Un equipo científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) y de la Universidad de Murcia (UMU), han descubierto que los pacientes con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda, tal y como determinan los resultados publicados esta semana en la revista PNAS.

Esta alteración deriva en una enfermedad rara denominada disqueratosis congénita, que afecta a una de cada 100 000 personas. Cuando aparece esta enfermedad, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

El equipo ha utilizado un modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para ver los mecanismos por los que una mutación provoca que los pacientes de esta enfermedad tengan mayor riesgo de padecer leucemia.

El estudio ha sido realizado por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB en conjunto con el equipo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU). Los autores han utilizado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros, unas estructuras situadas al final de los cromosomas, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

Los pacientes con mutaciones en el ARN de la telomerasa (TERC) no son capaces de producir y diferenciar las células sanguíneas.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica María Luisa Cayuela, investigadora principal del estudio.

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos, tanto de pez de cebra como de células de los propios pacientes, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

 agosto 14/2021 (SINC)

Referencia:

García-Castillo, J., Alcaraz-Pérez F., Martínez-Balsalobre E., García-Moreno D., Rossmann, Marlies P., Fernández-Lajarín M., Bernabé-García M., Pérez-Oliva A. B., Rodríguez-Cortez V.C., Bueno C., Adatto I., Agarwal S., Menéndez P., Zon  L., Mulero  V. , Cayuela, María L.: Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences.  Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI: 10.1073/pnas.2015528118

«Hasta ahora tuvimos unos 250 pacientes. El 20 por ciento de ellos tiene daños en órganos», dijo Dominik Buckert, el médico jefe asistente del ambulatorio especial de efectos tardíos en pulmones, corazón y vasos sanguíneos del Hospital Universitario de Ulm.

Buckert añadió que la mayor parte de los restantes pacientes se siente menos fuerte que antes de la enfermedad, pero que en ellos los médicos no pudieron constatar daños.

Detalló que la mayoría de las personas que acudieron a la consulta tienen entre 40 y 50 años. «Y en realidad son relativamente sanas, es decir, sin enfermedades crónicas previas», comentó al explicar que los más jóvenes, en su mayoría hombres, tienen alrededor de 20 años.

El Hospital Universitario estableció estas consultas para personas con efectos tardíos de COVID-19 en febrero de este año.

Los especialistas en medicina interna de Ulm observaron sobre todo miocarditis, es decir, inflamación de la capa media de la pared del corazón, y los efectos de ello. Entre ellos figuran, según Buckert, insuficiencia cardíaca y arritmias.

«En el caso de los pulmones, observamos que la estructura pulmonar se modifica y así el intercambio gaseoso es peor». En consecuencia, se presenta dificultad para respirar.

Buckert explicó que los conocimientos recogidos hasta ahora se corresponden con los informados en otros hospitales sobre los efectos tardíos del coronavirus.

julio 20/2021 (dpa) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El intestino humano está formado por más de 40 m2 de tejido, con multitud de pliegues en su superficie interna que recuerdan a valles y cimas montañosas, para conseguir, entre otros objetivos, aumentar la absorción de los nutrientes.

Este órgano tiene la particularidad de estar en constante renovación, lo que implica que aproximadamente cada 5 días se renuevan todas las células de su pared interna para garantizar el correcto funcionamiento intestinal.

Hasta ahora se sabía que esta renovación era posible gracias a las células madre que se encuentran protegidas en las llamadas criptas o valles intestinales, y que dan lugar a nuevas células diferenciadas. Sin embargo, el proceso que lleva a la forma cóncava de las criptas y a la migración de las nuevas células hacia las cimas intestinales, hasta ahora resultaba desconocido.

Experimentos con organoides o mini intestinos de laboratorio y modelos 3D han permitido descifrar cómo se pliegan los valles intestinales y ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas

Ahora, científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en colaboración con otros del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), las universidades de Barcelona y Politécnica de Cataluña y el Instituto Curie en París, han descifrado el mecanismo por el cual las criptas adoptan y mantienen su forma cóncava, y cómo ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas, sin que el intestino pierda su característica forma de pliegues.

Para realizar el trabajo se han combinado modelización por ordenador con experimentos con organoides intestinales de células de ratones, y los resultados, publicados en la revista Nature Cell Biology, muestran que ese proceso es posible gracias a las fuerzas mecánicas ejercidas por las células.

Mini intestinos con células de ratón

Los autores han utilizado células madre de ratón y combinado técnicas de bioingeniería y mecano, biología para desarrollar mini intestinos, organoides que reproducen la estructura tridimensional de valles y cimas recapitulando las funciones del tejido in vivo.

Las tecnologías de microscopia, desarrolladas en el mismo grupo, han permitido por primera vez realizar experimentos en alta resolución y obtener mapas en 3D mostrando las fuerzas ejercidas por cada célula.

Además, con este modelo in vitro los investigadores han demostrado que el movimiento de las nuevas células hacia la cima también está controlado por fuerzas mecánicas ejercidas por las propias células. En concreto, por el citoesqueleto, una red de filamentos que determina y mantiene la forma celular.

“Con este sistema hemos descubierto que la cripta es cóncava porque las células tienen más tensión en su superficie superior que en la inferior, lo que hace que adopten una forma cónica. Cuando eso ocurre en varias células unas al lado de otras, el resultado es que el tejido se dobla, dando lugar a un relieve de valles y cimas”, explicar el coautor Carlos Pérez-González.

Por su parte, otro de los autores, Gerardo Ceada, destaca: “Al contrario de lo que se creía hasta ahora, hemos podido determinar que no son las células de la cripta intestinal que empujan las nuevas hacia arriba, sino que son las células de la cima las que tiran de las nuevas para que suban, algo como un alpinista que ayuda otro a subir tirando de él”.

Aplicaciones para conocer y tratar mejor enfermedades

El nuevo modelo de mini intestino permitirá estudiar, en condiciones reproducibles y reales, enfermedades como el cáncer, la celiaquía o la colitis, en que hay un descontrol en la multiplicación de las células madre o una desestructuración de los pliegues.

Por otra parte, los organoides de intestino también se pueden fabricar con células humanas y ser utilizados para el desarrollo de nuevos fármacos o en el estudio de la microbiota intestinal.

Además de becar a Ceada para realizar su doctorado en el IBEC, la Fundación”la Caixa” ha apoyado una parte importante de este estudio en el marco del programa CaixaResearch.

Los coautores Xavier Trepat (profesor de Investigación ICREA en el IBEC), Gerardo Ceada (becado por CaixaResearch para realizar su doctorado en el IBEC) y Marino Arroyo (profesor de la UPC, investigador asociado al IBEC y miembro del CIMNE, encargado de la modelización por ordenador).

junio 27/2021 (SINC)

Referencia:

Pér.ez-González C,  Ceada G., Greco F., Matejčić M., Gómez-González M., Castro N., Menendez A., Kale S., Krndija D., Clark A.G., Ram Gannavarapu V., Álvarez-Varela A., Roca-Cusachs P., Batlle E., Matic Vignjevic D., Arroyo M. and Trepat X.. “Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration”. Nature Cell Biology, 2021.

Las enfermedades minoritarias se caracterizan por tener una baja prevalencia en la sociedad, al afectar a menos de uno de cada 2 000 habitantes y, en España, se estima que afectan aproximadamente a unos 3 millones de personas.

Existen más de 7 000 enfermedades minoritarias y se calcula que, entre el 5 por ciento y el 7 por ciento de la población, presenta alguna de ellas. El promedio de tiempo hasta el diagnóstico suele rondar los casi 5 años (en algunos casos hasta 10 años).

Este encuentro científico, una de las principales citas del país en este tipo de enfermedades y con una trayectoria ya de más de 10 años, desgrana las nuevas perspectivas en el manejo de este tipo de enfermedades desde campos como el de la genética, la medicina de precisión o la inteligencia artificial.

En palabras de Antoni Riera-Mestre, coordinador del Grupo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI, “la medicina de precisión se perfila como una herramienta clave para su abordaje, ya que permite una medicina más personalizada, dirigida no tanto a la enfermedad, sino al paciente”, señala.

El médico internista es una figura clave en el manejo de este tipo de enfermedades en unidades multidisciplinarias, pues muchas son multisistémicas y afectan a distintos órganos del cuerpo.

Actualización en enfermedades minoritarias

Durante el encuentro online, los participantes han abordado temas de actualización en enfermedades minoritarias, como la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), la púrpura trombótica trombocitopénica, la alfa-manosidosis (enfermedad ultra-rara) o las enfermedades lisosomales (mayoritariamente, las de Fabry y Gaucher).

Asimismo, también se ha hablado de nuevas perspectivas en enfermedades minoritarias (defectos inmunitarios y COVID, la genética y la inteligencia artificial en las EEMM), y se ha dedicado una mesa a la Amiloidosis TTR y otra específica para las enfermedades lisosomales.

junio 18/2021 (Redcción Médica)

La agencia de medicamentos de Estados Unidos (FDA) autorizó recientemente un tratamiento contra el alzhéimer, llamado Aduhelm y desarrollado por la empresa estadounidense Biogen.

Es un hecho que no se había producido desde 2003. Y antes, los tratamientos autorizados sólo respondían a los síntomas del Alzheimer, pero no a las causas de esta enfermedad.

El tratamiento de Biogen busca destruir las placas formadas por ciertas proteínas, llamadas «amiloides», en el cerebro de los enfermos. Estos depósitos comprimen las neuronas y son uno de los principales factores del Alzheimer, comportando la pérdida irremediable de memoria.

Es «un punto de inflexión en la investigación de nuevos tratamientos revolucionarios contra la enfermedad de Alzheimer», estima en un comunicado Hilary Evans, directora de la fundación británica Alzheimer’s Research.

Los enfermos y sus familias tienen por fin un anuncio concreto tras casi dos décadas sin nuevos avances en materia de tratamientos.

«Es un periodo durante el cual se ha avanzado mucho en la comprensión de la enfermedad, cómo se declara, por qué se declara y sobre su diagnóstico», especialmente en su estado precoz, afirma a la AFP Stéphane Epelbaum, neurólogo y investigador en el hospital Pitié Salpêtri¨re de París. «Pero todos estos avances son difíciles de transferir en progresos terapéuticos».

Entretanto, la enfermedad gana terreno, como consecuencia del envejecimiento de la población. La Organización Mundial de la Salud (OMS) habla al menos de una treintena de millones de casos en el mundo, aunque a menudo es difícil diferenciar el alzhéimer de otras demencias.

No, la cura de esta dolencia todavía no es posible. «Me temo que haya una esperanza desmesurada sobre la eficacia del tratamiento» de Biogen, advierte Epelbaum.

El medicamento, con un precio muy elevado (más de 50 000 dólares por año), solo está destinado a una pequeña parte de los enfermos, en un estado muy precoz de la enfermedad. E incluso en ellos, la eficacia es limitada.

El alzhéimer no avanza muy rápido y, en los 18 meses durante los cuales se probó el tratamiento de Biogen, las pruebas cognitivas solo mostraron una pequeña diferencia entre los enfermos que lo tomaron y los que recibieron un placebo.

El grupo farmacéutico además causó confusión cuando anunció en 2019 el fracaso de uno de sus ensayos, aunque luego dio marcha atrás en sus declaraciones.

Un comité de expertos aconsejó a la FDA rechazar el tratamiento. En la Unión Europea y Reino Unido, donde Biogen también pidió la autorización, parece que el proceso será más lento.

¿Tendría que haber esperado Estados Unidos? No necesariamente, porque su decisión permitirá evaluar la eficacia del tratamiento en el mundo real.

Otras investigaciones llevadas a cabo por grandes grupos continúan, aunque algunas farmacéuticas, como el estadounidense Pfizer en 2018, renunciaron a avanzar en ese campo.

«Para los industriales que investigan sobre esta enfermedad, (la decisión de la FDA) sigue siendo un mensaje positivo porque si no hay un verdadero riesgo de abandonar pura y simplemente las investigaciones», considera Epelbaum.

Varios laboratorios estadounidenses anunciaron resultados alentadores este año, como Eli Lilly que también busca destruir las placas amiloides, la principal pista en los estudios de estas últimas décadas.

Otras empresas siguen estrategias diferentes, pero también obtienen datos positivos. Annovis, por ejemplo, se centra en las proteínas llamadas Tau, también relacionadas con el Alzheimer. Y Cassava intenta evitar la formación de placas amiloides, en lugar de destruirlas.

Pero en estos tres casos, los resultados son reducidos porque las investigaciones se llevaron a cabo en pocos pacientes.

«Ningún medicamento, por bueno que sea, no será la única solución al alzhéimer», concluyó en Twitter el neurólogo Jonathan Schott, de la University College de Londres, insistiendo en la prevención de estas demencias.

junio 10/2021 (AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO), de Barcelona, que forma parte del Campus Valle de Hebrón, acaba de recibir la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para poner en marcha el primer ensayo clínico con células TIL (Tumour-infiltrating Lymphocytes o linfocitos infiltrantes de tumor), de España, que se han seleccionado según su reconocimiento de neoantígenos derivados de mutaciones detectadas a través de la secuenciación del tumor.

Esos linfocitos, que se encuentran de manera natural en el tumor, se reactivan en el laboratorio en presencia de interleucina-2 (IL-2) para reactivar su capacidad de reconocer las células tumorales y destruirlas.

Al obtener una biopsia tumoral, el tumor se secciona en pequeños fragmentos que se cultivan en IL-2 para favorecer la expansión de los linfocitos T infiltrantes. Posteriormente, se realiza un cribaje personalizado en el laboratorio para ver qué linfocitos T reconocen mutaciones que son únicas de las células tumorales o neoantígenos. A partir de aquí, se seleccionan los TIL que reconocen neoantígenos y se expanden en el laboratorio para luego volver a administrárselos al paciente.

‘Ejército de células’ para combatir 

Alena Gros, investigadora principal del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de VHIO, que ha coordinado el desarrollo pre clínico de esta terapia, señala que, «en definitiva, se trata de crear un ‘ejército de células’ del propio paciente que nos ayude a atacar de forma más eficaz al tumor”. 

Su equipo, gracias al apoyo del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI) impulsado por la Fundación BBVA (fundación del Banco Bilbao Vizcaya Argentaria),  lleva años investigando las respuestas antitumorales producidas de forma natural por las células T contra mutaciones que ocurren en diferentes tipos de tumores, entre ellos los cánceres endometriales y otros tumores epiteliales no resecables.

Los datos obtenidos por el equipo de Gros han demostrado que los tumores están infiltrados de forma variable por diferentes tipos de células inmunitarias o TIL, como pueden ser CD4+, CD8+, entre otras, y que la expresión de la proteína PD-1 en los linfocitos puede ayudar a identificar aquellos que son más reactivos al tumor.

TIL más quimioterapia e IL-2

El ensayo clínico actual, basado en la administración de linfocitos específicos de neoantígenos, es una primera aproximación para tratar a pacientes con cáncer. Los datos indican que los TIL específicos de neoantígenos son más seguros y deberían ser más potentes eliminando los tumores. En el futuro también se prevé desarrollar productos de TIL seleccionados a partir de distintos biomarcadores que son capaces de distinguir los linfocitos reactivos del tumor, incluso a partir de sangre periférica.

En el ensayo clínico que se inicia ahora, financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), participarán diez pacientes, a los que se les subministrará la terapia celular con TIL combinada con una quimioterapia y un factor de crecimiento de linfocitos T (interleucina-2). Su objetivo es determinar si la terapia con TIL es segura y si puede ser una alternativa terapéutica para pacientes que no responden a otros tratamientos.

Para Elena Garralda, investigadora principal de este ensayo y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular contra el Cáncer (UITM)-CaixaResearch, la terapia con TIL es altamente personalizada que ha dado resultados en pacientes con melanoma metastásico, pero que todavía no tiene una elevada eficacia demostrada en otros tipos de tumores sólidos.

Selección de respondedores 

«Aunque la previsión es que no todos los pacientes responderán a esta terapia con TIL, este estudio nos permitirá entender mejor cómo funciona esta terapia para poder seleccionar mejor a aquellos pacientes que tienen más probabilidad de responder al tratamiento». 

Este proyecto ha requerido la formación y el trabajo coordinado de un gran equipo multidisciplinario, integrado por profesionales de diferentes ámbitos en la gestión e investigación de VHIO (Desarrollo Clínico Precoz, Grupo de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer, Área de Coordinación Científica, Clinical Research Office-CRO-Académica) y el Banc de Sang i Teixits (BST), para poder validar esta técnica para su uso clínico.

Silvia Martín Lluesma, del grupo de en Terapias Avanzadas de VHIO, señala que se trata de una terapia de última generación en inmunooncología. «El trabajo en equipo, la coordinación y el apoyo de las distintas unidades son fundamentales para que un proyecto de estas características, pionero en España en su clase, salga adelante”.

junio 01/2021 (Diario Médico)

Los seres humanos y los ratones comparten, a pesar de la diferencia notable en la esperanza de vida de ambas especies, alteraciones moleculares que explican enfermedades relacionadas con el envejecimiento como el cáncer, según una investigación que muestra la importante conservación de estas alteraciones.

Son las principales conclusiones de una investigación multicéntrica en la que han participado la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), el Centro de Investigación en Nano materiales y Nanotecnología (CINN-CSIC) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), entre otras instituciones, y que ha sido publicada en Molecular Biology and Evolution.

El estudio describe una serie de patrones epigenéticos compartidos por ambas especies que pueden tener relevancia en el futuro desarrollo de fármacos u otras intervenciones contra el cáncer. Que el cáncer agrupa un conjunto de enfermedades ligadas en buena medida al envejecimiento es una cuestión clara. Sin embargo, los mecanismos moleculares que explican esta asociación no están bien definidos, señala Mario Fernández Fraga, director del grupo de investigación de Epigenética y Nano medicina en el Instituto de Salud del Principado de Asturias y del grupo de epigenética del Instituto Universitario de Oncología del Principado, y responsable del trabajo.

Algunas alteraciones moleculares acumuladas a lo largo de la vida se conocen como marcas epigenéticas. Sin necesidad de alterar la secuencia de los genes, influyen en la regulación de las células. De este modo, las alteraciones epigenéticas podrían estar detrás del desarrollo de muchas enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer.

Metilación aberrante

Diversos grupos han publicado estudios en los que han señalado que la metilación del ADN puede afectar a la relación entre envejecimiento y cáncer, al observarse alteraciones comunes en ambos procesos, sobre todo relacionadas con la hipermetilación o metilación aberrante, “con grupos metilo que aparecen en sitios no esperados del ADN y lo hacen tanto en cáncer como en el envejecimiento”, explica Mario Fernández Fraga.

La metilación del ADN se perfiló, así como un posible nexo común entre cáncer y envejecimiento. “Sin embargo, nuestro grupo vio en estudios anteriores que eso que en hipermetilación parece estar bastante claro no lo está tanto cuando hay una pérdida aberrante de metilación, que ocurre en envejecimiento y cáncer, pero en distintos sitios, lo que nos ha llevado a concluir que el papel de la metilación es más complejo de lo que en principio podría parecer”.

A partir de ahí quisieron averiguar en qué medida estas alteraciones moleculares descritas en humanos estaban conservadas en otras especies, en concreto, en ratones “que tienen cáncer y envejecen, pero presentan una esperanza de vida mucho menor que los humanos”.

Patrones conservados

Si bien la información genética del humano y del ratón es ya en general bien conocida, las alteraciones epigenéticas que acontecen durante el desarrollo de la enfermedad aún no han sido esclarecidas totalmente. “Caracterizar estas alteraciones nos permite no solo comprender mejor estos procesos, sino optimizar las investigaciones que involucran la utilización de modelos animales en el estudio de enfermedades”, asegura Raúl Fernández Pérez, primer firmante del artículo.

“Y lo que encontramos para nuestra sorpresa es que esos patrones que habíamos observado en humanos eran muy comparables en el caso de los ratones y que las alteraciones moleculares están muy conservadas también en esta especie”, señala Fernández Fraga.

Esta observación viene entonces a confirmar la importancia de las alteraciones epigenéticas y moleculares del ADN en los procesos de cáncer y envejecimiento. “Que las alteraciones epigenéticas que se producen en envejecimiento y cáncer sean parecidas en ambas especies pone de manifiesto el alto grado de conservación y, por tanto, la importancia de estas alteraciones en la aparición de tumores con la edad”.

Algoritmos bioinformáticos

Para abordar el reto que suponía este trabajo, el equipo asturiano analizó muestras de tejido sano y tumoral de humanos y ratones de distintas edades. “Empleando tecnologías de secuenciación masiva y algoritmos bioinformáticos, hemos logrado caracterizar, en paralelo, las alteraciones epigenéticas comunes y específicas que ocurrían en ambas especies”, afirma Juan Ramón Tejedor, coautor principal del trabajo.

En la misma línea insiste Agustín Fernández Fernández, uno de los coordinadores del estudio, para quien este trabajo ha sido posible gracias a la revolución tecnológica de la última década en el campo de la biomedicina, la biotecnología y la biología computacional, que ha permitido no solo generar nuevos datos en el ámbito de genoma completo y facilitado la implantación de algoritmos para integrarlos con otros datos que se han ido publicando estos últimos años en repositorios públicos.

Los patrones epigenéticos compartidos por ambas especies y descritos en este estudio pueden tener relevancia en envejecimiento y cáncer como posibles dianas para el desarrollo de fármacos u otras intervenciones, según los autores del trabajo.

Además de las instituciones ya citadas en la investigación han colaborado el Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras, la Universidad Autónoma de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nano medicina, el Hospital de Bellvitge-Idibell, la Universidad Autónoma de Madrid, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona).

mayo 26/2021 (Diario Médico)

En su informe, publicado en la revista Cell, las autoras ofrecen medidas prácticas que los investigadores y la comunidad biomédica pueden adoptar para promover una mayor inclusión en la investigación pre clínica y de ciencias básicas.

El comentario está escrito por la doctora Sophie Zaaijer, cofundadora de FIND Genomics, una empresa cuyo objetivo es mejorar la reproducibilidad de la ciencia basada en las células a través de su programa informático de seguimiento de células genéticas ‘FIND Cell’, y afiliada a Cornell Tech (Nueva York), y por la doctora Amanda Capes-Davis, del Children’s Medical Research Institute (CMRI) de Sydney (Australia). Las autoras subrayan que la falta de acción ahora podría tener un impacto negativo de gran alcance en el futuro de la medicina de precisión para las personas de ascendencia no europea.

Las líneas celulares humanas desempeñan un papel fundamental en la investigación médica. Se utilizan habitualmente unas mil líneas celulares que se almacenan, como en el CellBank Australia, fundado por la doctora Capes-Davis. Las autoras de esta publicación señalan que la mayoría de las líneas celulares utilizadas habitualmente se obtuvieron en los años 60 y 70 y proceden predominantemente de personas de ascendencia europea.

«Mientras el movimiento Black Lives Matter se desarrollaba ante nuestros ojos, vimos que era una oportunidad para poner de relieve el mismo problema en las células que miramos todos los días bajo el microscopio; el momento parecía adecuado», afima.

«En nuestro informe explicamos cómo la falta de diversidad se había colado en la investigación biomédica de forma inconsciente, pero sistemática –añade la doctora Zaaijer–. Ahora ha llegado el momento de corregir esta desigualdad».

«Tomemos como ejemplo el descubrimiento de fármacos, un proceso que depende en gran medida de las líneas celulares humanas para el cribado inicial de fármacos –añade–. Si la mayoría de las líneas celulares utilizadas para descubrir nuevos tratamientos farmacológicos proceden de personas de ascendencia europea, ¿funcionan esos fármacos igual de bien en individuos no europeos? Cada vez hay más pruebas que demuestran que, por desgracia, no siempre es así».

Algunas enfermedades son más comunes en determinadas comunidades, como la judía asquenazí, que tiene un alto índice de enfermedades genéticas como la fibrosis quística y el cáncer de mama y de ovarios. La comunidad afroamericana tiene una tasa relativamente alta de cáncer de próstata en los hombres; sin embargo, solo una de cada diez líneas celulares de próstata utilizadas regularmente en la investigación es de ascendencia africana. La falta de diversidad en las líneas celulares de cáncer de próstata significa que el cribado inicial de fármacos contra el cáncer puede pasar por alto compuestos que son particularmente eficaces para los hombres afroamericanos.

La falta de confianza en la investigación médica es una razón importante por la que algunas comunidades han dudado en donar células para el descubrimiento científico, y con razón, señalan las investigadoras.

Las violaciones de la confianza en el pasado, como el uso histórico de muestras de tejido sin consentimiento, afectaron a la percepción de la comunidad sobre la investigación. Sin embargo, en los últimos tiempos se han hecho esfuerzos impresionantes para formar asociaciones respetuosas entre los grupos comunitarios y los investigadores para mejorar la confianza y la inclusión.

«Un modelo exitoso de colaboración entre las comunidades subrepresentadas y la comunidad científica es el de los maoríes de Nueva Zelanda, que han trabajado estrechamente con los investigadores para desarrollar directrices para la donación de células y tejidos utilizando prácticas culturalmente seguras –afirma Capes-Davis–. Este tipo de iniciativa debería reproducirse y ampliarse en todo el mundo».

Sin embargo, el panorama biomédico está cambiando lentamente, impulsado en parte por los nuevos modelos de financiación. En una nueva iniciativa de investigación encabezada por el Centro del Genoma de Nueva York, los líderes de la comunidad de investigación sobre el cáncer de la ciudad se han unido para hacer avanzar la genómica del cáncer y su práctica en la atención clínica aprovechando la amplia y diversa población de la ciudad.

Este innovador proyecto de colaboración, Polyethnic-1000, está diseñado para profundizar en la comprensión de las contribuciones de las etnias a la incidencia y el comportamiento de los cánceres, mejorando así los resultados para muchos pacientes, especialmente aquellos que actualmente no tienen acceso a los avances más recientes de la ciencia médica.

En septiembre de 2020, Polyethnic-1000 concedió subvenciones para financiar siete proyectos que abordan el papel de las etnias en varios tipos importantes de cáncer, aprovechando la diversidad de pacientes que son tratados en instituciones sanitarias de toda el área de la ciudad de Nueva York.

Tener en cuenta la variación genética dentro de la población humana es fundamental para ofrecer una atención personalizada», afirma el doctor Nicolas Robine, Director de Biología Computacional del Centro Genómico de Nueva York.

«Sin embargo, después de encontrar variantes específicas de la población asociadas a una mayor incidencia de la enfermedad, se necesitan experimentos prácticos en el laboratorio para encontrar una cura, añade. El uso de líneas celulares representativas durante esta fase es clave para el progreso».

«Cuando usted o sus seres queridos donan células para la ciencia, ¿no querría que sus células se utilizaran realmente para desarrollar tratamientos eficaces en el laboratorio?, se pregunta Zaaijer. Es hora de que los científicos de laboratorio consideren de forma más consciente y estratégica la inclusión de líneas celulares en la investigación pre clínica y fundamental, por respeto a los donantes de células y tejidos y para atender mejor las necesidades de todas las comunidades».

El cambio no es un proceso sencillo, especialmente en el caso de los proyectos de investigación basados en células, que pueden tardar muchos años en completarse. Mejorar la diversidad significa cambiar los hábitos y supone gestionar más líneas celulares para garantizar la inclusión de muchos orígenes ancestrales. Estos esfuerzos, en particular, pueden suponer una gran carga para los científicos que trabajan con líneas celulares cada día.

«Vimos la necesidad urgente de contar con herramientas que facilitaran la organización, la colaboración y el seguimiento de las líneas celulares», afirma Zaaijer. Para responder a esa necesidad, FIND Genomics desarrolló una plataforma de software de vanguardia especialmente diseñada para digitalizar los cultivos celulares, denominada FIND Cell, que integra el seguimiento y la gestión diaria de las células con las verificaciones genéticas. «FIND Cell puede ayudar a ampliar el diseño experimental biomédico inclusivo», añade.

En su informe, las autoras proponen otras acciones para mejorar la diversidad celular para que las consideren los investigadores, los biobancos, los editores, las agencias de financiación y los representantes de la comunidad. «Esperamos poder contribuir a encontrar curas para todas las personas a largo plazo, pero todo empieza por tomar conciencia del problema y trabajar juntos en las soluciones», afirma la doctora Capes-Davis.

mayo 14/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La vida pudo surgir en la Tierra gracias a un cóctel de nutrientes esenciales hace unos 3 500 millones de años. Uno de esos ingredientes fue el fósforo, que ahora es el segundo mineral más abundante en el cuerpo humano y un componente clave de las estructuras celulares básicas.

El fósforo forma la columna vertebral de la doble hélice del ADN y el ARN, y es una parte importante de la membrana celular que recubre las células, explica Benjamin L. Hess

“Este elemento forma la columna vertebral de la doble hélice del ADN y el ARN, y es una parte importante de la membrana celular que recubre las células”, concreta a SINC Benjamin L. Hess, investigador en el departamento de Ciencias Terrestres y Planetarias de la Universidad de Yale en Estados Unidos y primer autor de un estudio que sugiere una nueva vía para la aparición de este elemento en la Tierra primitiva.

En sus inicios, la mayor parte del fósforo reactivo o biodisponible que se encontraba en nuestro planeta estaba encerrado en minerales insolubles (que no podían ser disueltos) que no permitían la producción de moléculas orgánicas de fósforo. Un mineral que sí lo pudo generar fue la schreibersita, que era soluble y que fue transportada en los meteoritos que cayeron en la Tierra hace miles de  millones de años.

En un trabajo publicado en la revista Nature Communications, Hess y su equipo de científicos proponen ahora otro proceso de formación del fósforo, además de los impactos de los meteoritos: los rayos. Estos pudieron crear minerales que contenían schreibersita y, por tanto, fósforo.

Los investigadores llegaron a esta conclusión al analizar los más de 60 gramos de este mineral en una roca vidriosa llamada fulgurita y creada por un rayo sobre suelos arcillosos de Estados Unidos y conservada en el departamento de Geología del Wheaton College. “Esperamos que esto también sucediera en la Tierra primitiva”, subraya el científico.

Lo que esconden los minerales creados por los rayos

Aunque este elemento no es el único ingrediente para la vida, los investigadores consideran que los rayos pudieron proporcionar suficiente fósforo como para crear vida. Usando un conjunto de técnicas espectroscópicas, el grupo de investigación estimó la cantidad de schreibersita que pudo ser creada en el interior de las rocas vidriosas a cada impacto de los rayos.

Así, los científicos determinaron que se pudieron producir de esta manera entre 110 y 11.000 kilos de fósforo cada año.

Esta cantidad pudo no solo ser suficiente para generar potencialmente las primeras formas de vida, sino que pudo exceder incluso la de los impactos de meteoritos. “Creemos que, en las áreas tropicales, donde los rayos son muy frecuentes, pudo haber suficiente fósforo proporcionado por estos para que se formara la vida”, afirma a SINC Hess.

Gracias a las simulaciones de modelos del clima de la Tierra primitiva, se cree que los impactos de meteoritos comenzaron a disminuir después de que la Luna se formara hace 4 500 millones de años. Fue ahí cuando el número de rayos y el fósforo que suministraron superaron a los meteoritos, hace unos 3 500 millones de años, un momento que coincide con el origen de la vida.

Al igual que este mecanismo pudo contribuir a la formación de vida en nuestro planeta, los científicos sugieren que este proceso pudo producirse también en otros planetas. “Este mecanismo pudo también ayudar a que se forme vida en otros planetas similares a la Tierra donde hubo pocos o ningún meteorito que proporcionara el fósforo necesario”, concluye el investigador.

mayo 09/2021 (SINC)

Referencia:

Hess, B.L., Piazolo, S. & Harvey, J. Lightning strikes as a major facilitator of prebiotic phosphorus reduction on early Earth. Nat Commun 12, 1535 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21849-2

Aunque la creencia más generalizada es que la COVID-19 es una enfermedad respiratoria, los autores de un nuevo artículo publicado en Circulation Research, explican por qué debe considerarse una enfermedad vascular. El texto describe cómo el SARS-CoV-2 daña y ataca el sistema vascular a nivel celular, y es la causa de complicaciones como la neumonía y el trombo embolismo. Su tesis explica así la gran variedad de complicaciones aparentemente inconexas asociadas a la infección por coronavirus y podría abrir la puerta al desarrollo de tratamientos más efectivos.

La proteína de la espícula (S) del SARS-CoV-2 no solo ayuda al virus a infectar a su huésped al adherirse a las células sanas, también tiene un papel esencial en el desarrollo de la enfermedad. Así lo señalan los investigadores, procedentes de centros estadounidenses (el Instituto Salk, en La Jolla, y la Universidad de California, en San Diego) y la Universidad Jiaotong, de Shanghái (China).

La investigación proporciona por primera vez una explicación detallada del mecanismo a través del cual la proteína daña las células vasculares. Aunque los científicos que estudian otros coronavirus han sospechado durante mucho tiempo que la proteína S contribuye a dañar las células endoteliales vasculares, es la primera vez que se documenta este proceso.

«Mucha gente piensa que es una enfermedad respiratoria, pero en realidad es una enfermedad vascular», afirma el autor Uri Manor, investigador del Instituto Salk. Por este motivo, señala que existen una variedad de secuelas asociadas a la COVID-19 que afectan a diferentes órganos y no solo a los pulmones que tienen en común una base vascular.

Cómo se hizo el estudio

Para su estudio, los investigadores crearon un pseudo virus que estaba rodeado por una corona clásica de proteína S del SARS-CoV-2, pero que no contenía ningún virus real. La exposición a este pseudo virus provocó daños en los pulmones y las arterias de un modelo animal, lo que demuestra que la proteína S por sí sola es suficiente para causar la enfermedad. Las muestras de tejido mostraron inflamación en las células endoteliales que recubren las paredes de la arteria pulmonar.

Después, el equipo replicó este proceso en el laboratorio, exponiendo las células endoteliales sanas (que recubren las arterias) a la proteína S. Demostraron que la proteína de la espícula dañaba las células al unirse a ACE2. Esta unión interrumpió la señalización molecular de ACE2 a las mitocondrias, causando el daño y la fragmentación de las mitocondrias.

Estudios anteriores han mostrado un efecto similar con la exposición de las células al SARS-CoV-2, pero los investigadores defienden que este es el primer trabajo que muestra que el daño ocurre solo con que las células se expongan a la proteína S.

«Si se elimina las capacidades de replicación del virus, todavía tiene un efecto dañino importante en las células vasculares, simplemente por su capacidad para unirse a este receptor ACE2, el receptor de la proteína S, ahora famoso gracias a la covid-19”, afirma Manor. «Otros estudios con proteínas mutantes de la espícula también proporcionarán nuevos conocimientos sobre la infectividad y la gravedad de las mutaciones del SARS-CoV-2″.

El siguiente paso que se plantean los investigadores es analizar más de cerca el mecanismo por el que la proteína ACE2 alterada daña las mitocondrias y hace que cambien de forma.

mayo 03/2021 (Diario Médico)

En la actualidad hay muchos más pacientes que esperan un trasplante de hígado que órganos disponibles de donantes. Dado que el trasplante de células hepáticas solo requiere una porción de células aisladas de un hígado, podría permitir tratar a varios pacientes con un solo órgano donado.

Aunque los trasplantes de células hepáticas ofrecen una alternativa prometedora para salvar vidas frente al trasplante del órgano completo, los efectos no son duraderos cuando se utilizan células hepáticas adultas.

Los ensayos clínicos y los estudios en animales han demostrado que cuando se utilizan células hepáticas fetales para trasplantes de células hepáticas, estas se multiplican y mantienen su función durante largos periodos de tiempo. Sin embargo, las células hepáticas fetales no pueden obtenerse fácilmente para su uso clínico.

«Nuestro trabajo pretende caracterizar los mecanismos por los que las células hepáticas fetales, o hepatocitos, repueblan un hígado adulto lesionado», explica Anders Ohman, candidato a doctor en el laboratorio de la doctora Jennifer Sanders, en la Universidad de Brown (Estados Unidos). Así podremos utilizar esta información para desarrollar nuevas condiciones de cultivo y estrategias terapéuticas que hagan factible el trasplante de células hepáticas».

Para entender mejor por qué los hepatocitos fetales mantienen su función, los investigadores trasplantaron hepatocitos fetales de rata en el bazo de ratones a los que se les había extirpado parte del hígado.

A lo largo de 10 meses, las células fetales regeneraron el hígado y constituyeron un porcentaje cada vez mayor del órgano. A continuación, los investigadores utilizaron una técnica denominada microdisección por captura láser para recoger tejido hepático adulto normal, así como tejido derivado de las células fetales trasplantadas.

«Nuestro análisis de estas muestras identificó una serie de características fetales que se conservan de forma duradera meses después del trasplante en el microambiente del hígado adulto, añade Ohman. También encontramos expresión génica y procesos celulares que son distintos al tejido derivado de las células fetales».

Ahora los investigadores pretenden identificar los impulsores biológicos específicos del crecimiento y la proliferación celular que son responsables de la ventaja competitiva que tienen las células fetales para repoblar el hígado.

abril 28/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio publicado en Nature Aging, ha demostrado que los bajos niveles de oxígeno sistémicos en las llamadas placas seniles del cerebro, reduce la capacidad defensiva del sistema inmune contra la enfermedad de Alzheimer.

La investigación ha demostrado que cuando esto ocurre, se potencia la acción de los trastornos asociados a la enfermedad del Alzheimer, tales como la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Asimismo, los niveles reducidos de oxígeno alrededor de las placas seniles comprometen la actividad de la microglia.

Cuando a esto se le suma la reducción en el aporte de oxígeno al cerebro debido a otras patologías sistémicas, la microglia no es capaz de proteger y se produce un aumento de la enfermedad asociada a la enfermedad neuronal.

El mecanismo propuesto en este estudio está mediado por la expresión de la molécula HIF1. La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las células de microglia y limita su capacidad protectora contra la enfermedad.

Este estudio abre nuevas líneas de investigación para mejorar la capacidad metabólica de la microglia, lo que permitiría tener una respuesta mantenida en el tiempo contra la enfermedad.

abril 28/2021 (Redacción Médica)

El estudio, realizado en roedores, ha sido publicado en la revista Science Advances.

Estos astrocitos han sido reprogramados mediante un gen maestro, denominado Neurogenina2, que llega a su destino en el cerebro de los ratones de la mano de un virus. Los investigadores también han observado cómo expresan genes propios de sus neuronas hermanas (procedentes de una célula progenitora común) en cada región cerebral concreta, lo que ha hecho posible su reprogramación en un tipo de neurona sensorial específica.

 “Hemos descubierto que genes clásicos de las neuronas también son expresados por los astrocitos, aunque en un nivel menor. Y que hay un código propio de cada región cerebral que comparten los astrocitos y las neuronas, y probablemente también otras células nerviosas. Esto es importante porque abre la posibilidad de recuperar en el futuro circuitos neuronales perdidos en ciegos o sordos congénitos”, explica Guillermina López-Bendito, directora de la Unidad de Neurobiología del Desarrollo del Instituto de Neurociencias, que ha liderado la investigación.

Restaurar los sentidos perdidos

Las dos estructuras cerebrales implicadas en este proceso son el tálamo, que recibe la información del exterior, y la corteza cerebral, que la procesa. Cuando hay una pérdida en la captación de los estímulos sensoriales parte de las neuronas y los circuitos de estas dos regiones del cerebro se pierden o se reducen considerablemente.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas.

No obstante, la función de los astrocitos va más allá: participan también en tareas que antes se creían exclusivas de las neuronas, como el procesamiento, la transferencia y el almacenamiento de información. La capacidad de transformarse en neuronas tras la inducción supone una prueba más de su importante papel.

Reparación espontánea

Otro hallazgo de este trabajo es que las células que se generan en una zona concreta del cerebro, ya sean neuronas u otros tipos de células nerviosas, comparten una firma molecular. Es precisamente la expresión génica específica de cada región compartida con las neuronas la que confiere a los astrocitos la capacidad de convertirse en neuronas de un tipo concreto en determinadas condiciones.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas

“Ahora estamos intentando averiguar si, de forma espontánea, los astrocitos pueden convertirse en neuronas en situaciones concretas. Por ejemplo, cuando provocamos un aumento de astrocitos reactivos”, explica López-Bendito. Los astrocitos reactivos se encargan de proteger a las neuronas cuando se produce un daño, aunque en ocasiones su actuación también puede perjudicarlas si su reacción es muy potente.

El aumento del número de astrocitos reactivos, o astrogliosis, favorece que estas células se vuelvan más maleables o más dóciles. “En esas circunstancias pensamos que, sin necesidad de introducir un gen maestro que guíe la reprogramación, podríamos observar de forma espontánea esa capacidad de los astrocitos para convertirse en neuronas”, señala López-Bendito.

“El proceso de reprogramación de astrocitos a neuronas es factible. Y lo hemos conseguido en estudios tanto in vitro como in vivo en ratones control. Ahora nuestro reto inmediato es hacerlo posible en modelos de ratón con ceguera congénita. Utilizaremos esta misma técnica para reprogramar astrocitos sensoriales y que se conviertan en neuronas visuales que suplan a las que se habían perdido”, concluye la investigadora.

abril 10/2021 (SINC)

Referencia:

Herrero-Navarro et al. ‘Astrocytes and neurons share region-specific transcriptional signatures that confer regional identity to neuronal reprogramming’. Science Advances  07 Apr 2021:Vol. 7, no. 15, eabe8978
DOI: 10.1126/sciadv.abe8978

Este proyecto ha sido financiado por la Generalitat Valenciana con 400 000 euros y es la semilla para un nuevo proyecto impulsado por la Fundación La Caixa con 499 000 euros, a través de la Convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud.

El hallazgo se basa en la cortistatina, un neuropéptido (molécula que actúa sobre el sistema nervioso) anti-inflamatorio descubierto por este mismo equipo hace unos años.

Este logro, que se publica en la revista Nature Communications, ha sido co-liderado por investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN-CSIC), en Granada, en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona y la empresa biotecnológica BCN Peptides.

Según explica el investigador principal Mario Delgado, director del IPBLN-CSIC: “como uno de los límites para llevar las terapias basadas en péptidos a la clínica es su baja estabilidad en sangre, en colaboración con un grupo experto en caracterización estructural de biomoléculas y la empresa BCN Peptides diseñamos una molécula basada en la estructura de cortistatina, que mantenía las mismas funciones inmunológicas, pero que era diez veces más resistente en suero. Se ensayó su efecto terapéutico en varios modelos pre clínicos de enfermedad inflamatoria intestinal y observamos que era incluso más efectiva que los tratamientos de referencia actuales usados en clínica para estos pacientes, como son infliximab y mesalazine”.

Nuevos fármacos basados en moléculas naturales

Este trabajo, además de ser un ejemplo de colaboración multidisciplinar entre varios grupos de instituciones diferentes y de implicación de la industria farmacéutica en el desarrollo de un medicamento, ha mostrado una nueva forma de diseñar nuevos fármacos basados en moléculas naturales de nuestro organismo.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal cuya incidencia y prevalencia están aumentando en todo el mundo. Estas enfermedades conducen a una inflamación crónica del tracto gastrointestinal como resultado de una respuesta anormal del sistema inmunológico. Estudios recientes posicionaron a cortistatina, que muestra baja estabilidad en plasma, como candidata para su tratamiento.

“Aquí, utilizando información estructural de resonancia magnética nuclear, diseñamos cinco análogos de cortistatina adoptando conformaciones seleccionadas de cortistatina nativa en solución. Uno de ellos, A5, conserva las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de cortistatina in vitro y en modelos de la enfermedad en ratón”, explican los investigadores.

Además, la molécula A5 muestra una vida media aumentada en suero y un característico perfil de unión a receptor, superando así las limitaciones de cortistatina nativa como un agente terapéutico. Este estudio proporciona un enfoque eficiente para el diseño racional de los análogos de cortistatina y abre nuevas posibilidades para el tratamiento de los pacientes que no responden a otras terapias, añaden los investigadores.

Esta investigación genera nuevos focos de interés para la comunidad científica y el público en general, por la necesidad de tratamientos innovadores para este grupo de enfermedades. La investigadora Elena González-Rey, que lleva trabajando con cortistatina más de una década y que ha participado en este estudio, señala la relevancia de este trabajo como prueba de concepto para la posible utilización del análogo A5 en otras patologías que cursan con desregulación inmunitaria y que requieren tratamientos prolongados, como es el caso de las enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, el párkinson y el ictus cerebral.

En estos trastornos se ha demostrado previamente el efecto beneficioso de cortistatina en modelos pre clínicos. Sin embargo, la posibilidad de utilizar análogos de cortistatina con mayor bio-disponibilidad permitiría tratamientos prolongados como corresponde a la naturaleza crónica de estas enfermedades. En este sentido, declara la doctora González-Rey, se pretenden desarrollar nuevos estudios en colaboración con la empresa BCN Peptides para probar la eficacia terapéutica de los análogos de cortistatina en las enfermedades descritas.

 abril 07/2021 (Dicyt)

Referencia:

Rol, Á., Todorovski, T., Martin-Malpartida, P. et al. Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease. Nat Commun 12, 1869 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22076-5

La fibrosis es la sustitución de tejido celular funcional por proteínas de matriz extracelular como el colágeno. Es un proceso que puede darse en cualquier órgano, como el pulmón, el hígado o la piel. Los mecanismos de su producción son comunes y afectan, si se tienen en cuenta todos los órganos, a una de cada cuatro personas en el mundo.

Un problema metabólico

“Las células tubulares son células epiteliales (las que recubren todas las superficies libres del organismo, y revisten el interior de las cavidades, órganos huecos, conductos del cuerpo, mucosas y glándulas) especializadas que presentan microvellosidades dispuestas hacia la luz de un túbulo”, explica el investigador del CSIC Santiago Lamas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM).

 “En el caso del riñón, estas estructuras crean una superficie amplia a través de la cual se lleva a cabo la reabsorción y secreción selectiva de agua, iones y nutrientes orgánicos de un primer filtrado sanguíneo”, añade el investigador. “Se trata de procesos que requieren grandes cantidades de energía y que conducen finalmente a la formación de la orina. Esta organización funcional del riñón en pequeñas unidades de filtración y depuración permite recuperar sustancias útiles y facilitar la eliminación de sustancias nocivas del organismo”, detalla.

Unida a la mejora de la capacidad energética de estas células, los científicos han observado en diferentes modelos experimentales de ratón que existe “una protección significativa” frente al desarrollo de la fibrosis. Lo han comprobado mediante la sobre expresión de una proteína enzimática mitocondrial, Cpt1a, que permite que los ácidos grasos de cadena larga puedan entrar en las mitocondrias.

“El metabolismo de los ácidos grasos dentro de la mitocondria confiere un gran poder bioenergético, al generar una gran cantidad de trifosfato de adenosina o ATP y mantener a las células epiteliales en un estado óptimo para defenderse de la inflamación crónica, origen principal de la fibrosis. En dos cohortes de pacientes con enfermedad renal crónica, pudimos comprobar el acúmulo de metabolitos derivados de unos bajos niveles de Cpt1a”, subraya la investigadora del CSIC Verónica Miguel, autora principal del trabajo.

Aunque no existen activadores específicos de esta enzima, hay fármacos disponibles que permiten mejorar el metabolismo de las células renales, algunos en fase de estudio. La investigadora del CSIC añade: “Un mensaje central de este trabajo es que la fibrosis es también un problema metabólico, quizá esencialmente, y que la modificación del metabolismo es una vía eficaz para combatir esta enfermedad”.

“La prevalencia de la enfermedad renal crónica ha crecido casi un 30 % en los últimos diez años, hasta situarse en casi 1 300 pacientes por millón de poblaciones y es una causa importante de morbilidad y gasto médico y social, ya que requiere tratamiento sustitutivo crónico o trasplante. En un gran número de casos, esta enfermedad es la evolución final de enfermedades donde subyace la fibrosis”, concluye Lamas.

abril 06/2021 (Dicyt)

Referencia:

Miguel V., Tituaña J., Herrero J.I.,Herrero L., Serra D., Cuevas P., Barbas C., Rodríguez Puyol D., Márquez-Expósito L., Ruiz-Ortega M., Castillo C., Sheng X.,  Susztak K., Ruiz-Canela M., Salas-Salvadó J., Martínez González M.A.,  Ortega S., Ramos R., Lamas S.: Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis. The Journal of clinical investigation.Nephrology Free access | 10.1172/JCI140695

Los resultados de la investigación, publicada en la plataforma de preprint bioRxiv, revelan respuestas inmunitarias innatas diferentes en las vías respiratorias superior (nariz) e inferior (pulmones). “El estudio arroja luz sobre el papel de la mucosa nasal como un sitio clave en la transmisión viral y en la defensa inmunológica innata, lo que implica una ventana de oportunidad para intervenciones tempranas”, explican los autores.

Para los investigadores sus hallazgos revelan la importancia potencial de la mucosa nasal como primera barrera para la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, una vez que el virus obtiene acceso a los pulmones, la respuesta inmune innata temprana se ve comprometida, lo que podría impedir la eliminación viral.

Fuertes respuestas inmunitarias en el cornete nasal

Para averiguar los efectos que produce la COVID-19 en su etapa inicial, los investigadores compararon sus efectos con los del virus de la influenza en tejidos pulmonares y cornetes nasales humanos de múltiples células nativas exvivo, junto con un análisis de todo el genoma para investigar la susceptibilidad viral y los patrones tempranos de respuesta inmune innata local-mucosa en el tracto respiratorio humano.

«El SARS-CoV-2 infectó de manera replicativa los tejidos del cornete nasal, dirigiéndose predominantemente a las células epiteliales respiratorias, con un rápido aumento del ARNm subgenómico viral asociado al tejido y la secreción de la progenie viral infecciosa», explican en el estudio.

Esta infección desencadenó fuertes respuestas inmunitarias innatas antivirales e inflamatorias en la mucosa nasal. En comparación con la respuesta al virus de la influenza, la regulación al alza de genes, citocinas y quimiocinas estimuladas por interferón, relacionadas con la señalización del interferón y las vías de activación de las células inmunitarias, fue más amplia.

Débil respuesta inmune en los pulmones

Por el contrario, los tejidos pulmonares exhibieron una respuesta inmune innata restringida al SARS-CoV-2, con una notoria falta de regulación positiva del interferón de tipo I y III, en contraste con su respuesta inmune innata al virus de la influenza.

“Hemos demostrado que el tejido de la mucosa nasal montó un sistema inmunológico innato antiviral e inflamatorio robusto”, explican los autores de la investigación, quienes también concluyen que a través de la aspiración de las secreciones nasales infectadas al COVID-19 se extiende de la mucosa respiratoria a los pulmones.

 marzo 30/2021 (Redacción Médica)

Investigadores del Centro Médico Weill Cornell (Nueva York) han estudiado este fenómeno y aseguran que se produce una interrupción sistémica de las vías celulares y transcripcionales de la COVID-19 en todos los tejidos, lo que puede ser una vía de estudio para combatir la mortalidad del coronavirus, así como para comprender mejor la dinámica molecular del letal SARS-CoV-2.

Según el estudio, publicado en la plataforma de preprints BioRxiv, para averiguar estos efectos de la COVID-19 los investigadores compararon el perfil transcripcional del SARS-CoV2, el virsus de la  influenza y el ARDS mediante 649 hisopos nasofaríngeos clínicos, 39 tejidos de autopsia de pacientes y perfiles de expresión y proteínas espaciales (GeoMx) en 357 secciones de tejido.

Los tejidos cardíacos y pulmonares, los más afectados

Los resultados obtenidos han definido el daño tanto a nivel corporal como específico de los tejidos del corazón, hígado, pulmón, riñón y ganglios linfáticos causado por la infección por SARS-CoV-2 en función de si la carga viral es alta o baja, durante el curso de la infección y la desregulación transcripcional específica en isoformas de corte y empalme, expresión del receptor de células T y estados de expresión celular.

“Los tejidos cardíacos y pulmonares revelaron el mayor grado de cambio de isoformas de empalme y pérdida del estado de expresión celular”, detallan los autores del estudio, quienes aseguran que la COVID-19 provoca un enriquecimiento del DMBT1, un gen que provoca fibrosis pulmonar, junto con un cambio de expresión en las transcripciones relacionadas con las células epiteliales del pulmón, que son marcadores conocidos de la firma genética de la lesión pulmonar.

Los efectos cambian según la carga viral

Por otro lado, una alta carga viral se ha asociado a una manifestación temprana de la COVID-19 y una baja carga a una manifestación tardía.  «Las muestras de tejido pulmonar de pacientes que contienen niveles significativos de SARS-CoV-2 mostraron enriquecimiento para genes relacionados con una variedad de marcadores inmunes específicos de ciertas células inmunes y lesiones pulmonares, así como genes estimulados con interferón y activación de macrófagos», explican los investigadores.

Por el contrario, el tejido pulmonar del paciente con muestras que contienen niveles bajos de ARN del SARS-CoV-2 muestran enriquecimiento para COL1A1 y otros marcadores de fibrosis pulmonar.

Las autopsias, una herramienta vital para el conocimiento

Las autopsias a infectados por la COVID-19 han aportado multitud de conocimientos científicos sobre la enfermedad. Un estudio realizado en el Ramón y Cajal de Madrid, que fue el primer hospital del mundo en realizar una autopsia a un fallecido por coronavirus, detectó que hay un proceso de incremento de trombosis e inflamación vascular con afectación del endotelio. Un fenómeno que podría estimular la generación de angiogénesis en el pulmón.

A través de este método, también se descubrieron daños en el cerebro. Estos no se producían de forma directa, pero si como consecuencia del adelgazamiento y la filtración del virus en los vasos sanguíneos. En dicho órgano radica el sistema nervioso central, y gracias a otra investigación basada en las autopsias de infectados, se conoció que el SARS-CoV-2 ingresa al cerebro a través de las células nerviosas de la mucosa olfativa.

 marzo 30/2021 (Redacción Médica)

Según ha demostrado el estudio, publicado en la revista The FASEB Journal, el tratamiento ha probado su eficacia en animales y sería el primer paso para estudiar su efecto protector en pacientes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y de otras enfermedades respiratorias irreversibles con alteración de los telómeros.

El estudio lo han dirigido Rosario Perona y Leandro Sastre, investigadores del Instituto Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid (IIB-CSIC-UAM) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y María Molina-Molina, del Hospital Universitario de Bellvitge ( Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias), con la colaboración de Guillermo Guenechea, del CIBERER y José Luis Pedraz del CIBER-BBN.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad fibrótica letal asociada al envejecimiento, con una supervivencia media de 2 a 5 años. Suele aparecer hacia los 60 años de edad, pero existen formas familiares (genéticas) en edades más tempranas. La fibrosis aparece como una respuesta anormal de cicatrización tras un daño en los alveolos de los pulmones y se caracteriza por una sustitución progresiva del tejido sano por tejido cicatricial, lo que provoca una pérdida de la función pulmonar. Los mecanismos responsables de la reparación y regeneración defectuosas no se conocen bien, pero estudios recientes sugieren un posible papel del envejecimiento acelerado y el acortamiento de los telómeros en la aparición de la enfermedad, principalmente en las formas familiares.

“Los telómeros son pequeñas estructuras ubicadas al final de los cromosomas que protegen las secuencias de ADN dentro de cada célula que lo resguardan y ayudan a mantener su integridad”, explica Rosario Perona, investigadora del IIB-CSIC-UAM y autora principal del estudio. “Cada vez que la célula se divide, los telómeros se acortan, hasta que llega un punto en que no pueden ejercer su función protectora y la célula no puede dividirse. Se considera, por tanto, que la longitud de los telómeros es un indicador de envejecimiento”, añade.

El estudio se ha centrado en el péptido GSE4, que forma parte de una proteína del complejo telomerasa, y que puede proteger las células de otras enfermedades con efectos en la actividad telomerasa, como la disqueratosis congénita y ataxia telangiectasia. La telomerasa es capaz de re alargar los telómeros de las células enfermas y conseguir que estas se recuperen. Los investigadores han utilizado una nanopartícula para encapsular la molécula GSE4 y poder llevarla al interior de las células y al tiempo estabilizarla en el torrente circulatorio.

“Para probar la eficacia del péptido hemos usado como modelo las células alveolares de pulmón de rata tratadas con un agente que provoca fibrosis, la bleomicina. Cuando tratamos estas con nanopartículas que contienen GSE4, se produce una reversión del proceso inflamatorio y fibrótico producido por la bleomicina. Al aumentar la actividad de la telomerasa, disminuyen la fibrosis y la inflamación y aumenta la regeneración del tejido alveolar, lo que indica una eficacia terapéutica de las nanopartículas cargadas con GSE4 en este modelo de fibrosis pulmonar experimental”, detalla la investigadora del CSIC.

Los resultados del estudio prueban la necesidad de seguir con las investigaciones para mejorar la vía y los vehículos de administración del tratamiento con GSE4 mediante otras formas de encapsulación, de modo que en el futuro se logre un tratamiento curativo para pacientes con fibrosis pulmonar.

marzo 29/2021  (Dicyt)

Referencia:

Pintado‐Berninches L.,  Montes‐Worboys  A., Manguan‐García C., Arias‐Salgado E.G., Serrano A., Fernandez‐Varas B., Guerrero‐López R.,  Iarriccio L., Planas L., Guenechea G.,  Egusquiaguirre  S.P., Hernandez R.M., Igartua M., Pedraz J.L., Cortijo J, Sastre L.,  Molina‐Molina M. , Perona R.:GSE4‐loaded nanoparticles a potential therapy for lung fibrosis that enhances pneumocyte growth, reduces apoptosis and DNA damage.  The FASEB Journal,  2021 – Wiley Online Library

 «Esto plantea la posibilidad de que se puedan aprovechar para prevenir trastornos del embarazo», adelanta el autor correspondiente Jan J. Brosens, profesor de obstetricia y ginecología en la Escuela de Medicina de Warwick (WMS).

El revestimiento del útero, o endometrio, es un tejido altamente regenerativo capaz de adoptar diferentes estados fisiológicos durante los años reproductivos. En la segunda mitad del ciclo menstrual, cuando los niveles de progesterona son altos, el endometrio comienza a remodelar intensamente, anunciando el inicio de una breve ventana durante la cual un embrión puede implantarse.

El embarazo depende de esta transformación, un proceso llamado decidua, ya que es impulsado por la diferenciación de las células del estroma endometrial en células deciduales especializadas. Estas células imparten la plasticidad necesaria para que el tejido se adapte al rápido crecimiento de un embrión.

«Si bien la magnitud de la remodelación tisular requerida para el embarazo hace que sea probable que las células progenitoras equilibradas y las células precursoras deciduales altamente proliferativas sean críticas para la formación de una interfaz materno-fetal sólida, los mecanismos subyacentes detrás de esto no están claros», apunta Brosens.

El mismo equipo había descrito recientemente la presencia de una población discreta de células mesenquimales altamente proliferativas (hPMC) durante la ventana de implantación. Las células madre mesenquimales / estromales se pueden aislar de la médula ósea, el tejido adiposo y otras fuentes de tejido, y pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células según las condiciones del cultivo en el que se cultivan. En este último estudio, el equipo de investigación se propuso caracterizan estas hPMC.

«Nuestros hallazgos indican que las hPMC se derivan de las células madre derivadas de la médula ósea circulantes y se reclutan en el revestimiento del útero en el momento de la implantación del embrión. Estas células parecen críticas en el embarazo para acomodar la placenta de rápido crecimiento, resalta el doctor Brosens. También encontramos que estas células raras, pero altamente especializadas se agotan en el revestimiento del útero de las mujeres con embarazos recurrentes».

Por su parte, Siobhan Quenby, profesora de obstetricia y consultora honoraria en los hospitales universitarios de Coventry y Warwickshire y la Universidad de Warwick, que formó parte del equipo de investigación, resalta el interés de estos hallazgos.

«Ya hemos demostrado que podemos aumentar estas células altamente proliferativas en el revestimiento del útero antes del embarazo, prosigue. Estos nuevos hallazgos explican por qué estas células altamente proliferativas son tan importantes para la prevención del aborto espontáneo y posiblemente el parto prematuro espontáneo, dos trastornos devastadores del embarazo que afectan muchas mujeres y parejas en todo el mundo».

marzo 26/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Harden S.L., Zhou J., Gharanei S., da-Costa M., Lucas E.S., Cui L., Murakami K., Fang J., Chen Q., , Brosens J.J., and Lee Y.H.: Exometabolomic Analysis of Decidualizing Human Endometrial Stromal and Perivascular Cells. Front. Cell Dev. Biol., 28 January 2021 | https://doi.org/10.3389/fcell.2021.626619

Los científicos han observado que los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos capaces de activar una respuesta selectiva hacia células infectadas con virus o células que han atrapado otro tipo de microbios, se sirven de las asociaciones de varias moléculas denominadas TCR para detectar un antígeno al que ya han sido expuestos una primera vez.

“Hemos visto que la molécula TCR, receptora o reconocedora del antígeno, no está aislada en la membrana de los linfocitos T, sino que aparece formando hileras en fila india como si fuera un grupo de hormigas. Si el linfocito T es naif o virgen, es decir, que nunca se ha topado con un antígeno, estas asociaciones son más pequeñas”, explican los coordinadores del estudio Balbino Alarcón y Hisse Martien van Santen, científicos del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Hasta ahora se sabía la capacidad de los linfocitos T “de memoria”, denominados así porque reconocen un patógeno con el que ya se han topado, para detectar la presencia de cantidades más pequeñas de antígenos que los linfocitos T naif. “Hemos descubierto la causa: los linfocitos T de memoria son más sensibles porque sus asociaciones de TCR son más grandes”, destacan los investigadores.

El siguiente paso sería aplicar el hallazgo a futuras terapias contra el cáncer. “Se podría manipular la formación de asociaciones de TCR para que los linfocitos T reconozcan antígenos tumorales”, concluyen los científicos del CSIC. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Red de Cáncer del Fondo de Investigación Sanitaria y la Asociación Española contra el Cáncer.

marzo 23/2021 (Dicyt)

Referencia:

Tello-Lafoz M., Srpan K., Sanchez E.E., Hu J., Remsik J., Romin Y., Calò A., Hoen D., Bhanot U., Morris L., Boire A., Hsu K. C., Massagué J., Huse M., Ekrem Emrah Er E.: Cytotoxic lymphocytes target characteristic biophysical vulnerabilities in cancer, Immunity,2021, ISSN 1074-7613, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.02.020.

Unos días después de la fecundación del óvulo, este se convierte en un blastocisto. Se trata de un embrión de unos 5 o 6 días de desarrollo que presenta una estructura celular compleja formada por aproximadamente 200 células. Es el primer estadio en el que los tipos de células embrionarias y extraembrionarias son fácilmente detectables. Sus defectos son una de las causas de aborto espontáneo y dos de cada tres de los gemelos monozigóticos se producen durante esta fase.

No obstante, a pesar de los grandes avances en desarrollo embrionario humano de los últimos años, su comprensión se ha visto limitada por la falta de modelos adecuados. Los blastocistos humanos donados a la investigación tras la fecundación in vitro (FIV) han ayudado mucho, pero su disponibilidad y uso son limitados.

Recientemente, se han producido en el laboratorio estructuras similares a blastocistos de ratón, llamadas blastoides, que simulan varios aspectos del desarrollo temprano en ratones. Sin embargo, hasta ahora no se había informado de la generación de blastoides similares a partir de células humanas.

Un primer trabajo, publicado esta semana en la revista Nature y liderado por expertos de la Universidad Monash (Australia), logró reprogramar fibroblastos humanos, el principal tipo de célula que se encuentra en el tejido conectivo, para producir en el laboratorio modelos tridimensionales de blastocisto humano, a los que llamaron iBlastoids (blastoides inducidos).

Los investigadores descubrieron que los iBlastoides forman una estructura que se asemeja a la morfología del blastocisto humano y son capaces de dar lugar a células madre pluripotentes y trofoblásticas (que proveen de nutrientes al embrión y se desarrollan como parte importante de la placenta). También fueron capaces de simular varios aspectos de la fase inicial de implantación.

“Nuestros datos demuestran que los iBlastoides representan un sistema modelo accesible, escalable y manejable que será valioso para muchas aplicaciones en la investigación básica y los enfoques traslacionales. Permitirá realizar estudios de enfermedades tempranas del desarrollo y cribado de tratamientos, y posee un enorme potencial para entender la infertilidad y la pérdida temprana del embarazo”, afirman.

Eso, sí, los autores puntualizan que los iBlastoides no deben considerarse un equivalente a los blastocistos humanos. “Es importante destacar que los modelos de blastoides no pueden recapitular lo que desconocemos sobre el desarrollo preimplantacional humano”, explica Teresa Rayon, científica del Instituto Francis Crick.

“La implantación en blastoides puede ayudar a generar hipótesis que deberán ser validadas en embriones humanos, pero no sustituirán la necesidad de utilizar embriones de pre implantación para resolver algunas de las incógnitas”.

Estos modelos no son embriones

Un segundo estudio independiente, publicado también en Nature y liderado por investigadores de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center (Estados Unidos), revela una estrategia de cultivo tridimensional que permitió generar blastoides humanos a partir de células madre pluripotentes humanas.

Los blastoides humanos se parecían a los blastocistos humanos en su morfología, tamaño, número de células y composición de los distintos linajes celulares. Además, los autores descubrieron el papel de la señalización de la proteína quinasa C, relacionada con el desarrollo embrionario, en la formación de la cavidad blastoide.

A pesar de los buenos resultados, igualmente destacan que los blastoides humanos no son equivalentes a los blastocistos y no pueden dar lugar a un embrión viable.

“Los blastoides humanos facilitarán un análisis preciso de la interacción entre la población de células madre que componen el blastocisto sin necesidad de contar con embriones donados”, indica Rayon. “Además, los blastoides permiten el estudio de mutaciones específicas, moléculas de señalización o procesos morfogenéticos en el blastocisto, y son útiles para modelar la implantación del embrión”.

A pesar de los buenos resultados, igualmente destacan que los blastoides humanos no son equivalentes a los blastocistos y no pueden dar lugar a un embrión viable. Así, aunque estos dos modelos reproducen aspectos clave del desarrollo humano temprano, presentan una serie de diferencias con los embriones humanos reales y, por tanto, no deben considerarse como tales.

Reacciones de los expertos
Según apunta Peter Rugg-Gunn, del Instituto Babraham (Reino Unido), los próximos pasos deberían consistir en optimizar las condiciones para mejorar la eficacia de la formación de las estructuras similares a los blastocistos, actualmente baja: “Solo uno de cada diez intentos tiene éxito, y el ritmo de formación de las estructuras es asíncrono”.

“Para aprovechar el descubrimiento, el proceso deberá ser más controlado y menos variable. También es importante establecer en futuras investigaciones qué aspectos del desarrollo temprano humano son capaces de recapitular las estructuras similares a los blastocistos”, dice.

Está claro que los autores deseaban que su trabajo fuera aprobado por el público antes de cruzar esta línea. Los científicos deberán explicar las limitaciones y beneficios potenciales de esta tecnología, expresa Martín Johnson, profesor de la Universidad de Cambridge.

Por su parte, Martín Johnson, profesor emérito de Ciencias de la Reproducción en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), indica cómo los autores optaron por detener el desarrollo de estos blastoides antes de que pudieran formar una veta primitiva, respetando así la regla de los 14 días que consagra la ley en este país.

“Esto a pesar de que los blastoides no estaban catalogados como embriones humanos y es poco probable, por analogía con los blastoides de ratón de producción comparable, que tengan un potencial de desarrollo pleno. Está claro que los autores deseaban que su trabajo fuera aprobado por el público antes de cruzar esta línea. Los científicos deberán explicar las limitaciones y beneficios potenciales de esta tecnología”, concluye.

marzo 22/2021 (SINC)

Los investigadores, que publican su trabajo en la revista Neuron, encontraron que estimular la expresión de una proteína antiinflamatoria llamada CD163 (Cluster of Differentiation 163), reducía los signos de neuroinflamación en la médula espinal de ratones con dolor neuropático.

«Los macrófagos son un tipo de células inmunitarias que se encuentran en la sangre y en los tejidos de todo el cuerpo. Encontramos una clase de macrófagos antiinflamatorios que normalmente ayudan al cuerpo a resolver el dolor. Pero el dolor neuropático parece inhabilitar estos macrófagos y prevenirlos de hacer su trabajo», explica el autor principal Mark Zylka, director del Centro de Neurociencia de la UNC y Profesor de Biología Celular y Fisiología.

«Afortunadamente, no parecen estar permanentemente discapacitados, ya que pudimos persuadirlos para que intensificaran sus acciones antiinflamatorias y redujeran el dolor neuropático, añade. Sospechamos que será posible desarrollar nuevos tratamientos para el dolor impulsando las actividades de estos macrófagos».

A menudo, las causas subyacentes del dolor crónico son esquivas y los pacientes necesitan que se alivie el dolor para poder funcionar en la vida. Si bien los opioides son excelentes para tratar el dolor a corto plazo, estos medicamentos pueden tener efectos secundarios graves cuando se usan durante períodos prolongados, como adicción, depresión respiratoria, mareos, náuseas y muerte por sobredosis.

Una razón por la que los analgésicos potentes funcionan bien, pero pueden tener efectos secundarios dramáticos tiene que ver con un hecho biológico básico: el dolor involucra un conjunto muy diverso de células y los tratamientos actuales carecen de especificidad de tipo celular.

Por lo tanto, cualquier medicamento dado puede resolver los cambios adversos en algunas células para aliviar el dolor, pero el medicamento podría exacerbar una función particular en otras células, dando lugar a efectos secundarios adversos.

Con una tecnología emergente llamada secuenciación de ARN unicelular, los científicos ahora pueden interrogar a miles de células a la vez para ver qué células se alteran durante el dolor crónico y de qué manera cambian las células.

«Saber qué células apuntar nos permite diseñar terapias muy específicas. Las terapias dirigidas en teoría deberían tener menos efectos secundarios adversos», señala Jesse Niehaus, estudiante de posgrado en el laboratorio de Zylka y primer autor del estudio.

Para averiguar qué células estaban cambiando y de qué manera, el laboratorio de Zylka realizó una secuenciación de ARN unicelular en la médula espinal de ratones con dolor neuropático, un tipo de dolor crónico causado por daño nervioso. La médula espinal sufre muchos cambios a largo plazo que contribuyen al dolor neuropático.

A partir de esos experimentos, los investigadores encontraron una población de células antiinflamatorias llamadas macrófagos MRC1 + que eran disfuncionales. «Esto fue increíblemente interesante porque la inflamación a largo plazo en la médula espinal se observa comúnmente en animales con dolor neuropático», señala Niehaus.

Con la identidad de las células revelada, el laboratorio de Zylka utilizó una terapia génica diseñada para estimular la expresión de una proteína antiinflamatoria llamada CD163 en macrófagos MRC1 +. Con este enfoque, un solo tratamiento redujo la inflamación de la médula espinal y alivió el comportamiento relacionado con el dolor hasta por un mes.

«Este descubrimiento es bastante emocionante, resalta Zylka, ya que sugiere de inmediato múltiples formas distintas de impulsar la función de estos macrófagos. Cualquiera de estos enfoques terapéuticos podría proporcionar una forma más precisa de tratar el dolor neuropático».

 marzo 14/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Niehaus .J.K., Taylor-Blake B.,  Zylka M.J.: Spinal macrophages resolve nociceptive hypersensitivity after peripheral injury Neuron. Available online 4 March 2021.

Los hallazgos, que se publican en la revista Nature, pueden ayudar a comprender por qué algunos embriones no son viables en las primeras etapas de su desarrollo e impulsar nuevos estudios clínicos para tratar la infertilidad o los abortos espontáneos.

Un embrión es frágil en las primeras horas después de su formación. La rápida división celular y el estrés ambiental los hacen propensos a la acumulación de errores celulares, que a su vez provocan la muerte esporádica de las células madre embrionarias. Se supone que esta es una de las principales causas de problemas del desarrollo de un embrión antes de que pueda implantarse.

Los organismos vivos pueden eliminar células erróneas usando células inmunes que llevan a cabo esta función. Sin embargo, un embrión recién formado todavía no es capaz de crear estas células especializadas. En el desarrollo de animales, no es raro que los embriones produzcan errores celulares durante la división celular rápida, y estos pueden hacer que todo el embrión falle.

Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que hay una respuesta inmunitaria innata que defiende a los frágiles embriones de amenazas como la muerte celular, la inflamación y los agentes infecciosos. Investigaciones recientes han revelado tales respuestas inmunitarias innatas tanto en células madre embrionarias de ratón como en células madre embrionarias humanas. 

Pero hasta ahora, nadie lo había visto en acción en las primeras etapas. Este estudio es el primero en explicar cómo los «recolectores de basura» limpian la blástula sin un sistema inmunitario especializado.

Para averiguar si los embriones pueden eliminar las células que mueren en ausencia de un sistema inmunológico, el equipo científico utilizó microscopia de alta resolución para grabar embriones de pez cebra y ratón, dos modelos que se utilizan para estudiar el desarrollo de vertebrados. Descubrieron que las células epiteliales, que colectivamente forman el primer tejido en la superficie de un embrión, pueden reconocer, ingerir y destruir las células defectuosas.

Tejido protector

Es la primera vez que se ha demostrado que este proceso biológico, conocido como fagocitosis epitelial, elimina errores celulares en los embriones recién formados. “Mucho antes de que se formen sus órganos, una de las primeras tareas que realiza un embrión en desarrollo es crear un tejido protector”, afirma Esteban Hoijman, investigador y coautor del estudio. Y añade que la fagocitosis epitelial es un proceso sorprendentemente eficiente gracias a la presencia de protrusiones en forma de brazos en la superficie de las células epiteliales. “Las células cooperan mecánicamente; al igual que las personas que distribuyen comida alrededor de la mesa del comedor antes de cenar, descubrimos que las células epiteliales empujan a las células defectuosas hacia otras células epiteliales, lo que acelera su eliminación”.

Utilizando imágenes in vivo de cuatro dimensiones de ratones y embriones de pez cebra, los autores muestran dos tipos de ‘brazos‘ epiteliales que parecen engullir y destruir estas células apoptósicas.

La primera protrusión se llama copa fagocítica, y ayuda a recoger y tragar el objetivo apoptótico, un proceso conocido como fagocitosis. Esta estructura no es diferente de lo que se ve en los organismos adultos, donde la fagocitosis epitelial mantiene los órganos y tejidos sanos de la infección y la inflamación. La segunda protuberancia es una estructura previamente no descrita que puede empujar mecánicamente objetivos apoptósicos circundantes. En dos horas, de hecho, los autores encontraron que el epitelio embrionario podría eliminar 68 partículas apoptósicas.

«Nuestro estudio propone una nueva función para las células epiteliales en las primeras etapas de la embriogénesis, que se ha conservado evolutivamente en los vertebrados: actúan como carroñeras para eliminar las células muertas,” ilustra Verena Ruprecht, jefa de grupo en el programa de Biología Celular y del Desarrollo del CRG y autora principal del artículo. «Nuestro trabajo puede tener importantes aplicaciones clínicas en el futuro, por ejemplo, a través del desarrollo de nuevos métodos para evaluar la calidad de los embriones en la medicina reproductiva”.

En su trabajo muestran cómo durante el desarrollo temprano de los vertebrados, las células epiteliales se especializan para realizar funciones inmunes fagocíticas en ausencia completa de células inmunitarias. «En etapas posteriores del desarrollo, los fagocitos profesionales se diferencian y pueden compartir sus tareas fagocíticas con células mesenquimales o epiteliales».

Según los autores, el descubrimiento que indica que los embriones exhiben una respuesta inmune antes de lo que se pensaba anteriormente motiva una exploración más profunda del papel de la cooperación mecánica como función fisiológica en los tejidos, la cual aún no se comprende bien, y que podría ser de gran importancia en otros procesos biológicos como la homeostasis y la inflamación de tejidos.

En el trabajo han colaborado científicos de la Universidad Pompeu Fabra y del Instituto de Ciencias Fotónicas de Barcelona, así como de la Universidad París-Diderot.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Hoijman, E., Häkkinen, HM., Tolosa-Ramon, Q. et al. Cooperative epithelial phagocytosis enables error correction in the early embryo. Nature 590, 618–623 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03200-3

Un nuevo estudio de la Universidad de Barcelona (UB), ha identificado un tipo de ácido ribonucleico (ARN) como potencial diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad. Se trata de los ARN pequeños o ARNp, moléculas que no codifican proteínas, pero que tienen funciones importantes en la regulación de la expresión de los genes. Según el nuevo trabajo, los ARNp participarían en el desarrollo de la dolencia, lo que abre la puerta al diseño de nuevos fármacos específicos para bloquear la actividad de estas moléculas intermediarias que ayudan a interpretar la información contenida en los genes.

En el trabajo, publicado en la revista Acta Neuropathologica, han participado dos equipos del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) liderados por las profesoras de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Eulalia Martí, también experta del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), y Esther Pérez-Navarro, también experta del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Además, han colaborado en el estudio experto del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro Médico Universitario de Gotinga (Alemania).

Una técnica innovadora

El objetivo de los investigadores en este trabajo ha sido entender el potencial tóxico del conjunto de ARNp  (ARN-polimerasas), que se genera en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington. En palabras de los expertos, «identificar los mecanismos de toxicidad es muy importante para comprender cómo evoluciona la enfermedad y también para diseñar fármacos y estrategias terapéuticas adecuadas».

Para responder esa pregunta, los investigadores han aislado ARNp del cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington y también de personas no afectadas para utilizarlos como referencia comparativa. Después, han inyectado esas moléculas en el cerebro de ratones normales y han analizado si dichos animales desarrollan anomalías similares a las de la enfermedad humana. «Es la primera vez que se utiliza una inyección de ARNp de procedencia humana en el cerebro de ratón y esta estrategia innovadora nos ha permitido entender la importancia de esas moléculas de manera independiente de la proteína», explica Eulàlia Martí.

Los resultados de este experimento muestran que los ARNp de pacientes con la enfermedad de Huntington son suficientes para causar una patología similar en ratones normales que incluye «alteraciones motoras, cambios transcripcionales similares a los observados en la enfermedad humana y en modelos de ratón, afectación específica de los tipos neuronales más afectados durante el transcurso de la enfermedad, pérdida neuronal y neuroinflamación», resume la investigadora.

Nueva visión del papel de los ARNp en la enfermedad

Estos resultados plantean una nueva visión del papel de los diferentes tipos de ARNp en la progresión de la patología. «Hasta ahora se había demostrado que tanto la proteína mHTT como el ARN que la codifica y que contiene repeticiones del codón CAG, contribuyen a la neurotoxicidad. No obstante, los efectos tóxicos asociados a ARNp con repeticiones del codón CAG no explican determinadas alteraciones que son importantes en el contexto de la enfermedad; por ejemplo, la afectación neuronal específica o las alteraciones transcripcionales. Estos resultados, continúa la investigadora, ponen de manifiesto que distintas clases de ARNp generadas en el cerebro de los pacientes probablemente participan en la patogénesis».

En este sentido, el estudio también demuestra que los fragmentos derivados de los ARNp de transferencia (tRF) son el tipo de ARNp más alterado en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Huntington. El trabajo constata que un tRF en particular también produce neurotoxicidad, lo que sugiere que los tRF podrían participar en los efectos perjudiciales asociados al ARNp en los pacientes afectados. A partir de este estudio, el principal reto será comprender la relevancia funcional de las diversas clases de ARNp, con especial atención a los tRF, que son muy abundantes en los cerebros humanos afectados. «Entender la dinámica de expresión de las clases tóxicas, tanto en las regiones cerebrales como en cuanto a la evolución de la enfermedad, es fundamental para poder tener una visión completa de su implicación en el proceso patológico«, destaca Eulalia Martí.

Potenciales biomarcadores

Además, estas moléculas podrían convertirse en potenciales biomarcadores de la enfermedad, ya que, según los investigadores, múltiples evidencias indican que los cambios de expresión de los ARNp suceden antes de que los síntomas se manifiesten: «Estos cambios se pueden reflejar periféricamente en biofluidos como el plasma y este hecho puede conferir a estos tipos de ARN un gran valor como biomarcadores».

Por último, los resultados del trabajo podrían tener implicaciones en el tratamiento de otras enfermedades. «Las alteraciones en la expresión de los ARNp se detectan de manera temprana en muchas otras enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, puede abrirse un campo de estudio mucho más amplio para entender qué clases pueden contribuir a aspectos específicos asociados a la neurodegeneración y la neuroinflamación», concluye la investigadora.

marzo 01/2021 (Dicyt)

El hallazgo de esta nueva diana, utilizando un nuevo compuesto de origen natural procedente de algas verdes-azules (cianobacterias), puede contribuir al desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer, la enfermedad de Alzheimer e infecciones virales emergentes.

Los microtúbulos son unas estructuras intracelulares que funcionan como verdaderas carreteras celulares para el transporte de sustancias, vesículas, orgánulos e, incluso, virus, en el caso de que una célula se infecte. En la mayoría de las infecciones virales, son las vías de transporte para generar las factorías virales, regiones próximas al núcleo donde se concentra la producción de virus (el ácido nucleico viral y las proteínas necesarias para formar la cubierta del virus). Los investigadores creen que la desestabilización farmacológica de los microtúbulos contribuiría a impedir la generación de las factorías virales en la célula.

El trabajo, publicado en la revista PNAS y en el que han participado investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) y del Centro de Productos Naturales, Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en Florida (Estados Unidos), recoge el procedimiento de caracterización de un producto natural, obtenido de cianobacterias, que impide la activación de la tubulina. “Como la proteína queda inactivada, tampoco pueden formarse microtúbulos, se bloquea el trasporte intracelular y, lo más importante, se impide la separación de cromosomas durante la división celular”, explica Marian Oliva, investigadora del CIB-CSIC y autora del estudio.

Una nueva diana terapéutica

La tubulina, la proteína que forma parte de los microtúbulos, es una de las dianas de mayor éxito para el descubrimiento de fármacos contra las enfermedades virales, neurológicas o el cáncer. Hasta ahora se habían identificado seis sitios distintos que promueven la estabilización o el desmontaje de los microtúbulos, a los que se añade el localizado mediante esta investigación.

Se ha visto que cada diana farmacológica dentro de la tubulina modifica su funcionamiento de forma diferente. Existen dianas muy eficaces, pero su modulación con fármacos resulta muy tóxica. Otras son menos dañinas, pero menos eficaces. “Encontrar una nueva diana implica tener un nuevo abanico de posibilidades, con la opción de poder llegar a encontrar fármacos que, sin ser tóxicos, resulten efectivos para el tratamiento de enfermedades”, concluye Oliva.

febrero 28/2021 (Dicyt)

Referencia: 
Matthew S., Chen Q.Y., Ratnayake R., Fermaintt Ch. S., Lucena-Agell D., Bonato F., Prota A.E.,  Ting Lim S., Wnag X., J.  Díaz F., Risinger A.L., Paul V. J.,  Oliva M.A. and Luesch H.: Gatorbulin-1, a distinct cyclodepsipeptide chemotype, targets a seventh Tubulin pharmacological site. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.2021847118.

Las nuevas células, que los investigadores denominan osteomorfos, se encuentran en la sangre y la médula ósea y se fusionan para formar osteoclastos, células especializadas que descomponen el tejido óseo. Tienen un perfil genómico único que revela objetivos terapéuticos prometedores y aún inexplorados.

«Este descubrimiento es un cambio de juego, que no solo nos ayuda a comprender la biología ósea, sino que presenta nuevos y significativos caminos para la terapia de la osteoporosis, explica el coautor principal, el profesor Tri Phan, que dirige el Laboratorio de microscopía intravital y expresión génica en el Instituto Garvan. Los osteomorfos expresan varios genes que parecen estar relacionados con la enfermedad ósea, lo que podría llevar a los científicos a formas completamente nuevas de atacar la osteoporosis».

A nivel microscópico, el esqueleto cambia constantemente. Para apoyar el crecimiento óseo, el mantenimiento y la reparación del daño, las células especializadas en la superficie del hueso descomponen el tejido óseo viejo (conocido como resorción ósea) y lo reconstruyen. Un cambio en ese equilibrio puede provocar fragilidad ósea, incluida la osteoporosis.

Para comprender mejor la resorción ósea y cómo tratarla, los investigadores del Garvan investigaron los osteoclastos, las células especializadas en la reabsorción ósea, en un modelo experimental. Usando tecnología de imágenes intravitales que permite una mirada profunda dentro del tejido óseo vivo, los investigadores notaron que los osteoclastos hicieron algo inusual: se dividieron en células más pequeñas y luego se unieron nuevamente para formar osteoclastos nuevamente.

«Este proceso era completamente nuevo para nosotros, reconoce la doctora Michelle McDonald, primera autora del artículo y líder del Grupo de Microambiente Óseo en Garvan. El consenso hasta ahora ha sido que los osteoclastos sufren la muerte celular después de haber hecho su trabajo, pero vimos que se estaban reciclando al dividirse y unirse nuevamente, un proceso que hipotetizamos puede aumentar su vida útil».

«También encontramos estas células en la sangre y la médula ósea, añade, lo que sugiere que pueden viajar a otras partes del esqueleto, como una posible ‘reserva’ de células que están listas para fusionarse y desplegarse cuando se necesiten nuevamente los osteoclastos».

Utilizando tecnología de secuenciación de ARN unicelular de vanguardia, que los investigadores desarrollaron específicamente para estudiar estas células en el hueso, el equipo descubrió que las nuevas células activaban una serie de genes.

«El perfil de los genes que se activaron en estas células fue realmente interesante, aunque muchos genes también fueron expresados por los osteoclastos, varios eran únicos. Esto, junto con la evidencia de los nuevos procesos de refusión observados por imágenes intravitales, nos convenció de que habíamos descubierto un nuevo tipo de célula, que llamamos osteomorfos, en honor a los Mighty Morphin Power Rangers», explica el autor doctor Weng Hua Khoo.

Con colegas del Imperial College de Londres, los investigadores eliminaron 40 de los genes activados en los osteomorfos en modelos experimentales. Descubrieron que para 17 de estos genes, la dilección afectó la cantidad de hueso y la fuerza del hueso, lo que indica un papel fundamental en el control del hueso.

«Cuando investigamos más a fondo los datos genómicos humanos en bases de datos disponibles públicamente, descubrimos que los genes activados en los osteomorfos estaban vinculados a variantes de genes humanos que conducen a la displasia esquelética y controlan la densidad mineral ósea», añade el coautor principal, el profesor Peter Croucher, subdirector del Instituto Garvan y responsable del Laboratorio de Biología Ósea.

«Juntos, estos hallazgos revelaron cuán cruciales son los osteomorfos en el mantenimiento de los huesos, y que comprender estas células y los genes que las controlan puede revelar nuevos objetivos terapéuticos para la enfermedad esquelética», destaca.

Más allá de revelar nuevas vías de tratamiento, los hallazgos del equipo proporcionan una posible explicación de un fenómeno clínico comúnmente observado. «Algunas personas que interrumpen el tratamiento de la osteoporosis con denosumab experimentan una reducción de la masa ósea y un aumento de las llamadas fracturas vertebrales de rebote», explica el profesor Phan.

Los autores dicen que el denosumab bloquea una molécula que encontraron que es necesaria para que los osteomorfos formen osteoclastos. Sospechan que los pacientes que reciben denosumab acumulan osteomorfos en su cuerpo y que estos se liberan para formar osteoclastos, que reabsorben el hueso, cuando se interrumpe el tratamiento.

Los investigadores dicen que estudiar los efectos del denosumab y otros medicamentos para la osteoporosis en los osteomorfos puede informar cómo se podrían mejorar esos tratamientos y cómo se podrían prevenir sus efectos de abstinencia.

«Si bien todavía no comprendemos completamente el papel de los osteomorfos, su existencia ya ha dado lugar a un cambio importante en nuestra comprensión del esqueleto, dice el profesor Croucher. Esta investigación ha sido un enorme esfuerzo internacional combinado en muchas disciplinas científicas. Esperamos explorar cómo estas células pueden cambiar el enfoque de la osteoporosis y otras enfermedades esqueléticas en el futuro».

febrero 26/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

McDonald M.M., HuaKhoo W., YingNg P., Xiao Y., Zamerli J., Thatcher P., Kyaw W., Pathmanandavel K., Grootveld A.K., Moran I., Butt D., Nguyen A., Warren S., Biro M., Butterfield N.C.,. Guilfoyle S.E., Komla-Ebri D., Dack M. R. E.,  GiangPhan T.:  Osteoclasts recycle via osteomorphs during RANKL-stimulated bone resorption. Cell . 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.002

Científicos del IRB Barcelona, liderados por el Dr. Marco Milán, han descubierto el mecanismo por el cual los tumores epiteliales malignos afectan la producción de hormonas esteroideas. En concreto, estos investigadores han descubierto que la proteína Upd3 de Drosophila (equivalente a la Interleuquina-6 humana) es la principal señal producida por células tumorales para influir sobre la producción de las hormonas y activar vías de señalización que bloquean la transición a la fase adulta.

«Este hallazgo es muy relevante y nos puede ayudar a entender los retrasos que se producen en la transición a la pubertad provocada por distintas enfermedades en los adolescentes. Al final, lo que ocurre es que un órgano dañado envía señales al organismo para advertir que no está preparado para un proceso de cambio», explica el Dr. Marco Milán, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.

Un modelo para el estudio del cáncer

Para llevar a cabo este estudio, el grupo que lidera el Dr. Milán ha utilizado el gran potencial genético de la mosca Drosophila para generar cambios en el tejido epitelial que simulan un crecimiento tumoral y emular la capacidad de emisión de señales que se encuentran en los carcinomas humanos.

«Lo que nos permite un modelo animal como la mosca Drosophila es investigar el fenómeno en su totalidad, con un enfoque sistémico. En este caso, hemos podido observar que las células tumorales no solo producen Upd3 para regular la producción de hormonas esteroideas, sino también otras moléculas que actúan sinérgicamente», aclara Daniela Romão, estudiante de doctorado y primera autora del artículo. «Curiosamente, alguna de estas señales produce una respuesta del organismo que se asemeja a lo que ocurre en pacientes diabéticos», comenta Romão. Estos resultados abren nuevas vías para comprender mejor por qué la diabetes es un componente de riesgo en pacientes de cáncer.

febrero 25/2021 (Dicyt)

En el proceso de transcripción del ADN en proteínas es clave conocer la forma en que esta se realiza, así como los factores que pueden influir en su regulación. Desde hace tiempo se sabe que existen modificaciones químicas que condicionan el mecanismo y que pueden afectar no solo al ADN, sino también al ARN, la molécula que permite que la información genética sea comprendida por las células para formar proteínas.

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hecho un análisis de los avances en el estudio de las modificaciones químicas más relevantes del ARN, también denominadas marcas epitranscriptómicas. Si se logra revertir estas marcas, que en el cáncer pueden estar mal colocadas, sería posible controlar la expresión de los genes, o la actividad de determinadas proteínas y, por tanto, proporcionarían el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas contra la enfermedad. La revisión ha sido publicada en la revista Molecular Cancer por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC.

Aunque se sabe que existen más de 170 modificaciones del ARN (cuyo conjunto se conoce como epitranscriptoma), su papel biológico sigue siendo muy desconocido. En la última década, los investigadores han avanzado en el conocimiento de sus funciones y se ha descubierto que el exceso o la falta de algunas de ellas condicionan el progreso de diferentes tipos de cáncer.

Esta revisión se centra en las denominadas modificaciones postranscripcionales, errores cuya acumulación de forma aberrante se relaciona con la supervivencia, la metástasis y la resistencia a las terapias, características clave en el desarrollo y progresión del cáncer. “Se trata de moléculas químicas que se pegan a los componentes principales del ARN (las bases nitrogenadas) por unas proteínas especializadas de la célula, las enzimas modificadoras de ARN. Cuando estas enzimas se expresan más o menos de lo que deberían o su actividad está activada o reprimida por mutaciones, se producen enfermedades, como el cáncer o patologías neurológicas”, indica Sandra Blanco, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) y autora del trabajo.

En concreto, en el artículo se analizan tres modificaciones: la metilación de adenina-6, la metilación de citosina-5 y la pseudouridina. Saber si el código epitranscriptómico en un tumor en concreto está alterado, por ejemplo, cuando hay más metilación adenina-6 de la que debería en las células, permitiría el diseño de moléculas que la repriman. “Si se reprime esa metilación que necesitan en exceso las células tumorales para seguir creciendo, estas morirán. Además, se trata de un mecanismo que no afecta a un solo tipo de tumor, sino que puede observarse en distintas enfermedades como gliomas, leucemias, mielomas o cáncer de mama y pulmón, entre otros”, explica Blanco.

Otras modificaciones, como la metilación citosina-5, son necesarias para que las células cancerígenas sobrevivan a las señales de estrés, por lo que, al reprimir esa modificación usando moléculas inhibidoras de la metilación, las células tumorales se vuelven más sensibles a los tratamientos quimioterapéuticos.

Los científicos esperan combinar los dos tipos de fármacos para diseñar tratamientos más eficaces. “Hasta la fecha no existen o no se han diseñado fármacos que inhiban la formación de las modificaciones del ARN. Esto es debido a que es un campo de investigación muy nuevo. Solo en los tres últimos años hemos descubierto, por ejemplo, la implicación de la epitranscriptoma en el cáncer, y apenas hemos estudiado algunas de esas modificaciones. El siguiente paso será diseñar esos fármacos que nos permitan reescribir el código epitranscriptómico en una célula tumoral. En un futuro encaminado a la medicina personalizada, este tipo de marcadores podrían ayudar a encontrar el mejor tratamiento dependiendo de las modificaciones y características de un paciente en concreto”, concluye.

febrero 17/2021 (Dicyt)

Datos preliminares de un estudio realizado en la Universidad de Campinas (Unicamp) sugieren que la COVID-19 ,incluso en los casos leves, puede alterar el patrón de conectividad funcional del cerebro y provocar una especie de “cortocircuito” en dicho órgano.

Estas conclusiones se basan en estudios de resonancia magnética funcional (con secuencia de reposo) realizados con 86 voluntarios que ya se habían curado de la infección hacía al menos dos meses. Los resultados se compararon con los de 125 individuos que no contrajeron la enfermedad y que conformaron el grupo de control.

“En el cerebro normal, ciertas áreas aparecen sincronizadas durante una actividad, mientras que otras se encuentran en reposo. En tanto, en los casos de esas personas que tuvieron la COVID-19, detectamos una severa pérdida de la especificidad de las redes cerebrales. Todo está conectado al mismo tiempo, y esto probablemente lleva al cerebro a gastar más energía y a trabajar de un modo menos eficiente”, comenta Clarissa Yasuda, docente de la Facultad de Ciencias Médicas (FCM-Unicamp) e integrante del Instituto de Investigaciones en Neurociencias y Neurotecnología (BRAINN), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Yasuda dio a conocer estos datos, que aún no han sido publicados,  el pasado 27 de enero, durante el 7º BRAINN Congress.

El estudio aún está en curso y el grupo tiene la intención de incluir a otros participantes. La idea consiste en efectuar un seguimiento de los despliegues cerebrales de la infección causada por el SARS-CoV-2 durante tres años al menos.

Según Yasuda, aún no se sabe de qué modo el virus provoca esta alteración en la conectividad cerebral, pero existen algunas hipótesis que habrá que investigar. “Es posible que la infección perjudique una parte de las redes neuronales y, para compensar la falla en la señal, el cerebro active otras redes simultáneamente. Esta hiperconectividad puede constituir también un intento del cerebro de restablecer la comunicación en las áreas afectadas”, dice la investigadora.

Otra hipótesis que el grupo de la Unicamp estudiará apunta a saber si este estado de disfunción cerebral tiene relación con algunos de los síntomas tardíos de la COVID-19 informados por diversos pacientes, tales como fatiga, somnolencia diurna y alteraciones en la memoria y en la concentración.

 “Pretendemos comparar el funcionamiento cerebral de pacientes que exhiben esos síntomas tardíos con el de personas que se curaron de la enfermedad y que no manifiestan más síntomas. De confirmarse esta relación entre la hiperconectividad y los síntomas neuropsicológicos persistentes, podremos pensar en fármacos y en otros tratamientos capaces de mitigar el cuadro”, le comenta Yasuda.

Alteraciones estructurales y funcionales

Esta investigación se puso en marcha durante el segundo semestre de 2020, mediante la aplicación de un cuestionario online respondido por más de 2 000 personas de todo Brasil. Se incluyó en el estudio únicamente a los individuos con la enfermedad confirmada mediante test de RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) , y aproximadamente el 90 % no requirió tratamiento hospitalario (tan solo tratamiento domiciliario). En esta fase, los participantes informaron sobre los síntomas que estaban sintiendo alrededor de dos meses después del diagnóstico. Los más comunes fueron fatiga y cansancio (53,5 %), cefalea (40,3 %) y alteraciones en la memoria (37 %).

Al cabo de seis meses, también por medio de un cuestionario online, 642 participantes informaron que aún padecían los síntomas tardíos de la enfermedad, entre ellos fatiga y cansancio (59,5 %), somnolencia diurna (36,3 %), alteraciones en la memoria (54,2 %), y dificultades de concentración (47 %) y para realizar las actividades diarias (23,5 %). Asimismo, el 41,9 % informó síntomas de ansiedad, un porcentaje situado muy por encima de la media de la población brasileña, que es de alrededor del 10 %.

Los investigadores evaluaron a una parte de los voluntarios presencialmente; también se les aplicaron test neuropsicológicos, a los efectos de evaluar funciones cognitivas tales como la memoria y la atención, y se les realizaron estudios de resonancia magnética, que permitieron analizar en forma no invasiva tanto la materia gris del cerebro (donde se ubica el cuerpo de las neuronas) como la llamada materia blanca (donde se ubican los axones y las células gliales). Los exámenes se realizaron una vez pasada la fase aguda, al cabo de 55 días del diagnóstico, en promedio.

“Ajustamos los resultados de los test neuropsicológicos de acuerdo con la edad, el sexo y la escolaridad de cada participante. Fue posible notar que los individuos con síntomas tardíos de la COVID-19 exhibieron un rendimiento cognitivo ubicado por debajo de lo esperable. Salen peor que la media de los individuos brasileños en algunas tareas”, comenta Yasuda.

En tanto, los estudios por imágenes revelaron que algunas zonas de la corteza cerebral de los voluntarios exhibían un espesor menor que la media observada en los del grupo de control, entre ellas las áreas relacionadas con la ansiedad. Otras regiones mostraban un aumento de tamaño, lo que puede estar relacionado con la inflamación que ocasiona la infección.

Más recientemente, mediante la aplicación de una técnica conocida con el nombre de tractografía, los investigadores notaron que también existían lesiones en la microestructura de la materia blanca. Con todo, aún no se sabe cuáles son las implicaciones de este hallazgo.

 “Nadie sabe a ciencia cierta de qué manera afecta al cerebro el virus: si es un daño indirecto, relacionado con la inflamación, o si el mismo está relacionado directamente con la infección de las células cerebrales”, comenta la investigadora. “De cualquier modo, estos hallazgos son sorprendentes y un tanto atemorizadores. Creo que ya ha quedado claro que la COVID-19 no es una mera gripe.”

febrero 16/2021 (Dicyt)

Un estudio brasileño publicado en la revista Molecular Human Reproduction, ayuda a entender por qué los hijos de madres obesas son más propensos a desarrollar enfermedades metabólicas en el transcurso de sus vidas, tal como investigaciones anteriores ya lo habían sugerido.

Según los autores, este fenómeno de “transmisión transgeneracional de enfermedades” puede estar relacionado con la deficiencia de una proteína denominada mitofusina 2 en el óvulo materno. Normalmente, esta molécula está presente en la membrana externa de las mitocondrias. Su ausencia hace que esos orgánulos encargados del suministro de energía a las células se hinchen y se vuelvan disfuncionales, aparte de alterar la expresión de casi mil genes en el gameto femenino.

“La mitofusina 2 ha venido siendo señalada en diversos estudios como un importante regulador metabólico. Existen evidencias de que a medida que un individuo va aumentando de peso, la expresión de esta proteína disminuye en las células musculares y del hígado, dos tejidos importantes para la regulación de los niveles de glucemia. Y la expresión de mitofusina 2 también se encuentra en niveles reducidos en esas células en los portadores de diabetes”, comenta Marcos Chiaratti, docente del Departamento de Genética y Evolución de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) y coordinador de la investigación, apoyada por la Fundaciõn de Apoya a la Investigación Científica – FAPESP.

En el artículo recientemente publicado, el grupo encabezado por Chiaratti describe los resultados de experimentos realizados con ratones genéticamente modificados para no expresar la mitofusina 2 únicamente en el gameto femenino (una célula también denominada ovocito u óvulo). Si bien la deficiencia de esta proteína generó efectos en lo que hace a la fertilidad de las hembras, tal como se imaginaba inicialmente, las crías generadas por estas experimentaron un mayor aumento de peso en comparación con las crías descendientes de las hembras de control y, al cabo de nueve semanas de vida, aun cuando se las había alimentado con una dieta estándar, se habían vuelto diabéticas.

Para develar los mecanismos moleculares asociados a este fenotipo anormal, Chiaratti entabló una colaboración con integrantes del Centro de Investigación en Procesos Rédox en Biomedicina (Redoxoma) y del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), dos Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP. Una parte de este trabajo se llevó a cabo durante la maestría de Bruna Garcia en el Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud (CCBS) de la UFSCar, bajo la dirección de tesis de Chiaratti.

El primer paso consistió en evaluar qué tipo de disfunción presentaba el óvulo con déficit de mitofusina 2 al alcanzar el estadio en el que se encuentra listo para ser fecundado. Los análisis revelaron que la cantidad de mitocondrias se encontraba reducida en esas células, como así también la cantidad de ATP (trifosfato de adenosina, la molécula utilizada como combustible celular) producida.

Los investigadores también notaron que las mitocondrias de los gametos estaban más agrupadas que lo normal, tenían el doble del tamaño esperado y aparecían más lejos del retículo endoplasmático, el orgánulo con el cual deben interactuar para importar calcio y otras sustancias importantes para su funcionamiento.

De acuerdo con Chiaratti, una de las funciones conocidas de la mitofusina 2 consiste en asegurarse de que las mitocondrias se mantengan en contacto con el retículo endoplasmático, una estructura que participa en la síntesis y el transporte de diversas sustancias dentro de las células. Los resultados de la investigación sugieren que el déficit de esta molécula compromete la interacción entre ambos tipos de orgánulos, con lo cual se perjudica la función de ambos en los gametos.

“Existen evidencias de que el fenómeno de transmisión transgeneracional de enfermedades como la diabetes está asociado a la disfunción mitocondrial y al estrés del retículo endoplasmático en el óvulo. Nuestros hallazgos corroboran esta hipótesis”, le dice el investigador. “La carencia de la mitofusina 2 parece afectar a la biogénesis mitocondrial (por eso la cantidad de orgánulos es menor) y también a la capacidad de las mitocondrias para moverse a través del citoplasma y dar cuenta de la demanda energética de las células”, añade.

El siguiente paso consistió en caracterizar el transcriptoma (el conjunto de moléculas de ARN que los genes expresan) del óvulo sin mitofusina 2 y compararlo con el de control. Mediante una técnica de secuenciación de ARNs, los investigadores descubrieron que 517 genes aparecían con una expresión disminuida en los gametos del animal modificado y otros 426 genes estaban más activos en comparación con el control.

“Por eso nos dispusimos a observar a qué vías de señalización pertenecían esos genes expresados de manera diferenciada. Encontramos vías relacionadas con el funcionamiento del retículo endoplasmático y de las mitocondrias, aparte de vías asociadas a procesos endócrinos como la regulación de la glicemia”, comenta Chiaratti.

 Alteraciones en la prole

Los análisis realizados con los animales descendientes de las hembras genéticamente modificadas se enfocaron en las células del músculo esquelético y del hígado. El objetivo consistía en entender por qué esos animales se habían vuelto diabéticos aun cuando se los alimentó con una dieta balanceada.

En los dos tipos celulares, no se observó la condición conocida con el nombre de estrés del retículo endoplasmático, caracterizada por la acumulación de proteínas en el interior de ese orgánulo que entorpece su funcionamiento. Tampoco se detectaron alteraciones mitocondriales en las células musculares. En tanto, las mitocondrias del hígado aparecían con una ligera disfuncionalidad.

Debido a que esta alteración no era la suficiente como para explicar el fenotipo hiperglucémico de la prole, el grupo decidió entonces estudiar en esos animales la señalización de la insulina, la hormona elaborada en el páncreas que permite la entrada de glucosa en las células y que contribuye así para reducir el nivel de azúcar en la sangre.

Al analizar las células pancreáticas, arribaron a la conclusión de que la producción de insulina se encontraba en niveles normales. Sin embargo, el nivel circulante de esta hormona aparecía disminuido y así también la señal que envía normalmente a las células musculares y hepáticas.

“En esos dos tejidos, la insulina provoca una modificación bioquímica en una proteína denominada AKT (proteína quinasa B). La señal que envía la insulina hace que esa molécula sea fosforilada (el agregado de fosfato a la cadena proteica) y esto activa una cascada de reacciones bioquímicas en las células”, explica Chiaratti.

Por ende, los resultados de estos análisis sugieren que estaba llegando al músculo y al hígado de la prole una cantidad menor de insulina, aunque la cantidad de esta hormona producida en el páncreas aparecía en niveles normales. Esto planteó la hipótesis de que la insulina podría estar siendo degradada más rápido en el organismo de esos animales, algo que aún deberá confirmarse en estudios futuros.

Los próximos pasos

Para avanzar en la comprensión de los mecanismos moleculares que llevaron al mayor aumento de peso y a la hiperglucemia en las crías generadas a partir de los óvulos deficientes de mitofusina 2, los investigadores pretenden repetir el experimento con algunas modificaciones. Las hembras genéticamente modificadas se alimentarán con una dieta hipercalórica para exacerbar los efectos causados por el déficit de la proteína en la prole.

“También pretendemos investigar, en animales sin ninguna modificación genética, si la dieta hipercalórica por sí sola es capaz de hacer disminuir la expresión de mitofusina 2 y alterar la forma y el funcionamiento de las mitocondrias, como así también su interacción con el retículo”, adelanta Chiaratti.

Según el investigador, se espera que el conocimiento generado en el marco de estos estudios haga posible el desarrollo de estrategias tendientes a manipular la expresión de la mitofusina 2 en el contexto de la obesidad, con el objetivo de prevenir la transmisión transgeneracional de enfermedades metabólicas.

A juicio de Alicia Kowaltowski, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), integrante del Redoxoma y coautora del artículo, los resultados obtenidos hasta ahora demuestran que el tipo de dieta y el estado nutricional de un individuo tienen un impacto sobre la forma de las mitocondrias, uno de los factores que modelan el funcionamiento celular. Por ende, según la investigadora, las proteínas que regulan la forma de la mitocondria constituyen potenciales blancos terapéuticos que deben explorarse.

“Cabe remarcar que no hemos encontrado alteraciones significativas en las mitocondrias del tejido hepático, pese a que los animales eran diabéticos. Esto va al encuentro de otros estudios que apuntan que la resiliencia de la función mitocondrial en el hígado es alta. Creemos que, por tratarse de un órgano central para el metabolismo, han de existir mecanismos de protección. Cuando la disfunción mitocondrial aparece en el hígado es porque el síndrome metabólico ya se encuentra en una fase avanzada de desarrollo”, comenta Kowaltowski.

La infertilidad y la herencia materna

El estudio ahora publicado, financiado por la FAPESP en el marco de diversos proyectos, integra una línea de investigación cuyo objetivo consiste en entender de qué manera eventuales alteraciones en las mitocondrias, e incluso mutaciones en el ADN mitocondrial, están asociadas con la infertilidad y la transmisión de enfermedades entre generaciones.

“Estudios anteriores demostraron que disfunciones mitocondriales pueden comprometer la fertilidad de los óvulos. Para entender mejor este mecanismo, creamos dos modelos animales. En uno de ellos inhibimos la expresión de la proteína mitofusina 1 en el óvulo, y en el otro, inhibimos la mitofusina 2”, informa Chiaratti.

La deficiencia de mitofusina-1 dejó a las hembras infértiles, tal como se describe en un artículo publicado en The Faseb Journal.

“En el trabajo anterior demostramos que esa deleción alteró la expresión de 161 genes y tuvo efectos sobre varios procesos en el interior del óvulo, especialmente sobre el de la comunicación con las células del ovario. En tanto, en el caso de los animales con déficit de mitofusina 2, se observaron otras alteraciones en los óvulos y en la prole, pero no así un impacto sobre la fertilidad”, comenta. “Curiosamente, los efectos de la deleción de mitofusina 1 se morigeraron en los óvulos cuando se inhibió la mitofusina 2 simultáneamente, lo cual sugiere que la acción de la mitofusina 1 se concreta después de la de la mitofusina 2.”

febrero 16/2021 (Dicyt)

Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG), ha descubierto que los embriones recién formados maximizan sus posibilidades de supervivencia al eliminar las células defectuosas. Se trata, según los investigadores, de la respuesta inmunitaria innata más temprana encontrada hasta la fecha en animales vertebrados.

Los hallazgos, que se publican esta semana en la revista Nature, pueden ayudar a comprender por qué algunos embriones no son viables en las primeras etapas de su desarrollo e impulsar nuevos estudios clínicos para tratar la infertilidad o los abortos espontáneos.

Un embrión es frágil en las primeras horas después de su formación. La rápida división celular y el estrés ambiental los hacen propensos a la acumulación de errores celulares, que a su vez provoca en las células madre embrionarias su muerte esporádica. Para los expertos, esta es una de las principales causas de los problemas del desarrollo de un embrión antes de que este pueda implantarse.

Un embrión es frágil en las primeras horas después de su formación. La rápida división celular y el estrés ambiental los hacen propensos a la acumulación de errores celulares

Los organismos vivos pueden eliminar células erróneas usando células inmunitarias, que llevan a cabo esta función. Sin embargo, un embrión recién formado todavía no es capaz de crear estas células especializadas.

Para averiguar si los embriones pueden eliminar las células que mueren en ausencia de un sistema inmunitario, el equipo utilizó microscopía de alta resolución para grabar embriones de pez cebra y ratón, dos modelos científicos establecidos que se utilizan para estudiar el desarrollo de vertebrados.

Así, descubrieron que las células epiteliales –que colectivamente forman el primer tejido en la superficie de un embrión– pueden reconocer, ingerir y destruir las células defectuosas. Es la primera vez que se ha demostrado que este proceso biológico, conocido como fagocitosis epitelial, elimina errores celulares en los embriones recién formados.

“Mucho antes de que se formen sus órganos, una de las primeras tareas que realiza un embrión en desarrollo es crear un tejido protector”, afirma Esteban Hoijman, investigador y coautor del estudio.

Células ‘carroñeras’ para eliminar las defectuosas

Como explica Hoijman, la fagocitosis epitelial es un proceso muy eficiente gracias a la presencia de protrusiones en forma de brazos en la superficie de las células epiteliales. “Estas cooperan mecánicamente; descubrimos que las células epiteliales empujan a las defectuosas hacia otras células epiteliales, lo que acelera su eliminación”.

El descubrimiento de que los embriones exhiben una respuesta inmunitaria antes de lo que se pensaba motiva una exploración más profunda del papel de la cooperación mecánica como función fisiológica en los tejidos, la cual aún no se comprende bien

“Nuestro estudio propone una nueva función para las células epiteliales en las primeras etapas de la embriogénesis, que se ha conservado evolutivamente en los vertebrados: actúan como carroñeras para eliminar las células muertas”, afirma Verena Ruprecht, investigadora del CRG y autora principal del artículo. “Este trabajo puede tener importantes aplicaciones clínicas en el futuro, como el desarrollo de nuevos métodos para evaluar la calidad de los embriones en medicina reproductiva”.

Para los autores, el descubrimiento de que los embriones exhiben una respuesta inmunitaria antes de lo que se pensaba motiva una exploración más profunda del papel de la cooperación mecánica como función fisiológica en los tejidos, la cual aún no se comprende bien. “Podría ser de gran importancia en otros procesos biológicos, como la homeostasis y la inflamación de tejidos”, concluyen.

Este estudio ha sido apoyado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, el Consejo Europeo de Investigación, el Ministerio de Economía y Competitividad de España, el programa de excelencia Severo Ochoa, la Fundació Cellex, la Fundació Mir-Puig, la Generalitat de Catalunya y el programa de centros CERCA.

febrero 12/2021 (SINC)

Referencia:

Hoijman, E., Häkkinen, HM., Tolosa-Ramon, Q. et al. Cooperative epithelial phagocytosis enables error correction in the early embryo. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03200-3

La terapia con células CAR-T ya supone una opción para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda mayores de 25 años que recaen, gracias a la labor de un equipo de médicos e investigadores del Hospital Clínic de Barcelona.

Este tratamiento, denominado CAR ARI-0001, acaba de recibir la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Se convierte así en el primer CAR-T desarrollado íntegramente en Europa que recibe la luz verde de una agencia reguladora.

La autorización emitida por la AEMPS es de uso excepcional hospitalario, lo que significa que se otorga para la producción y administración de la terapia CAR en el Hospital Clínic.

Según ha detallado Álvaro Urbano-Ispizua, director del Instituto Clínic de Enfermedades Hemato-Oncológicas, y uno de los médicos implicados en el desarrollo del ARI-0001, se indica en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistentes a los tratamientos convencionales, que son mayores de 25 años. En esa situación, ha recordado el médico, apenas tienen dos semanas de expectativa de vida con un abordaje convencional.

En el ensayo clínico realizado para solicitar la aprobación, “incluimos a 58 pacientes, de los que prácticamente el 90 % habían recaído tras un trasplante de médula ósea”. La infusión de los linfocitos CAR-T obtuvo respuesta en el 84 % de los pacientes, pero algunos recayeron de nuevo, de forma que “al año de seguimiento, el 69 % de los enfermos estaban vivos y el 47 % vivos y libres de enfermedad”.

 “El beneficio para los pacientes es claro, puesto que no hay ningún CAR en el mundo aprobado para pacientes con LLA resistente mayores de 25 años”, ha enfatizado Urbano-Ispizua en rueda de prensa. La terapia CAR-T para LLA resistente que se comercializa en España está indicada ahora en menores de esta edad.

Administración fraccionada

La toxicidad observada fue “reversible” y similar, “o incluso algo inferior” a la referida con otras terapias CAR similares. De hecho, como ha explicado Urbano-Ispizua, el ARI-0001 no difiere en mucho con la otra terapia CAR comercializada indicada en pacientes con LLA menores de 25 años. En su composición, se diferencia “en el punto de anclaje a la célula tumoral”. Tampoco difiere mucho respecto a los resultados clínicos:

“Creemos, en cambio, que la toxicidad es menor, probablemente por la forma de administrarlo”, ha admitido el hematólogo que se realiza de forma fraccionada: «Damos un 10 % como dosis inicial, si lo tolera bien, el 30 % y, posteriormente, el 60 %. Esta forma progresiva de administrarlo pensamos que sobre todo en pacientes con mucha actividad de la enfermedad, influye en la toxicidad».

Entre las ventajas reseñadas añadidas de esta terapia, que ha reseñado Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic (CDB), y otro de los artífices de la investigación y desarrollo del ARI-0001, junto con los doctores Julio Delgado, Susana Rives (Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona) y Valentín Ortiz, se encuentra la producción local de un tratamiento que normalmente requiere ser enviado a otro país.

La preparación de los linfocitos T, una vez que se extraen del paciente, se efectúa en el “quirófano de células”, término con el que el inmunólogo ha aludido a la sala blanca. En esta instalación aséptica que reúne unos requisitos expresos de seguridad, se modifica genéticamente a las células extraídas del paciente para potenciar su acción frente a las células del cáncer, una vez infundidas en el enfermo. En esa modificación, se emplea un «anticuerpo propio creado en el hospital hace más de 30 años al que le encontramos una nueva aplicación», ha explicado Juan. Y se utiliza un virus como vector desarrollado también en las instalaciones del Clínic.

De esta forma se acorta el proceso de preparación del CAR, que se puede obtener en días frente al mes de los CAR de la industria farmacéutica, lo que supone una gran ventaja para unos pacientes “en situación frágil”. Por no hablar de lo que implica en cuanto a reducción en los costos.

El director general del Hospital Clínic, Josep M. Campistol, ha calificado la aprobación de esta terapia avanzada de “hito para la sanidad pública y la investigación de nuestro país”, tras años de lucha para poder desarrollar el CAR en el marco académico.

Campistol ha tenido también un recuerdo especial para Ari Benedé, una joven diagnosticada de LLA que falleció el 2 de septiembre de 2016. Ella y su madre, Àngela Jover, pusieron en marcha el proyecto que ahora culmina con la aprobación. También, para todo el equipo multidisciplinario -formado por más de 175 profesionales- que ha participado en este proyecto y todas las fundaciones e instituciones que lo han apoyado.

Tras el ensayo clínico

Además de los pacientes tratados en el contexto del ensayo clínico, otros 16 pacientes han recibido la terapia ARI-0001 por la vía de uso compasivo.

Además, ha expuesto Urbano-Ispizua, ya está en marcha un nuevo estudio que incluirá a otros 30 pacientes, en el que participan nueve centros españoles. “Para este estudio, produciremos el CAR en el Clínic y lo enviaremos a esos centros, para que adquieran la experiencia suficiente que les permita solicitar la administración de este tratamiento”.

De hecho, como ha puntualizado César Hernández, jefe del Departamento de medicamentos de uso humano de la AEMPS, “la autorización de uso que se concede basándose en esta legislación de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial debe permitir, tanto el acceso de pacientes que no tienen otras alternativas de tratamiento, como continuar generando conocimiento sobre el medicamento para que, eventualmente, se consiga una autorización de comercialización centralizada para toda Europa”.

Al respecto, Gonzalo Calvo, jefe de Servicio de Farmacología Clínica del Área del Medicamento del Clínic, responsable de un grupo de profesionales que ha elaborado el dosier para la solicitud de aprobación, ha recalcado que “la idea es poder extender el tratamiento lo máximo posible a otros centros, y que esta vía de excepción se pueda ampliar”.

Tampoco se detiene aquí la investigación en el CAR académico. El equipo del Clínic ya está ensayando el ARI-0002, que cambia la diana de las células tumorales del CD19 al BCMA para tratar a pacientes con mieloma múltiple.

febrero 11/2021 (Diario Médico)

El estudio, publicado en la revista Science Advances, buscaba comprender por qué los neuroblastomas varían en gravedad, algunos son fáciles de tratar y otros tienen tasas de supervivencia a cinco años relativamente bajas. El hecho de que todos los neuroblastomas surjan de simpatoblastos los convierte en un objetivo farmacológico atractivo, porque estas células solo existen en el tumor después de que nace el niño.

El neuroblastoma es un cáncer poco común que generalmente afecta a niños menores de cinco años. Comienza en el abdomen, generalmente en las glándulas suprarrenales, glándulas productoras de hormonas que se encuentran por encima de los riñones.

El neuroblastoma es notable porque su gravedad puede variar mucho entre individuos. En algunos niños el cáncer desaparecerá sin tratamiento, mientras que en otros es implacable. La tasa de supervivencia a cinco años del neuroblastoma es una de las más bajas de todos los cánceres infantiles.

Esta perspectiva tan diversa llevó a los investigadores a preguntarse si el rango de gravedad podría ser causado por neuroblastomas que surgen de diferentes tipos de células en diferentes etapas del desarrollo del niño en el útero.

Esto fue posible gracias al advenimiento de la secuenciación de ARNm (ARN mensajero), de una sola célula, una tecnología de alta resolución que puede identificar diferentes tipos de células presentes en un tejido de acuerdo con los genes expresados por células individuales.

En este estudio, se analizó la expresión génica de 19 723 células cancerosas y se comparó con una referencia de 57 972 células suprarrenales en desarrollo con la esperanza de identificar los tipos de células de las que surgen los neuroblastomas y encontrar nuevos objetivos de tratamiento.

El doctor Jan Molenaar, autor principal del estudio del Centro Princess Máxima de Oncología Pediátrica, resalta: «Lo más sorprendente de nuestros hallazgos es que, a pesar de la gran diversidad del comportamiento clínico del neuroblastoma existe una célula de neuroblastoma global tipo que se encuentra en todos los pacientes. La identificación de simpatoblastos como la raíz de todos los neuroblastomas es un paso importante hacia la comprensión de cómo se desarrolla la enfermedad y, con suerte, cómo podemos tratarla».

Actualmente, muchos tratamientos contra el cáncer provocan efectos secundarios graves para el paciente. Pero en los últimos años, los avances tecnológicos han acelerado el desarrollo de fármacos al permitir que los investigadores identifiquen diferencias entre los procesos biológicos, como la expresión de un gen en particular, dentro de las células humanas sanas y las cancerosas. Estas diferencias se pueden aprovechar para atacar las células cancerosas sin afectar las células sanas del paciente.

La presencia de simpatoblastos, un tipo de células del desarrollo que normalmente no se encuentran en los niños después de su nacimiento, lo convierte en un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento del neuroblastoma.

La doctora Karin Straathof, autora principal del estudio, del Great Ormond Street Hospital, explica que «el neuroblastoma es un cáncer inusual en el sentido de que algunos tumores se resuelven sin intervención, pero la enfermedad aún tiene una de las tasas de supervivencia a cinco años más bajas de cualquier cáncer infantil».

«Este estudio llena lagunas importantes en nuestro conocimiento sobre qué son las células de neuroblastoma y reveló nuevos objetivos de tratamiento, prosigue. Mi esperanza es que se puedan desarrollar terapias nuevas y menos intrusivas dirigidas a los simpatoblastos, un tipo de célula del desarrollo que solo existe en los tumores de neuroblastoma después de que un niño es nacido».

Además de facilitar el descubrimiento de simpatoblastos como la raíz del neuroblastoma, el mapa de referencia unicelular de la glándula suprarrenal en desarrollo también contribuirá al proyecto Human Cell Atlas, que tiene como objetivo crear mapas de referencia completos de todos los tipos de células humanas, las unidades fundamentales de la vida, como base para comprender la salud humana y diagnosticar, controlar y tratar enfermedades.

El doctor Sam Behjati, autor principal del estudio del Instituto Wellcome Sanger y los Hospitales de la Universidad de Cambridge, añade que el estudio «muestra el poder de observar las células cancerosas infantiles individuales para revelar no solo una, sino una plétora de nuevas ideas de tratamiento y plantea la interesante perspectiva de que un atlas unicelular de todos los tipos de tumores pediátricos pueda transformar nuestra comprensión del cáncer infantil».

febrero 08/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Esta forma hereditaria de MCD, que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones heredadas en un gen llamado LMNA. Este gen está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan órganos particulares como el corazón mientras que no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.

En el estudio los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para hacer crecer células del músculo cardíaco humano que contienen en el LMNA mutaciones que causan MCD. Descubrieron que estas mutaciones alteran gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no otros dos tipos de células estudiadas, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.

«Ahora estamos empezando a comprender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos de tejido restringido como MCD, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células», explica el coautor principal del estudio, Rajan Jain, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de Perelman.

«El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones del LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podríamos intervenir con fármacos para corregir la desorganización del genoma que causan estas mutaciones», señala el coautor principal del estudio, Kiran Musunuru, profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.

Las mutaciones heredadas del LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. Este gen codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado.

Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad genética, por ejemplo, en el proceso de división celular.

El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, sin embargo, la alteración de este importante y casi ubicuo componente celular por mutaciones del LMNA provoca solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de MCD, dos formas de distrofia muscular y una forma de progeria, un síndrome que se asemeja a un envejecimiento rápido.

Para comprender mejor cómo las mutaciones del LMNA pueden causar MCD, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas),  para crear mutaciones conocidas de LMNA que causan MCD en cada célula.

Luego utilizaron métodos de células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) y, para comparar, en células de hígado y grasas. Su objetivo era descubrir qué estaba sucediendo en los cardiomiocitos que contienen mutaciones que no sucedía en los otros tipos de células.

Los investigadores encontraron que en los LMNA, cardiomiocitos mutantes, pero casi nada en los otros dos tipos de células, la lámina nuclear tenía una apariencia alterada y no se conectaba con el genoma de la forma habitual.

Esta interrupción de las interacciones entre la lámina y el genoma provocó un fallo en la regulación genética normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células tomadas de pacientes con MCD con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.

Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la «identidad» de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan MCD habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.

Los cardiomiocitos mutantes de LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con MCD ligada al LMNA: las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en el hígado mutante de LMNA ni en las células grasas.

Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células del corazón con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada.

Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que están muy interrumpidas en los cardiomiocitos mutantes LMNA, pero no tanto en las células grasas e hígado mutantes LMNA: cada tipo de célula utiliza un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones.

«Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma, resalta Jain. Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento o la prevención exitosos de las mutaciones del LMNA y los trastornos relacionados».

 febrero 03/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Shah P.P., Wenjian Lv W.,Rhoades J.H., Poleshko A.,Deepti Abbey D., Caporizzo M.A., Linares-Saldana R., HefflerJ.G.; Sayed N., Thomas D., Wang Q., Stanton L.J., Bedi K., Morley M.P., CappolaT.P.,  and Anjali T. Owens A.,  Margulies K.B., Frank D.B., Wu J.C., Rader D.J.,Yang W., Prosser B.L.,and Kiran Musunuru K., Rajan Jain R.: Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes. Cell Stem Cell. In Press, Crrected Proof, Available online 1 February 2021 https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.016Get rights and content

La diferencia entre las células cancerosas y las normales de nuestro organismo, y si se pueden utilizar estas diferencias para atacarlas y paralizar su actividad es una pregunta básica que ha preocupado a los investigadores del cáncer desde mediados del siglo XIX. La búsqueda de características únicas de las células cancerosas es un componente fundamental de la investigación moderna del cáncer.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Tel Aviv, en Israel, muestra, por primera vez, cómo un número anormal de cromosomas (aneuploidia), una característica única de las células cancerosas que los investigadores conocen desde hace décadas, podría convertirse en un punto débil para estas células. El estudio podría conducir, en el futuro, al desarrollo de fármacos que utilizarán esta vulnerabilidad para eliminar las células cancerosas.

El estudio se realizó en el laboratorio del doctor Uri Ben-David, de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel Aviv, en colaboración con seis laboratorios de otros cuatro países: Estados Unidos, Alemania, Holanda e Italia.

La aneuploidia es un sello distintivo del cáncer. Si bien las células humanas normales contienen dos juegos de 23 cromosomas cada uno, uno del padre y otro de la madre, las células aneuploides tienen un número diferente de cromosomas.

Cuando aparece aneuploidia en las células cancerosas, las células no solo la «toleran», sino que incluso puede hacer avanzar la progresión de la enfermedad. La relación entre aneuploidia y cáncer se descubrió hace más de un siglo, mucho antes de que se supiera que el cáncer era una enfermedad genética (e incluso antes del descubrimiento del ADN como material hereditario).

Según el doctor Ben-David, la aneuploidia es en realidad el cambio genético más común en el cáncer. Aproximadamente el 90 % de los tumores sólidos, como el cáncer de mama y el cáncer de colon, y el 75 % de los cánceres de la sangre, son aneuploides. Sin embargo, nuestra comprensión de la forma en que la aneuploidia contribuye al desarrollo y la propagación del cáncer es limitada.

En el estudio, los investigadores utilizaron métodos bioinformáticos avanzados para cuantificar la aneuploidia en aproximadamente 1 000 cultivos de células cancerosas. Luego, compararon la dependencia genética y la sensibilidad a los fármacos de las células con un alto nivel de aneuploidia con las de las células con un nivel bajo de aneuploidia.

Descubrieron que las células cancerosas aneuploides demuestran una mayor sensibilidad a la inhibición del punto de control mitótico, un punto de control celular que asegura la separación adecuada de los cromosomas durante la división celular.

También hallaron la base molecular de la mayor sensibilidad de las células cancerosas aneuploides. Usando métodos genómicos y microscópicos, los investigadores rastrearon la separación de cromosomas en células que habían sido tratadas con una sustancia que se sabe que inhibe el punto de control mitótico. Y comprobaron que cuando el punto de control mitótico se perturba en células con el número adecuado de cromosomas, la división celular se detiene.

Como resultado, los cromosomas en las células se separan con éxito y se crean relativamente pocos problemas cromosómicos. Pero cuando este mecanismo se perturba en las células aneuploides, la división celular continúa, lo que resulta en la creación de muchos cambios cromosómicos que comprometen la capacidad de las células para dividirse e incluso causar su muerte.

El estudio tiene importantes implicaciones para el proceso de descubrimiento de fármacos en la medicina oncológica personalizada. Los fármacos que retrasan la separación de los cromosomas se encuentran en ensayos clínicos, pero no se sabe qué pacientes responderán a ellos y cuáles no.

Los resultados de este estudio sugieren que será posible utilizar la aneuploidia como marcador biológico, en función de la posibilidad de encontrar los pacientes que responderán mejor a estos fármacos. Dicho de otro modo, será posible adaptar fármacos que ya se encuentran en ensayos clínicos para su uso contra tumores con características genéticas específicas.

Además, los investigadores proponen centrar el desarrollo de nuevos fármacos en componentes específicos del mecanismo de separación cromosómica, que se identificaron como especialmente críticos para las células cancerosas aneuploides. El punto de control mitótico está formado por varias proteínas.

El estudio muestra que la sensibilidad de las células aneuploides a la inhibición de las diversas proteínas no es idéntica y que algunas proteínas son más esenciales para las células cancerosas que otras. Por tanto, proporciona motivación para desarrollar fármacos específicos contra proteínas adicionales en el punto de control mitótico.

«Debe enfatizarse que el estudio se realizó en células en cultivo y no en tumores reales, y para traducirlo al tratamiento de pacientes con cáncer, se deben realizar muchos más estudios de seguimiento. Sin embargo, si son ciertos en pacientes, nuestros hallazgos tendrían una serie de implicaciones médicas importantes», resalta el doctor Ben-David.

enero 29/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El epitelio pigmentario de la retina (EPR), una capa de células pigmentadas en la retina, funciona como barrera y regulador en el ojo para mantener una visión normal. La disfunción del EPR puede provocar trastornos oculares, incluida la degeneración macular, y puede provocar ceguera, que afecta a unos 200 millones de personas en todo el mundo.

Para restaurar esta población de células, los investigadores extrajeron células madre retinianas de ojos adultos de cadáveres donados, lo que puede permitir la compatibilidad de donantes y puede servir como una fuente recurrente de EPR humano. Luego, el equipo evaluó la seguridad y viabilidad de implantar células madre retinianas adultas en primates no humanos.

El estudio encontró que los parches de EPR trasplantados debajo de la mácula, o la parte central de la retina, permanecieron estables e integrados in vivo durante al menos tres meses sin efectos secundarios graves como ataque inmunológico o sensibilidad a la luz. Los investigadores también encontraron que el EPR derivado de células madre asumió al menos parcialmente la función del EPR original y pudo soportar el fotorreceptor endógeno, que ayuda con la absorción de luz y agua, entre otras funciones.

«Hemos demostrado que el EPR derivado de un donante de cadáveres humanos reemplaza al menos parcialmente la función en la mácula de un primate no humano», resalta Timothy Blenkinsop, co-investigador principal del estudio y profesor asistente de biología celular, del desarrollo y regenerativa en la Escuela de Medicina Icahn, en el Hospital Mount Sinai de Nueva York.

«Las células derivadas de donantes de cadáveres humanos se pueden trasplantar de forma segura debajo de la retina y reemplazar la función del huésped, por lo que pueden ser una fuente prometedora para rescatar la visión en pacientes con enfermedades de la retina –prosigue–. Los resultados de este estudio sugieren que el RPE de un donante humano adulto es seguro para trasplantar reforzando el argumento a favor de los ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de la enfermedad de la retina».

Los investigadores destacan que el trasplante de células madre del EPR derivadas de ojos de cadáveres humanos adultos para reemplazar el EPR defectuoso es un posible tratamiento para la degeneración macular, pero se necesita investigación adicional sobre este enfoque. Los estudios futuros deberían explorar si las células madre del EPR derivadas de ojos de adultos de cadáveres pueden restaurar la visión en pacientes humanos y modelos de primates no humanos enfermos.

enero 16/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Una investigación liderada por el equipo de Mayte Coiras, en el Centro Nacional de Microbiología del instituto de Salud Carlos III (ISCIII), revela qué pacientes con leucemia mieloide crónica tienen mejores opciones de abandonar el tratamiento de forma segura una vez se ha conseguido controlar la enfermedad. El trabajo se pública en el Journal of Clinical Medicine.

El estudio se basa en el análisis inmunológico de diferentes respuestas del sistema inmunitario cuando aparece la leucemia mieloide crónica (LMC), un tipo de cáncer poco frecuente y que pertenece a las denominadas neoplasias mieloproliferativas. La LMC puede tratarse con los fármacos llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), que han permitido que la supervivencia haya aumentado mucho en los últimos años y se sitúe en torno a un 90 %.

Por razones que aún no se han podido determinar, la mitad de los pacientes que abandonan el tratamiento cuando la leucemia mieloide crónica está controlada sufren una recaída

Los TKI actúan principalmente sobre la proteína BCR-ABL, causante de la leucemia mieloide crónica, lo que provoca una respuesta antileucémica que bloquea la acción de esta proteína y, además, aumenta la producción de células del sistema inmunitario, concretamente de los linfocitos CD8+T y de las ‘natural killer’ (NK).

Pasados unos años, la mayoría de pacientes pueden dejar el tratamiento ya que la respuesta molecular del sistema inmunitario permite controlar la enfermedad. Pero, por razones que aún no se han podido determinar, la mitad de los pacientes que abandonan el tratamiento cuando la LMC está controlada, sufren una recaída, al perder el control inmunitario de las células cancerosas residuales.

La nueva investigación, realizada con muestras de 93 pacientes en diferentes estadios de la enfermedad, ha logrado establecer una clasificación según grupos de mayor o menor riesgo de recaída tras el abandono del tratamiento con TKI.

Patrones inmunitarios clave

Según el estudio, hay un peor control de la enfermedad y un mayor riesgo de recaída con los siguientes patrones inmunitarios: cuando hay bajos niveles de células citotóxicas, como las NK, NKT, CD8+ y TCRγβ+; cuando se reduce la expresión de los receptores de activación CD16, situados en la superficie de las células NK y NKT; cuando hay alteraciones en la síntesis de citocinas proinflamatorias y proteasas en las citadas células NK; y cuando aparecen procesos como la homocigosis en el antígeno humano leucocitario (HLA) E*0103 y el haplotipo BX en el gen KIR.

La clasificación de los pacientes en grupos de mayor o menor riesgo según la influencia de estos parámetros alcanza el 90 % de fiabilidad, por lo que los citados patrones inmunitarios pueden considerarse biomarcadores predictivos del riesgo de recaída de LCM en pacientes que dejan el tratamiento con los TKI.

Para las autoras, estos biomarcadores ayudarán a decidir qué pacientes tienen menos riesgo de interrumpir el tratamiento sin sufrir luego una recidiva en el cáncer.

Las autoras explican que el sistema inmunitario de cada paciente puede tener mayor o menor capacidad de seguir luchando contra las células cancerosas que quedan en el organismo una vez la enfermedad está controlada, y que esta capacidad no tiene por qué depender del tipo de tratamiento elegido ni con posibles infecciones pasadas con citomegalovirus, entre otros factores.

En su opinión, los resultados pueden tener aplicaciones clínicas importantes: “Estos biomarcadores ayudarán a decidir qué pacientes afectados de leucemia mieloide crónica tienen menos riesgo de interrumpir el tratamiento sin sufrir luego una recidiva en el cáncer”.

La posible utilización en la práctica clínica de los biomarcadores hallados en la investigación se continuará estudiando en una mayor cohorte de pacientes y con un seguimiento temporal más controlado.

enero 14/2021 (SINC)

Referencia:

Coiras M. et al.: Identification of Immunological Parameters as Predictive Biomarkers of Relapse in Patients with Chronic Myeloid Leukemia on Treatment-Free Remission. J Clin Med. 2020 Dec 25;10(1):E42. doi: 10.3390/jcm10010042.

Un grupo de investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC), liderado por Eloísa Herrera, ha descubierto un programa genético esencial para la formación de circuitos bilaterales, como el que hace posible la visión en 3D o la coordinación de los movimientos en ambos lados del cuerpo. El hallazgo, llevado a cabo en ratones, se publica en Science Advances.

“Este nuevo estudio no solo aclara cómo tiene lugar la transmisión de imágenes desde la retina al cerebro para poder ver en 3D, sino que también indica cómo se establece la lateralidad en otros circuitos neuronales, como el que hace posible la coordinación motora entre ambos lados del cuerpo”, afirma Herrera.

Este trabajo no solo aclara cómo tiene lugar la transmisión de imágenes desde la retina al cerebro para ver en 3D, sino que también indica cómo se establece la lateralidad en otros circuitos neuronales.

El trabajo revela también el importante papel de la proteína Zic2 en la regulación de una vía de señalización denominada Wnt, fundamental para el correcto desarrollo del embrión y muy conservada entre especies, desde moscas de la fruta, ratones o humanos.

Esta vía suele estar alterada en escenarios patológicos como la espina bífida u otros trastornos asociados a un cierre incompleto del tubo neural, además de en varios tipos de cáncer. Para los autores, los resultados ayudarán a comprender el origen de este tipo de enfermedades y prevenir su aparición.

La importancia de los circuitos bilaterales

La capacidad para percibir el mundo en 3D y responder adecuadamente a los estímulos externos depende en gran medida de un tipo de circuitos neuronales denominados bilaterales, que comunican los dos hemisferios cerebrales y son esenciales para muchas de las tareas que realizamos diariamente. Estos circuitos bilaterales requieren tanto el cruce de una parte de las fibras nerviosas al hemisferio cerebral contralateral del que proceden, como la permanencia de la otra mitad en su hemisferio de procedencia.

“El programa genético que hemos identificado asegura que una parte de las neuronas localizadas en la retina lleven la información visual al hemisferio cerebral contrario, y la acción de una proteína denominada Zic2 apaga este programa en otro grupo de neuronas retinales para lograr que la señal visual llegue también al mismo hemisferio”, explica Herrera.

Los circuitos bilaterales requieren tanto el cruce de una parte de las fibras nerviosas al hemisferio cerebral contralateral del que proceden, como la permanencia de la otra mitad en su hemisferio de procedencia

Hace años su grupo descubrió que la proteína Zic2 hace posible la bilateralidad al conseguir que parte de las prolongaciones de las neuronas (axones) permanezcan en el mismo hemisferio del que proceden.

En este nuevo trabajo describen que, para lograr que los axones permanezcan en el mismo hemisferio, Zic2 apaga el programa genético que los hace cruzar al hemisferio opuesto. “Este hallazgo permite identificar el programa contralateral y observar que comparte elementos comunes con una conocida vía de señalización, denominada Wnt, involucrada en varios procesos del desarrollo embrionario”, resalta la investigadora.

Cómo crear sensación de tridimensionalidad

Este descubrimiento se ha realizado en la vía visual de ratones, de gran similitud con la de otros muchos mamíferos, incluida nuestra especie. Cada uno de los dos nervios ópticos que conectan las retinas con el cerebro está formado por multitud de fibras nerviosas. Los dos nervios ópticos confluyen en una estructura en forma de X, denominada quiasma óptico, situada en la base del cerebro. Aquí tiene lugar el cruce de información entre ambos hemisferios cerebrales que hace posible la visión en 3D.

Es precisamente en el quiasma óptico donde la proteína Zic2 actúa como un interruptor que apaga el programa genético y permite a los axones pasar al otro hemisferio cerebral. Esta especie de cambio de vía es la que hace posible que a partir de dos imágenes planas procedentes de la retina el cerebro cree una imagen tridimensional.

“Cada ojo envía información visual a ambos lados del cerebro gracias a que aproximadamente la mitad de los axones de las neuronas localizadas en la retina cruzan la línea media cerebral para conectar con el hemisferio contrario, mientras que la otra mitad evita este cruce para proyectar en el hemisferio cerebral al mismo lado del que proceden. Así, el cerebro fusiona las imágenes ligeramente diferentes que recibe desde cada ojo para crear la sensación de tridimensionalidad”, concluye Herrera

diciembre 20/2020 (SINC)

Referencia:

Herrera E., et al.: A Zic2-regulated switch in a noncanonical Wnt/Beta-catenin pathway is essential for the formation of bilateral circuits. Sci. Adv. 2020; 6.

Una investigación llevada a cabo por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), liderados por Rui Benedito, ha dado un gran paso en la comprensión de la biología de los vasos sanguíneos. Además, sus resultados permitirán diseñar mejores estrategias terapéuticas para inducir una vascularización y perfusión más efectiva en tejidos lesionados o isquémicos.

El estudio, publicado en Nature, describe un nuevo mecanismo celular y molecular que es esencial para el desarrollo de arterias a partir de capilares sanguíneos, un proceso biológico llamado arterialización. La activación de este sistema en los tejidos que han sufrido una reducción transitoria o permanente del riego sanguíneo, como ocurre tras un infarto de miocardio,  podría mejorar la regeneración y función del tejido cardiaco.

La activación de este nuevo mecanismo en los tejidos que han sufrido una reducción del riego sanguíneo, como ocurre tras un infarto de miocardio, podría mejorar la regeneración y función del tejido cardiaco

Hasta ahora se pensaba que este proceso de arterialización dependía de la diferenciación y especificación de una célula progenitora en una célula arterial, proceso que se producía mediante la activación transcripcional y remodelado del ADN. Sin embargo, este trabajo muestra que requiere la supresión del metabolismo y progresión del ciclo celular, un evento necesario para desencadenar una diferenciación y desarrollo arterial adecuados.

En los últimos 20 años, los científicos han descubierto diferentes mecanismos celulares y moleculares que son esenciales para la formación y diferenciación de las arterias y las venas. “Los primeros vasos sanguíneos que se desarrollan en cualquier órgano en crecimiento son inicialmente inmaduros y forman una red vascular indiferenciada y rudimentaria”, explican los expertos del CNIC.

Esta red o plexo vascular precursor está formada por células endoteliales y es relativamente poco eficaz a la hora de transportar la sangre. Sin embargo, gracias a la acción concertada de varias vías genéticas, incluidas las vías de señalización del receptor Notch y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por Vascular Endothelial Growth Factor), se inicia la diferenciación y movilización de un subconjunto de células en estos vasos rudimentarios para formar las futuras arterias y venas.

Los autores explican que la formación de un sistema vascular jerárquico compuesto por vasos conductores más grandes resulta esencial para transportar la sangre de manera eficiente dentro y fuera de los tejidos.

“Un fallo en este sistema es la causa de muerte embrionaria prematura o de distintas enfermedades potencialmente mortales por malformaciones vasculares que pueden provocar desde un accidente cerebrovascular, una reducción en el aporte de oxígeno o una mala perfusión tisular”, aseguran.

Implicaciones para la formación de vasos sanguíneos

Para que se inicie una correcta especificación arterial es preciso que, inicialmente, se produzcan dos eventos: la activación de VEGF y de la vía de señalización de Notch. “Notch es un sistema de señalización celular capaz de regular directamente la transcripción de una inmensa variedad de genes que alterarán la biología de una célula. Cuando esta vía no se activa en las células endoteliales, se produce el fallo de la especificación arterial y de su desarrollo y, por ello, solo se pueden formar células endoteliales capilares y venosas”, explica Benedito.

Esto llevó a la opinión de que las arterias se constituyen mediante la inducción de un programa de cambio genético arterial altamente conservado y dependiente de Notch en un subconjunto de células endoteliales. Se pensaba que dicho programa genético era esencial para que las células endoteliales se diferenciaran, migraran y formaran arterias.

Gracias al uso de modelos genéticos de ratones de imagen y mapeado celular (fate mapping), el grupo de Benedito ha desvelado que las células con distintos niveles de señalización Notch están sesgadas, pero no genéticamente predeterminadas, ya que pueden adoptar distintos destinos arteriovenosos si se encuentran en un contexto biofísico adecuado.

Los resultados tienen importantes implicaciones en cuanto al uso de compuestos farmacológicos dirigidos a estimular la formación de los vasos sanguíneos en la enfermedad isquémica cardiovascular

Wen Luo, primer autor del estudio, descubrió que la función principal de VEGF y Notch en las células endoteliales sometidas a arterialización es inhibir Myc y su papel promotor del ciclo y metabolismo celular, y que dicha inhibición por sí solo puede inducir un sesgo efectivo en la arterialización.

Los resultados tienen importantes implicaciones en cuanto al uso de compuestos farmacológicos dirigidos a estimular la angiogénesis, formación de los vasos sanguíneos, en la enfermedad isquémica cardiovascular.

Así, el estudio sugiere que los fármacos proangiogénicos que estimulan la proliferación general de vasos sanguíneos suprimirían la arterialización. “La clave ahora será identificar nuevas formas de eliminar las señales de proliferación exclusivamente en las células prearteriales, para así poder inducir una arterialización eficaz al mismo tiempo que se promueve la angiogénesis capilar”, añade Benedito.

Los investigadores aseguran que la capacidad de modular la identidad arterial o venosa de los vasos sanguíneos es de gran interés para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria y la isquemia del miocardio. “Los resultados obtenidos pueden permitir una mejor inducción del proceso de arterialización durante el crecimiento o regeneración tisular o en la enfermedad cardiovascular isquémica”, concluyen.

Referencia:

Wen Luo, Rui Benedito et al.: Arterialization requires the timely suppression of cell growth. Nature doi: 10.1038/s41586-020-3018-x

La investigación ha recibido financiación del European Research Council (ERC) Starting 880 Grant AngioGenesHD (638028).

diciembre 20/2020(SINC)

Nota:

Ruta de señalización Notch: es un sistema de señalización celular altamente conservado en los animales, con el cometido principal de controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes​​.

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por Vascular Endothelial Growth Factor) es una proteína señalizadora implicada en la vasculogénesis (formación de novo del sistema circulatorio embrionario) y en la angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos provenientes de vasos preexistentes).

Los genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros (L-myc, N-myc y c-myc). Se encuentran en las células normales y codifican proteínas del núcleo de la célula que se unen al ADN y facilitan su transcripción, regulan por lo tanto la actividad de otros genes.

En este contexto, investigadores del grupo de Neurobiología Molecular de la Universidad de Valencia (UV) dirigidos por la catedrática de Biología Celular Isabel Fariñas y adscritos a su Instituto de Biotecnología y Biomedicina, han realizado un estudio que ilustra sobre el papel de la inflamación en el programa normal de activación de las células madre del cerebro adulto, las denominadas células madre neurales, para producir nuevas neuronas a lo largo de toda la vida.

El trabajo, publicado la revista Cell Stem Cell, y cuyo primer autor es Germán Belenguer -ahora en el Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, en Dresde, Alemania-, desvela que la inflamación producida por una infección bacteriana “alerta” a las células madre neurales y prepara su activación para la producción de nuevas neuronas, lo cual indica que estas células también “responden a cambios que se producen fuera del cerebro”.

El trabajo aporta, de esta forma, nuevos datos al estudio y avance de la medicina regenerativa, que busca soluciones terapéuticas basadas en las células madre para procesos degenerativos (alzhéimer, párkinson…) donde habitualmente se detecta neuroinflamación.

Activadas y quiescentes

La inflamación crónica se asocia a muchas enfermedades y muchos estudios le atribuyen un papel negativo en la evolución de las mismas. Sin embargo, la respuesta inflamatoria inicial es un mecanismo de defensa temprano frente a daño o infección que forma parte de la inmunidad innata y, por tanto, es importante averiguar su posible papel beneficioso, por ejemplo en la regulación de las células madre.

El estudio, llevado a cabo en ratones, se ha realizado gracias a una nueva tecnología de análisis de células madre neurales desarrollada por el propio grupo y que se detalla en el artículo. “El desarrollo de las técnicas de secuenciación de ARN ( RNA-seq  también llamado Whole Transcriptome Shotgun Sequencing​),  de célula única ha permitido analizar la heterogeneidad celular como nunca antes había sido posible. La aplicación al cerebro adulto ha conducido a la identificación de células madre neurales en distintos estados de activación. Así, se distinguen según sus programas de expresión génica, células madre activadas y quiescentes, pero con propensión a activarse como si estuviesen en un estado alerta (células madre neurales primed o alerted). Sin embargo, las técnicas de RNA-Seq (secuenciación del RNA) de célula única no permiten análisis funcionales”.

Por ello, el equipo de Fariñas utilizó toda la información molecular publicada para diseñar una forma de aislar estos estados celulares y analizar su comportamiento y potencialidad en distintos contextos. Con ello demostraron que la generación de inflamación sistémica induce un estado quiescente alertado en las células madre neurales. “Empezamos por la inflamación periférica porque sabemos que se traslada al cerebro. Aunque los experimentos de parabiosis indican que las células madre neurales podrían estar expuestas a moléculas circulantes, no olvidemos que entre las células madre del cerebro y la sangre hay una barrera hematoencefálica”, comenta Fariñas.

Inflamación ‘necesaria’ 

Gracias a este trabajo se ha demostrado que la inflamación producida por una infección bacteriana en cualquier parte del organismo es capaz de activar transitoriamente las células madre neurales y prepararlas para la acción; y cuando la inflamación remite, estas células vuelven a su estado quiescente. También indica que, a pesar de las evidencias previas de que las neuronas del cerebro, incluyendo las de reciente generación, responden negativamente a la inflamación, las células madre neurales se alertan preservando sus propiedades en un contexto de inflamación sistémica.

Los investigadores muestran además que un cierto nivel de inflamación es necesario para potenciar las propiedades de las células madre neurales durante la regeneración. Y los resultados obtenidos permiten plantear la posibilidad de que los factores sistémicos controlen el comportamiento de las células madre del cerebro. Como comenta Fariñas, “el nicho de las células madre ahora incluye el medio sistémico”.

Efectos multisistémicos del envejecimiento

Los trabajos del equipo de Isabel Fariñas, perteneciente al Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas y la RETIC de Terapia Celular del Instituto de Salud Carlos III, permiten conocer mejor las relaciones entre las células madre y el medio sistémico, es decir el resto del organismo, algo que es muy poco conocido”. Pero también abren la puerta a plantear estudios sobre el control sistémico de las células madre del cerebro y otros tejidos, como la piel, la médula ósea o el intestino, algo que podría explicar los efectos multisistémicos del envejecimiento.

Según explica Fariñas, ”si las células madre de los distintos tejidos responden a moléculas circulantes, los cambios en la composición bioquímica de la sangre que tienen lugar con la edad podrían tener efectos en la renovación de múltiples tejidos. Eso sí, también permitiría pensar en intervenciones terapéuticas para frenar el declive en los tejidos”.

Por otro lado, la estrategia metodológica desarrollada por el equipo de Fariñas, grupo de excelencia Prometeo de la Generalitat Valenciana, permite analizar aspectos moleculares de cómo se regula la quiescencia y la activación de las células madre neurales. “El estudio no solo proporciona una nueva metodología para el análisis de las células madre neurales, sino que sugiere que es preciso reevaluar los efectos de la inflamación y la respuesta inmune innata en la renovación de nuestros tejidos adultos por células madre y en el potencial de estas células para la regeneración tisular”, apunta Fariñas.

En organismos en los que la respuesta inmunitaria es básicamente innata, por carecer de una inmunidad adaptativa bien desarrollada como la que se encuentra en mamíferos, la regeneración a partir de células madre es eficaz. Así, por ejemplo, la inflamación es beneficiosa para la activación de células madre en el pez cebra. Y en mamíferos, también se detecta generación de tejido reparador sin formación de cicatriz durante el desarrollo fetal y en los primeros días de vida, cuando la única inmunidad que actúa es la innata. “Ahora estamos estudiando la participación de las células de microglía en estos procesos”, anuncia Fariñas.

diciembre 14/2020 (Diario Médico)

El descubrimiento ayuda a reforzar un enfoque prometedor para la investigación del alzhéimer encontrar y manipular procesos más temprano en el desarrollo de la enfermedad con la esperanza de ralentizar su avance.

«Esta es una parte faltante del rompecabezas, Xin Qi, profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina e investigador principal del estudio. Hemos descubierto una vía que es accesible para la detección y el tratamiento potencial, antes de que gran parte del daño de la enfermedad y mucho antes de que aparezcan los síntomas clínicos».

Identificado por primera vez hace más de 100 años, el alzhéimer es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se asocia con depósitos de placas de proteína beta amiloide y marañas de proteína tau en el cerebro, junto con la muerte progresiva de las células nerviosas.

Antes de que se establezcan las características patológicas definitorias de la enfermedad, la nueva vía identificada por los investigadores de la Case Western Reserve puede ser objeto de posibles terapias que tengan como objetivo mitigar la degeneración de la materia blanca que afecta las funciones normales de los circuitos cerebrales.

«Existe un creciente cuerpo de evidencia en el campo de que el  alzhéimer se desarrolla mucho antes de lo que se pensaba, probablemente décadas antes de nuestra capacidad actual para diagnosticar clínicamente la afección», señala el coautor del estudio Andrew A. Pieper, director del Centro de Neuroterapéutica del Instituto Harrington Discovery en los Hospitales Universitarios.

«Detectar la enfermedad, y potencialmente tratarla, en etapas tempranas será fundamental para nuestra batalla contra sus efectos devastadores. La nueva vía descubierta por el laboratorio del doctor Qi podría ser el objetivo de la terapia antes de que la enfermedad haya progresado hasta el punto de causar problemas cognitivos», añade Pieper, también psiquiatra del Centro Médico y Clínico de Investigación en Geriatría del Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA (GRECC).

Los investigadores encontraron que la vía, conocida como Drp1-HK1-NLRP3, desempeña un papel clave en la interrupción del funcionamiento normal de las células cerebrales que producen la capa protectora de materia blanca para los nervios, conocida como mielina.

La disfunción y la muerte eventual de estas células productoras de mielina, llamadas oligodendrocitos (OL), son eventos tempranos bien establecidos en el alzhéimer  que conducen a déficits cognitivos.

Los nuevos hallazgos iluminan cómo los OL comienzan a fallar: la sobreexpresión de una determinada proteína (Drp1) dentro de la vía recientemente descubierta.

Es la hiperactivación de la proteína Drp1, lo que desencadena la inflamación y la lesión de los OL, que culmina en una reducción de la mielina, lo que ralentiza la comunicación en el cerebro, lo que conduce a la degeneración de la materia blanca y a un deterioro cognitivo significativo.

Se produce una degeneración casi total de los OL antes de que los síntomas comunes del Alzheimer se hagan evidentes en la mayoría de los pacientes.

Como tal, los investigadores esperan apuntar y manipular la vía con terapias que regulan la expresión de Drp1, lo que ralentiza o reduce el daño a los OL productores de mielina.

De hecho, el laboratorio de Qi ha patentado una pequeña molécula, conocida como inhibidor de péptidos, que regula la expresión de Drp1, frenando la degeneración de las células cerebrales.

En el estudio los investigadores encontraron que la eliminación de la expresión de Drp1 en modelos de ratón corrigió el defecto relacionado con la energía en los OL asociado con la hiperexpresión de esa proteína. Este enfoque también redujo la activación de los OL de inflamación, disminuyó el daño tisular en esos sitios del cerebro y mejoró el rendimiento cognitivo.

«Nuestros resultados son prometedores, ya que el hecho de apuntar a la vía Drp1-HK1-NLRP3 y reducir la expresión de la proteína Drp1 podría ayudar a reducir la cascada descendente de funciones cerebrales anormales asociadas con la progresión de la EA», señala Qi, cuyo laboratorio ha estudiado el Drp1 durante una década, principalmente en las enfermedades de Parkinson y Huntington.

«Si las terapias dirigidas a esta vía pueden ralentizar, detener o incluso revertir la progresión del alzhéimer en etapa temprana, entonces posiblemente pueda haber una reducción o demora en el daño y las discapacidades en etapas posteriores», añade.

La mayoría de los diagnósticos del alzhéimer se dan en pacientes de 65 años o más, por lo que identificar la enfermedad en pacientes más jóvenes puede ser difícil. Muchos pacientes experimentan una pérdida significativa en la sustancia blanca de su cerebro, fundamental para la cognición, la emoción y la conciencia, antes de recibir un diagnóstico.

«Identificar cómo se desarrolla alzhéimer en sus primeros procesos ayudará a los científicos a comprender mejor cómo enfocar la investigación en posibles soluciones para los pacientes, continúa Pieper. Los hallazgos del laboratorio de Qi pueden ayudar a abordar el alzhéimer antes, lo que podría conducir a un mejor manejo de sus síntomas y progresión».

«Todavía ha habido muy pocos medicamentos aprobados para el alzhéimer desde su descubrimiento en 1907. Si bien estos medicamentos aumentan la neurotransmisión para proporcionar un beneficio sintomático temporal, no hacen nada para retrasar la progresión de la enfermedad, apunta Pieper. La identificación de enfoques anteriores para el tratamiento del alzhéimer, como esta investigación, es fundamental para la sociedad, ya que la magnitud del alzhéimer está creciendo explosivamente con nuestra población que envejece».

Los investigadores validaron el descubrimiento de la vía utilizando modelos de ratón y muestras cerebrales post-mortem de pacientes con alzhéimer.

diciembre 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El equipo eliminó el gen CD5, que codifica la proteína CD5 en la superficie de las células T y puede inhibir su activación, en las células CAR-T utilizando CRISPR-Cas9 y las infundió de nuevo en ratones con leucemia de células T y B o linfoma.

Los ratones a los que se les infundieron células T con CAR con supresión de CD5 mostraron niveles más altos de proliferación de células T en la sangre periférica, así como una reducción significativa en el tamaño del tumor y mejores resultados de supervivencia en comparación con los ratones a los que se infundieron células T con CAR no editadas.

La tecnología CRISPR brinda a los científicos la capacidad de localizar y editar cualquier gen no deseado. Para el cáncer, actúa eliminando un gen específico solo en las células T para ayudar a combatir mejor los tumores. El enfoque está estrechamente relacionado con la terapia de células T con CAR, en la que los investigadores recolectan las propias células T de un paciente y las diseñan para expresar un nuevo receptor que busca y ataca las células cancerosas.

«Hemos demostrado, por primera vez, que podemos utilizar con éxito CRISPR-Cas9 para eliminar CD5 en las células T CAR y mejorar su capacidad para atacar el cáncer, Marco Ruella, profesor asistente de Medicina en el División de Hematología-Oncología de la Facultad de Medicina Perelman de Penn y director científico del Programa de Linfoma, quien presenta los resultados. «La diferencia entre las células CAR T editadas y no editadas fue sorprendente en varios modelos de cáncer».

Los autores primero probaron el enfoque en un modelo de leucemia de células T. Las células T con CAR anti-CD5 se diseñaron genéticamente para buscar CD5 en las células T malignas y atacarlas. Dado que el CD5 también se expresa en las células T normales, los autores lo eliminaron de las células CAR T, tanto para evitar la posible muerte de otras células CAR T como para desencadenar la activación de las células CAR T que de otro modo sería inhibida por la presencia de CD5 en estas celdas.

De hecho, las células T con CAR anti-CD5 con deleción de CD5 fueron significativamente más potentes que las células T con CAR sin la deleción (tipo salvaje, CD5 +) tanto en experimentos in vitro como in vivo, donde más del 50 por ciento de los ratones se curaron a largo plazo.

Para probar la hipótesis de que la deleción de CD5 podría aumentar el efecto antitumoral de las células T CAR que se dirigen a antígenos distintos de CD5, los resultados se validaron en el contexto de las células T CAR CTL019 contra la leucemia de células B CD19 +. Es de destacar que también en este modelo, la eliminación de CD5 condujo a una eficacia antitumoral de células T CAR CTL019 significativamente mejorada con remisiones completas prolongadas en la mayoría de los ratones.

En un análisis separado que se compartirá el día de la presentación, el equipo revisó una base de datos genómica de más de 8 000 biopsias de tumores de pacientes para estudiar sus niveles de CD5 y encontró una correlación con los resultados. «Básicamente, en la mayoría de los tipos de cáncer, cuanto menos CD5 se exprese en las células T, mejor será el resultado, señala Ruella. El nivel de CD5 en sus células T es importante».

Los hallazgos son un importante paso adelante que puede establecer futuros ensayos clínicos para explorar cómo la combinación de la terapia con células CAR T y la edición del gen CRISPR-Cas9 podría mejorar las terapias celulares nuevas y existentes.

Las terapias como la terapia de células T con CAR desarrollada por Penn, ‘Kymriah’ (Novartis), para pacientes pediátricos y adultos con cáncer de sangre pueden inducir respuestas dramáticas en la leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria y los linfomas no Hodgkin.

Sin embargo, muchos pacientes no responden o eventualmente recaen. Es más, la terapia con células T con CAR aún no ha demostrado ser efectiva en varias neoplasias malignas hematológicas, como el linfoma de células T y la leucemia, cánceres de la sangre que frecuentemente expresan CD5. CD5 también se expresa en la gran mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto y también en aproximadamente el 20 por ciento de los casos de leucemia mieloide aguda.

Hoy en día, muchos de los enfoques para mejorar la terapia CAR T involucran terapias combinadas que abordan el agotamiento de las células T, particularmente el eje PD-L1 / PD-1. La estrategia de este equipo es diferente porque tiene como objetivo intervenir durante la activación temprana de las células T, lo que podría abrir oportunidades para aumentar la función de las células T en el microambiente tumoral.

«A largo plazo, esto podría representar una estrategia más universal para mejorar los efectos antitumorales de las células CAR-T ,señala el doctor Carl June, profesor de inmunoterapia Richard W. Vague y director del Centro de inmunoterapias celulares en Abramson Cancer Center y director del Parker Institute for Cancer Immunotherapy en la Perelman School of Medicine de la University of Pennsylvania y uno de los autores del estudio–. Esperamos seguir construyendo sobre estos hallazgos alentadores en la próxima fase de nuestro trabajo».

Un ensayo clínico de fase I que investigue este enfoque de células T CAR con eliminación de CD5 podría comenzar ya en 2021, dijeron los investigadores.

diciembre 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

CRISPR es una familia de secuencias de ADN que se encuentran en los genomas de organismos procarióticos como bacterias y arqueas. Estas secuencias se derivan de fragmentos de ADN de bacteriófagos que previamente habían infectado al procariota.

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas.

La terapia de células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell o receptor de antígeno quimérico de células T) cosiste en extraer linfocitosT del paciente y que se convierten en las células CAR-T es decir linfocitos T modificados genéticamente para que expresen un receptor dirigido frente a un antígeno tumoral.

La terapia de células T con CAR: se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia celular CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico y terapia de linfocitos T con CAR.

Investigadores de la Fundación Igenomix-INCLIVA, en colaboración con la Universidad de Stanford y el Chan Zuckerberg Biohub (ambos en Estados Unidos), han decodificado por primera vez el comportamiento celular del endometrio humano, la mucosa del útero donde el embrión implanta para poder iniciar la gestación. El hallazgo, publicado en la revista Nature Medicine, mejora la comprensión del funcionamiento del útero y sus repercusiones en la salud de la mujer.

En palabras de los líderes de la investigación, Carlos Simón y Felipe Vilella, esta decodificación celular del endometrio “es la piedra roseta para entender el funcionamiento de este importante órgano reproductivo”. Los autores afirman que este trabajo dará a la comunidad médica y científica la oportunidad de “comprender mejor las patologías que causan infertilidad en el útero”.

El endometrio está formado principalmente por seis tipos celulares, uno de ellos descubierto en esta investigación: las células epiteliales ciliadas

El nuevo estudio revela por primera vez el comportamiento de cada uno de los tipos celulares del endometrio durante el ciclo menstrual y cómo se relacionan entre ellos. “Ahora que sabemos el comportamiento celular del endometrio, se abre una gran oportunidad para entender aspectos desconocidos en enfermedades como la endometriosis, la preeclampsia, el fallo de implantación o el cáncer de endometrio”, explica Simón.

A pesar de la relevancia del endometrio humano, sobre todo en la etapa reproductiva de la mujer, la comprensión del funcionamiento de este órgano seguía siendo limitada. Por eso, los investigadores se plantearon estudiar el funcionamiento de cada uno de los diferentes tipos celulares que lo componen durante todo el ciclo menstrual.

Para ello realizaron el análisis de la expresión de sus genes mediante el aislamiento de células individuales, sobre un total de 73 180 células obtenidas del endometrio de 27 mujeres sanas y en edad reproductiva. El estudio reveló la dinámica de la progresión de las células en el ciclo menstrual; el endometrio está formado principalmente por seis tipos celulares, uno de ellos descubierto en la investigación: las células epiteliales ciliadas.

Cómo mejora este hallazgo el éxito reproductivo

Los expertos han determinado además cuándo y cómo se abre la ventana de implantación, único momento en que el endometrio está listo para iniciar el embarazo. “Uno de los grandes hallazgos de este trabajo, además del patrón celular, es el descubrimiento del mecanismo de la ventana de implantación del embrión”, apunta Vilella.

“Hemos observado que se activa de forma inmediata por unos genes de las células epiteliales, las que estarán en contacto con el embrión en el momento de iniciar el embarazo, y no de forma progresiva como se pensaba hasta ahora”, añade.

Las células endometriales podrán obtenerse mediante una biopsia líquida, por lo que hallar la ventana de implantación para saber cuándo es el momento de mayor receptividad será mucho más sencillo, rápido e indoloro

“Las células endometriales, que a partir de ahora nos ofrecen toda la información sobre el momento ideal para transferir el embrión en un tratamiento de reproducción asistida, podrán obtenerse mediante una biopsia líquida endometrial, por lo que hallar la ventana de implantación para saber cuándo es el momento de mayor receptividad será mucho más sencillo, rápido e indoloro”, continúa Simón.

Los resultados revelan nuevos conocimientos sobre el funcionamiento del endometrio, en cuanto al crecimiento y organización de las distintas células que lo forman, para que se produzca el correcto funcionamiento del órgano en cada ciclo menstrual.

“Este hallazgo posibilita a otros científicos que estudian enfermedades endometriales comparar las células enfermas con las células sanas, lo que ayuda al desarrollo de nuevas terapias o nuevos medicamentos”, concluyen los autores.

diciembre 07/2020 (SINC)

Referencia:

Wang, W., Vilella, F., Alama, P. et al. Single-cell transcriptomic atlas of the human endometrium during the menstrual cycle. Nat Med 26, 1644–1653 (2020).

Nota:

Igenomix (Servicios avanzados en Genética Reproductiva)

INCLIVA (Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico de Valencia)

El estudio, dirigido por el neumólogo Bram van den Borst, incluyó a 124 pacientes que se habían recuperado de infecciones agudas por la COVID-19.

Visitaron la clínica de cuidados posteriores corona del centro médico de la universidad de Radboud, en Países Bajos. Los pacientes fueron examinados por tomografía computarizada y una prueba de función pulmonar, entre otros análisis. Después de tres meses, los investigadores hicieron un balance, que reveló que el tejido pulmonar de los pacientes se estaba recuperando bien. El daño residual en el tejido pulmonar fue generalmente limitado y se observa con mayor frecuencia en pacientes que fueron tratados en la UCI.

Las quejas más comunes después de tres meses son fatiga, dificultad para respirar y dolores de pecho. Muchas personas también experimentan limitaciones en su vida diaria, así como una calidad de vida disminuida.

El investigador principal y neumólogo Bram van den Borst explica: «Los patrones que vemos en estos pacientes muestran similitudes con la recuperación después de una neumonía aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en el que se acumula líquido en los pulmones durante mucho tiempo. Es alentador ver que los pulmones después de las infecciones por la COVID-19 exhiben este nivel de recuperación», apostilla.

Tres categorías de pacientes

Los pacientes se dividieron en tres categorías para el estudio: un grupo con pacientes que ingresaron en la UCI, un grupo de pacientes que ingresaron en una sala de enfermería en el hospital y, finalmente, un grupo con pacientes que pudieron quedarse en casa, pero experimentaron síntomas persistentes que finalmente justificaron una remisión de su médico de cabecera. El estudio evaluó cómo les fue a los pacientes después de tres meses y reveló que los pacientes que fueron remitidos a la clínica de postratamiento por su médico de cabecera mostraron la peor recuperación en el período siguiente. Por supuesto, este último grupo de pacientes fue derivado debido a la persistencia de los síntomas.

«Sin embargo, parece que hay un subgrupo claro de pacientes que inicialmente experimentaron síntomas leves de COVID-19 y luego siguieron experimentando quejas y limitaciones persistentes a largo plazo, explica Bram van den Borst. Lo sorprendente es que apenas encontramos anomalías en los pulmones de estos pacientes. Considerando la variedad y gravedad de las quejas y el tamaño plausible de este subgrupo, existe una necesidad urgente de realizar más investigaciones sobre las explicaciones y las opciones de tratamiento».

El centro médico de la universidad de Radboud estableció la clínica de cuidados posteriores corona en la ubicación de Dekkerswald como reacción a un aumento observado en las señales de que una cantidad sustancial de pacientes con la COVID-19 experimentaban quejas a largo plazo, que iban desde tos, fatiga y dificultad para respirar hasta ansiedad y limitaciones físicas.

 diciembre 03/2020 (Redacción médica)

 En el estudio participan investigadores del Laboratorio de Epidemiología Molecular del VIH del Instituto de Investigación Sanitaria (IRYCIS), adscrito al Servicio de Microbiología en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid; y ha colaborado además el grupo de Juan Carlos Galán (CIBERESP), del Laboratorio de Virología del mismo Servicio hospitalario, la Clínica Universidad de Navarra y el Hospital de Monkole en Kinshasa.

Esta investigación se engloba dentro del programa Inmigración y Salud del CIBERESP, en el que participan Holguín y Galán.

Junto con sus colaboradores, los investigadores han realizado un estudio exhaustivo analizando la diversidad de variantes del VIH-1 en 2 806 niños, adolescentes y adultos con VIH en este país africano mediante reconstrucciones filogenéticas. Para ello han realizado análisis bioinformáticos en todas las secuencias de virus en la región codificante de las principales dianas terapéuticas (región viral pol) disponibles en personas infectadas en ese país.

Ello incluía nuevas secuencias virales que el grupo generó a partir de nuevas muestras de sangre seca tomada de 165 personas infectadas en Kinshasa en los últimos años (2016-2018). Así, el trabajo aporta los datos más recientes de las variantes del VIH-1 en la República Democrática del Congo y sus tendencias temporales desde la primera secuencia disponible en el país tomada en una muestra recuperada en 1976 hasta la última en 2018, así como en Kinshasa, su capital, de 1983 a 2018. También se analizaron eventos de recombinación y se identificaron grupos de transmisión reciente en la cohorte de estudio.

Según explica la investigadora del CIBERESP-IRYCIS África Holguín, “los estudios de vigilancia de la epidemiología molecular del VIH-1 son importantes a nivel mundial y de interés en cualquier entorno. Pero son aún más interesantes en un área con una alta diversidad viral, origen de la pandemia de VIH-1, donde el virus ha estado circulando durante más tiempo y podrían surgir nuevas variantes más patógenas o transmisibles”.

Más de 133 variedades descritas

Actualmente se han descrito más de 133 variantes del VIH basándose en su homología genética, divididas en tipos, grupos, subtipos, sub-subtipos, y recombinantes circulantes (CRF) y únicos (URF). Por eso el trabajo se centró en estudiar la distribución temporal de cada una de las variantes del VIH-1 en el gen pol y la diversidad genética viral en el país y en Kinshasa desde el principio de la pandemia hasta la actualidad.

Para ello se compararon las variantes virales en las 165 nuevas secuencias generadas por el equipo de trabajo a partir de muestras de sangre seca tomada durante 2016-2018 en Kinshasa con las variantes reclasificadas por el equipo investigador a partir de todas las 2 641 secuencias pol depositadas en la base de datos de Los Álamos por otros autores hasta la fecha de estudio.

Estas últimas habían sido tomadas en muestras de pacientes con VIH de la República Democrática del Congo durante 1976-2012 y en Kinshasa durante 1983-2008. Se reclasificaron previamente las variantes virales en todas las secuencias del VIH depositadas en la base de datos de Los Álamos antes de 2016 con nuevos análisis filogenéticos para incluir las nuevas variantes del VIH-1 identificadas en los años más recientes.

A, G y C, los subtipos que más circulan

Durante el periodo 2016-2018 los principales subtipos que circulaban en el país fueron el A (26,7 %), G (9,7 %) y C (7,3 %). Los recombinantes entre subtipos representaron un tercio de las infecciones, siendo el 12,7 % CRF y 23,6 % URF (recombinantes más complejos). Se identificó el primer recombinante CRF47_BF informado en África y cuatro grupos de transmisión, 3 de ellos recientes. También se observó un aumento significativo del subtipo A y del subtipo F1 en Kinshasa durante 2016-2018, así como una reducción significativa del sub-subtipo A1 y del subtipo D, en comparación con las variantes que circulaban en esa ciudad de 1983 a 2008.

La coordinadora del trabajo, África Holguín, incide que “proporcionamos información única y actualizada sobre la epidemiología molecular del VIH-1 en la República Democrática del Congo, y sobre las variantes del VIH-1 que circulan actualmente en Kinshasa”. Asimismo, presenta una revisión completa de las tendencias temporales de los subtipos, y recombinantes CRF y URF en ese país durante 43 años, proporcionando los datos más amplios sobre niños y adolescentes en toda la historia de la epidemia en el país.

La investigadora del CIBERESP concluye que “nuestro estudio refuerza el uso de sangre seca como un tipo de muestra útil y alternativa a la sangre entera o plasma en estudios de vigilancia epidemiológica molecular del VIH en países o entornos con limitaciones para la toma, almacenamiento o transporte de sangre”.

 noviembre 30/2020 (Dicyt)

Referencia Bibliográfica:

Rubio-Garrido, M., González-Alba, J.M., Reina, G. et al. Current and historic HIV-1 molecular epidemiology in paediatric and adult population from Kinshasa in the Democratic Republic of Congo. Sci Rep 10, 18461 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-74558-z

Un reciente estudio, publicado en Nature Communications, identifica una nueva ruta biológica, regulada por la molécula VAV2, que determina la cantidad de músculo que podemos desarrollar. El trabajo ha sido coordinado por Xosé Bustelo, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y jefe de grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC).

Además de sus funciones asociadas a ejecutar los movimientos de nuestro cuerpo y la realización de acciones de fuerza, nuestros músculos desempeñan un papel fundamental en el equilibrio metabólico de nuestro cuerpo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por las hormonas, que dan órdenes para que se favorezca tanto su formación como el aumento de la masa muscular a lo largo del tiempo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por las hormonas, que dan órdenes para que se favorezca tanto su formación como el aumento de la masa muscular en el tiempo

Por ello, cambios en estas sustancias o sus vías de señalización pueden determinar el crecimiento anormal del músculo, su reducción o atrofia. Sin embargo, todavía desconocemos mucho sobre estos procesos biológicos.

Para lograr este hallazgo, el grupo de investigación generó dos tipos de ratones modificados genéticamente que alteraban la actividad biológica de VAV2. “Con el primer modelo experimental, que expresaba una forma activada de dicha molécula, vimos que el ratón desarrollaba una gran cantidad de masa muscular”, explica Bustelo.

“En cambio, el segundo tipo de ratón, que expresaba una forma poco activa de VAV2, presentaba una masa muscular muy reducida. Así, esta molécula tenía que ejercer un papel crucial en la determinación de la masa molecular de nuestro organismo”, añade.

“Los estudios posteriores revelaron que la función de VAV2 era la de favorecer la acción de la insulina y hormonas relacionadas en el interior de las células del músculo. Esto, a su vez, nos llevó a descubrir el mecanismo específico por el cual ejercía dicha función”, añade Sonia Rodríguez Fernández, primera autora de este trabajo.

“VAV2 parece funcionar, por tanto, como las espinacas de Popeye: cuando está muy activado contribuye a desarrollar mucho músculo y, cuando está poco activo, hace que disminuya la masa muscular”, continúa la investigadora.

Más músculo, menos obesidad

Los autores también pudieron ver que los ratones que poseían mayor masa muscular mostraban unas características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. Por el contrario, los ratones que poseían menos músculo debido a una baja actividad de VAV2 se convertían en obesos de forma espontánea y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, engordaban mucho más que los animales control.

Los ratones con mayor masa muscular mostraban características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. No ocurría lo mismo en los ratones con menos músculo

Además, los roedores desarrollaban problemas típicamente vinculados con la obesidad, como diabetes y síndrome metabólico. “Estos datos nos recuerdan el papel fundamental que tiene el músculo para mantener un equilibrio metabólico adecuado a largo plazo en nuestro organismo”, revela Bustelo.

“También indican que estar delgado es obviamente beneficioso para mantener nuestra salud, pero eso no es así si la pérdida de peso se hace a expensas de perder masa muscular”, concluye Rodríguez Fernández.

noviembre 26/2020 (SINC)

Referencia:

Rodríguez-Fdez S., Bustelo X.R. et al.: Vav2 catalysis-dependent pathways contribute to skeletal muscle growth and metabolic homeostasis. Nature Communications, 2020. doi 10.1038/s41467-020-19489-z

La financiación de este trabajo ha sido posible gracias a proyectos concedidos por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Ministerio de Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y la Junta de Castilla-León.

 Francisco Montiel Sosa, académico de la Facultad de Estudios Superiores (FES) Cuautitlán de la UNAM y uno de los científicos más destacados en el área, dijo que su prevalencia, recién reportada, es de uno por cada cinco mil nacimientos.

Estos padecimientos se manifiestan particularmente en neonatos, aunque también en adultos de todas las edades. Son resultado de mutaciones en el ADNmt (ácido desoxirribonucleico mitocondrial) y se transmiten por línea materna, lo que significa que podrían verse implicadas varias generaciones en una familia, explicó.

 En un comunicado, destacó que para brindar un tratamiento oportuno se requiere un diagnóstico correcto.

 Este proceso implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos, tarea que realiza el grupo de investigación encabezado por el universitario, titular del Laboratorio DNA Mitocondrial con Aplicaciones Multidisciplinarias, en colaboración con sus colegas del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, de la Universidad de Zaragoza, España.

 Por tratarse de afecciones de origen genético, a la fecha no existe cura para ellas.

 El diagnóstico que este grupo de investigación lleva a cabo consiste en el estudio genético molecular de una muestra del paciente -sangre o biopsia muscular-, de la que se aísla el ADN para buscar mutaciones en el ADNmt, vinculadas con alguna de las 10 patologías reconocidas y descritas como enfermedades mitocondriales.

En México son poco conocidos estos padecimientos ocasionados por defectos en el genoma mitocondrial, herencia exclusiva de la madre. En ocasiones, a los neurólogos pediatras les cuesta trabajo establecer un diagnóstico preciso y si hay sospecha de su existencia recurren al grupo de investigación de la FES Cuautitlán.

Algunos de estos padecimientos pueden ser letales para los pequeños, que fallecen a los pocos meses de vida, aunque hay patologías que no son muy severas y el paciente puede vivir un poco más.

Uno de los más frecuentes en mexicanos es la encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y cuadros de accidentes cerebrovasculares (MELAS), en el que el niño a determinada edad empieza a manifestar trastornos motores y neurológicos.

De 2004 a la fecha el grupo de investigación ha realizado unos 100 estudios para diversas enfermedades, de los cuales 15 han sido confirmados para MELAS, cinco para otros trastornos mitocondriales y el resto resultaron negativos.

 La información que el laboratorio universitario proporciona a los médicos permite brindar un tratamiento que ayude al paciente a alcanzar, en la medida de lo posible, una mejor calidad de vida.

noviembre 22/2020 (Notimex).- Tomado del Boletín temático de Medicina, Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/estudian-genetica-molecular-para-detectar-enfermedades-mitocondriales/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/metodo-para-la-representacion-simbolica-de-neuronas/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/metodo-para-la-representacion-simbolica-de-neuronas/#comments Mon, 23 Nov 2020 04:01:12 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=75478 Un equipo de investigadores ha desarrollado una nueva técnica de representación simbólica de células neuronales, que facilita el análisis de su morfología para su utilización en investigación en neurociencia. El trabajo incluye una herramienta de software para generar representaciones gráficas de neuronas a partir de archivos de reconstrucción 3D asistidos por ordenador.
El método desarrollado, basado en una representación simbólica que puede adaptarse para mejorar un rango particular de características de una neurona o conjunto de neuronas, ha demostrado ser útil para resaltar geometrías particulares que pueden estar ocultas debido a la complejidad de las tareas de análisis y la riqueza de las morfologías neuronales.

En los últimos años, el número de células reconstruidas gracias a la mejora de técnicas y equipamiento está trasladando el problema científico desde la adquisición de los datos a su procesado. En ese sentido, las representaciones simbólicas permiten avanzar en la comprensión del conocimiento. Los autores también han llevado a cabo un estudio en el que se valida su usabilidad, contrastándola con los métodos tradicionales de proyección bidimensional de datos.

Los resultados indican que la representación propuesta facilita la interpretación de las características morfológicas principales de las neuronas, disminuyendo el número de errores en su cuantificación y mejorando la velocidad de su lectura.

noviembre 22/2020 (neurologia)

La Sala Blanca del Hospital Niño Jesús de Madrid, área donde se fabrican los medicamentos de terapias avanzadas (terapia génica, celular e ingeniería de tejidos), cumple su décimo aniversario. Y lo hace como un referente mundial en Pediatría, ya que sus profesionales fabrican medicamentos a partir de las propias células del paciente y aborda enfermedades que actualmente no responden a los tratamientos convencionales.

Creada en 2010 se ha convertido en la primera de sus características y con balance investigador muy positivo porque “hemos validado la fabricación de 7 medicamentos de terapia avanzada diferentes, y todos han sido usados para el tratamiento de niños y adultos. Unos 300 pacientes se han beneficiado del trabajo de la Sala Blanca durante estos años”, explica Manuel Ramírez Orellana, responsable de la Unidad de Terapias Avanzadas del citado centro pediátrico.

Medicamentos ‘a la carta’

En esta unidad se fabrican medicamentos, a base de células que se cultivan y se pueden manipular mediante terapia génica y que se pueden combinar para formar tejidos humanos. Todos estos medicamentos se utilizan para el tratamiento de enfermedades que actualmente no tienen curación. Por ejemplo: cáncer infantil avanzado, reacciones adversas después de un trasplante, necrosis óseas, enfermedades neurológicas autoinmunes, entre otras.

En la mayoría de las ocasiones estos medicamentos se fabrican a partir de las propias células del paciente o de donantes altruistas, que se manipulan en un ambiente controlado y estéril para generar el fármaco que se deba administrar. En estos diez años se han producido en total más de 800 dosis de medicamentos de terapias avanzadas para un centenar de pacientes.

Ramírez Orellana enumera los hitos más destacables durante este tiempo: terapia celular para la enfermedad injertos contra huésped, primer ensayo en humanos con Celyvir –un fármaco desarrollado a partir de células mesenquimales que portan en su interior un virus oncolítico-, terapia celular en osteonecrosis, terapia con linfocitos infiltrantes de tumor en niños con cáncer, terapia celular para epilepsia refractaria de base inmune, así como para broncodisplasia pulmonar en prematuros y para adrenoleucodistrofia y este mismo año, el primer uso en humanos de piel corregida por terapia génica para epidermólisis bullosa (EB).

En este último terreno, actualmente se están produciendo también sustancias para un ensayo clínico de ingeniería tisular y terapia génica que se desarrolla en París, destinado al tratamiento de la epidermólisis bullosa (EB), más conocida como “piel de mariposa”.

Futuro prometedor

Los próximos 10 años se presentan también halagüeños. Inicialmente, y como señala Ramírez Orellana, “estamos a la espera de recibir la autorización de uso del primer medicamento, el Celyvir. Durante 2021 iniciaremos varios ensayos clínicos nuevos y continuaremos con el de terapia génica e ingeniería tisular para EB. También iniciaremos colaboraciones para facilitar la transferencia de tecnología de cara al desarrollo y aplicación más extendidos. El objetivo es continuar incorporando las nuevas tecnologías de manipulación génica y celular, y fabricar medicamentos que resulten eficaces y seguros para nuestros niños del hospital”.

En la Sala Blanca del Hospital Niño Jesús trabajan actualmente siete profesionales, especialistas en cultivo y manipulación celular y en control de calidad y está integrada en la Unidad de Terapias Avanzadas Pediátricas del Hospital. La contribución de diversas asociaciones de padres y el apoyo técnico de la Agencia Española del Medicamento, son esenciales para mantener los proyectos de esta Sala.

El objetivo principal de estas terapias es convertirse en alternativa a los tratamientos que ya no pueden ofrecer una solución a los pacientes. Estos medicamentos se utilizan, por tanto, en las fases iniciales de los ensayos clínicos académicos no comerciales. Gracias a ellos hay pacientes que, por ejemplo, han evitado la implantación de prótesis, han frenado completamente el avance de una enfermedad neurodegenerativa como la adrenoleucodistrofia, han controlado en su totalidad el daño generalizado en múltiples órganos (enfermedad injerta contra huésped) tras un trasplante o han eliminado cualquier resto de cáncer metastásico en neuroblastoma.

Inter actuación con el organismo

“Los medicamentos de terapias avanzadas están en la vanguardia de la medicina. Son medicinas vivas, lo cual tiene implicaciones muy diversas que las diferencian del resto de medicamentos clásicos, por ejemplo, en su fabricación, en su almacenamiento, en su transporte y distribución. Pero sobre todo tienen un comportamiento muy diferente una vez administrados. Son capaces de interactuar con el organismo del paciente para conseguir su objetivo”.

noviembee 20/2020 (Diario Médico)

Los parámetros nutricionales tales como el índice de masa corporal y analíticos como los niveles de albúmina y proteínas totales cuantificados previamente a una cirugía de cáncer de pulmón en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) predice su supervivencia a 10 años, independientemente de los factores ligados al tumor y/o a la cirugía del tórax.

Así lo refleja un trabajo de investigadores del Centro de investigación biomédica en red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) del grupo del Hospital del Mar de Barcelona publicado en la revista de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Archivos de Bronconeumología.

Los investigadores han estudiado el estado nutricional de los pacientes con cáncer de pulmón y EPOC que deben ser intervenidos, y su relación con la supervivencia futura después de la operación. Para ello, han analizado el estado nutricional de 125 pacientes procedentes del Hospital del Mar, 87 de ellos con EPOC y cáncer de pulmón y 38 con cáncer pero sin EPOC, antes de ser sometidos a una cirugía de tórax. Los pacientes se siguieron durante 10 años con el fin de estudiar su supervivencia de forma diferenciada según la presencia o no de EPOC.

Previo a la cirugía se procedió a la evaluación de los siguientes parámetros: índice de masa corporal (IMC), parámetros sanguíneos como la albúmina y los niveles de proteínas totales, así como otros parámetros clínicos (historia tabáquica, estadificación del cáncer y el subtipo histológico, la gravedad de la EPOC, la función pulmonar y la terapia adyuvante).

En el estudio, los niveles bajos de los parámetros de índice de masa corporal, albúmina y proteínas totales se asociaron con una menor supervivencia a 10 años, especialmente en los pacientes con cáncer de pulmón y portadores de una EPOC. Asimismo, factores asociados como el tabaquismo contribuyeron a una mayor mortalidad.

Según explica Esther Barreiro, investigadora del CIBERES y la autora responsable del trabajo, “en esta muestra de pacientes con cáncer de pulmón y buen estado nutricional, el IMC y los niveles de albúmina y proteínas en sangre medidos antes de la operación predijeron la supervivencia, especialmente en aquellos con EPOC”. “Estos hallazgos –indica- son clínicamente relevantes, ya que los valores de esos parámetros nutricionales estaban dentro de los rangos normales en la mayoría de los pacientes analizados”. Por lo tanto, se debe incluir una evaluación nutricional preoperatoria exhaustiva en el estudio de pacientes con cáncer de pulmón, particularmente en aquellos con obstrucción pulmonar crónica.

Menor potencial regenerativo de sus músculos esqueléticos

Asimismo, investigadores del mismo grupo del CIBERES han estudiado que los pacientes con EPOC grave y sarcopenia (pérdida de masa y función muscular) presentan una disminución del potencial regenerativo de sus músculos esqueléticos respecto de los pacientes con la misma enfermedad respiratoria, pero sin sarcopenia, hecho que pone en evidencia la relevancia de la evaluación del estado nutricional, así como de la masa y la función muscular, especialmente la de las extremidades inferiores, de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En este estudio publicado en la revista americana Journal of Cellular Physiology, los investigadores del CIBERES han encontrado, en el vasto lateral del músculo cuádriceps en 45 pacientes con EPOC (26 y 14 con y sin sarcopenia, respectivamente) un aumento de marcadores de apoptosis (muerte celular) y de la miostatina y un déficit importante en la capacidad regenerativa del músculo de los pacientes con sarcopenia (potencial regenerativo disminuido de las células satélite), así como alteraciones graves en la estructura muscular.

Según indica Esther Barreiro, “todos estos cambios detectados pueden condicionar en gran medida la respuesta al entrenamiento al ejercicio de los pacientes con EPOC grave y sarcopenia. Por ello, es importante incluir la evaluación del estado nutricional y del estado de los músculos, especialmente los de las extremidades inferiores en los pacientes con EPOC, muy concretamente aquellos que pueden ser tributarios de ser entrenados al ejercicio”.

noviembre 20/2020 (Dicyt)