, explica Rosario Perona, investigadora del IIB-CSIC-UAM y autora principal del estudio. “Cada vez que la célula se divide, los telómeros se acortan, hasta que llega un punto en que no pueden ejercer su función protectora y la célula no puede dividirse. Se considera, por tanto, que la longitud de los telómeros es un indicador de envejecimiento”, añade.

El estudio se ha centrado en el péptido GSE4, que forma parte de una proteína del complejo telomerasa, y que puede proteger las células de otras enfermedades con efectos en la actividad telomerasa, como la disqueratosis congénita y ataxia telangiectasia. La telomerasa es capaz de re alargar los telómeros de las células enfermas y conseguir que estas se recuperen. Los investigadores han utilizado una nanopartícula para encapsular la molécula GSE4 y poder llevarla al interior de las células y al tiempo estabilizarla en el torrente circulatorio.

“Para probar la eficacia del péptido hemos usado como modelo las células alveolares de pulmón de rata tratadas con un agente que provoca fibrosis, la bleomicina. Cuando tratamos estas con nanopartículas que contienen GSE4, se produce una reversión del proceso inflamatorio y fibrótico producido por la bleomicina. Al aumentar la actividad de la telomerasa, disminuyen la fibrosis y la inflamación y aumenta la regeneración del tejido alveolar, lo que indica una eficacia terapéutica de las nanopartículas cargadas con GSE4 en este modelo de fibrosis pulmonar experimental”, detalla la investigadora del CSIC.

Los resultados del estudio prueban la necesidad de seguir con las investigaciones para mejorar la vía y los vehículos de administración del tratamiento con GSE4 mediante otras formas de encapsulación, de modo que en el futuro se logre un tratamiento curativo para pacientes con fibrosis pulmonar.

marzo 29/2021  (Dicyt)

Referencia:

Pintado‐Berninches L.,  Montes‐Worboys  A., Manguan‐García C., Arias‐Salgado E.G., Serrano A., Fernandez‐Varas B., Guerrero‐López R.,  Iarriccio L., Planas L., Guenechea G.,  Egusquiaguirre  S.P., Hernandez R.M., Igartua M., Pedraz J.L., Cortijo J, Sastre L.,  Molina‐Molina M. , Perona R.:GSE4‐loaded nanoparticles a potential therapy for lung fibrosis that enhances pneumocyte growth, reduces apoptosis and DNA damage.  The FASEB Journal,  2021 – Wiley Online Library

La COVID-19 es la última enfermedad infecciosa que ha tenido un gran impacto en la vida humana, pero ha habido otras muchas antes. Un nuevo estudio, revela ahora cómo la tuberculosis ha afectado a las sociedades europeas en los últimos 2 000 años, en concreto, cómo ha influido en el genoma humano.

Este trabajo, en el que se emplea ADN humano antiguo, tiene implicaciones para analizar no solo la evolución de las poblaciones, sino también cómo la genética puede afectar al sistema inmunitario. Los resultados se publican en la revista American Journal of Human Genetics.

“El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido una influencia dramática en la mortalidad”, explica Lluis Quintana-Murci, autor principal e investigador español que trabaja en el Instituto Pasteur de Francia. “Los humanos actuales somos los descendientes de quienes han sobrevivido a cambios climáticos y grandes epidemias, como la peste negra, la gripe española o la tuberculosis”.

El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido na influencia dramática en la mortalidad, expresa Lluis Quintana-Murci, autor

“Este trabajo utiliza la genética de poblaciones para diseccionar cómo ha actuado la selección natural en nuestros genomas”, añade Quintana-Murci. “Así, hemos descrito cómo la tuberculosis ha sido un factor de mortalidad primordial en los últimos 2 000 años de historia europea”.

Esta investigación se centró en la variante P1104A del gen TYK2 –implicado en la función inmunitaria–, cuyo primer autor, Gaspard Kerner, había encontrado previamente asociada a un mayor riesgo de enfermar tras una infección por Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo.

Kerner, estudiante de doctorado en el Instituto Imagine de la Universidad de París, empezó a colaborar con Quintana-Murci, experto en genómica evolutiva, para investigar los determinantes genéticos de la tuberculosis humana en el contexto de la evolución y la selección natural.

Utilizando datos de más de 1 000 genomas humanos antiguos europeos, los expertos descubrieron que la variante P1104A apareció por primera vez hace más de 30 000 años. Otros análisis revelaron que la frecuencia de la variante disminuyó drásticamente hace unos 2 000 años, más o menos cuando las formas actuales de cepas infecciosas de Mycobacterium tuberculosis se hicieron prevalentes. La variante no está asociada a otras bacterias o virus infecciosos.

“Si posees dos copias de esta variante en tu genoma y te encuentras con Mycobacterium tuberculosis, es muy probable que enfermes”, afirma Kerner. “Durante la Edad de Bronce esta variante era mucho más frecuente, pero vimos que empezó a seleccionarse negativamente en un momento que se correlacionó con el inicio de la epidemia de tuberculosis en Europa”.

Aplicación en otras enfermedades infecciosas

“Esta mutación de riesgo está presente en alrededor del 2-3 % de los europeos, lo que significa millones de personas a riesgo. Afortunadamente la tuberculosis en Europa es poco prevalente ahora, pero estas personas pueden viajar a países donde la tuberculosis en endémica”, subraya Quintana-Murci.

“Así, dicha mutación serviría de valor pronóstico para ir con más cuidado cuando uno recorre territorios donde la tuberculosis es un problema. No nos olvidemos que la tuberculosis, junto con el VIH y la malaria, son los tres ‘asesinos’ más importantes en el mundo”, continúa el investigador español.

Tratamos de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa, acota Lluis Quintana-Murci.

Este tipo de investigación puede ser complementaria a otros tipos de estudios inmunológicos, como los realizados en el laboratorio. Para los autores, estas herramientas pueden utilizarse para estudiar la historia y las implicaciones de muchas variantes genéticas diferentes para múltiples enfermedades infecciosas.

“La belleza de este trabajo reside en que estamos utilizando un enfoque de genética de poblaciones para reconstruir la historia de una epidemia. Podemos utilizar estos métodos para tratar de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa”, concluye Quintana-Murci.

marzo 09/2021 (SINC)

Referencia:

Kerner et al.: Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2,000 years. American Journal of Human Genetics. 2021

 «La modificación del humano mediante la edición genética es una gran herramienta que se puede usar para curar enfermedades raras y prolongar la vida, así como también para diseñar bebés, por ejemplo, elegir que tengan ojos azules. Ya en China hay bebés de diseño. Dentro de 20 años esto será tendencia», dijo Kuznetsov a Sputnik.

Si bien, agregó, «no está claro el lado ético y médico de este asunto, la caja de Pandora está abierta«.

Esta tecnología, auguró, no estará al alcance de todos. «Tal vez, será muy costosa y accesible solo para ciertos sectores o sociedades, aunque también podría llevar a algunas consecuencias genéticas», indicó.

El futurólogo predice que China podría ser uno de los países más avanzados en este campo, ya que realiza experimentos más osados.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció el primer nacimiento en el mundo de dos gemelas con el ADN modificado para evitar que contraigan en el futuro el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

marzo 06/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Desde el pasado mes de septiembre, el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital 12 de Octubre de Madrid, dispone de un ensayo clínico para el tratamiento de enfermos con mieloma múltiple (MM) recurrente, primero en la Comunidad de Madrid, cuyo objetivo es confirmar que el tratamiento con células CAR-T anti-BCMA ( antígeno de maduración de célula B), proteína que expresa la célula que produce el MM, es más eficaz que el abordaje convencional.

Su confirmación es esencial porque permitirá la aprobación de este tipo de terapia avanzada en enfermos con MM en primera recaída, según Joaquín Martínez López, jefe del citado servicio y coordinador del estudio.

Mediante esta tecnología, que supone la modificación genética de los linfocitos para actuar frente a las células tumorales, el equipo del 12 de Octubre ya ha tratado con buenos resultados a dos pacientes con MM, “los dos primeros en Madrid tratados con este tipo de terapia y ambos en remisión completa, tres meses, y mes y medio, respectivamente, sin haber presentado reacciones adversas. Los resultados son, por tanto, muy prometedores y esperamos que en el futuro, cuando finalice el ensayo clínico, se confirme que esta terapia es más eficaz que la convencional”, subraya este hematólogo.

Tratamientos convencionales agotados 

Para el ensayo se han seleccionado a ocho pacientes, incluidos los dos ya tratados, con MM recidivante cuyo denominador común es que ya no respondían a tratamientos convencionales.

El procedimiento para iniciar la terapia con CAR-T  (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico), establece que el paciente debe someterse a un proceso de aféresis con el fin de extraer linfocitos que, una vez recogidos, se congelan y se envían a una empresa farmacéutica de Estados Unidos, donde se lleva a cabo la modificación genética.

Es en esta fase cuando se introduce el CAR-T en el linfocito del paciente, un tipo de anticuerpo que debe actuar frente a las células tumorales. “Esta alteración genética permite que la combinación del linfocito con el CAR-T reconozca a la proteína BCMA, responsable de la proliferación del MM en el organismo, y la destruya. Una vez concluida esta etapa, se replica hasta alcanzar la dosis que se transfunde al paciente, aproximadamente 10 mililitros”, explica Martínez López.

En el plazo de un mes, el producto obtenido se envía de nuevo al Hospital 12 de Octubre, hecho que coincide con el inicio terapéutico del paciente y que debe permanecer ingresado diez días para controlar la aparición de posibles efectos secundarios.

El Servicio de Hematología y Hemoterapia del 12 de Octubre dispone de las instalaciones necesarias y adecuadas, como el Laboratorio de Producción de Terapias Avanzadas, para realizar ensayos clínicos en diferentes tipos de cáncer hematológico. Además del ensayo clínico en MM, el equipo va a iniciar otros dos con terapia celular para el tratamiento de leucemias y otros tumores sólidos en pacientes que no responden a quimioterapia, iniciativas que se encuadran dentro de la Estrategia Regional de Terapias Avanzadas de la Comunidad de Madrid.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Nota:

La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia celular CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico y terapia de linfocitos T con CAR.

El Antígeno de maduración de célula B, también conocido como BCMA por las iniciales de su nombre en inglés es un antígeno proteico transmembrana de 27 kD situado en la superficie celular que se expresa principalmente en los linfocitos B.

Era completamente inexplicable tanto para la comunidad científica como la médica. Pero ahora, un consorcio internacional de investigadores (COVID Human Genetic Effort) apunta en una dirección muy concreta: los anticuerpos que algunas personas presentan y que son capaces de bloquear la defensa del organismo contra el coronavirus.

Al parecer, esto le ocurre al 10 % de las personas con neumonía grave por COVID-19, tal y como revela un novedoso artículo que acaba de publicar la revista Science y en el que participan varios centros españoles como el Campus Can Ruti, el Hospital Germans Trias i Pujol e IrsiCaixa o el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

Se trata de una especie de boicot creado por determinadas inmunoglobulinas con la misión de asediar e inmovilizar a una molécula (interferón tipo 1 -IFN-) cuya función es clave en la defensa de nuestro organismo contra el SARS-CoV-2.

Después de estudiar las muestras de sangre de casi 3 000 personas de distintos países (987 hospitalizadas por neumonía grave por COVID-19, 663 asintomáticas y 1 127 sanas), los autores del trabajo -liderado por el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm) en Francia y la Universidad de Rockefeller- observaron que esto le ocurría precisamente al 10,2 % de los pacientes ingresados, por lo que deducen que estos anticuerpos serían los responsables de abortar la funcionalidad de sus sistemas inmunitarios.

Tres pacientes con infección grave por el coronavirus despertaron la curiosidad de los investigadores. Tenían una enfermedad previa por la que sabíamos que tenían anticuerpos que comprometían su propio sistema inmunitario», comenta Javier Martínez-Picado, investigador de Institución Catalana de Estudios Avanzados (ICREA) en IrsiCaixa, David Dalmau. «Pensamos: ¿puede que no se trate de casos aislados y que esta situación sea la desencadenante de la sintomatología grave en más personas? Y es por eso que comenzamos a analizar si más pacientes tenían estos autoanticuerpos».

Alteraciones genéticas asociadas

De forma paralela, la revista Science también publica un estudio muy revelador del mismo grupo internacional de investigadores, en el que además han participado el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) de Barcelona. Resulta que «el 3,5 % de la población con cuadros graves y sin motivos que pudieran explicarlo presentan mutaciones genéticas concretas que conllevan a la incapacidad de generar los interferones tipo 1 que nos defienden», argumenta Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron.

Tanto los anticuerpos boicoteadores como las alteraciones genéticas asociadas justificarían por qué hay pacientes que desarrollan la infección de forma grave sin tener otros motivos clínicos como hipertensión u otras comorbilidades. Ambas explicaciones tienen en común un defecto en la actividad de los interferones tipo I, lo que demuestra «la importancia del papel de los interferones en la lucha contra el SARS-CoV-2″.

En palabras de Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR, «los interferones de tipo I son uno de los principales mecanismos que la inmunidad innata tiene para luchar contra las infecciones virales». De hecho, durante los últimos 15 años «ya se han descrito mutaciones en estos 13 genes en casos puntuales y excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o la encefalitis por herpes virus.

Lo que nos ha sorprendido en este estudio es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave». En la gripe y en la encefalitis herpética, el porcentaje es del 1%.

Medicina personalizada

Evidentemente, resulta inviable realizar estudios genéticos a toda la población para identificar a las personas de mayor riesgo, pero ambos trabajos abren la puerta a la medicina personalizada en los pacientes más vulnerables. «Si validamos el test para determinar los anticuerpos que en lugar de atacar al virus atacan a nuestro organismo, el proceso sería sencillo, barato y rápido. En un día se podría saber si el paciente tiene dichos anticuerpos y por lo tanto, se le podría aplicar un tratamiento específico para que los elimine y no agrave su situación clínica», argumenta Soler-Palacín.

Una opción terapéutica en este perfil de afectados sería la plasmaféresis, una técnica de «depuración sanguínea extracorpórea indicada en lupus o artritis reumatoide, por ejemplo», señala el especialista del Vall d’Hebron. «Ya hay ensayos clínicos que en varios países que están usando esta terapia en pacientes COVID, es decir, aún no se ha comprobado que funcione», pero a partir de estos nuevos hallazgos, la idea sería poder analizar si los afectados que responden al tratamiento tenían o no los anticuerpos boicoteadores. «Si todo sale bien y siendo prudentes con el tiempo que requiere este estudio, conseguiríamos que de 100 pacientes, 10 se pudieran beneficiarse del recambio de plasma y el resto (90) no tuvieran que someterse a esta terapia» que, en su caso, no serviría de nada. En definitiva, se abre una ventana a la medicina personalizada en pacientes COVID.

Los hombres, más vulnerables

Otra de las conclusiones extraídas de los estudios de los que se hace eco el último número de Science es que de 101 pacientes con anticuerpos que actúan contra los interferones de tipo I, 95 eran hombres. «Este sesgo de género sugiere la presencia de algún factor genético que de alguna forma favorezca la aparición de este fenómeno autoinmune más en hombres que en mujeres» y también se observa que casi la mitad de los pacientes con estos anticuerpos tenían más de 65 años. Solo se encontraron en un 38 % de los menores de 65 años, por lo que «parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad», apunta Soler-Palacín. Es precisamente la población que más ha sufrido en esta pandemia

 enero 15/2021 (Diario Médico)

 El SARS-CoV-2 llega a las células de la nariz y los pulmones a través de la unión de su proteína de punta a la proteína de la superficie celular, enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

Ahora, la profesora Jane Lucas, la profesora Donna Davies, la doctora Gabrielle Wheway y la doctora Vito Mennella, de la Universidad de Southampton y del Hospital Universitario Southampton NHS Foundation Trust, han identificado una nueva forma breve de ACE2.

El estudio, publicado en la revista Nature Genetics, muestra que además de la forma más larga de ACE2 utilizada por el SARS-CoV-2, existe una forma más corta de ACE2 que carece del sitio de unión del SARS-CoV-2.

Las proteínas antivirales naturales llamadas interferones se han mostrado prometedoras en el tratamiento de la COVID-19. Sin embargo, estudios anteriores han demostrado que los interferones aumentan los niveles de ACE2, lo que arrojaba dudas sobre el potencial de tales tratamientos, con la posibilidad de que un aumento de ACE2 pueda hacer que estos medicamentos empeoren los impactos de la COVID-19.

Pero esta última investigación muestra que es predominantemente el ACE2 corto, que carece del sitio de unión viral, el que aumenta en respuesta a los interferones. Dado que los niveles de la forma más larga de ACE2 permanecen sin cambios, los interferones no parecen aumentar los puntos de entrada del virus, lo que respalda su uso en el tratamiento de pacientes con la COVID-19.

Esto ayuda a explicar los resultados enormemente prometedores de un ensayo de un tratamiento con interferón beta inhalado para pacientes con COVID-19 desarrollado por un equipo dirigido por el profesor Tom Wilkinson, de la Universidad de Southampton.

Esta investigación ofrece una nueva perspectiva de esta forma corta de ACE2 y muestra cómo tiene un papel muy diferente a la forma más larga de ACE2 que actúa como punto de entrada para el SARS-CoV-2.

El ACE2 corto carece del punto de unión para el SARS-CoV-2, por lo que no se puede utilizar como punto de entrada para el virus. En cambio, su regulación por interferones sugiere que puede estar involucrado en la respuesta anti-viral del cuerpo.

Como los investigadores demostraron que el ACE2 corto no aumenta en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, es poco probable que esté involucrado en la respuesta inmune del cuerpo al COVID-19, pero sí aumentó en respuesta a otro virus respiratorio común.

Estos resultados permitirán a los investigadores distinguir entre estas dos formas de ACE2, conocimiento que podría resultar invaluable para desarrollar tratamientos más sofisticados para pacientes con la COVID-19.

La investigadora Jane Lucas, profesora de Medicina respiratoria pediátrica en la Universidad de Southampton y consultora honoraria de Medicina respiratoria pediátrica en el Hospital Universitario de Southampton y una de las autoras principales del estudio, resalta que este descubrimiento «puede tener implicaciones importantes para el manejo de la infección por la COVID-19″, por lo que han iniciado más estudios para investigarlo más a fondo.

 enero 12/2021(Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Blume, C., Jackson, C.L., Spalluto, C.M. et al. A novel ACE2 isoform is expressed in human respiratory epithelia and is upregulated in response to interferons and RNA respiratory virus infection. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00759-x

De hecho,  al poco de comenzar el año y casi al acabarlo se han conocido dos novedades en el campo del trasplante: a finales de enero, en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), se llevó a cabo el primer trasplante de corazón procedente de donante en asistolia controlada que se realiza en España. La donación en asistolia se practica, con éxito, desde hace años en órganos como los riñones o el hígado. Los donantes, en lugar de haber sufrido una muerte encefálica han muerto a causa de una parada cardiorrespiratoria. Al incorporar la donación de corazones en asistolia controlada, se abre una nueva vía de disponibilidad de estos órganos, que la directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), Beatriz Domínguez-Gil, cifró en un aumento de entre el 5 % y 10 %.

En diciembre supimos de otro trasplante pionero en España, que se había realizado en el Hospital Clínic de Barcelona el pasado 5 de octubre. Se trata del primer trasplante de útero, realizado gracias a la donación en vivo del útero de una hermana a otra. Un equipo multidisciplinario de más de 20 personas fue el encargado de llevar a cabo la operación. A dos meses del posoperatorio la evolución era buena, pues se demostró funcionalidad en la receptora con un primer ciclo menstrual. En unos meses, se le implantará un embrión fecundado «in vitro» y una vez haya completado su deseo de ser madre, se le retirará el útero por laparoscopia después del segundo parto, siempre y cuando sea este su deseo gestacional.

Tiramientos más precisos del cáncer

En cáncer, la consolidación de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas, con nuevas combinaciones y esquemas en diferentes tumores, continúa desplazando a los tratamientos clásicos, como la quimioterapia, tal y como se vio en los congresos de oncología americano y europeo. Más reciente, el congreso mundial de cáncer de mama de San Antonio (Texas) acogió los resultados de un estudio, con participación española, que demuestra que entre 5 000 y 6 000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama, con receptores de estrógenos positivos y HER2 negativo, podrían ser tratadas únicamente con hormonoterapia, sin necesidad de la quimioterapia.

Otro equipo español, el dirigido por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), nos desveló cómo el melanoma ‘engaña’ a los mecanismos de defensa del organismo y aumenta la resistencia a la inmunoterapia.

Desde el CNIO llegó también un avance para un cáncer con peor pronóstico. En colaboración con investigadores del Centro Weill Cornell Medicine y Pfizer Inc (Estados Unidos), el grupo de Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer, propone una nueva estrategia que consiste en usar los inhibidores de CDK4/6 no al mismo tiempo que la quimioterapia, sino después, para evitar la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia.

La herramienta de edición génica CRISPR/Cas9, consiguió el premio Nobel de Química 2020, personalizado en las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna. No hubo suerte para el microbiólogo español Francis Martínez-Mojica, aunque su papel en el desarrollo de esta herramienta nos hace ver la importancia de la investigación básica y del avance en el conocimiento en sí mismo, sin una meta inmediata de aplicación. CRISPR/Cas9 ha sido básica para el desarrollo este año de nuevos tratamiento genéticos que acercan la curación de ciertas anemias hemolíticas. Y en el campo más básico, la Unidad de Citogenética Molecular, que dirige Sandra Rodríguez-Perales en el CNIO, demostró que esta tecnología se puede aplicar eficazmente para eliminar los genes de fusión, lo que en un futuro podría abrir las puertas al desarrollo de terapias oncológicas que eliminen específicamente los tumores sin afectar a las células sanas.

Enfermedad cardiaca: hacia la mejor prevención

La medicina sigue avanzando en la lucha contra la ateroesclerosis, un gran factor de riesgo cardiovascular. Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), con Beatriz López-Melgar como autora principal del artículo, demuestra que las placas de ateroma progresan rápidamente en arterias de las personas sanas entre 40 y 50 años. Este conocimiento podría permitir identificar un perfil de sujetos asintomáticos que puedan tener más riesgo en el corto o medio plazo de sufrir un evento cardiovascular agudo, como un infarto o un ictus. La detección de enfermedad cardiovascular también podrá agilizarse gracias a la identificación de la proteína mitocondrial ALDH4A1, un hallazgo coordinado por Almudena Ramiro, del CNIC, y que abre la posibilidad de convertirse en una futura diana tanto para el diagnóstico como para el tratamiento.

Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Un par de trabajos hechos públicos este año apuntan a que en breve tendremos analíticas de sangre que mejorarán nuestra capacidad diagnóstica de la demencia frontotemporal, la enfermedad de Alzheimer y, por exclusión, de otras demencias, incluso en fases leves o preclínicas de la enfermedad, exponen desde la Sociedad Española de Neurología (SEN).

En concreto, un estudio analiza el papel de los niveles en sangre de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y los niveles de tau total para el diagnóstico de la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. El trabajo desveló que los niveles en sangre de NfL fueron superiores a los niveles de tau total, para apoyar el diagnóstico de la demencia frontotemporal, detectar el nivel de atrofia cerebral, predecir el deterioro clínico y la supervivencia. Los primeros autores son de la Unidad de Memoria del Hospital Sant Pau, en Barcelona, que han colaborado con la Universidad de California San Francisco.

Asimismo, otro trabajo determinó que N-terminal p-tau181 se perfila como un biomarcador diagnóstico en sangre periférica de enfermedad de Alzheimer incluso en fases preclínicas.

En teoría, estos avances en biomarcadores permitirán “un abordaje terapéutico precoz, pero, dada la actual ausencia de terapias eficaces, solo será posible dentro de ensayos clínicos, abriéndose también el debate sobre el dilema ético que supondrá la indicación de este tipo de biomarcadores diagnósticos a fecha de hoy”, apuntan desde la SEN.

Los otros virus

Con el permiso del archiconocido SAR-CoV-2, otros virus han tenido su cuota de protagonismo este año. Empezando por el virus de la hepatitis C, cuyos descubridores merecieron este año el Premio Nobel de Medicina. El trabajo de médicos como Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice ha permitido curar una enfermedad infecciosa, algo que quizá el mundo debe tener presente más que nunca.

Para terminar esta selección –una entre las muchas posibles-  refrescamos una noticia sobre el control de los virus mediante una vacuna, que nos da esperanza para comenzar el próximo año: la evidencia científica por fin avaló sin género de dudas la eficacia de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) frente al cáncer de cuello de útero. Por si alguien duda de que las vacunas previenen enfermedades.

 enero 05/2021 (Diario Médico)

La secuenciación del genoma puede ayudar a los científicos a monitorizar pequeños cambios en el virus a escala nacional o internacional para comprender cómo se está propagando y brindar información sobre cómo se relacionan los diferentes casos.

«Cuando se identifica un nuevo caso ‘misterioso’ de coronavirus, cada minuto cuenta», dijo Ira Deveson, científico del Instituto Garvan de Investigación Médica, en un informe preparado en colaboración con la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW).

Las pruebas genómicas ayudan a rastrear la fuente de los casos misteriosos, aquellos cuya fuente de infección permanece desconocida. Pero los resultados suelen tardar más de 24 horas.

El genoma del SARS-Cov-2 tiene unas 30 000 letras, pero es pequeño en comparación con los 3 000 millones de letras que componen el ADN, o ácido desoxirribonucleico, del genoma humano. El virus puede alterar la firma genética de los huéspedes a medida que se replica dentro de ellos.

«Al identificar esa variación genética, podemos establecer cómo se relacionan los diferentes casos de coronavirus», afirmó Rowena Bull, científica de la UNSW.

Australia ha contenido en gran medida los casos y muertes por el virus en comparación con otros países desarrollados, aliviando con cautela las restricciones después de informar cero casos locales de COVID-19 durante los últimos días.

El país ha informado poco menos de 28 000 casos de la COVID-19 y 908 muertes desde que comenzó la pandemia, pero se estima que quedan menos de 50 casos activos, en su mayoría viajeros que regresaron del extranjero en cuarentena de hotel.

diciembre 11/2020 (Reuters). – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio identifica nuevos genes derivados de unas secuencias genéticas móviles que pueden insertarse en distintas partes del ADN, los transposones, involucrados en funciones neuronales complejas y que no habían sido investigados hasta ahora en el contexto del trastorno del espectro autista y de otras enfermedades neurológicas. También se describen algunos mecanismos moleculares decisivos en el desarrollo del neocórtex del cerebro humano y de otros mamíferos placentarios.

La investigación, publicada en la revista Genome Biology, ha sido dirigida por el investigador Jaime J. Carvajal, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, mixto del CSIC, la Universidad Pablo de Olavide y la Junta de Andalucía (CABD-CSIC-UPO-JA) junto con Jordi García-Fernández, científico del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB-UB).

Genes relacionados con el trastorno del espectro autista

El clúster BEX/TCEAL es una familia de catorce genes poco estudiada y ubicada en el cromosoma X. Este conjunto de genes codifica unas pequeñas proteínas que cambian su configuración según el contexto molecular en el que se encuentren.

Los resultados del estudio constatan que la eliminación o modificación de BEX3, un gen del clúster BEX/TCEAL, tiene un efecto decisivo sobre una vía metabólica, ruta m-TOR, relacionada con la proliferación y diferenciación de muchos tejidos, y especialmente del sistema nervioso.

El gen BEX3, y probablemente otros componentes del complejo BEX/TCEA, podría estar implicado en diferentes aspectos de la patología del espectro autista y en otras afecciones neurológicas. De hecho, los investigadores han comprobado que los ratones afectados por la falta de uno de estos genes muestran alteraciones del comportamiento asociadas al trastorno del espectro autista, como comportamiento antisocial, además de cambios anatómicos y esqueléticos.

“Se trata de nuevos genes derivados de transposones que están involucrados en funciones neurales complejas y que no han sido investigados hasta el momento dentro del contexto del trastorno del espectro autista y de otras patologías neurológicas. Pese a ser genes muy jóvenes en términos evolutivos, han conseguido integrarse en rutas biológicas ya establecidas, convirtiéndose en imprescindibles para el correcto funcionamiento del animal”, afirma la investigadora Cristina Vicente-García, del CABD-CSIC-UPO-JA.

La domesticación de transposones, ¿un mecanismo para originar nuevos genes funcionales?

El grupo génico BEX/TCEAL se originó por un proceso conocido como la ‘domesticación molecular de los transposones’, mediante el cual un gen que forma parte del transposón y carece de funcionalidad puede convertirse en un nuevo componente activo del genoma, el ‘transposón domesticado’, que evoluciona de manera similar al resto de genes activos.

Estas secuencias de ADN son una fuente de innovación y adaptación evolutivas en los seres vivos. “Son componentes genéticos que normalmente no tienen función o bien son perjudiciales para el genoma huésped. Sin embargo, en el caso del clúster BEX/TCEAL fueron domesticados por la maquinaria molecular del ancestro de los mamíferos placentarios. Es decir, se convirtieron en nuevos genes”, apunta Jordi García-Fernández, investigador del IBUB-UB.

Durante el proceso evolutivo, los transposones pueden perder su capacidad de saltar debido a nuevas mutaciones, que, sumadas a los efectos de la vecindad de las regiones reguladoras donde se encuentran, transforman estos componentes móviles en genes genuinamente nuevos que no han aparecido anteriormente durante la evolución.

“Es muy posible que eventos como este que describimos hayan tenido una gran importancia en el establecimiento de características únicas de los mamíferos. Nos asomamos, por lo tanto, a la función de una serie de genes que pueden haber contribuido al establecimiento de propiedades cerebrales específicas de los mamíferos placentarios”, explica Jaime J. Carvajal, del CABD-CSIC-UPO-JA.

Un proceso decisivo en la evolución de los mamíferos placentarios

Solo se conocen unos pocos genes en mamíferos placentarios, y en concreto, ningún clúster de genes, que deriven de la domesticación molecular de los transposones. Por ejemplo, las proteínas RAG1/2, que son componentes clave del sistema inmune adaptativo de los vertebrados, o las sincitinas, que han permitido el desarrollo de la placenta compleja.

“Consideramos que la domesticación de estos transposones también fue un proceso importante en el desarrollo del neocórtex en el grupo de los mamíferos placentarios, dentro del cual nos encontramos nosotros, los humanos. Así, el efecto que generó el clúster BEX/TCEAL sobre el genoma ancestral influyó en el desarrollo del cerebro de los placentarios”, subrayan los investigadores.

Aún queda pendiente estudiar catorce genes nuevos, prácticamente no estudiados hasta ahora,  que pueden estar involucrados en la formación del cerebro complejo y en las diversas manifestaciones del espectro autista. También es muy sugerente la relación virus-transposones-sistema inmune. Por ejemplo, la composición de las familias de transposones del genoma de los murciélagos es excepcional entre los mamíferos y los murciélagos son inmunes a muchas infecciones víricas, concluye García-Fernández.

noviembre 01/2020 (Dicyt)

Este análisis, publicado en la revista Circulation, describe cómo los recientes avances en la ingeniería genética y el desarrollo de fármacos condujeron al reciente y exitoso trasplante de corazones de cerdos a babuinos por un equipo en Alemania. Este pionero xenotrasplante cardíaco (implantar un corazón de una especie a otra) podría ayudar a prolongar y salvar incontables vidas humanas.

El trasplante de corazón es a menudo la única esperanza de supervivencia para los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y otras condiciones cardíacas que no responden a otros tratamientos. Un paciente que necesita un nuevo corazón típicamente espera más de seis meses para que un órgano de un donante esté disponible, y a menudo mucho más tiempo. Para muchos, la espera es demasiado larga.

El autor principal de este trabajo, Richard N. Pierson, y sus coautores discuten los avances científicos que han superado los obstáculos para el xenotrasplante cardíaco. Por ejemplo, el sistema inmunológico de los babuinos y otros primates (incluidos, presumiblemente, los humanos) reconoce los corazones de los cerdos como ‘extraños’ y los ataca, lo que provoca el rechazo de los órganos. En respuesta, los científicos han utilizado técnicas de ingeniería genética para producir cerdos cuyos órganos carecen de ciertos carbohidratos que son los principales objetivos del sistema inmunológico.

La ingeniería genética también ha ayudado a resolver otro problema con el xenotrasplante cardíaco. En los primeros experimentos, se descubrió que la incompatibilidad entre las proteínas de la sangre humana y las proteínas del revestimiento de los vasos sanguíneos de los cerdos podía causar coágulos de sangre. Pierson y sus colegas han contribuido a los esfuerzos para desarrollar y probar cerdos que están diseñados para portar los genes responsables de producir una versión humana de una proteína llamada trombomodulina, que mantiene la coagulación bajo control.

La innovación en el desarrollo de fármacos también ha hecho posible el xenotransplante cardíaco. Los receptores de los trasplantes deben tomar medicamentos que suprimen el sistema inmunológico para evitar el rechazo del órgano. «Pero esos medicamentos no funcionan cuando se coloca un órgano de cerdo en un babuino», señala Pierson, sugiriendo que la supresión inmunológica convencional tampoco funcionaría en los humanos.

Para resolver este problema, Pierson colaboró con otros investigadores para desarrollar anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas ‘costimulatorias’ conocidas como CD40 y CD154. Estos anticuerpos monoclonales evitan que las células inmunes humanas o de los babuinos ataquen los órganos de los cerdos mucho más eficazmente que los inmunosupresores convencionales.

Por último, esta revisión aborda la cuestión de si el trasplante de órganos animales a los seres humanos podría transmitir enfermedades infecciosas, una preocupación que se ha visto aumentada por la actual pandemia de coronavirus. «Eso parece bastante improbable. La culminación de mucha investigación y trabajo duro de nuestro grupo y otros en los últimos 35 años es que ahora parece que el trasplante de corazón de cerdo a humano es factible», señala Pierson.

octubre 12/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

«Dado que las variantes epigenéticas que identificamos no serían detectadas por la secuenciación del genoma, pero pueden conducir a la desregulación y el silenciamiento de genes que se sabe están vinculados con enfermedades hereditarias, nuestro trabajo muestra que algunos tipos de mutaciones que causan enfermedades no serán detectados por las pruebas genéticas estándar que solo examinan la secuencia del ADN», señala Andrew Sharp, doctor en Filosofía y profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas de la Escuela de Medicina Icahn en el Hospital Monte Sinaí.

El equipo de investigación estudió los perfiles de metilación del ADN de más de 23 000 personas, lo que constituye la primera encuesta poblacional a gran escala de defectos epigenéticos raros en el genoma humano.

El equipo identificó miles de epivariaciones, lo que demuestra por primera vez que estos son eventos relativamente frecuentes en los seres humanos. También demostraron que se asocian con frecuencia con una expresión génica anormal, y se prevé que muchos de estos afecten a genes que se sabe que subyacen a las enfermedades mendelianas. Los hallazgos indican que las epivariaciones probablemente contribuyan a una fracción significativa de muchos tipos diferentes de enfermedades genéticas.

El estudio también proporciona muchas ideas novedosas sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones, y muestra que, si bien algunas son causadas por una rara variación de la secuencia que perturba los elementos de regulación, alrededor de un tercio se producen somáticamente. Un análisis más detallado de los datos también identificó muchas expansiones repetidas de CGG novedosas que subyacen a algunas epivariaciones.

Durante la última década, han aparecido en la literatura informes aislados de defectos epigenéticos que causan enfermedades genéticas, incluidos cánceres hereditarios de mama y colon. Sin embargo, se pensó que estos eran eventos muy raros.

Los investigadores buscaron identificar la prevalencia de este tipo de mutación en el genoma humano, determinar su impacto potencial en todos los tipos de enfermedades mendelianas y obtener información sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones

septiembre 16/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Estudiar cómo la variación genética hereditaria regula la actividad de los genes en diferentes tejidos es el objetivo del Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx).

Con esta iniciativa internacional, la comunidad científica se ha propuesto construir un repositorio público completo que permita analizar la expresión de los genes y su regulación específica en tejidos.

Tras más de diez años de trabajo, esta semana se publican los resultados en un conjunto de trece artículos (cuatro en Science, uno en Cell y ocho en otras revistas científicas). Uno de ellos, liderado por la Universidad de Chicago y la Northwestern y con participación del Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad de Barcelona, muestra diferencias de sexo en la expresión génica en tejidos humanos vinculadas a la grasa corporal, al cáncer y al peso al nacer.

Si hay variantes genéticas que contribuyen a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas específicas

“El sexo biológico (XX en mujeres y XY en hombres) tiene una influencia sobre la forma en la que actúan nuestros genes, es decir, el transcriptoma humano,  y su regulación, pero desconocemos la magnitud de estos efectos y su contexto”, explica a SINC Manuel Muñoz Aguirre, uno de los autores del CRG.

“La importancia de nuestro estudio radica en que es un compendio de diferencias moleculares entre hombres y mujeres en tejidos normales que busca llenar este vacío”, añade Muñoz Aguirre. “Este compendio cimienta el camino para futuras investigaciones que busquen vincular diferencias transcriptómicas entre hombres y mujeres con rasgos complejos, por ejemplo, el riesgo de padecer alguna enfermedad”.

Sus hallazgos, publicados en Science, muestran que el sexo biológico tiene una pequeña pero extendida influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano. Los genes que se estima deben expresarse a diferentes niveles en mujeres y hombres adultos están implicados en muchos procesos biológicos distintos, incluidos la respuesta a la medicación, el control de los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, y el cáncer.

Además, el sexo tiene un efecto menor pero relevante en la contribución genética a la regulación génica. De hecho, el equipo ha descubierto conexiones que no se habían reportado con anterioridad entre genes y atributos, como el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal.

Según los autores, en el futuro este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada.

Así, este trabajo pone de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los estudios genéticos. Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas específicas (o diferenciadas),  farmacológicas específicas (o diferenciadas).

“En el futuro este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la que se considera el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona”, declara Barbara E. Stranger, autora principal del estudio en la Universidad Northwestern.

 Necesarios más estudios

Hasta ahora, las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, pero los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

En este estudio, los autores investigaron las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas. Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en alrededor de un tercio de todos los genes humanos (37 %).

A pesar de ser abundantes los efectos sexuales en la expresión génica, son mayoritariamente pequeños. El número de genes con sesgo sexual y sus efectos en el tamaño no están dominados por ningún sexo.

“Nuestro trabajo demuestra la importancia de considerar el sexo como variable biológica al momento de estudiar el genoma humano: hemos encontrado 58 asociaciones de genes con rasgos complejos que no habría sido posible identificar si no tuviéramos en cuenta el sexo”, subraya Muñoz Aguirre.

“En un futuro, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo pueden tener un papel importante para desenmarañar sus efectos de forma más extensa”, apunta Meritxell Oliva, coprimera autora en la Universidad de Chicago.

Sin embargo, a pesar de ser abundantes, los efectos sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. Igualmente, los autores también destacan que el estudio tiene diversas limitaciones, por lo que serían necesarios más estudios al respecto.

“Hemos encontrado que existen muchas diferencias (en cantidad) a nivel transcriptómico entre hombres y mujeres, pero la magnitud de estas diferencias es pequeña”, afirma el experto. “En la regulación de los genes, el sexo también influye poco. Y a escala fenotípica, es decir, características observables, muchos aspectos de la biología entre hombres y mujeres son compartidos”, concluye.

Diferencias en los telómeros

La longitud de los telómeros se considera un importante biomarcador en el envejecimiento y las enfermedades humanas, pero la mayoría de los estudios se han realizado en un único tipo de tejido: la sangre. Otro de los estudios, publicado también en Science, examina la longitud de los telómeros en más de 20 tipos diferentes de tejido humano, de casi 1.000 donantes postmortem.

“La mayoría de los estudios sobre la longitud de los telómeros humanos se centran en tipos de tejido que son fáciles de obtener de sujetos vivos, como la sangre o la saliva”, indica Kathryn Demanelis, de la Universidad de Chicago. “Queríamos ver si la longitud de los telómeros en las células de la sangre se alinea con los encontrados en otros tejidos”.

Los autores descubrieron que de los 23 tejidos que estudiaron, la longitud de los telómeros en 15 tejidos mostraba una correlación clara y positiva con la longitud en las células sanguíneas, lo que apoya su uso, de fácil obtención, como sustituto en aquellos de más difícil acceso, como el cerebro y el riñón.

“Algunos patrones se mantuvieron a través de diferentes tejidos, como los telómeros más cortos en el envejecimiento y los más largos en las personas de ascendencia africana, pero otros no, como los más largos en las mujeres. También observamos telómeros más cortos entre los fumadores en solo unos pocos tejidos”, apunta Demanelis.

Esto ayuda a aclarar los resultados contradictorios de estudios anteriores que indican las relaciones entre los rasgos individuales y la longitud de los telómeros, o la falta de ellos. “Estos resultados ayudarán a los investigadores a comprender qué aspectos de la longitud de los telómeros se deben sistemáticamente a la herencia genética frente a los que pueden verse afectados por el estilo de vida, las exposiciones ambientales o los cambios epigenéticos durante la vida de una persona”, concluyen los autores.

septiembre 13/2020 (SINC)

Referencia:

• Oliva M., Muñoz-Aguirre M.,  Guigó R., and Stranger BE. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science 369, eaba3066 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aba3066.
• The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science, Sep 11, 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776
• Kim-Hellmuth et al. (including Muñoz-Aguirre M, Wucher V, Garrido-Martín D., and Guigó R from CRG). Cell type-specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science 369, eaaz8528 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz8528

Financiación:

El CRG ha recibido el apoyo del Common Fund of the Office of the Director, U.S. National Institutes of Health, y del NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH, NIA, NIAID, y NINDS a través de la ayuda R01MH101814 (M.M-A., V.W., S.B.M., R.G., E.T.D., D.G-M., A.V.), Ministerio de Economía y Competitividad y fondos FEDER (M.M A., V.W., R.G., D.G-M.), la Fundación la Caixa ID 100010434 bajo el acuerdo LCF/BQ/SO15/52260001 (D.GM.), FPU15/03635, Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (M.M-A.).

El consorcio formado por aQuantum, el área de ingeniería del software cuántico de Alhambra IT, y las entidades Gloin y Madrija, compañías especialistas en desarrollo software y consultoría con amplia experiencia en proyectos aplicados al envejecimiento y la salud, tienen como objetivo relacionar los condicionantes genéticos, así como otras variables de la trayectoria de salud, con la reacción que los medicamentos pueden producir en las personas mayores.

Los investigadores de QSalud diseñarán los modelos científicos, metodológicos y tecnológicos necesarios para la definición de los fundamentos científicos y técnicos de un sistema de software capaz de realizar optimizaciones cuánticas, que permitan llevar a cabo simulaciones que a través de los ordenadores clásicos serían imposibles de realizar en tiempos razonables de ejecución. De esta forma, se obtendrán resultados realmente reveladores para los profesionales sanitarios sobre los tratamientos a aplicar a sus pacientes.

«La misión de este proyecto de investigación científica es, ante todo, humana: dar respuesta sostenible a las enfermedades y necesidades derivadas del envejecimiento«, afirma Guido Peterssen, aQuantum Team Leader y director del proyecto QSalud.

Los resultados del proyecto de investigación no solo tendrán una repercusión humana, sino también económica, ya que permitirán el desarrollo de soluciones capaces de optimizar las inversiones que los sistemas de salud realizan en la financiación de fármacos y, además, prestar especial atención a los efectos adversos que puedan generar algunos medicamentos en determinados pacientes y así evitarlos.

La informática cuántica al servicio de la salud

«QSalud nos coloca a la cabeza de la investigación mundial en este campo por tres factores: pretendemos resolver la hipótesis de que existe una relación entre los condicionantes fisiológicos y genéticos de una persona mayor y su historial de consumo de medicamentos; además, investigaremos los factores más relevantes que permitan evitar los efectos adversos y los fallos en los tratamientos farmacológicos; y, con todo ello, definiremos un entorno metodológico y tecnológico que permitirá el futuro desarrollo de soluciones sanitarias que utilicen la informática cuántica para la optimización personalizada de la administración de medicamentos», indica Peterssen.

Los miembros del Consorcio detallan que tienen entre sus objetivos explotar los resultados de la investigación del proyecto QSalud para desarrollar los artefactos necesarios de una plataforma híbrida clásico/cuántica especializada en servicios para la farmacogenómica aplicada al envejecimiento.

La ejecución de esos desarrollos futuros se realizará tanto individualmente, como colectivamente a través de aQuantum Partner Network, la red de colaboración de aQuantum de la que forman parte activa todas las empresas del Consorcio, lo que transmite garantía de continuidad de la investigación hasta la futura aplicación práctica de sus resultados.

El proyecto QSalud, que se prevé que finalice en diciembre de 2023, fue presentado al programa «MISIONES» del Centro para el Desarrollo de Tecnología Industrial (CDTI) del Ministerio de Ciencia e Innovación, dando comienzo su ejecución en el mes de agosto de 2020.

septiembre 10/2020 (Portaltic/EP). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un equipo liderado por el biólogo molecular español Guillermo Montoya en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, ha logrado determinar y analizar la estructura atómica del sistema CRISPR más complejo y de mayor tamaño conocido hasta ahora.

El sistema, descrito en un estudio que se publica en la revista Molecular Cell, se denomina Cmr-β y pertenece al subgrupo CRISPR Cas tipo III-B. Los investigadores han utilizado una tecnología avanzada de criomicroscopía electrónica (CryoEM) para mapearlo.

CRIPSPR Cas Cmr-β puede , entre otras cosas, “eliminar el ARN del invasor específicamente y el ADN y ARN de una sola hebra de manera inespecífica, por lo tanto, funciona como una trituradora de ácidos nucleicos”, dice Montoya

«Hemos resuelto el mayor y más complicado sistema CRISPR Cas visto hasta ahora que elimina el material genético de virus bacterianos u otro tipo de invasores. Gracias a esta información, hemos logrado entender cómo funciona a nivel molecular», dice Montoya a SINC.

El investigador aclara que “será muy difícil que este complejo proteico pueda ser usado para la edición de genes como se hace con las famosas tijeras moleculares CRISPR Cas9, debido a su complejidad y a su tamaño, ya que es alrededor de cinco veces mayor”.

Sin embargo, opina que en el futuro este sistema “podría ser clave para entender la respuesta inmunitaria de las bacterias y tener aplicación en la lucha contra la resistencia a los antibióticos”.

Lucha contra los fagos invasores

CRISPR se encuentra en organismos procariotas (bacterias y arqueobacterias) y está involucrado en su sistema inmunitario, donde tiene una función clave en la constante lucha contra los fagos invasores, virus específicos de bacterias.

Según Montoya, CRISPR Cas Cmr-β puede tener además potencial terapéutico. En el futuro, podríamos ser capaces de utilizarlo para el diagnóstico de problemas de salud que hasta el momento se nos escapaban. Ahora, nuestro objetivo es buscar una aplicación para este sistema», destaca el investigador.

En el nuevo estudio, Montoya y su equipo han investigado los mecanismos detrás de la respuesta inmunitaria de Cmr-β contra estos fagos y cómo se regula.

Nuestros hallazgos destacan las diversas estrategias de defensa de la familia CRISPR de tipo III. También hemos identificado una subunidad única llamada Cmr7, que parece controlar la actividad del complejo proteico, y creemos además que puede defenderse contra posibles proteínas virales anti-CRISPR, detalla Nicholas Heelund Sofos, coautor del estudio.

Una empresa para mejorar el diagnóstico y el tratamiento con CRISPR

Guillermo Montoya, junto con Stefano Stella, uno de los investigadores de su equipo, han creado empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dicen a SINC, es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

La nueva compañía, creada a finales de 2019, es un spin off de la Universidad de Copenhague y ha recibido subvenciones de fundaciones danesas de cerca de 500 000 euros para su puesta en marcha.

Montoya explica que la firma está ahora mismo centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento de las tijeras moleculares de edición genética CRISPR-Cas12, que “tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos”, señala.

Por su parte, Stefano Stella indica que “Cas12a es la herramienta de edición de próxima generación, gracias a su mayor especificidad en comparación con la proteína Cas9, que fue la primera enzima CRISPR descubierta en 2012″.

agosto 24/2020 (SINC)

Referencia:

Sofos N. , Feng M., Stella S., Pape T., Fuglsang A., Lin J., Huang Q., Yingjun L, She Q., Montoya G.. “Structures of the Cmr-β Complex Reveal the Regulation of the Immunity Mechanism of Type III-B CRISPR-Cas”. Molecular Cell . 2020.

Durante una intervención en el espacio televisivo Mesa Redonda, científicos cubanos resaltaron la creación en solo tres meses de un candidato vacunal contra esta dolencia, cuya primera etapa de ensayos clínicos comenzará el 24 de agosto.

«Soberana 01 es el nombre del ensayo clínico; pero el pueblo la denominó (a la vacuna) desde el principio Soberana», explicó el doctor en Ciencias, Vicente Vérez, director general del Instituto Finlay de Vacunas.

Aseguró que Soberana será el nombre comercial de la vacuna para la utilización en el país.

Este logro de la ciencia en la nación caribeña está dedicado al líder histórico de la Revolución cubana, Fidel Castro Ruz, y representa al pueblo, añadió Vérez.

«Gracias a él nosotros estamos aquí (…) yo soy hijo de un obrero, de una familia humilde, si no hubiese existido la Revolución, yo no hubiese podido estudiar. Soy científico gracias a la Revolución. Y eso no se puede olvidar», expresó.

El 19 de mayo, el presidente de Cuba, Miguel Díaz-Canel, exhortó a los profesionales de la ciencia de este país a producir una vacuna nacional para tener soberanía.

Desde entonces, los especialistas del Instituto Finlay de Vacunas, en alianza con otros centros de investigación nacional, trabajaron intensamente para obtener resultados inmediatos.

Precisamente, este 18 de agosto se anunció Soberana 01, que se encuentra en las fases I y II, de seguridad y respuesta inmune, respectivamente, las cuales deben concluir en noviembre, y en caso de ser positivas permitirán hacer una evaluación de eficacia (fase III).

Para desarrollar el fármaco, la investigación incluye a 676 personas de 19 a 80 años de edad.

El Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos precisó que el estudio será aleatorizado, controlado, adaptativo y multicéntrico, y persigue evaluar la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad del candidato en un esquema de dos dosis.

Durante el desarrollo de este candidato vacunal, el Centro para el Control Estatal de medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed) ha realizado una rigurosa evaluación de todos los aspectos químicos, farmacéuticos, biológicos, preclínicos y clínicos.

Este centro es una autoridad reguladora de referencia internacional, que conoce la industria farmacéutica cubana, registra sus productos, certifica sus buenas prácticas clínicas, aprueba los ensayos de cada uno de los proyectos y vigila sus productos.

Realiza un acompañamiento regulatorio a productos innovadores como es el caso de este candidato vacunal, en cuyo proceso participa desde el comienzo, precisó la ingeniera Yaquelín Rodríguez, subdirectora del Cecmed.

agosto 20/2020 (Prensa Latina) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El descubrimiento, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, sugiere que un tratamiento poderoso para una enfermedad mortal que actualmente no tiene otra cura que el trasplante de pulmón puede estar a pocos años de iniciar los ensayos clínicos en humanos.

«Este estudio es el primero en identificar al barasertib como un candidato antifibrótico. Eso es importante porque hasta ahora no hay tratamientos para la FPI que parezcan revertir el proceso subyacente que causa la enfermedad», explica uno de los líderes del trabajo, Satish Madala.

Los científicos creen que una combinación de predisposición genética y factores ambientales desencadenan la FPI, pero las causas y mecanismos exactos siguen siendo desconocidos. En la actualidad, hay dos medicamentos aprobados que pueden ayudar a retrasar la enfermedad: Ofev (nintedanib) y Esbriet (pirfenidona). Pero ambos pueden causar efectos secundarios graves. Los médicos también utilizan el suplemento de oxígeno y otros métodos de control de los síntomas para prolongar la supervivencia. Sin embargo, en última instancia, las personas con FPI han necesitado un trasplante de pulmón, pero el suministro de órganos de donantes es limitado.

En este nuevo estudio, los autores revelan que un gen llamado aurora quinasa B (AURKB) se expresa en altos niveles dentro de las células del tejido de cicatrización del pulmón (también conocido como fibroblastos). Esta expresión genética parece estar impulsada por múltiples factores de crecimiento y un factor de transcripción llamado tumor de Wilms 1, según el estudio.

El equipo utilizó varias tecnologías para buscar entre cientos de posibilidades para encontrar esta conexión genética, incluyendo datos de expresión génica de pacientes con FPI, firmas de transcripción de células aprobadas y en investigación tratadas con fármacos, y una herramienta de software desarrollada en Cincinnati Children’s llamada ToppFun. Una vez que el equipo identificó la participación de barasertib, un conocido inhibidor de AURKB, exploraron la relevancia terapéutica, la mecánica subyacente y las vías de objetivo relacionadas con la fibrosis pulmonar.

El barasertib, desarrollado por AstraZeneca, es un potente inhibidor de la aurora quinasa que se ha mostrado prometedor como potencial tratamiento contra el cáncer. De hecho, el fármaco está siendo estudiado en ensayos clínicos de fase I/II como posible tratamiento para la leucemia mieloide aguda (LMA).

Los colaboradores en este estudio usaron el fármaco para tratar ratones que fueron inducidos a desarrollar una enfermedad pulmonar que imita la FPI humana. Descubrieron que la inhibición de la actividad de la AURKB ayudó a los ratones de múltiples maneras.

Aquellos tratados con barasertib antes de desarrollar la fibrosis pulmonar tenían menos probabilidades de hacerlo una vez que se inducía la formación de cicatrices. Una vez que la fibrosis había comenzado, la introducción del medicamento retrasó significativamente el progreso de la enfermedad, principalmente al causar una muerte celular más rápida entre los fibroblastos. Los resultados del tratamiento incluyeron menos tejido cicatricial, mejor elasticidad pulmonar y una mejor función pulmonar en general.

agosto 13/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio pionero en su campo, engloba un total de 388 participantes con síndrome de Down y 242 individuos de control sanos, y analiza biomarcadores bioquímicos, de neuroimagen y cognitivos.

El trabajo se recoge en la revista The Lancet, y ha sido liderado por la Unidad Alzheimer Down del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y la Fundación Catalana Síndrome de Down, en colaboración con investigadores de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y ha contado con el impulso de la Fundación “la Caixa”, que ha destinado 923 000€ durante los tres años de investigación.

«La esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado de forma exponencial en las últimas décadas fruto de los avances médicos y del tratamiento de las comorbilidades asociadas al síndrome. Desgraciadamente, esta mayor esperanza de vida ha revelado un riesgo muy elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer entre esta población debido a que en cromosoma 21, que estas personas tienen triplicado, se encuentra el gen de la proteína precursora de la amiloide.  El inicio de la enfermedad se manifiesta normalmente al principio de la cincuentena, y el riesgo acumulado de sufrir Alzheimer a los 60 años es superior al 90 %», informa el Sant Pau.

Los resultados del trabajo de investigación muestran que los cambios en los biomarcadores cognitivos, bioquímicos y de imagen en los usuarios con síndrome de Down se expanden durante más de 20 años. Esto establece una larga fase preclínica en la que los biomarcadores siguen un orden previsible de cambios antes de la aparición de la demencia de la enfermedad de Alzheimer y en un orden y temporalidad sorprendentemente similares a las descritas en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante, forma de la enfermedad causada por una alteración genética que tiene una aparición precoz (frecuentemente antes de los 55 años).

Los cambios más precoces comienzan a los 30 años de edad, con la disminución de los valores de amiloide en líquido cefalorraquídeo (LCR) yi un aumento de las concentraciones plasmáticas de neurofilamento (un marcador de neurodegeneración), seguido por un aumento de las concentraciones de la proteína tau en LCR y por reducciones en el metabolismo cerebral. A los 40 años se produce atrofia cerebral juntamente con un deterioro cognitivo que evoluciona hasta un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer prodrómica o fase sintomática de la enfermedad y, eventualmente, a una demencia por enfermedad de Alzheimer a los 50 años.

El conocimiento de esta fase preclínica de la enfermedad ofrece una magnífica ventana de oportunidades para intervenir antes de que los síntomas se desarrollen. Entender el patrón de cambios en los diferentes biomarcadores es crucial para el diseño de ensayos clínicos en el síndrome de Down, destinados a prevenir o moderar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en esta población, ya que estos biomarcadores podrían ser útiles para seleccionar las dianas terapéuticas y para monitorizar la progresión de la enfermedad o la respuesta a un potencial tratamiento.

Varias implicaciones

En primer lugar, apoyan el concepto de síndrome de Down como una forma genéticamente determinada de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios en el cerebro se desarrollan durante décadas antes del inicio de los primeros síntomas. Este concepto de enfermedad genéticamente determinada, asimila el síndrome de Down con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, lo que tiene un gran efecto en el manejo del paciente y en el asesoramiento familiar de los adultos con síndrome de Down.

En segundo lugar, los resultados muestran que la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down es cualitativamente igual que en la población general. Los cambios bioquímicos en su dirección y magnitud son similares a los descritos en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante. Los mapas de atrofia, hipometabólicos y de amiloidosis también son similares a los descritos en las formas esporádicas y aotosómicas dominantes de la enfermedad.

En tercer lugar, muestra que el aumento precoz de los niveles de neorofilamentos en plasma y el hipometabolismo cerebral se produce mucho antes de los que se pensaba en individuos con síndrome de Down. Lo que significa que el daño cerebral, la neurodegeneración empieza años antes de lo que se pensaba, subrayando  la necesidad de intervenciones más precoces.

En cuarto lugar, tanto la larga fase preclínica como las similitudes con la enfermedad de Alzheimer en la población general, convierten en la población con síndrome de Down, como ya lo era la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, en un modelo adecuado para los estudios farmacológicos de prevención (ensayos clínicos) de la enfermedad de Alzheimer. Estos ensayos son indispensables para las personas con  síndrome de Down, pero podrían resultar beneficiosas para la población general. La enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down podría ser más fácil de curar que en la población general.

En resumen, el Sant Pau destaca que: este estudio muestra que los  tipos y la temporalidad de los cambios de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down son los mismos que los que se producen en la población general. El conocimiento de la larga fase preclínica es el primer paso esencial para el desarrollo de futuras terapias que consiguen retrasar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down y, puede ser, en la población general. Es posible que la mejor forma de luchar con la enfermedad de Alzheimer en la población general, sea ayudar a las personas con síndrome de Down a vencer su propia enfermedad.

agosto 11/2020 (Diario Médico)

Todo esto es bastante inexplorado porque durante mucho tiempo, fue una enzima muy incomprendida, reconoce Sonia Sharma, profesora asociada de LJI y autora principal del nuevo estudio.

Pero demostramos que la actividad metabólica de esta enzima, ADA2, es muy importante para restringir el sistema inmune tanto en las células vasculares como en las células inmunes.

El laboratorio de Sharma se dedica a descubrir los primeros orígenes celulares y moleculares de la inflamación. Su trabajo la ha llevado a centrarse en las células del estroma, que pueden iniciar la inflamación como resultado del daño celular, la transformación o la infección.

Este grupo de células incluye las células endoteliales que recubren su sistema vascular. Debido a que las células endoteliales están en contacto constante con su sangre, están en una buena posición para dar la alarma cuando detectan virus, bacterias, células tumorales o daños en los tejidos. Este tipo de detección temprana se denomina respuesta inmune innata y constituye la base de la inflamación posterior.

«Creemos que la capacidad de las células del estroma para detectar las amenazas patógenas tempranas es probablemente muy importante para coordinar y desarrollar inicialmente la magnitud, duración y calidad de la respuesta inmunológica posterior, dice Sharma,  y determinar en última instancia si la respuesta inmunológica es de naturaleza protectora o patógena».

Sharma y sus colegas observaron un grupo de genes de enfermedades humanas no caracterizadas vinculadas a enfermedades autoinmunes similares al lupus que causan inflamación sistémica de múltiples órganos o vasculitis. Todas las enfermedades estaban relacionadas con mutaciones de un solo gen, pero en la mayoría de los casos nadie había descubierto exactamente cómo cada mutación afecta el sistema inmune innato.

Para el nuevo estudio, los investigadores preguntaron si alguno de los genes vinculados a la enfermedad juega un papel en cómo las células del estroma responden a las amenazas al iniciar una respuesta inmune innata.

Su búsqueda los condujo a una enzima llamada ADA2, que está mutada en la enfermedad por deficiencia de ADA2 (DADA2), y cuya pérdida estimuló una respuesta inmune innata robusta en las células endoteliales deficientes en ADA2 y en los glóbulos blancos llamados monocitos.

Los investigadores estaban intrigados. Aunque ADA2 estaba implicado como un marcador biológico para la infección y la inflamación, ADA2 no se considera un jugador funcional en el sistema inmune. En cambio, esta proteína con actividad enzimática metabólica se consideró en su mayoría redundante con su primo, ADA1, que descompone las moléculas inmunomoduladoras llamadas nucleósidos de purina. Sharma dice que ADA2 fue malentendido.

«Durante mucho tiempo, ADA2 fue ignorado, nadie pensó que hiciera nada,  dice Sharma. Lo que sabemos ahora es que tanto ADA1 como ADA2 juegan un papel mucho más matizado en la regulación de la bioactividad de los nucleósidos de purina, que son potentes moléculas de señalización para el sistema inmune».

De hecho, dos estudios de 2014 vincularon la pérdida genética de ADA2 con la afección inflamatoria DADA2, que es un síndrome de vasculitis de inicio en la infancia. El nuevo estudio le dio a Sharma el ímpetu para investigar más a fondo el papel funcional de ADA2 en la inflamación.

Sharma y sus colegas demostraron que la actividad de la enzima ADA2 inhibe naturalmente la respuesta inmune innata al restringir la producción de una citocina llamada interferón beta tipo 1. Aunque el interferón beta tipo 1 es una molécula protectora contra las infecciones virales y el cáncer, demasiado interferón beta tipo 1 causa inflamación dañina, como se observa en DADA2 y lupus.

El nuevo hallazgo del laboratorio de Sharma es el primero en mostrar que la actividad enzimática metabólica de ADA2 puede desempeñar un papel en la regulación de la inflamación vascular. «La pérdida de ADA2 impulsa la desregulación metabólica que a su vez impulsa la desregulación inmune y la inflamación, por lo que lo que identificamos fue un nuevo eje inmunometabólico», apunta Sharma.

De este modo, el papel de ADA2 en la enfermedad tenía sentido. Sharma dice que una mejor comprensión de ADA2 y el metabolismo de nucleósidos de purina puede abrir la puerta a nuevas terapias para tratar DADA2 y otros tipos de inflamación sistémica de múltiples órganos. Ella cree que atacar las raíces de estas enfermedades probablemente requerirá un enfoque de terapia génica o trasplantes de médula ósea para reconstituir ADA2 en pacientes que no pueden producir la enzima por sí mismos.

«Creo que nuestro estudio sugiere que se debe buscar el tratamiento más simple para corregir la desregulación metabólica; en última instancia, debemos reconstituir esta actividad enzimática particular en los pacientes», señala.

En el futuro, Sharma planea seguir estudiando la función ADA2 en células humanas y desarrollar modelos in vivo de deficiencia de ADA2. También ve un vínculo entre la investigación ADA2 y los estudios COVID-19.

El laboratorio de Sharma está estudiando actualmente cómo el nuevo coronavirus puede infectar las células endoteliales del estroma y otras células involucradas en la estimulación de la respuesta inmune innata del cuerpo.

Esperan arrojar luz sobre cómo la patogénesis viral está relacionada con complicaciones vasculares y el Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) recientemente descrito, que tiene similitudes con la enfermedad de Kawasaki y DADA2. Al rastrear la actividad de ADA2 y los niveles de nucleósidos de purina en la sangre de pacientes con COVID-19, el laboratorio de Sharma puede ver si el virus realmente está apuntando al sistema vascular.

«Estamos estudiando pacientes con COVID ahora para ver si la actividad de ADA2 o los nucleósidos de purina cambian», concluye Sharma.

agosto 10/2020 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El genoma humano contiene unos 20 000 genes encargados de codificar proteínas, esas moléculas que desempeñan gran variedad de funciones dentro de una célula: estructurales, mecánicas, bioquímicas y de señalización. Sin embargo, las partes codificantes de nuestros genes solo representan alrededor del 2 % de todo el genoma.

Durante las últimas dos décadas, los científicos han estado tratando de averiguar qué hace el 98 % restante de nuestro ADN. Uno de los grandes desafíos ha sido el mapeo de los elementos funcionales –las regiones que determinan el grado de expresión de los genes– en ese alto porcentaje.

El proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN (más conocido como ENCODE) se creó en 2003, poco después de la primera secuenciación completa del genoma humano, con el objetivo de crear un catálogo de dichos elementos funcionales y perfilar su papel en la regulación génica.

 “El proyecto ENCODE ha abierto nuevas fronteras anteriormente desconocidas para entender el código de la vida humana”, explica Manuel Muñoz Aguirre, investigador del CRG y uno de los autores de este macroestudio

Desde entonces, miles de investigadores de todo el mundo se han valido de sus datos para arrojar luz sobre la biología del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la genética humana, entre otros. Esta semana, una colección de 14 artículos en la revista Nature hace pública la tercera fase de este programa, que proporciona nuevos hallazgos sobre la organización y función del genoma.

En 2007, la fase piloto buscó elementos funcionales en el 1 % del genoma de unas pocas líneas celulares humanas. Cinco años más tarde, la segunda fase amplió la búsqueda a todo el genoma en más líneas celulares humanas. Ahora, la última fase ha generado el catálogo más completo, con células tomadas directamente de tejidos.

El equipo, formado por un consorcio internacional de aproximadamente 500 científicos, ha conseguido publicar un registro online de más de 1 200 000 candidatos a elementos funcionales del ADN en el genoma humano y roedor –muy similares genómica y biológicamente–, un logro que ayudará a revelar cómo la variación genética da forma a la salud y las enfermedades humanas.

“Si pensamos en el genoma como un libro, los resultados de este estudio representan un antes y un después en la descripción de sus capítulos, letras y contenido”, explica a Sinc Manuel Muñoz Aguirre, investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y uno de los autores de un estudio complementario realizado con datos de ENCODE. “Este proyecto ha abierto nuevas fronteras para entender el código de la vida humana”.

“Entender la composición del genoma humano es vital para deducir los mecanismos que forman parte de los procesos biológicos normales, así como los que tienen un papel en la manifestación de enfermedades”, añade Muñoz Aguirre.

Por qué es importante este catálogo

El propósito principal de ENCODE es identificar y caracterizar los elementos del genoma que podrían tener un rol potencial en la regulación de los genes, algo fundamental para avanzar en el conocimiento sobre cómo funciona el cuerpo humano.

Además, esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora. “Es un compendio tan amplio de datos biológicos que puede servir como base para contestar muchos tipos de preguntas diferentes acerca del funcionamiento de nuestro cuerpo”, apunta Muñoz Aguirre. “Es un proyecto ejemplar de colaboración científica desde distintas partes del mundo”.

Esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora: ha motivado más de 2 000 publicaciones de expertos no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos del proyecto

Estos esfuerzos en la ciencia abierta han dado como resultado más de 2 000 publicaciones de investigadores no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos generados por el proyecto.

Sobre cómo estos hallazgos pueden cambiar la forma en la que nos enfrentamos a distintas patologías, el experto del CRG lo tiene claro: “Caracterizar los elementos reguladores en nuestro genoma es indispensable para describir cómo este puede cambiar al cursar una enfermedad”.

En el caso del cáncer, donde ocurren muchas mutaciones y cambios en el genoma, saber si estas mutaciones afectan a los elementos reguladores puede ayudar a los equipos investigadores a entender cómo funcionan los distintos mecanismos detrás del tumor –así como de otras patologías–, e identificar tratamientos potenciales.

Llevar el ARN a la genómica

Otros trabajos de la colección utilizan los datos de ENCODE para revelar los principios que rigen el funcionamiento de algunos elementos funcionales. Por ejemplo, los expertos mapearon las interacciones de la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) en 24 tipos de células humanas y descubrieron que las diferencias en el bucle de cromatina entre los tipos de células pueden afectar a la expresión de los genes.

Los resultados también pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Además, los investigadores han identificado muchos sitios adicionales que codifican las moléculas de ARN que probablemente influyan en la expresión de los genes. Estas secuencias de ARN no se traducen en proteínas, sino que actúan de diversas maneras para controlar la cantidad que se produce a partir de los genes codificantes.

También se ha explorado el papel regulador de los elementos reguladores en cis –regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos– durante el desarrollo prenatal de los mamíferos en los ratones.

Así, tres de los artículos publicados presentan información sobre los ratones fetales durante ocho etapas de desarrollo. Los resultados pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Solo cinco grupos de células en el cuerpo

En una publicación en Genome Research, complementaria al informe ENCODE, un equipo dirigido por Thomas Gingeras del Laboratorio Cold Spring Harbor (CHSL) de EE UU y Roderic Guigó del CRG detalla que las células del cuerpo humano pueden clasificarse en cinco grupos principales.

Los investigadores crearon esta nueva clasificación monitorizando el transcriptoma (conjunto de transcripciones de genes) de las células primarias en múltiples órganos. Los cinco grupos celulares actúan como bloques de construcción fundamentales, a partir de los cuales se ‘ensamblan’ los tejidos y órganos del cuerpo humano.

ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero no fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras

Basándose en la expresión de estos genes, los autores estimaron la composición celular de los tejidos, y descubrieron que esta composición refleja los rasgos fenotípicos de los tejidos y cambia con la edad, el sexo y los estados de enfermedad.

“Entender esto es un buen primer paso para la caracterización de lo que ocurre en una patología”, declara Muñoz Aguirre. “Al contrastar la información entre individuos enfermos y saludables, tendremos una pista para entender qué puede salir mal en las células”.

El proyecto ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase, empleando nuevas tecnologías e investigando tipos de células adicionales. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero en realidad no tiene fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras.

agosto 09/2020 (SINC)

Referencias:

• Expanded encyclopaedias of DNA elements in the human and mouse genomes. DOI 10.1038/s41586-020-2493-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2493-4
• Perspectives on ENCODE. DOI 10.1038/s41586-020-2449-8 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2449-8
• A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins. DOI 10.1038/s41586-020-2077-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2077-3
• Landscape of cohesin-mediated chromatin loops in the human genome. DOI 10.1038/s41586-020-2151-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2151-x
• Occupancy maps of 208 chromatinassociated proteins in one human cell type. DOI 10.1038/s41586-020-2023-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2023-4
• An atlas of dynamic chromatin landscapes in mouse fetal development. DOI 10.1038/s41586-020-2093-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2093-3
• Spatiotemporal DNA methylome dynamics of the developing mouse fetus. DOI 10.1038/s41586-020-2119-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2119-x
• The changing mouse embryo transcriptome at whole tissue and single-cell resolution. DOI 10.1038/s41586-020-2536-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2536-x
• Global reference mapping of human transcription factor footprints. DOI 10.1038/s41586-020-2528-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2528-x
• Index and biological spectrum of human DNase I hypersensitive sites. DOI 10.1038/s41586-020-2559-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2559-3
• An integrative ENCODE resource for cancer genomics. DOI 10.1038/s41467-020-14743-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-14743-w
• Transcriptional activity and strain-specific history of mouse pseudogenes. DOI 10.1038/s41467-020-17157-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-17157-w
• Detecting sample swaps in diverse NGS data types using linkage disequilibrium. DOI 10.1038/s41467-020-17453-5 https://www.nature.com/articles/s41467-020-17453-5
• Supervised enhancer prediction with epigenetic-pattern recognition and targeted validation. DOI 10.1038/s41592-020-0907-8 https://www.nature.com/articles/s41592-020-0907-8

El cerebro humano está compuesto por miles de tipos de neuronas distintas. Esta diversidad neuronal permite que cada tipo lleve a cabo una función distinta. Sin embargo, en la actualidad todavía no se conoce con exactitud el mecanismo de generación de las distintas clases que existen. “Todas las neuronas proceden de células madre que proliferan durante el desarrollo del cerebro”, explica Jorge García-Marqués. “Como ocurre con las personas, cada neurona tiene un origen distinto.

Pensamos que una razón fundamental para que dos neuronas sean distintas es la familia a la que pertenecen. La nueva herramienta, denominada Clades (siglas de Cell lineage access driven by an edition sequence), permitirá conocer su procedencia, algo que hasta ahora ha resultado complicado con la tecnología existente”.

Inicialmente Clades se creó para trazar familias de neuronas en el cerebro de la mosca del vinagre y del pez cebra, pero las aplicaciones de esta tecnología van mucho más allá. “Como si se tratase de un ordenador, las células ejecutan órdenes genéticas previamente programadas con el sistema, una detrás de la otra, lo que activa e inactiva genes siguiendo la secuencia deseada”, explica la investigadora Isabel Espinosa-Medina, que participa en el proyecto y actualmente desarrolla esta técnica en mamíferos en el Howard Hughes Medical Institute en Estados Unidos.

Reparación y reprogramación

Basada en la nueva técnica de edición genética CRISPR, la herramienta abre la puerta al desarrollo de tipos celulares concretos para sustituir su pérdida en algunos tipos de lesiones y enfermedades neurodegenerativas. Esta herramienta permite identificar la historia genética anterior de una neurona hasta que ha llegado a ser lo que es, y programar a la carta la activación secuencial de cascadas genéticas de diferenciación.

Ambas cosas son fundamentales para lograr la reparación y reprogramación el cerebro. “Si pudiéramos recuperar esos tipos celulares podríamos mejorar la vida del enfermo. Aunque hoy en día podemos generar neuronas en el laboratorio, sigue siendo imposible producir un tipo de neurona concreta, ya que faltan las herramientas genéticas que permitan imitar lo que ocurre cuando nuestro cerebro se desarrolla dentro del útero. El método Clades puede activar y desactivar la expresión de genes concretos en orden, que es exactamente lo que ocurre durante el desarrollo de los distintos tipos celulares”, concluye García-Marqués.

agosto 04/2020 (Diario Médico)

Un equipo multidisciplinario de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid,  ha logrado un embarazo y el nacimiento de un bebé sano e histocompatible con su hermano mayor, afectado por anemia falciforme, que podrá por tanto ayudar a su tratamiento para su correspondiente curación.

“El hito conseguido, que va a permitir que su hermano enfermo pueda recibir su médula ósea donada por él, se logra muy pocas veces; de ahí su importancia y el avance que supone para la prevención y tratamiento de estas enfermedades”, afirma Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética del hospital madrileño.

Las posibilidades de éxito de obtener embriones sanos e histocompatibles en este tipo de situaciones no son altas, «alcanzándose en menos de un 20 por ciento de los casos”, añade Corazón Hernández, jefa de la Unidad de Reproducción Asistida.

Única terapia eficaz 

Una vez logrado, la pequeña de la familia, nacida a principios de mayo, podrá convertirse a partir de los 2 años de edad en donante de médula ósea para su hermano mayor, que ahora tiene 4 años y que, diagnosticado nada más nacer de esta enfermedad grave y hereditaria que deforma y reduce los glóbulos rojos dificultando la circulación sanguínea y causando desde anemia crónica hasta obstrucciones vasculares y microinfartos en distintos órganos, solo tenía esta opción como alternativa terapéutica eficaz.

“Este éxito ha sido fruto del esfuerzo y coordinación de un equipo multidisciplinario formado por genetistas, hematólogos, embriólogos, ginecólogos, obstetras y neonatólogos, entre otros especialistas, pero sobre todo de las condiciones idóneas de la pareja para abordar el tratamiento, principalmente la juventud de la madre, que tiene 28 años”, explica Hernández, haciendo hincapié en que, si bien “el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) supone la máxima expresión de la medicina preventiva, cuanto antes se demanden este tipo de tratamientos, más fácil es conseguir el objetivo, como ha sido el caso”.

El Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz figura entre los pocos del Sistema Nacional de Salud que ofrecen DGP, técnica dirigida a evitar la implantación de embriones, y el consiguiente nacimiento de individuos, con enfermedades genéticas graves, sin tratamiento eficaz y que comprometen la calidad de vida de quienes las sufren, y cuya existencia ya se conoce en la familia. “Fundamentalmente, el DGP está enfocado a las enfermedades raras, que actualmente tienen muy pocas opciones terapéuticas, una de las cuales es precisamente su prevención a través de esta técnica”, señala Ayuso.

Adicionalmente, hay un tipo específico de DGP que es el diagnóstico e identificación de embriones histocompatibles, posibles donantes de médula ósea, con el doble propósito de que “una pareja engendre un niño sano y, al mismo tiempo histocompatible, para que pueda solucionar el problema, a través de la donación de médula ósea de un hermano concebido con tal propósito, de otro hermano que ya ha nacido con una enfermedad rara y que existe en la misma familia”, apunta  Isabel Lorda, jefe asociado del Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz.

Embriones libres de enfermedad 

Ana Bustamante, especialista en Genética, explica que este tipo de selección embrionaria requiere un estudio genético previo, y que la enfermedad motivo de estudio esté perfectamente identificada, como era el caso de la anemia falciforme, cuya mutación causante es conocida e identificable, y una búsqueda de marcadores del genoma para estudiar y seleccionar dos regiones dentro del mismo: la relacionada con la enfermedad y la relacionada con la histocompatibilidad para poder ser donante de su hermano.

Una vez detectados los marcadores a utilizar y confirmar que el estudio era factible, la pareja pasó a la Unidad de Reproducción Asistida donde, como apunta Luz Rodríguez, especialista de esta, una estimulación ovárica controlada permitió obtener numerosos ovocitos, que se inseminaron y convirtieron en un número importante de embriones. “Tras tres días de cultivo, fueron biopsiados para realizar el citado estudio genético, y aquellos identificados como libres de enfermedad e histocompatibles fueron seleccionados como aptos para una posible transferencia uterina”, añade. Uno de estos embriones transferido dio lugar a un embarazo.

Así, recuerda Ester Arango, especialista del Servicio de Obstetricia y Ginecología de la Fundación Jiménez Díaz, la madre vivió un embarazo de bajo riesgo y un parto a término y natural durante el que  la recogida de la muestra de sangre del cordón para realizar la donación dirigida estuvo perfectamente coordinada por parte de todo el equipo médico. 

Una vez nacido el bebé, el Servicio de Genética del hospital comprobó la ausencia de enfermedad, y el Centro de Transfusiones de la Comunidad de Madrid, avaló su histocompatibilidad con su hermano mayor, confirmando así que el proceso había sido correcto, apunta Maria José Trujillo-Tiebas, jefe asociado del servicio.

julio 31/2020 (Diario Médico)

Los resultados del estudio publicado en Science son preliminares, pero podrían servir para desarrollar herramientas de edición genética más eficaces.

El mundo microbiológico también tiene sus leones y hienas. Como en los documentales de naturaleza, existe una lucha encarnizada por la supervivencia en forma de carrera armamentística evolutiva. Un estudio publicado en la revista Science revela que una de las piezas de esta intricada competición microscópica podría ser aprovechada para la edición genética.

La importancia de esta enzima reside en su tamaño ultracompacto, la mitad en comparación con Cas9, una de las más utilizadas en biotecnología

Las secuencias CRISPR han saltado a la fama por su uso en herramientas de edición genética, pero la función original que desempeñan en la naturaleza es mucho más humilde. Estas repeticiones en el genoma de bacterias y arqueas contienen el material genético de sus enemigos, los virus bacteriófagos. Gracias a ellas pueden detectarlos y eliminarlos mediante una proteína nucleasa asociada a estas repeticiones, Cas, que los corta en pedazos. En otras palabras, las secuencias CRISPR son un sistema de defensa contra invasores.

Ahora, el equipo de la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna, catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California en Berkeley, Estados Unidos, ha encontrado un nuevo ejemplo allí donde menos cabría esperar: en un enorme bacteriófago, Biggiephages. “Todos los sistemas CRISPR-Cas conocidos fueron descubiertos en bacterias y arqueas, a las que protegen contra los fagos”, explica el microbiólogo de la universidad estadounidense y coautor del estudio, Basem Al-Shayeb. “Pero CasΦ ha sido hallada de momento solo en virus”. 

Al-Shayeb asegura que la importancia de esta enzima reside en su tamaño ultracompacto, “la mitad en comparación con Cas9”, una de las más utilizadas en biotecnología. Su colega Patrick Pausch añade que CasΦ es “fascinante” porque puede llevar a cabo las dos funciones de una nucleasa con tan solo un único centro activo, procesar las guías de ARN y usarlas luego para cortar el ADN del virus invasor. Además, corta ADN de cadena doble y sencilla, lo que puede aprovecharse, según los autores, con fines diagnósticos.

Pausch asegura que CasΦ “expande” las posibilidades de la edición genética con fines médicos porque es “menos restrictiva”. También evitaría “reacciones alérgicas” en los pacientes: “Las Cas9 que se utilizan provienen de bacterias patógenas para el ser humano, por lo que la gente tiene anticuerpos contra ellas y la terapia es rechazada”. Puesto que los fagos que contienen la nueva nucleasa solo infectan bacterias, los investigadores confían en que esta no provoque una reacción inmunológica en personas.

El investigador del Centro Nacional de Biotecnología Lluís Montoliu, que no ha participado en el estudio, considera que son resultados “muy simples y preliminares”. En su opinión, el pequeño tamaño puede ser una ventaja o un inconveniente: “Veremos cuán versátil es [CasΦ], porque igual al usarlas nos damos cuenta de que no son tan útiles ni están preparadas para ser tan específicas.

Aun así, Montoliu cree que es un buen punto de inicio para aprovechar estas proteínas y evolucionarlas hasta encontrar una que funcione mejor que la original. Los propios autores del trabajo admiten estas limitaciones. Aunque lograron editar células humanas y vegetales con cierta eficacia, Pausch aclara que CasΦ “está todavía en su infancia”. Aún es necesario “optimizar” esta nueva herramienta.

A pesar de esto, Montoliu destaca el “pequeño tamaño y maleabilidad” de la nucleasa. Un problema que tenemos con la Cas9 es que es tan grande que no caben los vectores que se usan para terapia génica, asegura. Al-Shayeb no cree que existan estas limitaciones con CasΦ y espera que dé lugar a herramientas más versátiles.

¿Qué hace un virus con un antivirus? 

Montoliu explica que ya se conocían fagos que habían capturado CRISPR de bacterias a las que infectaban para desarrollar un sistema de “contradefensa” para circunvalar la defensa de la propia bacteria. Sin embargo, los virus descritos por el equipo de Doudna van un paso más allá.

Estos virus han capturado sistemas CRISPR-Cas dirigidos contra otros virus que infectan a las mismas bacterias que ellos quieren infectar, explica Montoliu.

En otras palabras, han incorporado un sistema que “corta y trocea a otros fagos” que hayan tenido “la osadía” de entrar en la misma víctima. Todo en aras de replicarse con mayor efectividad sin que el mayor tamaño de estos Biggiephages juegue en su contra frente a rivales “más pequeños y eficaces”.

Los sistemas CRISPR bacterianos suelen ser versátiles. La ristra de repeticiones no son más que fragmentos de virus contra los que se ha enfrentado la bacteria en el pasado y que ahora generan guías para detectarlos y trocearlos, resume Montoliu. Hay un sistema inicial de captura que atrapa ese fragmento del nuevo virus y lo incorpora.

Los Biggiephages han olvidado la versatilidad del sistema CRISPR robado y han decidido dejar de actualizar su antivirus. “Es un sistema ultracompacto porque solo tiene la nucleasa y las repeticiones que codifican las guías. No tiene el sistema de captación de nuevas repeticiones”. En español: estos fagos solo pueden vencer metiendo la tijera a unos pocos rivales, aquellos más frecuentes en las bacterias que infectan. Una limitación que le basta y sobra para imponerse.

Montoliu teme que esto juegue en contra de la CasΦ como futura herramienta de edición genética. “Biológicamente tiene sentido que sea poco específica porque así son capaces de luchar enfrentando más fagos parecidos, pero sería un desastre [desde el punto de vista biotecnológico] donde necesitamos especifidad”.

Metagenómica a la caza de nuevas CRISPR 

Fue el español Francis Mojica quien descubrió en 1993 las secuencias CRISPR, aunque por entonces su función era desconocida. Hubo que esperar hasta 2012 para que las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna sentaran las bases de la herramienta genética de corta y pega, que hoy conocemos.

Existe un número desconocido de sistemas CRISPR en la naturaleza, pero las expectativas por su potencial iniciaron una ‘fiebre del oro‘ por encontrar alternativas más útiles y específicas. Pronto se hizo evidente una limitación: existen millones y millones de especies de bacterias y arqueas en nuestro planeta, y todavía más virus, pero el ser humano solo ha logrado cultivar una cantidad ínfima de esta enorme biodiversidad microbiológica.

¿Y si el sistema CRISPR perfecto se encuentra en esa mayoría de microorganismos que no hemos atrapado?

Es la pregunta que se hicieron equipos como el de Jennifer Doudna. La solución se encuentra en el campo de la metagenómica: en vez de hacer cultivos tradicionales, se secuencian genomas de muestras medioambientales obtenidas en ocasiones de sitios tan recónditos como el interior de un pez de la fosa de las Marianas.

Es como hacer diez puzles a la vez con las piezas en la mesa. Se da de comer a una máquina de secuenciación masiva y empieza a escupir datos que permite asignar qué trocito pertenece a cada puzle, aclara Montoliu. Esto permite descubrir genomas que no se conocían porque sus ‘dueños’ nunca habían sido cultivados. Así se encontraron los Biggiephages. 

El equipo de Doudna, no ha trabajado con el fago, sino con los metagenomas a partir de los cuales han imaginado su existencia, dice Montoliu. “Imaginan que existe porque en una muestra ambiental han encontrado sus secuencias, que luego usan en el laboratorio”. Un virus ‘imaginario‘, que robó un arma a una bacteria para enfrentarse a otros virus y que, ahora, podría servirnos como herramienta de edición genética y diagnóstico.

julio 22/2020 (SINC)

Referencia: 

P. Pausch et al. CRISPR-CasΦ from huge phages is a hypercompact genome editor. Science. 16 de julio de 2020

Los resultados, que se publican en Nature, muestran que ahora es posible obtener una secuencia precisa, base por base de un cromosoma humano, y permitirá a los investigadores producir una secuencia completa del genoma humano.

En las mujeres los dos cromosomas X no son idénticos y contienen muchas diferencias en sus secuencias de ADN. En su estudio, los investigadores no secuenciaron el cromosoma X de una célula humana normal. En su lugar, utilizaron un tipo de célula especial, uno que tiene dos cromosomas X idénticos. Dicha célula proporciona más ADN para la secuenciación que una célula masculina, que tiene una sola copia de un cromosoma X. También evita las diferencias de secuencia encontradas al analizar dos cromosomas X de una célula femenina típica.

Los científicos acudieron a nuevas tecnologías que pueden secuenciar largos segmentos de ADN. En lugar de preparar y analizar pequeños fragmentos de ADN, utilizaron un método que deja las moléculas de ADN en gran medida intactas. Estas grandes moléculas de ADN fueron analizadas por dos instrumentos diferentes, cada uno de los cuales genera secuencias de ADN muy largas, algo que los instrumentos anteriores no podían lograr.

Después de analizar el cromosoma X humano de esta manera, Adam M. Phillippy y su equipo utilizaron un programa informático recientemente desarrollado para ensamblar los muchos segmentos de la secuencia generada. El grupo de Karen H. Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz, coordinó el esfuerzo para cerrar la mayor brecha de secuencia restante en el cromosoma X: los aproximadamente 3 millones de bases de ADN repetitivo que se encuentran en la parte media del cromosoma, el centrómero.

No existe un estándar de oro para que los investigadores evalúen críticamente la precisión del montaje de secuencias de ADN tan repetitivas. Para ayudar a confirmar la validez de la secuencia generada, Miga y sus colaboradores realizaron una serie de pasos de validación. «Nunca antes habíamos visto estas secuencias en nuestro genoma, y no tenemos muchas herramientas para probar si las predicciones que estamos haciendo son correctas. Por eso es importante que los genetistas garanticen que el producto final sea de alta calidad», explica Miga.

Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal de copias del cromosoma X en las células (aberraciones cromosómicas de tipo numérico) o a mutaciones de genes presentes en el mismo. Entre las enfermedades producidas por presentar un número de cromosomas X distinto de lo normal, destacan el síndrome de Klinefelter (XXY), la trisomía del X (XXX) y el síndrome de Turner (XO, solo un cromosoma X). Las mutaciones de genes ocurren de forma más frecuente en los hombres que en las mujeres puesto que en muchos casos estas mutaciones son recesivas en ellas. Entre las enfermedades recesivas ligadas al X destacan la hemofilia, tanto del tipo A como del B, y el daltonismo. Otras relacionadas con este cromosoma son la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la de Fabry, la de Menkes y la de Norrie, y los síndromes del X frágil, de Cornelia de Lange, de Rett y de Lesch-Nyhan.

Telómero a telómero

El trabajo forma parte de una iniciativa más amplia del consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), parcialmente financiado por el NHGRI. El consorcio tiene como objetivo generar una secuencia de referencia más completa del genoma humano. Ahora continúa sus esfuerzos con los cromosomas humanos restantes, con el objetivo de generar una secuencia completa del genoma humano en 2020. «Todavía no sabemos lo que encontraremos en las secuencias recién descubiertas. Es la emocionante incógnita del descubrimiento. Esta es la era de las secuencias completas del genoma, y la estamos adoptando de todo corazón», dijo Phillippy.

Pero siguen existiendo posibles desafíos. Los cromosomas 1 y 9, por ejemplo, tienen segmentos de ADN repetitivos que son mucho más grandes que los que se encuentran en el cromosoma X. «Sabemos que estos sitios antes desconocidos en nuestro genoma son muy diferentes entre los individuos, por lo que es importante comenzar a averiguar cómo estas diferencias contribuyen a la biología y enfermedades humanas», piensa Miga. Tanto Phillippy como Miga coinciden en que mejorar los métodos de secuenciación continuará creando nuevas oportunidades en genética humana y genómica.

julio 19/2020 (Diario Médico)

Manuel Serrano (Madrid, 1964) quiere entender el envejecimiento. O, más bien, retrasarlo. Este bioquímico del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) investiga aquellas células viejas y dañadas que nuestro sistema inmune se encarga de eliminar, llamadas ‘senescentes’.

Esta ‘limpieza’ no siempre tiene éxito. Cuando falla aparecen enfermedades asociadas al envejecimiento, una lista que incluye desde alzhéimer a ateroesclerosis y cáncer. En el otro lado del ring se encuentran los senolíticos, fármacos capaces de eliminar las células senescentes cuando el sistema inmune es incapaz de hacerlo. Por sus resultados en ratones, estos medicamentos han despertado el interés de muchos investigadores.

Serrano es un pionero en el estudio del envejecimiento. No solo identificó en 1993 el gen p16, uno de los más importantes de los que nos defienden contra el cáncer, sino que ha estudiado la supresión tumoral y la senescencia celular. Su trabajo con células madre reprogramadas fue considerado por la revista Nature como el trabajo del año en 2013.

SINC habló con Serrano antes de la pandemia durante una visita a Valencia para asistir al congreso sobre longevidad y genómica Longevity World Forum. Hemos aprovechado para preguntarle por el futuro del estudio de la senescencia… y también por sus hábitos personales.

El estudio de células senescentes ha experimentado un bum en los últimos años. ¿A qué se debe?

No se habían tenido en cuenta hasta hace cinco años, cuando se vio que tras muchas enfermedades hay células senescentes que contribuyen a ellas. Se han encontrado fármacos experimentales que las matan y que tienen un efecto terapéutico en ratones. Los resultados son tan buenos que se han empezado a hacer ensayos clínicos en pacientes.

“Las revoluciones biomédicas hay que tomárselas como lo que son: un tipo de terapia que antes no existía y ahora es una herramienta más. Hay entusiasmo por que algo funcione en enfermedades humanas, pero tenemos que rebajar las expectativas”

¿Los resultados en pacientes son tan buenos como en ratones?

De momento parece que los ensayos no son negativos, vamos a decirlo así. En unos años se verá la efectividad que tiene este tipo de terapias.

¿Son estos senolíticos la nueva ‘revolución’ en el campo del envejecimiento?

Exacto, pero todas estas revoluciones hay que tomárselas como lo que son: un tipo de terapia que antes no existía y ahora es una herramienta más. Todo lo que sea una herramienta para ir alargando el envejecimiento saludable es bueno, de eso trata la medicina. Hay entusiasmo por que algo funcione en enfermedades humanas, pero tenemos que rebajar las expectativas. Con que tengan efecto en alguna de estas patologías, que son todas muy graves, ya sería un gran éxito.

Algo similar ha pasado en los últimos años con la inmunoterapia.

Ha sido una revolución que todavía está en el comienzo y a la que se ha sacado un partido muy pequeño. Queda mucho por entender, mejorar y refinar, pero ya hay grandes avances. El melanoma metastásico tenía una mortalidad del 90 % y ahora el 30 % de pacientes se curan. No es que vivan un poco más, no. Curado. Eso es una revolución. El problema es que es muy reciente y aunque un 30 % de pacientes se curen, los médicos no saben predecir todavía quién va a responder, quién no, y por qué. Tiene que haber una causa y se está intentando entenderla. Si se supiera se podría llevar a cabo una terapia mucho más dirigida.

¿Se podrían usar las inmunoterapias que existen contra el cáncer en enfermedades asociadas al envejecimiento?

Claro que sí. No sabemos cómo, pero sospechamos que sí. Al fin y al cabo el problema de fondo en estas enfermedades es el sistema inmune, que no es capaz de detectar las células aberrantes dañadas que dan lugar a cáncer si proliferan mucho. Si supiéramos cómo reactivar el sistema inmune para que las destruyera,sería una revolución. Todavía no se ha hecho, pero le estamos dando vueltas.

Voy un paso más allá: ¿y si no envejeciéramos?

Es legítimo e ilusionante especular, pero soy un poco cínico si me lo permites. Llevamos retrasando el envejecimiento unos 150 años. Ahora se envejece más tarde que hace un siglo, no es nada que no haya ocurrido ya en la historia. Logramos frenar el envejecimiento constantemente y lo que la medicina moderna intenta es retrasarlo más y más porque queremos vivir más y más. Es una aspiración legítima.

¿Y tiene algún límite?

Supongo que habrá límites. Si nos ponemos a especular los habrá.

Me refiero a si piensa que la esperanza de vida del ser humano ha alcanzado su óptimo. Ese es un tema que se debate mucho. Muchos científicos piensan que estamos muy cerca. Otros que, por cerca que estemos, cada vez se vive más. Teóricamente estamos llegando al límite, pero por lo visto todavía no hemos llegado.

En ese sentido, ¿son las enfermedades asociadas al envejecimiento un ‘precio a pagar’ por vivir tanto?

[Resopla].

No está de acuerdo

No. Cuando un animal envejece tiene todo tipo de enfermedades: los perros sufren alzhéimer y patologías cardiovasculares. También los gatos, caballos y las especies que viven en zoológicos. La principal característica de estar envejecido, para todos los animales, es tener muchas enfermedades. No hay un precio a pagar: si se retrasa el envejecimiento, se retrasan las enfermedades asociadas a él.

Pero es verdad que la incidencia de enfermedades como el alzhéimer ha aumentado…

Sí, porque tarda muchos años en aparecer. Estaba oculta: cuando la esperanza de vida era de cuarenta o cincuenta años a nadie le daba tiempo de llegar al punto de desarrollar alzhéimer. Sí, gracias a que se vive más se ha puesto de manifiesto una enfermedad que antes era minoritaria y ahora es muy común. Hay quien dice que cuando la curemos aparecerá otra. Seguro. Y yo digo: ¿dónde está el problema? ¿Dónde está el problema de que llegues a los cien años y aparezca otra enfermedad? Ya la estudiaremos.

¿Qué nos recomienda para llegar más tarde y mejor a ese envejecimiento?

Hay tres cosas que se han demostrado una y otra vez que están asociadas a tener menos enfermedades y un envejecimiento más saludable: tener una dieta moderada, hacer ejercicio moderado y tener una vida social rica; es decir, estar feliz y contento.

Como investigador que está al día de los últimos descubrimientos científicos, ¿hay algo más que usted haga?

Yo lo intento cumplir [ríe], pero no tomo pastillas ni nada.

¿Cómo moriremos cuando ya no muramos de cáncer?

Las enfermedades cardiovasculares son ya una causa importante de muerte, y las neurodegenerativas lo serán conforme vivamos más. Piensa que las demencias empiezan a partir de los 70 años. Hoy no es raro tener algún tipo de demencia senil, y cuando todo el mundo alcance esa edad…

¿Qué podemos hacer para evitar las enfermedades neurodegenerativas?

La gente con una vida activa tiene una incidencia algo menor de este tipo de enfermedades. Tener amistades, familia, ir al trabajo… En definitiva, no estar en casa sentado.

¿Cuál es el gran reto al que se enfrenta ahora el campo de la senescencia?

Entender cómo las células senescentes se esconden del sistema inmune. Si entendiéramos eso podríamos reactivar el sistema inmune para que las mate.

¿Cree que estas enfermedades se pueden curar?

[Piensa un rato] No lo sé. Con ratones se curan, pero las enfermedades que estudiamos en ellos están en un grado muy leve. En humanos todas ellas tardan mucho más en manifestarse y se desarrollan mucho más. Cuando una persona tiene fibrosis pulmonar, está en un estado muy avanzado. No sé si alcanzado ese punto se puede revertir. La respuesta es que no lo sé. Desde luego, cuanto antes se trata una enfermedad más probabilidades hay de que se pueda revertir.

¿Cómo cambió el descubrimiento de p16 la forma en la que se entendía e investigaba el cáncer?

P16 nos llevó a la senescencia, y la senescencia al envejecimiento. Es un gen protector del cáncer muy importante, pero no es el único. Complementó el conocimiento, pero tampoco quiero darle más importancia de la que tiene. A veces atribuimos inteligencia y personalidad a los genes. Estos responden a un daño para proteger, pero no saben si ese daño va a producir luego alzhéimer o cáncer. Responden, protegen y ya está. Por eso están implicados en muchas enfermedades, porque si no funcionan se producen los daños que las causan.

julio 12/2020 (SINC)

La investigadora Daniela Rebolledo, junto a su equipo, están utilizando a un gusano de un milímetro de largo, de nombre Caenorhabditis elegans (C. elegans), como un biosensor para determinar la infectividad provocada por el virus. Posteriormente, esperan que los resultados obtenidos se conviertan en una prueba capaz de establecer el porcentaje del virus al interior del organismo humano, lo cual facilitará la decisión de terminar o continuar con el período de cuarentena en el caso de los infectados. Además, su implementación podría ser útil para detectar aquellos pacientes asintomáticos. Por lo tanto, el proyecto podría ser considerado como una herramienta de apoyo al diagnóstico de COVID-19.

La académica, investigadora del Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes, CEBIMA, e integrante del Centro de Envejecimiento y Regeneración CARE Chile UC, imitará la infección del coronavirus poniendo en contacto al C. elegans con la proteína “spike”, la cual es utilizada por el SARS-CoV-2 para infectar las células del organismo.

“Nosotros vamos a trabajar con la proteína, no necesitamos el virus completo para nuestra investigación. La idea es que interactúe con el receptor ACE2, que es una enzima presente en la superficie de las células y que, al unirse con el coronavirus, permite ingresar e infectar a las estructuras sanas. Esta ACE2 va a estar en la membrana de las células del gusano, donde será incorporado por técnicas de ingeniería genética. Posteriormente, analizaremos si esta proteína es internalizada al contacto con spike y el nivel o porcentaje de ingreso, lo que permitirá establecer su tasa de infectividad”, explica la investigadora.

Extractos biomédicos

La investigadora de CEBIMA y CARE Chile UC, trabaja en un test que permitirá medir la infección provocada por COVID-19 en las personas.

Con el objetivo de disminuir los niveles de infección producidos por el virus en el C. elegans, la investigadora probará distintos extractos de plantas y algas de la Región de Magallanes, “extractos con posibles poderes biomédicos”.

Para evaluar si estos futuros posibles medicamentos tienen la capacidad de reducir la infectividad de SARS-COV-2, los investigadores de CEBIMA utilizarán el biosensor para un ensayo que determine los niveles de infectividad en el gusano cuando se aplican estos productos endémicos.

“La idea es probar distintos extractos naturales que nosotros creemos que podrían disminuir la tasa de infectividad, y luego de probarlas en el C. elegans, pasar a los ensayos con otros modelos biológicos, y eventualmente personas. Por otro lado, si este biosensor funciona como pensamos, podemos ayudar a otros investigadores a evaluar sus propias moléculas de interés.”, comenta la bioquímica.

Complemento de la prueba PCR

En una región extrema como Magallanes, donde los tiempos de espera y la entrega de reactivos para realizar análisis de detección depende principalmente del stock disponible de Santiago, el proyecto se convierte en un método de control eficiente y oportuno.

“En el test de PCR lo que se hace es tomar una muestra, de la cual se extrae ARN. Esta se amplifica por la reacción en cadena de la polimerasa, así podemos ver si está presente el ARN del virus en ella. Lo que nosotros estaríamos haciendo es medir si el virus está por sí mismo, porque estaríamos midiendo la respuesta a la proteína que este genera”, detalla la doctora en Biología Celular y Molecular.

Daniela Rebolledo agrega que “cuando un individuo está infectado y se enferma, la cantidad de virus que tiene en su sistema -en su saliva, en sus secreciones- es muy alta. Sin embargo, cuando comienza a mejorar eso disminuye. Por eso nosotros pensamos que podría ser una manera de seguir a las personas cuando van saliendo de su cuarentena o de su tiempo de enfermedad. Sería una ayuda complementaria para el PCR”.

Características del Caenorhabditis elegans

C.elegans es un modelo biológico simplificado de todos los procesos de cualquier organismo vivo, incluso de las personas. Ha sido ampliamente utilizado desde los años 60 para estudiar procesos que son comunes a todos los organismos vivos. También, es muy útil para el estudio (distintas enfermedades humanas. “Tiene un genoma que está totalmente secuenciado, a pesar que es un organismo tan distinto tiene mucha similitud con los humanos y otros mamíferos”, explica Daniela Rebolledo.

Es un modelo fácil de utilizar, es más barato para trabajar en el laboratorio y existen muchas herramientas que se pueden utilizar en un período corto de tiempo porque el gusano vive alrededor de tres semanas y a los tres días alcanza la edad adulta. Entonces, si uno quiere hacer, por ejemplo, estudios de longevidad o de envejecimiento, o de enfermedades crónicas durante la vida, es muy útil porque puedes estudiar en el mismo animal en tres semanas lo que pasaba en toda su vida.

Una de las razones por las que los investigadores de CEBIMA estaban interesados en utilizar C. elegans es, porque el centro está enfocado en el estudio de enfermedades crónicas que afectan a la vida humana y patologías asociadas al envejecimiento, como alzhéimer, párkinson, patologías cardiovasculares, neuromusculares, cáncer y diabetes dentro de la población mundial.

Ciencia de exportación

Los científicos que integran CEBIMA están analizando los mecanismos de acción que permite a compuestos aislados, extraídos de plantas, hongos y algas de la Región de Magallanes, la posibilidad de transformarse en nuevos fármacos capaces de prevenir y controlar la aparición de enfermedades crónicas relacionadas con la edad.

“Estamos analizando las características de plantas que sobreviven y se desarrollan sin mayores dificultades en un clima extremo como lo es la Región de Magallanes y la Antártica Chilena y sus beneficios terapéuticos para tratar males que aparecen con el paso de los años. No obstante, la Dra. Rebolledo está enfocada en relacionar ese conocimiento con la contingencia provocada por el COVID-19”, señala el director del Centro de Envejecimiento y Regeneración CARE Chile UC, Nibaldo Inestrosa.

La investigadora Rebolledo destaca que este proyecto fue presentado recientemente al Concurso para la Asignación Rápida de Recursos para Proyectos de Investigación sobre el Coronavirus (COVID-19) año 2020, organizado por la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo, ANID, de cuyos resultados depende su ejecución.

julio 06/2020 (Dicyt)

Desde hace años, las células madre se han convertido en una gran esperanza para la medicina regenerativa. En la última década varios estudios han mostrado que este tipo de células, con la capacidad de generar una variedad de tipos celulares diferentes, pueden aplicarse para alteraciones del sistema nervioso o patologías musculares.

Esta idea, premiada con el Nobel de Fisiología y Medicina en 2012, posee ciertas limitaciones. Una de las restricciones principales en la aplicación de estas terapias es la calidad de las células madre que se pueden generar en el laboratorio, lo que dificulta su utilización con fines terapéuticos.

El método diseñado es capaz de aumentar la calidad de las células madre obtenidas por cualquier otro protocolo, favoreciendo así la eficacia en la producción de tipos celulares especializados

Ahora, un equipo del Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO),  liderado por Marcos Malumbres, ha descubierto una nueva tecnología, sencilla y rápida, que impulsa in vitro e in vivo el potencial de las células madre para especializarse en células adultas. Los resultados se publican esta semana en The EMBO Journal.

“En los últimos años, se han propuesto varios protocolos para obtener células madre reprogramadas en el laboratorio a partir de células adultas, pero muy pocos para mejorar las células de las que ya disponemos”, explica María Salazar-Roa, investigadora del CNIO y primera autora del estudio.

“El método que hemos diseñado es capaz de aumentar notablemente la calidad de las células madre obtenidas por cualquier otro protocolo, favoreciendo así la eficacia en la producción de tipos celulares especializados”, añade.

Resultados en células humanas y de ratón

Los investigadores localizaron un tipo de secuencia de ARN, denominado microRNA 203, que se encuentra en los estados embrionarios más tempranos, antes de la implantación del embrión en el útero materno, cuando las células madre tienen su máxima capacidad para generar distintos tejidos.

Cuando añadieron esta molécula a células madre en el laboratorio, descubrieron que eran capaces de mejorar significativamente su capacidad para convertirse en otros tipos celulares. Para corroborarlo, usaron células madre de origen humano y murino, además de ratones modificados genéticamente.

La aplicación de este microRNA durante solo 5 días impulsa el potencial de las células madre en todos los escenarios probados, incluso meses más tarde de haber estado en contacto

“Los resultados han sido espectaculares, tanto en células de ratón como en células humanas. La aplicación de este microRNA durante solo 5 días impulsa el potencial de las células madre en todos los escenarios probados y mejora su capacidad para convertirse en otras células especializadas, incluso meses más tarde de haber estado en contacto con el microRNA”, indica Salazar-Roa.

Según el trabajo, las células modificadas por este nuevo protocolo tienen una mayor eficiencia en la generación de células cardiacas funcionales, abriendo la puerta a la mejora en la generación de distintos tipos celulares necesarios para el tratamiento de enfermedades degenerativas. “Para llevar este activo a la clínica, es necesaria ahora la colaboración con laboratorios o empresas que quieran explotar esta tecnología en cada caso específico”, concluye Malumbres.

 julio 04/2020 (SINC)

Referencia:

Salazar-Roa M., Trakala M., Álvarez-Fernández M., Valdés-Mora F., Zhong C., Muñoz J., Yu Y., Peters T., Graña-Castro O., Serrano R., Zapatero-Solana E., Abad M., Bueno M.J., Gómez de Cedrón M., Fernández-Piqueras J., Serrano M., Blasco M., Wang D.Z., Clark S., Izpisúa-Belmonte J.C., Ortega S. and Malumbres M. : Transient exposure to miR-203 enhances the differentiation capacity of established pluripotent stem cells. (EMBO J, 2020). DOI: 10.15252/embj.2019104324

El estudio ha sido financiado por diversas entidades nacionales como la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación La Caixa, la Comunidad de Madrid, la Fundación Botín y el Banco Santander y el Ministerio de Ciencia e Innovación. También han participado entidades internacionales como la National Breast Cancer Foundation/Cure Cancer Australia Foundation y National Health and Medical Research Council (Australia), la Worldwide Cancer Research (UK) y la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation.

El SARS-CoV-2 es un virus cuyo genoma está formado por una única cadena de ácido ribonucleico (ARN), una molécula que, al igual que el ácido desoxirribonucleico (ADN), es esencial para la vida de los organismos. Está repleto de instrucciones genéticas para hacer millones de copias de sí mismo y estas instrucciones están codificadas en 30 000 letras de ARN que la célula infectada lee y traduce a las distintas proteínas virales que promueven la replicación viral.

La tecnología CRISPR-Cas es una revolución comparable a la acontecida en los años 70 y 80 con el DNA recombinante y los inicios de la ingeniería genética. Básicamente, ahora podemos ir de manera dirigida a cualquier lugar de un genoma (de ADN o de ARN como es el del SARS-CoV-2) y manipularlo a nuestro antojo, afirma el profesor Miguel Ángel Moreno, experto en esta tecnología. Esta herramienta tiene muchas variantes y en este proyecto el equipo de investigación emplea la proteína Cas13d, que, como explica el investigador de la UPO, es capaz de encaminarse de manera precisa y dirigida al ARN viral, lo que es el cerebro del virus de donde salen todas sus instrucciones, y cortarlo, como si fuera unas tijeras, llevándolo a su eliminación y evitando su propagación.

El investigador de la UPO lidera la primera fase del proyecto, que consiste en la selección de las formulaciones CRISPR-Cas13d más eficientes para el SARS-CoV-2 y otros virus de RNA relacionados con este, empleando embriones de pez cebra como sistema modelo in vivo. Somos pioneros en la optimización de la tecnología CRISPR-Cas13 in vivo, y lo que estamos haciendo es preparar las formulaciones más eficientes con unos modelos artificiales, usando determinados RNAs del SARS-CoV-2 y otros virus similares pero de forma independiente, que no generan ningún peligro ni necesitan un laboratorio de alta seguridad. Estas formulaciones se probarán después en modelos reales, explica Miguel Ángel Moreno.

Tras evaluar su funcionalidad y su no toxicidad, estos reactivos se testarán en el Centro Nacional de Biotecnología. Las formulaciones más eficientes serán entonces probadas en modelos celulares de infección in vitro donde se podrá analizar la capacidad de eliminación por parte de dichas formulaciones de virus similares al SARS-CoV-2 pero menos peligrosos. De este modo, se optimizarán las condiciones de eliminación antiviral con las formulaciones más eficientes previamente probadas. Finalmente, en un laboratorio con la bioseguridad adecuada, se probarán en modelos de infección de SARS-CoV-2 in vitro e in vivo usando todas las optimizaciones anteriores.

Podríamos tener una terapia muy flexible y podría, por ejemplo, ser adaptada fácilmente a distintas versiones mutantes del SARS-CoV-2 y otros virus de RNA de forma relativamente sencilla, aunque debemos tener cautela porque estamos empezando. Como se suele decir, la paciencia es la madre de la ciencia, señala Moreno.

Equipo multidisciplinario

El proyecto agrupa a investigadores de perfiles diversos pero complementarios: Miguel Ángel Moreno Mateos (UPO-CABD), biólogo del desarrollo y experto en la optimización de sistemas CRISPR-Cas in vivo; Dolores Rodríguez (CNB-CSIC), viróloga experta en el manejo y caracterización de diferentes tipos de virus; y Almudena Fernández (CIBER-ISCII) y Lluís Montoliu (CNB-CSIC), genetistas, expertos en el uso de las herramientas CRISPR de edición genética para la generación de modelos animales de enfermedades raras.

Contar con un equipo multidisciplinario para este proyecto ha sido crítico. La ciencia sin una colaboración fluida no va a ningún sitio, afirma Miguel Ángel Moreno Mateos. Actualmente las colaboraciones y el equipo continúan creciendo y también se han incorporado recientemente Manuel Collado y Pablo del Pino, desde Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (IDIS) y la Universidad de Santiago de Compostela, respectivamente.

El estudio está financiado por el CSIC a través de la Plataforma de Salud Global, que engloba más de 200 grupos de investigación de diferentes especialidades, desde biotecnología y nanotecnología hasta demografía e inteligencia artificial, para abordar los retos que plantea la epidemia del coronavirus SARS-CoV-2 con el objetivo de plantear soluciones a corto, medio y sobre todo largo plazo.

junio 23/2020 (Dicyt)

El estudio es liderado por el Instituto Schepens de Investigación Ocular, adscrito a la Universidad Harvard, en Estados Unidos.

«Debido a su naturaleza un virus puede ser un sistema ideal de suministro para la terapia genética. A fin de sobrevivir, el virus debe infiltrarse sin ser detectado en un organismo anfitrión y transferir su material genético a las células de este, las cuales utilizará para reproducirse y proliferar», explica el articulista.

Aprovechándose de este comportamiento innato, los investigadores pueden insertar genes terapéuticos, y luego dejar que estos trasladen los genes a las células o tejidos de interés dentro de un cuerpo humano.

Hasta ahora, los virus de un tipo utilizado para la terapia genética (virus adeno-asociados) eran elegidos entre los que circulan de forma natural entre la población humana.

«El problema es que si los pacientes estuvieron expuestos a uno, es probable que sus cuerpos lo reconozcan y pongan en marcha un ataque, destruyéndolo antes de que puedan suministrar la terapia», continuó el texto.

Modificar los benignos a fin de que resulten irreconocibles para el sistema inmunitario, puede incrementar el número de personas para las cuales una terapia genética determinada funcionará.

Sin embargo, los esfuerzos por modificar y mejorar la acción de los adeno-asociados para terapias genéticas fueron obstaculizados por la estructura intrincada de estos virus.

Los expertos afirman que como piezas de un rompecabezas, cada una de las proteínas en la carcasa del virus debe encajar perfectamente para que este funcione con normalidad.

«Alterarlas en una parte del virus para alcanzar un cierto beneficio, como transferencia genética eficiente, o menor detección por parte de las células inmunitarias anfitrionas, puede acabar destruyendo la integridad estructural de toda la cápside», concluyó el documento.

junio 18/2020 (PL). Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Según ha informado el  Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar (IMIM) , el grupo que ha liderado el estudio es uno de los pocos que se encuentra en este ámbito en el Estado, y hace años que avanza en la investigación sobre las células madre de la sangre y su generación en el laboratorio en el campo de la medicina regenerativa. En el momento actual, “se pueden hacer eritrocitos, plaquetas, muchos productos sanguíneos en el laboratorio, pero no se ha conseguido hacer nunca una célula que tenga características de célula madre de la sangre”, explica Anna Bigas, coordinadora del grupo y autora principal del estudio. Poder encontrar un método para crear este tipo de célula en el laboratorio, permitiría que pacientes con enfermedades como la leucemia o determinadas enfermedades genéticas que afectan a la sangre y que no tienen un donante compatible, puedan recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas que en muchos casos es el único tratamiento posible.

Relación básica

La investigación se ha centrado en el papel de dos moléculas, Notch y Dll4, y en su relación, en el proceso por el cual el cuerpo genera de forma natural las células madre de la sangre. Estas células se forman durante el proceso embrionario y no se generan más una vez este proceso se acaba. Además, las células madre de la sangre que se generan en el embrión proceden del endotelio, el tejido que recubre la parte interna de todos los vasos sanguíneos.

Los investigadores han analizado en embriones de ratones el proceso por el cual las células endoteliales se convierten en células madre de la sangre. Y han podido comprobar que la interacción entre las dos moléculas, que las diferentes células expresan en su superficie, es vital. “Si se bloquea esta interacción celular, que se produce gracias a las proteínas Notch y Dll4, células que todavía no eran células madre, se transforman en este tipo de célula”, explica Bigas. Es decir, “interferir la interacción entre estas dos moléculas potencia el hecho que estas células se convierten en células madre hematopoyéticas”. Hasta ahora, se conocía el papel de Notch, pero no el de Dll4 en el proceso que hace que se generen o no estas células. Tampoco se tenía evidencia de la importancia de la relación entre las dos moléculas en el proceso de formación de células madre de la sangre.

El estudio se ha realizado gracias a anticuerpos diseñados para bloquear la proteína Dll4. Las células de los embriones de ratón tratadas con estos anticuerpos fueron inseridas en ejemplares adultos para comprobar si mantenían sus propiedades como células madre de la sangre. Con éxito. Ahora, habrá que continuar investigando esta vía, pero los investigadores destacan que no es la única implicada en el proceso y el hecho que habrá que validar si es una herramienta útil para la generación de células madre de la sangre en el laboratorio a partir, por ejemplo, de células embrionarias.

junio17/2020 (Diario Médico)

La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, aunque no para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics.

Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.

Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar, sino que favorece que los genes entren en contacto físico con otros o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.

La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. Así, la llamada CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes, ya que ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que es importante para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. “Estudiar esta proteína ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida”.

El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a sí misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.

La función de CTCF

El equipo del CRG desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.

“Para nuestra sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia”, apunta Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”

El agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas

El grupo también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.

“Estos resultados podrían ayudar a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, afirma Gregoire Stik, primer autor, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. “Todavía estamos descubriendo el verdadero papel de CTCF en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios aún por descubrir”.

junio 09/2020 (SINC)

Referencia:

Stik G, Graf T et al. CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response.Nature Genetics.

Pero la comprensión de los científicos sobre el envejecimiento arterial y el desarrollo de intervenciones tempranas han sido limitadas.

Investigadores del Instituto de Zoología de la Academia de Ciencias de China, la Universidad de Pekín y otras instituciones de investigación chinas analizaron las aortas envejecidas de los monos cynomolgus.

La aorta es una de las regiones más susceptibles a sufrir lesiones por la edad.

El análisis muestra que las aortas envejecidas de los monos cynomolgus tenían características de envejecimiento arterial, como el aumento del espesor de la pared arterial, la formación de la capa fibrosa y la calcificación arterial.

Utilizando la tecnología llamada secuenciación de transcriptoma de una sola célula, los investigadores encontraron que la expresión de FOXO3A, un gen que se cree que desempeña un papel en la longevidad, disminuyó en seis tipos de las células vasculares del mono durante el envejecimiento.

Luego bloquearon el gen FOXO3A en células endoteliales vasculares humanas. El endotelio vascular es el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, que regula la función de la pared vascular. Las células presentaban una degeneración celular significativa, como las capacidades reducidas de proliferación, movimiento y reparabilidad.

Los hallazgos han sido recogidos en la revista Nature Communications.

Los investigadores destacaron que su estudio proporciona información para la comprensión del envejecimiento arterial en los primates y pistas para desarrollar en el futuro un nuevo tratamiento para los trastornos vasculares ocasionados por la edad.

En otro estudio publicado el año pasado en Cell Stem Cell, el mismo equipo chino obtuvo las primeras células vasculares humanas mejoradas por FOXO3A del mundo utilizando la edición de genes.

En comparación con las células endoteliales vasculares deficientes en FOXO3A, las células mejoradas con FOXO3A se mejoran significativamente en proliferación, formación de tubos y reparación vascular in vivo, con el potencial de ser utilizada como material de injerto para el tratamiento de enfermedades degenerativas vasculares.

mayo 12/2020 (Xinhua). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El IRTA-Cresa trabaja en el reposicionamiento de fármacos, el desarrollo de anticuerpos y vacunas frente al nuevo coronavirus en colaboración con el IrsiCaixa y el Barcelona Supercomputing Center (BSC).

Los primeros prototipos de su vacuna confían en que estén disponibles en el plazo de un año, y anuncian que los experimentos en animales comenzarán al mes que viene.

La investigación de este consorcio se centra en desarrollar una vacuna “con una parte del virus que esté muy conservada en todas las cepas del nuevo coronavirus y en otros coronavirus que ya conocemos”, apunta Vergara.

Por otra parte, afirma que con respecto al virus de la gripe, la investigación en vacunas frente al SARS-CoV-2 tiene la ventaja de que el virus no esta mutando mucho. En cualquier caso, ha destacado que confían en que la vacuna seguiría siendo eficaz pese a que el virus experimentara mutaciones significativas, “ya que sería muy improbable que esa parte del virus cambiara”.

Respuesta permanente

En este sentido, resalta que la aspiración es que la vacuna ofrezca “una respuesta permanente” frente a los coronavirus y no requiera sucesivas vacunaciones.

Esta vacuna es solo una más dentro de las decenas de proyectos que se están llevando a cabo en todo el mundo con el objetivo de encontrar una solución que permita contener la pandemia. “Es necesario que haya un desarrollo muy grande de vacunas porque no todas van a ser efectivas ni van a ser seguras. Hay muchas estrategias distintas y depende de qué plataforma se utilice tendrán más o menos eficacia”. 

La investigadora ha insistido en que el trabajo previo con los coronavirus que ocasionaron los brotes epidémicos de SARS y MERS ha posibilitado que grupos como el suyo estén ofreciendo una respuesta rápida desde la investigación en el desarrollo de vacunas y tratamientos.

Medicamentos

Mientras llega la vacuna, otra línea de investigación del consorcio es la investigación con medicamentos que además de curar y aliviar los síntomas puedan ser útiles en la profilaxis. “Nuestro objetivo es desarrollar un fármaco, como en el sida, que con tomar una pastilla reduzca en un 90 % las posibilidades de contagio”. 

Vergara señala que en el laboratorio del IRTA-Cresa se ha explorado la actividad de algunos de los fármacos que más suenan en el tratamiento frente a la COVID-19, como el antiviral procedente de la investigación contra el ébola remdesivir, el antipalúdico hidroxicloroquina y el antibiótico azitromicina.

Remdesivir 
En el caso de remdesivir, la experta ha explicado que han comprobado en estudios in vitro “una eficacia muy buena a nivel celular”, así como de su combinación con hidroxicloroquina. “Es verdad que los resultados in vitro no se pueden traducir al 100 % en personas. Lo que comprobamos en estos estudios es si los fármacos pueden bloquear la entrada del virus a las células”, resalta.

Otra combinación que se está empleando en el abordaje de los pacientes con COVID-19 es la de hidroxicloroquina con azitromicina, “porque una de las complicaciones que más se ve es la infección bacteriana”. En este sentido, ya que los experimentos en líneas celulares son para comprobar la eficacia de los medicamentos frente al virus, no ha sido inesperado el que el antibiótico no haya mejorado los resultados de la hidroxicloroquina sola.

“Estamos testando muchos otros fármacos que se usan para enfermedades como la hepatitis o el sida”, afirma. Por ejemplo, se ha investigado la combinación de antirretrovirales lopinavir/ritonavir que ha arrojado una eficacia “leve”. Además, los investigadores también están testando anticuerpos monoclonales que luego pasan a ensayos clínicos.

abril 27/2020 (Diario Médico)

La vacuna es una de las dos candidatas que ya están en ensayo en China, desarrollada por la compañía con sede en Pekín Sinovac. Se trata de una de las pocas vacunas inactivadas del virus. Según la Organización Mundial de la Salud, hay seis vacunas ya en ensayo clínico y otras 77 en desarrollo; salvo cuatro, el resto usan técnicas de ingeniería genética.

Los resultados experimentales de esta vacuna china se han publicado en el servidor preimpresión bioRxiv. Los investigadores trabajaron con dos grupos de macacos: a uno se le administró la vacuna, en dos subgrupos para darles dos dosis, y al otro, placebo.

A las tres semanas, comprobaron que ninguno desarrollaba la infección, aunque les introdujeron el virus en la tráquea mediante un tubo.

Los animales que recibieron la dosis más alta de vacuna tuvieron la mejor respuesta: siete días después de exponerse al coronavirus, no había en él niveles detectables en faringe o pulmones. No obstante, algunos de los animales vacunados con la dosis más baja presentaron “señales” del virus pero parecían haber controlado la infección.

En cambio, los animales que recibieron el placebo exhibieron niveles altos de ARN vírico en faringe, ano y pulmón, y también neumonía grave.

Florian Krammer, virólogo de la Facultad Icahn de Medicina del Hospital Mount Sinai, en Nueva York, tuiteó que estos son los “primeros datos preclínicos serios que he visto de alguno de los candidatos vacunales”. Este experto en coronavirus se declara “fan” de las vacunas inactivadas, cuya “anticuada” tecnología puede facilitar su producción.

Otros expertos, en cambio, se mostraron más críticos con el estudio. El también investigador en vacunas contra la COVID-19 Douglas Reed, de la Universidad de Pittsburgh, expuso en Science, que el número de animales del trabajo era demasiado pequeño para producir resultados estadísticamente significativos.

Los investigadores de Sinovac asumen en el estudio las deficiencias en cuanto al modelo experimental utilizado: «Todavía es demasiado pronto para definir el mejor modelo animal para estudiar el SARS-CoV-2″, escriben, si bien señalan que los monos que recibieron el placebo “imitan síntomas similares a COVID-19″.

La compañía, que ha producido otras inmunizaciones con virus atenuado frente a la coxsackievirus, virus de la hepatitis A y B, y el de la gripe H5N1 y la aviar, acaba de iniciar los ensayos en fase I en la provincia de Jiangsu, para evaluar la seguridad y las respuestas inmunes en 144 voluntarios.

La consecución de una vacuna parece cuestión de tiempo, dado el empeño de los investigadores en todo el mundo. Otra cosa será los resultados que obtenga esa inmunización.

Para Adolfo García-Sastre, colega de Krammer en la Facultad Icahn, y cuyo grupo está involucrado en el desarrollo de dos vacunas frente al coronavirus, “incluso una vacuna que consiguiera una protección de un 40 % ayudaría mucho en el manejo de esta enfermedad”.

Así lo ha expresado en un webinar organizado ayer por la Asociación Española de Pediatría (AEP), donde también ha expuesto que “para 2021 sabremos si algunas de las vacunas que han entrado en ensayos clínicos confieren protección o no”.

Para el experto, una vez desarrollada la vacuna, “lo ideal sería vacunar a toda la población, a pesar de que sea menos efectiva en las personas mayores que en los adultos, ya que su sistema inmune está más debilitado”. La inmunidad de rebaño haría el resto para alcanzar la protección de toda población.

“Sabemos por la experiencia con otras vacunas que cuando conseguimos que un 70 % de la población esté inmunizada, protegemos indirectamente a las personas que por diferentes razones no se hayan podido vacunar o que tengan menor respuesta a la misma”, ha añadido Teresa Hernández-Sampelayo, presidenta de la Fundación Española de Pediatría.

Otro dato para el optimismo es que el SARS-CoV-2, a diferencia del virus de la gripe, no parece tener mucha capacidad de mutación. Según ha destacado María José Mellado, presidente de la Asociación Española de Pediatría (AEP), es de esperar, pues, que la vacuna una vez desarrollada no requerirá las modificaciones que son necesarias anualmente frente a la gripe.

abril 27/2020 (Diario Médico)

La revista Nature acaba de publicar un estudio internacional sobre las interacciones de la mayor parte de las proteínas humanas, un mapa de las comunicaciones de estas piezas básicas para el funcionamiento del cuerpo humano que permitirá desarrollar fármacos y entender mejor enfermedades como la que provoca el nuevo coronavirus SARS-CoV2.

Esta investActualizarigación, liderada desde Estados Unidos por el Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Harvard, ha contado con la participación de un grupo que pertenece al Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC, mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).

“Hemos identificado todas las interacciones moleculares de las proteínas humanas realizando millones de experimentos”, explica a DiCYT Javier de las Rivas, investigador del CSIC y del Grupo de Investigación en Bioinformática y Genómica Funcional del IBSAL. “Las proteínas constituyen la maquinaria molecular fundamental de las células y el interactoma nos permite ver cómo unas actúan unas sobre otras”, añade.

Tras haber estudiado anteriormente el genoma humano al completo y el conjunto de las proteínas que son sintetizadas por los genes, lo que se conoce como proteoma, el estudio del interactoma supone ahora un paso más que puede ser decisivo para comprender el organismo humano y sus enfermedades. “Es un mapa de comunicaciones de las proteínas y también un mapa de las relaciones que existen entre ellas, por eso hablamos de que este trabajo es el Facebook de las proteínas humanas”, comenta el experto.

A pesar de que ya se han publicado miles de experimentos sobre proteínas humanas individuales o de grupos de proteínas, los resultados de este proyecto suponen tener por primera vez un mapa global que incluye el 87,5 % del proteoma humano. En concreto, la Universidad de Harvard tiene clonados los genes humanos necesarios para poder expresar 17 500 proteínas, que son las que han permitido realizar todos los estudios necesarios para ver sus relaciones.

Con este material, “a través de métodos experimentales vemos qué proteína se pega con otras a nivel molecular y así dibujamos un mapa global”, destaca Javier de las Rivas. De alguna manera es “como desmontar un coche para ver qué piezas encajan entre sí” para hacer funcionar al conjunto y lo hacen de una manera tan precisa que es “como una llave y una cerradura”.

Aportación desde Salamanca

El grupo del Centro de Investigación del Cáncer y del IBSAL está especializado en el análisis bioinformático, pero además cuenta con una amplia experiencia en técnicas proteómicas, así que lleva cinco años colaborando con Harvard en este proyecto. “Hemos visto cómo obtienen los datos experimentales y hemos participado en ese proceso. Después, nos encargamos del análisis”, señala el investigador.

De hecho, “nosotros ya teníamos una base de datos de interactomas de proteínas que habíamos construido a partir de publicaciones científicas a nivel mundial sobre interacciones moleculares reportadas en artículos científicos concretos y a ellos este trabajo les ha sido muy útil de cara a los experimentos”.

Aplicación al coronavirus y a cualquier enfermedad

Lo más importante de este trabajo es que ahora, al conocer mejor las proteínas humanas, muchos otros investigadores pueden acudir a este mapa de sus relaciones y avanzar en la comprensión de procesos fisiológicos normales, así como en el estudio de patologías. “Una proteína puede ser objeto de estudio en una enfermedad y este trabajo te explica con qué otras proteínas se relaciona”, comenta Javier de las Rivas.

Un buen ejemplo es lo que sucede con el coronavirus que ha provocado una pandemia. “La proteína S del coronavirus se une a la proteína AC2, que está en la superficie de ciertas células humanas. Sin esa unión, no podría invadir nuestras células. Gracias a este trabajo, ahora sabemos con qué otras proteínas interactúa la AC2 dentro de la célula y por eso parte de nuestro mapa puede ayudar a combatir la COVID-19. La mejor manera de evitar el coronavirus es que no pueda entrar a las células humanas. Si bloqueamos esa interacción, tendríamos una cura”, explica.

En general, el interactoma puede servir para que otros investigadores busquen terapias contra cualquier enfermedad. “Si están ensayando fármacos y quieren bloquear una interacción molecular que es crítica en un proceso patológico, podrían ver qué proteínas están implicadas”, apunta el experto.

En este estudio, que ha sido coordinado por Marc Vidal, de la Universidad de Harvard y del Dana-Farber Cancer Institute de Boston, además de los científicos españoles han participado también grupos de investigación de Canadá, Bélgica, Hungría, Israel, Reino Unido, Italia y Francia.

Este proyecto ha sido cofinanciado por el Ministerio de Industria, Energía y Turismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011. Referencia: TSI-090100-2011-36

abril 13/2020 (Dicyt)

Referencia bibliográfica

Katja Luck et al. A reference map of the human binary protein interactome. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2188-x

 Los coronavirus SARS-CoV-2 son diminutos, solo tienen entre 60 y 140 nanómetros de diámetro. Están formados de una cadena de ARN donde van sus genes y una cubierta lipídica con las proteínas que les permiten adherirse y entrar en las células del cuerpo que invaden. Sin ellas no son nada, no podrían sobrevivir ni reproducirse.

¿Son entonces seres vivos? Los virus como este, que está causando tanto daño y dolor a la humanidad, ¿realmente viven? Hace décadas que los científicos debaten este asunto, pero de momento no se han puesto de acuerdo.

“Para mí los virus son seres vivos, que son parásitos obligados, sin duda, pero de esto hay muchos más ejemplos en el árbol de la vida»

“Para mí los virus, como el que provoca la enfermedad COVID-19, son seres vivos”, apunta la viróloga e inmunóloga Margarita del Val, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, centro mixto CSIC-UAM), quien no se cansa de recordar que las duras medidas que se han adoptado para evitar la expansión de la pandemia son para proteger a los más vulnerables y a los que nos curan.

“Claro que los virus son parásitos obligados –continúa–, pero de esto hay muchos más ejemplos en el árbol de la vida. Nosotros mismos somos organismos simbiontes obligados (aunque no parásitos), ya que sin la microbiota que tenemos en nuestros órganos probablemente no seríamos viables como especie”.

Del Val también explica que estos bichos se multiplican haciendo copias de sí mismos, mutan moderadamente sin comprometer su viabilidad, y como consecuencia de ello responden a las fuertes condiciones selectivas de su entorno, donde sobreviven los más aptos.

«Los virus no envejecen ni mueren como individuos: si se inactivan es lo que llamaríamos un accidente, pero eso no es una característica inherente a la vida –aclara–. Otros seres unicelulares que se dividen por gemación tampoco mueren, e incluso algunas especies marinas (como ciertas medusas) son inmortales y solo se les acorta la vida por sus predadores».

De hecho, muchos virus se adaptan a su hospedador a lo largo de millones de años, encontrando un punto de equilibrio. “En esto son unos maestros los virus del herpes (como los labiales, que pueden estar años inactivos y solo revivir cuando surge algún problema en el cuerpo)”, pone de ejemplo la investigadora, aunque reconoce que no ocurre lo mismo con virus que surgen de repente como SARS-CoV-2.

Sobre el origen de este nuevo coronavirus, los estudios indican que lo más probable es que se transmitiera a las personas desde los murciélagos,  quizá pasando por especies intermedias como el pangolín. No se sabe si se convirtió en patógeno cuando llegó hasta nosotros, donde tiene la capacidad de esconderse en individuos asintomáticos, o si ya lo era antes; pero el caso es que en pocos meses ya ha infectado a más de un millón de personas  en todo el mundo y ha acabado con la vida de cerca de 70 000, casi un 20 % en España.

Un robot de ARN que invade la célula

Su mecanismo de acción no parece propio de algo que no esté vivo, aunque también podría actuar como un robot replicante: llega a una célula humana a través de las mucosas, se adhiere a un componente específico de su membrana, abre un hueco y entra dentro, introduce su cadena de genes en el mecanismo celular y lo ‘engaña’ para que produzca los componentes de nuevos virus, que acaban saliendo a buscar más víctimas.

¿Algo que hace esto está vivo? “Yo considero que sí –apunta Del Val–, pero soy consciente de que la opinión de otros virólogos es distinta, en particular los que trabajan y reflexionan sobre el origen de la vida. Su objeción más habitual es que los virus nunca son metabólicamente activos, siendo esta una característica vital, junto a las de multiplicarse y evolucionar”.

Efectivamente, el carecer de metabolismo parece ser el quid de la cuestión para que algunos investigadores consideren que los virus no son seres vivos. Siempre necesitan una célula para mantenerse y prosperar, así que quedan fuera de los grandes reinos de la biología.

Es justo lo que piensa la investigadora Ester Lázaro, directora del grupo de Estudios de evolución experimental con virus y microorganismos –nótese la distinción– en el Centro de Astrobiología (CAB, centro mixto CSIC-INTA), aunque en realidad su opinión ha ido cambiando a lo largo del tiempo.

«Los virus carecen de metabolismo, nunca han podido obtener energía del medio externo, lo cual los excluye definitivamente de la definición de vida», subraya la bióloga Ester Lázaro

“Cuando comencé a trabajar con virus hace más de 20 años me costaba creer que hubiera quien dudara sobre sí eran seres vivos o no –comenta–. A fin de cuentas están hechos de las mismas moléculas que la vida, incluyendo un genoma en el que se almacena la información sobre sus propiedades y funcionamiento. Con esas instrucciones, se pueden multiplicar de forma muy rápida y adaptarse en tiempos récord a los cambios del ambiente”.

Que todo eso no lo pudiera hacer el patógeno de forma independiente, a Lázaro no solo le parecía un detalle menor, sino que le reafirmaba en su idea de que eran organismos vivos muy simples que se aprovechaban de otras formas más complejas: “Las bacterias parásitas también han reducido sus genomas y ahora no pueden vivir de forma independiente, así que pensaba que a los virus les pasaba lo mismo”.

Una receta con los ingredientes de la vida

Sin embargo, su trabajo en el CAB le hizo cambiar de idea según fue reflexionando sobre qué es realmente la vida y sus propiedades esenciales. Según la viróloga, el consenso científico actual más extendido es que la materia viva debe cumplir estos requisitos: poseer información genética, tener la capacidad para transformar la materia y la energía procedentes del exterior en materia y energía aprovechables para su mantenimiento, incluir un compartimento que defina sus límites respecto al entorno y ser capaz de evolución darwiniana.

“De todas esas funciones, hay una que los virus no poseen ni han poseído nunca en toda su historia, que es la de poder obtener energía del medio externo”, subraya Lázaro, “es decir, los virus carecen de metabolismo, lo cual los excluye definitivamente de la definición de vida. Se multiplican y evolucionan, pero son las células las que hacen posible que esa multiplicación y esa evolución viral tengan lugar, aunque en ese proceso acaben destruidas”.

Su compañero Carlos Briones, también investigador en el CAB y coautor del libro Orígenes, coincide con ese punto de vista en su obra: “Nuestro conocimiento actual apoya la idea de que los virus y viroides (agentes infecciosos todavía más sencillos) no deberían ser considerados como seres vivos, aunque resulten fundamentales en la evolución de la vida y en la configuración de nuestra biosfera. En el fondo, la cuestión biológicamente relevante no es lo que son, sino lo que hacen”.

«En realidad no importa si el coronavirus está vivo o no, lo relevante es conocer su biología, cómo interactúa con nosotros y como lo podemos vencer”, concluye el astrobiólogo Charles Cockell

De hecho, los virus (palabra que en latín significaba veneno, ponzoña) en realidad llevan toda la vida con nosotros, coevolucionado con las primeras células desde sus comienzos en la Tierra y dejando su huella genética en ellas.

“Para bien o para mal, somos lo que somos gracias a nuestros parásitos, especialmente gracias a aquellos que nos manipulan de una forma más íntima”, dice Lázaro.

“A pesar de que pienso que los virus no son seres vivos, tampoco son cómo la materia inerte –reconoce–. El debate continúa abierto y es muy probable que siga así mucho tiempo. Quizás deberíamos renunciar a categorizar y poner límites, aceptando que entre la vida y la no vida hay entidades que no sabemos muy bien cómo clasificar pero que cumplen su función en la historia de la vida”.

Como dice el astrobiólogo Charles S. Cockell de la Universidad de Edimburgo, encerrado en su casa como tanta gente durante esta pandemia, quizá el concepto de vida solo es una palabra. Según la definición que entienda cada uno, los virus entran o no a formar parte de ella, pero puede que estemos perdiendo el tiempo: “No importa si el coronavirus está vivo o no y que no nos pongamos de acuerdo. Lo relevante es conocer su biología, cómo interactúa con nosotros y cómo lo podemos vencer”.

abril 09/2020 (SINC)

Laura Palomares, especialista en medicina molecular e ingeniera química por el Instituto Tecnológico de Monterrey y maestría en biotecnología y doctorado en ciencias por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), señaló que se trataría de un antídoto creado con tecnología de ADN recombinante.

La propia experta no duda en llamar a este agente inmunizador como una ‘quimera‘, porque se basa en el empleo de un virus no patógeno, la cápsida (capa protectora del genoma de los virus) y partículas virales de zika y dengue.

Se trataría de sustraer los fragmentos de zika y dengue y colocar en su lugar el del coronavirus en una plataforma dentro de un laboratorio, señaló Palomares, integrante de la Comisión Universitaria para la Atención de la Emergencia del Coronavirus.

Nos tomó dos años en ingeniería genética poner y quitar las proteínas, entender cómo se iban a ensamblar esas ‘cápsides‘, caracterizarlas, etcétera, y ahora se pueden reemplazar con partículas de Coronavirus, para aplicarla a la pandemia actual, explicó al diario local Reforma.

Se trata de la misma metodología que están siguiendo las dos instancias que actualmente realizan evaluaciones clínicas para desarrollar una vacuna: la de la firma estadounidense Moderna y la de la empresa china CanSino Biologics.

La diferencia, indicó Palomares, es que las vacunas china y estadounidense en desarrollo se basan en ácidos nucleicos y la mexicana en ensamblajes virales, que ya están en el mercado desde la década de los 80, afirmó y que ella había comenzado a trabajar contra el zika y el dengue.

abril 02/2020(ANSA).Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Investigadores del grupo de investigación Inmunogenética de la Universidad de Jaén han identificado un gen que propicia una menor tasa de infección por el virus del sida en personas vacunadas en ensayos piloto contra esta enfermedad. Aunque la vacuna definitiva contra esta pandemia aún no existe, la identificación del gen servirá para conocer de antemano qué personas disponen de una ‘barrera genética’ frente al VIH y quienes son más vulnerables a infectarse.

Este gen, denominado CR2, determina que las probabilidades de infección sean más bajas o más altas según la expresión que manifieste en el código genético de cada individuo. En el caso del VIH, es el cuatro gen estudiado en toda la literatura científica mundial para determinar la eficacia de futuras vacunas.

Con ello, el objetivo de los expertos es conocer qué factores influyen en la eficacia de las vacunas para realizar en el futuro un diseño más racional de las mismas. En paralelo, este conocimiento permite identificar a aquellas personas en las que la vacunación produciría una mejor protección frente a la infección. No obstante, advierten que, si la sobreexposición de una persona a contraer el virus del Sida es alta, la genética no interviene en ningún caso como defensa en caso de alta exposición al virus por vía sexual.

Para obtener estos resultados, recogidos en el artículo titulado Association of complement C3d receptor 2 genotypes with the acquisition of HIV infection in a trial of recombinant glycoprotein 120 vaccine y publicado en la revista AIDS, el equipo seleccionó aleatoriamente a una población de unos 700 hombres, todos ellos participantes en un ensayo de vacuna contra el Sida en el que se reclutaron un total de 5 000 voluntarios.

El perfil de estos individuos era similar: de ascendencia europea, no infectados y con un perfil de alto riesgo para contraer la enfermedad. Además, parte de este grupo se vacunó y otro formaba parte del grupo placebo. Tras tres años de estudio y evaluación continuada, de todas ellas 273 personas habían sido infectadas frente a 402 que no lo estaban.

Una vez analizadas las muestras de sangre de estos dos grupos, observaron que dentro del grupo de personas vacunadas este gen influye en la tasa de infección después de la vacunación y se expresa siempre. “El porcentaje de individuos que se puede infectar de Sida depende de su genética, de su ADN. Este gen, asociado a la función de inmunidad innata frente a virus, hongos, bacterias o parásitos, varía según el código genético de las personas”, detalla a la Fundación Descubre el investigador de la Universidad de Jaén Antonio José Caruz, responsable de este trabajo.

El gen analizado forma parte del código genético de cualquier ser humano. Pero como ocurre con otros genes, su expresión puede variar. “Al igual que todos tenemos el gen que expresa el color de los ojos, hay una variante que determina la tonalidad en cada persona. Lo mismo sucede aquí: hay personas a quienes este gen actuará como una barrera frente al virus del Sida mientras que en otras no tendrá tal función”, aclara Caruz.

Predisposición genética

No obstante, matizan que en este caso de la enfermedad del Sida la predisposición genética no influye si la sobreexposición es alta. “Pensábamos que la protección genética se daba en algunos casos sí y en otros no, pero hemos comprobado que, si la persona presenta un perfil alto para contraer el VIH, que tenga o no esa variante del gen que analizamos no afecta”, comenta Caruz.

Con esta premisa, el equipo de la Universidad de Jaén ha analizado la interacción entre la genética y los factores de riesgo de un individuo a la hora de contraer el Sida. “La genética protege en casos de bajo nivel de exposición al virus, pero no en los casos de alto riesgo de infección por vía sexual”, afirma el investigador de la UJA.

Actualmente, tienen que replicar los resultados obtenidos en este trabajo en otros ensayos clínicos para validar sus conclusiones. “Debemos volver a partir de la misma premisa, pero hacerlo ahora con otro grupo de población, por ejemplo, entre otros muchos factores, para asegurarnos de que llegamos al mismo punto”, advierte Caruz.

Este trabajo ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Hospital de Jaén, el Hospital de Valme, la Universidad de Málaga, la Universidad de California y una entidad privada de San Francisco.

 marzo 31/2020 (Dicyt)
Referencia bibliográfica:
 Giovanna Meza, Almudena Expósito, José L. Royo, Celia Ruiz-García, Beatriz Sánchez-Arcasa, Francisco J. Marquez, María A. Gómez-Vidal, Mohamed Omard, Faruk Sinangile, Keith Higginse, Donald Forthalf, Luis M. Real y Antonio Caruz.  Association of complement C3d receptor 2 genotypes with the acquisition of HIV infection in a trial of recombinant glycoprotein 120 vaccine. AIDS. 2020.