El nuevo rótulo destaca que el medicamento Adulhelm es el apropiado para enfermos de alzhéimer leve o en etapa temprana, pero que no se ha estudiado en enfermos en etapas más avanzadas del mal.

Las instrucciones originales de la FDA decían que el medicamento se había aprobado para el tratamiento de alzhéimer en general.

El fabricante Biogen anunció el cambio el jueves, al declarar que el objetivo de la actualización es «aclarar» cuáles fueron los enfermos estudiados en las pruebas realizadas por el laboratorio y que culminaron con la aprobación. La FDA invitó a la empresa a precisar el rótulo y aprobó el texto.

«Al enterarse de estas inquietudes, la FDA determinó que se podía aclarar la información sobre la receta a fin de aclarar esta confusión», dijo la agencia en un comunicado enviado por correo electrónico. A pesar de la actualización, la FDA añadió que «algunos enfermos pueden beneficiarse con la continuidad del tratamiento» si avanza su alzhéimer.

Cuando se aprobó por primera vez el medicamento, un alto funcionario de la FDA dijo a la prensa que este era «adecuado para todas las etapas del mal de alzhéimer».

La medida de la FDA del mes pasado generó inmediatamente una polémica sobre el precio del medicamento, de 56 000 dólares para un año de tratamiento y sus beneficios dudosos. Tres asesores externos de la FDA renunciaron tras la decisión y un conocido experto de la Universidad de Harvard lo llamó «la peor decisión sobre un medicamento en la historia reciente de Estados Unidos».

Los cambios tan amplios en los rótulos de los medicamentos son inusuales, sobre todo si se producen apenas semanas después de su aprobación.

«Es una decisión responsable tanto de la FDA como de Biogen de maximizar la seguridad y a la vez darle al medicamento la mayor oportunidad de funcionar», dijo el doctor Ronald Petersen de la Clínica Mayo, quien ha sido asesor de Biogen y otros laboratorios farmacéuticos. Los efectos secundarios del medicamento incluyen inflamación del cerebro y hemorragias.

julio 09/2021 (AP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un equipo interdisciplinar de la Universidad de Valladolid (UVa), en colaboración con la Universidad Libre de Ámsterdam (Países Bajos) y el Hospital Río Hortega de Valladolid, ha empleado de forma pionera la electroencefalografía para rastrear las conexiones entre distintas regiones cerebrales en pacientes de alzhéimer y deterioro cognitivo leve, que podría conducir a esa enfermedad neurodegenerativa.

Con esta tecnología, una especie de redecilla de cables conectada al cuero cabelludo que monitoriza la actividad eléctrica del cerebro, se ha podido observar también por primera vez que los grandes patrones en las conexiones entre neuronas se desestructuran cuando hay alzhéimer, a diferencia de los cerebros sanos, que permanecen más estables.

La electroencefalografía permite medir la actividad eléctrica de la corteza cerebral. Se consigue a través de unos electrodos colocados en la parte superior de la cabeza. Escanea las conexiones eléctricas de miles de millones de neuronas orientadas espacialmente en el mismo lugar del cerebro y ayuda a extraer conclusiones sobre su comportamiento. En los hospitales, se emplea para detección de la epilepsia o de lesiones derivadas de tumores o ictus, pero de momento no está incluida para el diagnóstico de alzhéimer o de deterioro cognitivo leve.

El equipo científico, coordinado desde el Grupo de Ingeniería Biomédica de la UVa, ha sido el primero en emplear este dispositivo en el rastreo de las conexiones entre esos grupos millonarios de neuronas, que forman las diferentes regiones cerebrales, en pacientes de alzhéimer y deterioro cognitivo leve. Además, el equipo ha encontrado una desestabilización en los modos en la que conectan estas regiones, una pista que podría ayudar a detectar la enfermedad. Los resultados del estudio, que forman parte del proyecto SIMULATIO, ha sido publicados en la revista científica Neuroimage.

Cambios de chip

Si dos regiones cerebrales presentan similar actividad eléctrica, los científicos dicen que disponen de una gran conectividad. La conectividad permite conocer la configuración de toda la red de neuronas presentes en el cerebro. Cuando esta configuración, esta disposición de las redes neuronales, se repite en el tiempo, se habla de un ‘meta-estado’. “Numerosos estudios han observado que la enfermedad de Alzhéimer y el deterioro cognitivo leve provocaban alteraciones en patrones de conectividad en regiones individuales, así que nos preguntamos si podrían alterar también los patrones de activación temporal de los meta-estados», explica Pablo Núñez Novo, autor principal del estudio.

Para saber si estas desconexiones se producían no solo en áreas concretas del cerebro, sino de una manera más generalizada, el equipo interdisciplinario, compuesto por perfiles de ingeniería de las telecomunicaciones, medicina o matemáticas, entre otros, analizó esa conectividad en pacientes de alzhéimer y con deterioro cognitivo leve previo a alzhéimer y en un grupo control con similar edad. Por medio del electroencefalograma, observó no solo una gran complejidad en la forma en la que se activan estos meta-estados sino también que el tránsito entre estos grandes patrones se desestructuraba progresivamente en el caso de padecer alzhéimer, se producían cambios de chip no deseados.

Concretamente se analizó cómo los cerebros transitaban de un meta-estado a otro. Mientras en el caso del grupo control los saltos eran relativamente limitados, los pacientes con neurodegeneración tenían menos flexibilidad para cambiar de meta-estado cuando era necesario. “La menor duración media de la activación de los meta-estados podría suponer una cognición más inestable en personas afectadas por estas enfermedades», interpreta el científico.

Un paso adelante

Esta metodología novedosa puede ayudar al diagnóstico del alzhéimer, pero el autor principal del estudio es cauto. “Se pretende que su desarrollo progresivo y los avances que aportamos desde la neurociencia computacional permita que se pueda utilizar de ayuda para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer y del deterioro cognitivo leve, pero queda bastante trabajo por realizar». En el trabajo, el Grupo de Ingeniería Biomédica contó con la colaboración de los investigadores de la Universidad Libre de Ámsterdam, que proporcionaron técnicas de cálculo de conectividad; y del Hospital Río Hortega, donde se reclutó a participantes y se realizó la interpretación clínica de los resultados. Además, participó personal del Instituto de Matemáticas de la UVa (IMUVa) en el análisis de los datos.

La prevalencia actual de alzhéimer se estima en el 11 % de las personas mayores de 65 años y del 35 % en mayores de 85, a nivel mundial. Otro 8 % de mayores de 65 años podría tener deterioro cognitivo leve como subtipo del alzhéimer. Actualmente, su diagnóstico se basa en pruebas clínicas, como la evaluación por parte de un médico de las habilidades de razonamiento o con pruebas neuropsicológicas; por análisis de laboratorio para descartar afecciones con síntomas similares como los trastornos de tiroides; o con pruebas por imágenes para observar la degeneración de células cerebrales, como la resonancia magnética o la tomografía computarizada. Sin cura conocida, un diagnóstico temprano puede ayudar a aliviar la carga de la enfermedad tanto al paciente como a su familia.

julio 05/2021 (Dicyt)

Referencia

Núñez P., Poza J., Gómez C., Rodríguez-González V., Hillebrand A., Prejaas, Tewarie, Tola-Arribas M.A., Cano M., Hornero R., Abnormal meta-state activation of dynamic brain networks across the Alzheimer spectrum, Neuroimage, volumen 232, 15 de mayo de 2021, 117898. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2021.117898

Así lo evidencian las investigaciones en el campo de la epigenética del neurólogo clínico Óscar Mancera Páez, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL), quien explica que el deterioro cognitivo afecta entre el 3 y el 20 por ciento de las personas mayores de 65 años, quienes al desarrollar alzhéimer tardío pierden la memoria.

La epigenética se refiere a aquellas modificaciones potencialmente heredables y no heredables en la expresión genética inducidas por factores ambientales sin cambios en las secuencias de bases del ADN de una persona. Por eso “el interés en este tema surge por modificar las guías metabólicas y los factores epigenéticos de pacientes que sufren de alzhéimer”, explica el doctor Mancera.

Dentro de su investigación revisó antecedentes de estudios adelantados en Reino Unido, en los cuales halló que hubo un retardo en la pérdida de volumen cerebral en pacientes con alzhéimer después de hacer modificaciones nutricionales y encontrar los niveles óptimos de ácido fólico –conocido también como vitamina B9, necesario para fabricar neurotransmisores y lentificar el deterioro cognitivo–, vitamina B12 –esencial para el funcionamiento normal del cerebro y del sistema nervioso– y vitamina B6, que permite una buena salud mental y un buen funcionamiento cerebral.

Estos estudios fueron el antecedente de sus investigaciones, en las cuales, después de analizar a más de 100 pacientes de entre 30 y 95 años, encontró que hay un marcador importante del DCL asociado con el aminoácido de sal llamado homocisteina, un factor de riesgo relacionado con la nutrición, en especial con la deficiencia de ácido fólico.

En ese sentido, tener altos niveles de homocisteina, es decir tener hiperhomocisteinemia, está relacionado con un déficit relativo de ácido fólico y de vitamina B12. “Encontramos que la hiperhomocisteinemia es independiente de la edad, de modo que se puede presentar en adultos mayores, en jóvenes, e incluso en recién nacidos”, puntualiza el profesor Mancera.

Cuando la homocisteina está elevada es un factor disparador para algunos genes que empiezan a acumular en el cerebro betamiloide, una proteína tóxica relacionada directamente con alzhéimer, de ahí la importancia de modificar las guías metabólicas de los pacientes que sufren esta enfermedad para ralentizar el proceso degenerativo. Así, el suministro adecuado de vitaminas B en los ancianos, particularmente en sujetos con mutaciones en ciertos genes, podría prevenir el desarrollo del deterioro cognitivo.

“Lo que nos han enseñado en genética es que hay una frecuencia de ADN que codifica proteínas; sin embargo existe otra información mucho más avanzada o específica que hace referencia a cómo los genes interactúan. Ese análisis nos llevó a encontrar que algunos patrones de distanciamiento y activación de genes están relacionados con fases del deterioro cognitivo mucho más rápidos”, puntualiza el profesor Mancera, para quien estos estudios epigenéticos permitirían que se desarrollen biomarcadores para identificar las primeras etapas del DCL y la posible prevención de enfermedades complejas como el alzhéimer y otros tipos de demencias.

Dentro de sus estudios también se reflejan diferencias poblacionales como que los hispanos de América Latina tienen un riesgo casi dos veces mayor de desarrollar alzhéimer de inicio tardío que los norteamericanos caucásicos. Esto podría atribuirse a que los latinoamericanos producen numerosos factores de riesgo vascular asociados con DCL y demencia a tasas más altas y, a menudo, por tratamiento insuficientes para hipertensión, diabetes, tabaquismo, estilo de vida sedentario, obesidad e hiperhomocisteinemia.

Para prevenir la hiperhomocisteinemia se puede hacer una valoración nutricional completa con el objetivo de intentar corregir la dieta, y en el caso de que haya mutaciones puntuales en el metabolismo del ácido fólico se puede llegar a hacer suplementación de diferentes nutrientes a concentraciones específicas para lograr corregir esa alteración metabólica.

junio 02/2021 (Dicyt)

«No es un simple sí o no», dijo el neurólogo Alireza Atri del Instituto de Investigación de Salud Banner Sun en Arizona.

Y probablemente no lo será por un tiempo. Los médicos en Estados Unidos todavía están tratando de averiguar quién puede tomar Aduhelm, un medicamento que, en el mejor de los casos, ralentiza marginalmente la enfermedad mortal. Otros solo alivian temporalmente síntomas como problemas de memoria, insomnio y depresión.

Si bien algunas clínicas ya han comenzado a administrar el medicamento, muchos proveedores dicen que pasarán semanas o meses antes de estar listos. Las aseguradoras aún deben determinar a qué pacientes cubrir para un tratamiento que podría costar más de 50 000 dólares al año.

«Parece la única estrella en el cielo», dijo Karl Newkirk, residente de Sarasota, Florida, de 80 años, que tiene Alzheimer en etapa temprana.

Michele Hall, de 54 años, de Bradenton, Florida, también desea tomar dicho medicamento. La ex abogada del gobierno tuvo que renunciar a su trabajo cuando comenzó a olvidar tareas simples como la ortografía, hablar en público y recordar fechas. Le diagnosticaron Alzheimer temprano en noviembre.

Hall dice que Aduhelm es «el primer rayo de esperanza» de que pasará más tiempo de calidad con su esposo y sus tres hijos adultos.

Aduhelm de Biogen es el primer medicamento para el alzhéimer en casi 20 años. La aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a principios de este mes provocó reacciones e incluso asesores externos de la agencia advirtieron que el supuesto beneficio del tratamiento se basaba en datos endebles. Tres renunciaron por la decisión de la FDA.

Aduhelm no revierte el declive mental. Solo lo volvió más lento en un estudio con resultados difíciles de interpretar. Los datos eran tan confusos que la FDA finalmente otorgó la aprobación condicional del medicamento en función de una medida diferente: su capacidad para deshacerse de los grupos dañinos de placa en el cerebro de los pacientes con formas tempranas de la enfermedad.

junio 28/2021 (AP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

«Estamos abriendo una nueva era en el tratamiento», dijo a Reuters el doctor Stephen Salloway, profesor de neurología de la Universidad de Brown. El programa del Hospital Butler cuenta con unos 100 pacientes que probablemente sean buenos candidatos para el fármaco, que se administra en forma de infusión intravenosa mensual.

Aduhelm fue aprobado sobre la base de evidencia de que puede reducir las placas cerebrales -cuya formación es un factor que probablemente conduce al alzhéimer- y no en pruebas de que ralentiza el avance de la enfermedad.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó el fármaco, pese a la objeción de su propio panel asesor de expertos, para todos los pacientes con alzhéimer, aunque Aduhelm solo se ha probado en pacientes en las primeras etapas de la enfermedad.

«Es de esperar que los médicos sigan las pautas de los ensayos clínicos, porque realmente no tenemos ninguna evidencia de pacientes más avanzados con alzhéimer», dijo Salloway.

Algunos médicos desconfían incluso de recetar Aduhelm para ese grupo.

El doctor David Knopman, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, en Minnesota, fue uno de los tres expertos que dimitieron de un panel de asesores de la FDA que había recomendado que la agencia no aprobara el medicamento de Biogen.

Ante los resultados cuestionables del ensayo y los posibles efectos secundarios, Knopman no veía motivos para que la mayoría de los pacientes recibieran el medicamento.

Biogen calcula que cerca de 1,5 millones de los 6 millones de personas en Estados Unidos con alzhéimer serían considerados en etapa temprana de la enfermedad.

Steve Miller, director clínico de Cigna apuntó que espera que su firma, así como otras aseguradoras de salud y Medicare, solo acepten cubrir el medicamento para pacientes con alzhéimer inicial.

junio 17/2021 (Reuters) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un estudio publicado en la revista internacional Nature Communications, liderado por el laboratorio del Dr. Alberto Pascual (CSIC), del Grupo de Mecanismos de Mantenimiento Neuronal de IBiS y realizado principalmente por María Isabel Álvarez Vergara y Alicia E. Rosales-Nieves (CSIC, IBiS), describe un nuevo mecanismo de enfermedad que desorganiza los vasos sanguíneos alrededor de las placas de amiloide, una de las características de la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia en nuestro país y el mundo. En España, su incidencia está aumentado dramáticamente debido al envejecimiento de la población y, lamentablemente, el origen de la enfermedad es todavía desconocido.

El mecanismo propuesto en este estudio está mediado por la disfunción de un proceso fisiológico, la angiogénesis. Este mecanismo es importante durante el desarrollo para formar los vasos del cerebro y en la vida adulta para recuperar posibles daños a los vasos pre-existentes. El estudio demuestra que la enfermedad de Alzheimer induce una angiogénesis disfuncional que provoca la pérdida de vasos en lugar de la formación de nuevos, lo que sin duda agrava la enfermedad. Al identificarse las vías moleculares implicadas, se pueden diseñar de manera racional nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a paliar los efectos de esta enfermedad. Los datos aportados también vinculan el Alzheimer familiar (genético) con problemas en la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que resalta la importancia del componente vascular en la patología.

La destrucción de los vasos sanguíneos complica la enfermedad

Una característica de los pacientes de alzhéimer es la acumulación en su cerebro de sustancias con una elevada toxicidad, en lo que se conoce como placas seniles. El cerebro posee capacidad para limpiar estas sustancias tóxicas mediante, entre otros sistemas, el transporte a través de la sangre. El hecho de que las placas provoquen la pérdida de los vasos constituye un círculo vicioso, al haber menos vasos se puede limpiar menos el cerebro y se acumulan más sustancias tóxicas, que a su vez siguen destruyendo los vasos y complicando la situación en el cerebro.

El cerebro consume gran parte del oxígeno y los nutrientes del cuerpo, por lo que la reducción local del aporte de estas sustancias a través de la sangre representa una situación de estrés adicional al ya existente por la acumulación de sustancias tóxicas.

junio 13/2021 (Dicyt)

Referencia:

March-Diaz, R., Lara-Ureña, N., Romero-Molina, C. et al. Hypoxia compromises the mitochondrial metabolism of Alzheimer’s disease microglia via HIF1. Nat Aging 1, 385–399 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00054-2

La agencia de medicamentos de Estados Unidos (FDA) autorizó recientemente un tratamiento contra el alzhéimer, llamado Aduhelm y desarrollado por la empresa estadounidense Biogen.

Es un hecho que no se había producido desde 2003. Y antes, los tratamientos autorizados sólo respondían a los síntomas del Alzheimer, pero no a las causas de esta enfermedad.

El tratamiento de Biogen busca destruir las placas formadas por ciertas proteínas, llamadas «amiloides», en el cerebro de los enfermos. Estos depósitos comprimen las neuronas y son uno de los principales factores del Alzheimer, comportando la pérdida irremediable de memoria.

Es «un punto de inflexión en la investigación de nuevos tratamientos revolucionarios contra la enfermedad de Alzheimer», estima en un comunicado Hilary Evans, directora de la fundación británica Alzheimer’s Research.

Los enfermos y sus familias tienen por fin un anuncio concreto tras casi dos décadas sin nuevos avances en materia de tratamientos.

«Es un periodo durante el cual se ha avanzado mucho en la comprensión de la enfermedad, cómo se declara, por qué se declara y sobre su diagnóstico», especialmente en su estado precoz, afirma a la AFP Stéphane Epelbaum, neurólogo y investigador en el hospital Pitié Salpêtri¨re de París. «Pero todos estos avances son difíciles de transferir en progresos terapéuticos».

Entretanto, la enfermedad gana terreno, como consecuencia del envejecimiento de la población. La Organización Mundial de la Salud (OMS) habla al menos de una treintena de millones de casos en el mundo, aunque a menudo es difícil diferenciar el alzhéimer de otras demencias.

No, la cura de esta dolencia todavía no es posible. «Me temo que haya una esperanza desmesurada sobre la eficacia del tratamiento» de Biogen, advierte Epelbaum.

El medicamento, con un precio muy elevado (más de 50 000 dólares por año), solo está destinado a una pequeña parte de los enfermos, en un estado muy precoz de la enfermedad. E incluso en ellos, la eficacia es limitada.

El alzhéimer no avanza muy rápido y, en los 18 meses durante los cuales se probó el tratamiento de Biogen, las pruebas cognitivas solo mostraron una pequeña diferencia entre los enfermos que lo tomaron y los que recibieron un placebo.

El grupo farmacéutico además causó confusión cuando anunció en 2019 el fracaso de uno de sus ensayos, aunque luego dio marcha atrás en sus declaraciones.

Un comité de expertos aconsejó a la FDA rechazar el tratamiento. En la Unión Europea y Reino Unido, donde Biogen también pidió la autorización, parece que el proceso será más lento.

¿Tendría que haber esperado Estados Unidos? No necesariamente, porque su decisión permitirá evaluar la eficacia del tratamiento en el mundo real.

Otras investigaciones llevadas a cabo por grandes grupos continúan, aunque algunas farmacéuticas, como el estadounidense Pfizer en 2018, renunciaron a avanzar en ese campo.

«Para los industriales que investigan sobre esta enfermedad, (la decisión de la FDA) sigue siendo un mensaje positivo porque si no hay un verdadero riesgo de abandonar pura y simplemente las investigaciones», considera Epelbaum.

Varios laboratorios estadounidenses anunciaron resultados alentadores este año, como Eli Lilly que también busca destruir las placas amiloides, la principal pista en los estudios de estas últimas décadas.

Otras empresas siguen estrategias diferentes, pero también obtienen datos positivos. Annovis, por ejemplo, se centra en las proteínas llamadas Tau, también relacionadas con el Alzheimer. Y Cassava intenta evitar la formación de placas amiloides, en lugar de destruirlas.

Pero en estos tres casos, los resultados son reducidos porque las investigaciones se llevaron a cabo en pocos pacientes.

«Ningún medicamento, por bueno que sea, no será la única solución al alzhéimer», concluyó en Twitter el neurólogo Jonathan Schott, de la University College de Londres, insistiendo en la prevención de estas demencias.

junio 10/2021 (AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), muy esperada, es polémica dado que un panel de expertos independientes no encontró en noviembre pruebas suficientes del beneficio de Aduhelm.

«Aduhelm es el primer tratamiento dirigido a la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer, la presencia de placas de beta amiloide en el cerebro», dijo Patrizia Cavazzoni de la FDA.

La luz verde se enmarca en la vía de «Aprobación Acelerada» que la FDA utiliza cuando cree que un medicamento puede proporcionar un beneficio significativo frente a los tratamientos existentes, pero aún existe cierta incertidumbre.

«Como suele ser el caso cuando se trata de interpretar datos científicos, la comunidad de expertos ha ofrecido perspectivas diferentes», dijo Cavazzoni en un comunicado en el que reconoce la controversia.

Aduhelm, un anticuerpo monoclonal también conocido por su nombre genérico aducanumab, se probó en dos ensayos en humanos de etapa tardía conocidos como ensayos de fase 3.

Mostró una reducción en el deterioro cognitivo en uno, aunque no en el otro.

Pero en todos los estudios demostró de manera convincente una reducción en la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el tejido cerebral de los pacientes con alzhéimer.

Una teoría sostiene que el alzhéimer se produce por una acumulación excesiva de estas proteínas en el cerebro de algunas personas a medida que envejecen y su sistema inmunológico se deteriora.

Por lo tanto, proporcionar anticuerpos a estos pacientes podría ser un medio para restaurar parte de su capacidad para eliminar la acumulación de placa.

«Sentimos un gran propósito y responsabilidad para convertir la esperanza de la aprobación de Aduhelm por parte de la FDA en una realidad para las personas que viven con la enfermedad de Alzheimer y sus familias», sostuvo Alisha Alaimo, presidenta de la farmacéutica Biogen US en un comunicado.

Agregó que la compañía estaba comprometida con la «equidad en la salud» y con ayudar a los pacientes de bajos ingresos a tener acceso al tratamiento, que se administra una vez al mes.

El costo anual del tratamiento sería de 56 000 dólares, pero para los pacientes estadounidenses dependería de su tipo de seguro médico.

Las acciones de Biogen subieron el lunes un 38,34 % después del cierre de Wall Street. Se había suspendido la cotización temporalmente por la mañana para evitar demasiada volatilidad.

«En nombre de los afectados por el alzhéimer y todos los demás tipos de demencia, celebramos la histórica decisión de hoy», tuiteó la Alzheimer’s Association, una organización estadounidense sin fines de lucro.

Los científicos tuvieron una reacción más mixta, esperando que la aprobación sirva para impulsar el desarrollo de mejores fármacos en el futuro.

«Si bien me complace que el aducanumab haya sido aprobado, tenemos que tener claro que, en el mejor de los casos, se trata de un fármaco con un beneficio marginal que solo ayudará a pacientes muy cuidadosamente seleccionados», dijo John Hardy, profesor de neurociencia en el University College de Londres.

«Necesitaremos mejores fármacos amiloides en el futuro», agregó.

El último medicamento para la enfermedad de Alzheimer fue aprobado en 2003 y todos los medicamentos anteriores se centraron en los síntomas asociados con la enfermedad, no en su causa subyacente.

Se estima que el alzhéimer, la forma más común de demencia, afecta a 50 millones de personas en todo el mundo y generalmente comienza después de los 65 años.

Destruye progresivamente el tejido cerebral, afectando la memoria de las personas, dejándolas desorientadas y en ocasiones incapaces de realizar las tareas cotidianas. También se asocia con marcados cambios de humor y problemas de comunicación.

junio 09/2021 AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El tiempo subjetivo es la vivencia que cada uno tiene del paso del tiempo cronológico (aquel que se mide con el reloj). Aunque podría pensarse que 30 segundos transcurren igual para todos, las personas lo viven de distintas maneras. Es por esto que un equipo de investigación del laboratorio de Cronobiología analiza cómo influyen los factores emocionales en la estimación del tiempo.

El grupo de científicos estudia cómo funciona el reloj biológico de los seres vivos. “A nosotros nos interesa el tiempo subjetivo; lo estudiamos hace rato en animales, pero nos interesa también en humanos porque es una cualidad inconsciente que necesitamos todo el tiempo para funcionar, para aprender, para prestar atención y, además, en muchas enfermedades donde hay fallas en el tiempo subjetivo”, explicó a Info Universidades el doctor Diego Golombek, director del proyecto Cronos. Regulación de los ritmos biológicos y del laboratorio.

El tiempo subjetivo se altera en determinadas condiciones estresantes o emocionales, por ejemplo, el tiempo se altera al final de un partido de fútbol y por eso los investigadores buscan estudiar la percepción subjetiva del tiempo cuando los hinchas ven que su equipo gana o pierde. Si un hincha ve que su equipo va ganando, deseará que el partido se acabe rápido para que el rival no invierta el resultado. Se supone que esa ansiedad por ganar y ver terminado el partido hará que su percepción del tiempo sea que pasa más lento.

En el caso de este experimento, la idea es medir intervalos de tiempos breves y ver cómo afectan las emociones a la percepción del tiempo. En este sentido la doctora Patricia Agostino, investigadora del laboratorio, sostiene que, sabiendo que hay factores emocionales que afectan la percepción del tiempo que dependen de neurotransmisores como la dopamina, podría tratarse de un mecanismo similar porque también es una forma emocional que afecta al hincha en la percepción del tiempo.

Importancia de la dopamina

La dopamina está muy involucrada en cómo percibimos intervalos cortos de tiempo y cómo ciertos factores afectan o modulan la estimación subjetiva. “Hay un montón de experimentos realizados a partir de la modulación de los niveles de dopamina que llega a estas regiones, que hacen que el reloj interno se acelere o se desacelere”, explicó Agostino y agregó: “Hay algunos estudios publicados acerca de qué neurotransmisores se alteran en el cerebro cuando cambia la percepción subjetiva del tiempo. Sin embargo, como este experimento en particular (el de los hinchas) no se hizo nunca, no sabemos todavía qué es lo que sucede en el cerebro, ya que pueden incidir varios factores”.

Para obtener esta información se diseñó una encuesta donde los hinchas de fútbol que concurren a un partido contestan algunas preguntas. El experimento se centra en el corazón de un partido: la cancha de fútbol colmada de hinchas de un equipo. La encuesta es a través de Internet. A los hinchas no se los entrevista ni tienen que concurrir al laboratorio. Tampoco es un experimento con seguimiento ni los científicos van a la cancha. Simplemente, les pidieron a quienes van a ver un partido que experimenten, registren los datos y luego los vuelquen en una web.

La encuesta es masiva y espera obtener resultados de más de mil hinchas de fútbol. “Este es uno de los ingredientes que a mí me gusta más y es lo que se llama ciencia ciudadana: convocar a la gente para que participe de un experimento y se lo apropie; que entienda qué está haciendo y no sea solo dadora de datos, sino que reflexione por su cognición y participe del experimento. Después le contaremos los resultados”, dijo el director.

El experimento es muy sencillo: el que asiste al partido de fútbol debe estar con un amigo que mida el tiempo con un cronómetro. Uno experimenta el paso del tiempo según su percepción y el otro chequea y anota. El hincha debe estimar treinta segundos mientras un amigo larga un cronómetro y mide el tiempo con reloj. “El que estima el tiempo sin reloj dice ‘ya está’ y el amigo con cronómetro o segundero anota cuánto estima el otro que son treinta segundos”, explicó Golombek. La medición se realiza dos veces durante el partido, una al principio y otra cuando está por terminar el juego.

Labor de los voluntarios

Los voluntarios deben dejar otros datos como la edad, el género, si el equipo iba ganando o perdiendo cuando se hicieron las estimaciones de tiempo, a cuántos minutos del partido se tomó la medición, si eran locales o visitantes, posición en la tabla del campeonato, todos datos que servirán para determinar el contexto y las expectativas del hincha.

El experimento ayudará a entender cómo funciona la percepción del tiempo relacionada con alteraciones que se manifiestan en enfermedades. “Básicamente, sabemos que, en determinadas enfermedades neurales, mentales, psiquiátricas, hasta neurológicas, se altera la percepción del tiempo. El tiempo subjetivo es diferente para una persona que está en una fase maníaca, una enfermedad depresiva, o una que tiene párkinson. El tiempo también es modulado por las emociones en estas enfermedades.

Es así que esto puede darnos una línea de base en personas normales frente a situaciones estresantes y emocionales y después veremos a qué nos lleva eso en situaciones patológicas. En principio, nos alcanza con ver qué pasa en las situaciones normales y cotidianas de una persona que va a la cancha de fútbol, faltan cinco minutos y su equipo gana o pierde”, explicó Golombek.

mayo 10/2021 (Dicyt)

Los resultados, publicados en la revista Journal of Neurosciences, abren la vía a nuevos tratamientos contra enfermedades como la esquizofrenia, que provocan alteraciones en la realidad.

Los investigadores, que trabajan en el Instituto Cajal, un centro del CSIC, han modificado el número de contactos entre neuronas, denominados sinapsis, en el lóbulo olfativo de moscas Drosophila. Todos los núcleos cerebrales contienen proporciones diversas de estos dos tipos de uniones, excitatorias e inhibitorias, entre neuronas, que se activan dependiendo de las sustancias neurotransmisoras que intervienen en cada momento.

Durante los experimentos, los científicos manipularon genéticamente grupos seleccionados de neuronas y comprobaron que la pérdida de sinapsis excitatorias convertía en atractiva la percepción de olores que normalmente son interpretados como repelentes. Sin embargo, la pérdida de sinapsis de tipo inhibitorio provocaba la reacción contraria.

 “Lo que hicimos fue manipular el número de sinapsis excitatorias e inhibitorias y sorprendentemente comprobamos que la normalidad en cómo se percibe el olor no se basa en el número absoluto de estas conexiones, sino en que exista un equilibrio entre ambos tipos. La reducción simultánea de ambos tipos de sinapsis devuelve la normalidad a la percepción, algo que hasta ahora no se había demostrado”, explica uno de los autores del trabajo, el investigador del CSIC Alberto Ferrús.

Los investigadores eligieron modificar el sistema olfativo de la Drosophila porque los cambios en la percepción se observan muy claramente. “Modificamos el modo en que un sistema informa a la célula de cuánta sinapsis tiene que hacer. Una vez que vimos que esto era posible, observamos cómo cambiaba la percepción. En el sistema olfativo, es fácil cuantificar los cambios de percepción porque se pueden medir”, aclara el científico del CSIC.

Según Ferrús, muchas de las enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson comienzan con defectos en la percepción olfativa. “Por eso es útil reproducir estas situaciones en el sistema olfativo de las moscas”, agrega.

Estudios en ratas

Los científicos ya han comenzado a aplicar estos métodos de control del número de sinapsis también en mamíferos. En coordinación con los trabajos en moscas, científicos del Instituto Cajal y del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja han demostrado en un estudio paralelo que este tipo de manipulaciones genéticas se pueden reproducir también en ratas. “De esta forma se abren nuevas perspectivas para el diagnóstico y, eventualmente, el diseño de tratamientos específicos para cada tipo de paciente con trastornos de la percepción”, señala Ferrús, que ha participado también en esta otra investigación, dirigida por el investigador del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja Miguel Morales.

Según el científico del CSIC, la falta de conocimiento básico sobre los fundamentos de la percepción normal influye en los tratamientos de enfermedades como la esquizofrenia. “Enfermedades de este tipo son tratadas con cierto éxito mediante fármacos dirigidos a reducir bien la inhibición, bien la excitación general en el cerebro. Sin embargo, los tratamientos basados en el ensayo de prueba y error han dado como fruto un elevado número de fracasos, porque se desconocía cómo es una percepción normal”, señala.

mayo 09/2021 (Dicyt)

Referencia:

Devaud J.M., Acebes A.,  and Ferrús A.: Odor Exposure Causes Central Adaptation and Morphological Changes in Selected Olfactory Glomeruli in Drosophila. Journal of Neuroscience 15 August 2001, 21 (16) 6274-6282; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-16-06274.200

 Para llevar a cabo esta investigación los autores compararon las secuencias de ADN cromosómico de 2 981 pacientes con DCL con las de 4 931 participantes de control sanos y de la misma edad. Las muestras se tomaron de participantes de ascendencia europea en 44 lugares: 17 en Europa y 27 en Norteamérica.

En un principio, descubrieron que las secuencias de cinco genes de los pacientes con DCL eran diferentes de las de los controles, lo que sugería que estos genes podrían ser importantes.

Era la primera vez que dos de los genes (BIN1 y TMEM175) estaban implicados en la DCL. Estos genes también pueden estar relacionados con el alzhéimer y el párkinson. Los otros tres genes, SNCA, APOE y GBA, habían sido implicados en estudios anteriores, por lo que reforzaron la importancia de los genes en la demencia de cuerpos de Lewy.

«Las puntuaciones de riesgo genético demuestran que la DCL comparte perfiles de riesgo y vías con el alzhéimer y el párkinson, lo que proporciona una comprensión molecular más profunda de la compleja arquitectura genética de esta afección neurodegenerativa relacionada con la edad», concluyen los autores del estudio.

 abril 28/2021 (Redacción Médica)

El estudio publicado en Nature Aging, ha demostrado que los bajos niveles de oxígeno sistémicos en las llamadas placas seniles del cerebro, reduce la capacidad defensiva del sistema inmune contra la enfermedad de Alzheimer.

La investigación ha demostrado que cuando esto ocurre, se potencia la acción de los trastornos asociados a la enfermedad del Alzheimer, tales como la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Asimismo, los niveles reducidos de oxígeno alrededor de las placas seniles comprometen la actividad de la microglia.

Cuando a esto se le suma la reducción en el aporte de oxígeno al cerebro debido a otras patologías sistémicas, la microglia no es capaz de proteger y se produce un aumento de la enfermedad asociada a la enfermedad neuronal.

El mecanismo propuesto en este estudio está mediado por la expresión de la molécula HIF1. La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las células de microglia y limita su capacidad protectora contra la enfermedad.

Este estudio abre nuevas líneas de investigación para mejorar la capacidad metabólica de la microglia, lo que permitiría tener una respuesta mantenida en el tiempo contra la enfermedad.

abril 28/2021 (Redacción Médica)

El equipo de investigación explicó que los canales GirK son proteínas de la membrana neuronal y uno de los mecanismos inhibitorios que posee el sistema nervioso para controlar el exceso de excitación. En esta línea, los autores confirman que existen múltiples evidencias que asocian los canales GirK y las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, como trastornos del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, epilepsia, síndrome de Down, alzhéimer, párkinson, alcoholismo o drogadicción.

El nuevo estudio, recoge los «últimos descubrimientos relacionados con la fisiología, fisiopatología y farmacología» de los canales GirK y «permitirá actualizar el conocimiento sobre sus funciones«, así como «avanzar en la compresión de las herramientas terapéuticas necesarias para combatir de manera más eficiente las enfermedades neurológicas y psiquiátricas» como las antes mencionadas.

Los investigadores recuerdan que todos los procesos neurales, desde el más simple, como mover un dedo, hasta el más complejo, como interpretar un gráfico, dependen del equilibrio entre los sistemas de neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. Si uno de esos sistemas se altera, aparecen desajustes en la comunicación neuronal que pueden desencadenar la aparición de diversas enfermedades.

Un ejemplo de esos desajustes puede encontrarse en los excesos de actividad neuronal, lo que desequilibra los sistemas de neurotransmisión favoreciendo la hiperexcitación, la cual puede producirse por déficits en los sistemas de control inhibitorio.

 abril 20/2021 (Redacción Médica

El estudio, publicado en la revista Science Advances, avanza en la comprensión de los mecanismos de la EA y podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias personalizadas.

Para identificar estos subtipos moleculares los investigadores utilizaron un enfoque de biología computacional para dilucidar las relaciones entre los diferentes tipos de ARN, los rasgos clínicos y patológicos, y otros factores biológicos que potencialmente impulsan el progreso de la enfermedad.

El equipo de investigación analizó, en dos estudios de cohortes, los datos de la secuencia de ARN de más de 1 500 muestras en cinco regiones del cerebro de cientos de pacientes fallecidos con alzhéimer, identificando esos importantes subtipos moleculares, correspondientes a diferentes combinaciones de múltiples vías desreguladas, como la susceptibilidad a la neurodegeneración mediada por tau, neuroinflamación amiloide-β, señalización sináptica, actividad inmune, organización de las mitocondrias y mielinización, y que resultaban independientes de la edad y la etapa de la enfermedad, replicándose en múltiples regiones del cerebro.

abril 17/2021 (Neurología)

Referencia:

Neff R.A., Wang M., Vatansever S., Guo L., Ming Ch., Wang Q., Wang E., Horgusluoglu-Moloch E., Song WM., Li A., Emilie L. Castranio, TCW J., Ho L., Goate A., Fossati V., Noggle S., Gandy S., Michelle E.: Caracterizan 3 subtipos moleculares de alzhéimer. Sciences Advances. 2021

Los investigadores inyectaron la molécula directamente en los cerebros de ratones vivos con la enfermedad de Alzheimer y, a continuación, utilizaron una sonda especializada para iluminar sus cerebros durante 30 minutos cada día durante una semana.

El análisis químico del tejido cerebral de los ratones mostró que el tratamiento redujo significativamente la proteína amiloide. Los resultados de otros experimentos realizados con muestras de cerebros humanos donados por pacientes de la enfermedad de Alzheimer respaldaron la posibilidad de un futuro uso en humanos.

«La importancia de nuestro estudio radica en el desarrollo de esta técnica para atacar a la proteína amiloide con el fin de mejorar su eliminación por parte del sistema inmunitario», afirma Yukiko Hori, profesora de la Universidad de Tokio y co primera autora de la investigación.

La pequeña molécula desarrollada por el equipo de investigación se conoce como catalizador de fotooxigenación. Parece que trata la enfermedad de Alzheimer mediante un proceso de dos pasos.

En primer lugar, el catalizador desestabiliza las placas amiloides. La oxigenación, o adición de átomos de oxígeno, puede hacer que una molécula sea inestable al cambiar los enlaces químicos que la mantienen unida. Los detergentes para la ropa u otros limpiadores conocidos como «blanqueadores de oxígeno» utilizan un principio químico similar.

El catalizador está diseñado para dirigirse a la estructura plegada del amiloide y probablemente funcione mediante la reticulación de partes específicas llamadas residuos de histidina. El catalizador es inerte hasta que se activa con luz infrarroja, por lo que en el futuro los investigadores imaginan que el catalizador podría distribuirse por todo el cuerpo mediante una inyección en el torrente sanguíneo y dirigirse a zonas específicas utilizando la luz.

En segundo lugar, el amiloide desestabilizado es eliminado por la microglía, las células inmunitarias del cerebro que eliminan las células dañadas y los residuos fuera de las células sanas. Utilizando células de ratón que crecían en una placa, los investigadores observaron que la microglía engullía el amiloide oxigenado y luego lo descomponía en compartimentos ácidos dentro de las células.

«Nuestro catalizador se une a la estructura específica del amiloide, no a una secuencia genética o de aminoácidos única, por lo que este mismo catalizador puede aplicarse a otros depósitos de amiloide», afirma el profesor Taisuke Tomita, que dirigió el proyecto en la Universidad de Tokio.

El catalizador de fotooxigenación debería ser capaz de eliminar la proteína amiloide, independientemente de cuándo o dónde se haya formado en el organismo. Aunque algunos de los tratamientos existentes para la enfermedad de Alzheimer pueden ralentizar la formación de nuevas placas amiloides, la eliminación de las ya existentes es especialmente importante en la enfermedad de Alzheimer porque el amiloide comienza a agregarse años antes de que aparezcan los síntomas.

El equipo de investigación trabaja ahora en la modificación del diseño del catalizador para que pueda activarse al iluminar el cráneo.

abril 14/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Tarutani A., Miyata H., Nonaka T., Hasegawa K., Yoshida M., Saito Y., Murayama Sh., Robinson A.C., Mann D.M.A., Tomita T., Hasegawa M.: Human tauopathy-derived tau strains determine the substrates recruited for templated amplification, Brain, 2021;, awab091, https://doi.org/10.1093/brain/awab091

Las diferencias sexuales juegan un papel en la forma en que los pacientes responden a las enfermedades cerebrales, así como a la esclerosis múltiple, la enfermedad de las neuronas motoras y otras dolencias cerebrales. Los cambios están asociados con la ruptura de la barrera hematoencefálica.

La investigación ha mostrado diferencias en las barreras hematoencefálicas (un borde de células que evita que el tipo incorrecto de moléculas en el torrente sanguíneo ingrese al cerebro y lo dañe) de hombres y mujeres. Eso podría influir en las diferencias conocidas en los sexos, como que el alzhéimer es más frecuente en mujeres mayores que en hombres, mientras que el párkinson afecta a los hombres con más frecuencia y tiende a hacerlo de manera más grave.

Esto es un progreso de hace unos años en el campo de la investigación, señala Alisa Morss Clyne, directora del Laboratorio de Cinética Vascular de la universidad. «He trabajado con células vasculares durante 20 años y, hasta hace unos cinco años, si me preguntaras si el sexo de mis células importaba, te habría dicho que no», reconoce Clyne. Pero luego, trabajó en otro estudio en el que aparecían datos «por todas partes«.

«Creo que ha habido un despertar en los últimos 10 años más o menos que no se pueden ignorar las diferencias de sexo”, resalta Clyne. “Mi objetivo es inspirar a las personas a incluir las diferencias de sexo en su investigación, sin importar qué investigación estén haciendo», concluye la investigadora.

abril 14/2021 (Redacción Médica)

Referencia:

Callie M. Weber C.M., Morss Clyne A.: Sex differences in the blood–brain barrier and neurodegenerative diseases . APL Bioengineering 5, 011509 (2021); https://doi.org/10.1063/5.0035610

El director de uno de los centros de investigación en neurociencia con más proyección internacional, pionero en el estudio de la patogénesis y tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tiene su despacho en un centro hospitalario en el municipio madrileño de Móstoles.

Nada más entrar, la vista se va inevitablemente hacia una repisa llena de tazas, de las que se encuentran como suvenir en ciudades de todo el mundo. «Me compro una en cada ciudad donde imparto una conferencia, y según me haya salido, la cojo más llamativa o más modesta», comenta José A. Obeso. Cuesta creer que a este sabio le pueda salir mal alguna charla. Una mirada más atenta a la habitación capta la foto en blanco y negro de David Marsden, profesor de Neurología en el Hospital King’s College, de Londres, gran contribuidor a entender los trastornos del movimiento, y con el que Obeso se formó en esos trastornos y en la enfermedad de Parkinson, cuando era un joven especialista en Neurología y Neurofisiología.

Hoy, el profesor Obeso dirige el Centro Integral de Neurociencias HM CINAC Madrid, ubicado en el Hospital Universitario HM Puerta del Sur de Móstoles. Combina la investigación experimental y traslacional con los estudios clínicos. Con seis años de andadura, este equipo médico y científico es pionero en tratamientos que utilizan una técnica de ultrasonidos para eliminar síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (el temblor, la rigidez y acinesia) y el temblor esencial.

Día Mundial
En España, más de 150 000 personas padecen la enfermedad de Parkinson, a la que el 11 de abril, se dedica el Día Mundial.

La Sociedad Española de Neurología (SEN) recuerda que aunque el mayor factor de riesgo es la edad, un 2 % de las personas por encima de 65 años y un 4 % de los mayores de 85 sufren párkinson en España, según estimaciones de la sociedad científica,  no es una enfermedad exclusiva de las personas mayores. Hay casos en los que aparece en la infancia o en la adolescencia y un 15 % de los nuevos pacientes que se diagnostican cada año se corresponden a menores de 50 años.

«Habrán sido pocos, pero con seguridad, en Atapuerca ya había alguna persona parkinsoniana», dice Obeso sobre la posibilidad de un inicio temprano de esta enfermedad. «Y estas personas se morirían. Biológicamente hablando, si no te mueves, estás muerto».

Por suerte, la esperanza de vida ha aumentado desde que habitábamos cuevas en la sierra burgalesa, y gracias a los avances médicos, la enfermedad de Parkinson se ha convertido en un proceso que, en general, no tiene por qué ser altamente invalidante a lo largo de los años. “Se envejece con la enfermedad. La evolución puede controlarse en muchos pacientes razonablemente bien. Esto es un gran logro”. El problema, o el reto para los estudiosos de esta enfermedad, es que el envejecimiento se suma a la degeneración en una suerte de sinergia negativa. “Es una tormenta perfecta: la enfermedad de Parkinson aparece en una edad avanzada, en torno a los 70 años, cuando a menudo se está sumando las comorbilidades propias del envejecimiento (hipercolesterolemia, hipertensión, diabetes, obesidad, sedentarismo, tabaquismo) que condiciona una patología vascular crónica”.

A sus pacientes recién diagnosticados que están en torno a los 60 años («la mediana de inicio de la enfermedad Parkinson es 62″), este médico les recomienda que «se afanen en reducir el impacto del envejecimiento». Ya saben, poniéndose en buena forma física, manteniéndose activo y evitando los factores de riesgo que todos conocemos.

Siempre es mejor actuar cuanto antes en un proceso degenerativo. El mal de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas que producen dopamina, y que está detrás de síntomas clásicos en el movimiento y en la postura. Con signos de esa índole «suele alcanzarse el diagnóstico precoz; de hecho, en un reciente estudio que hemos publicado sobre 25 pacientes cuyos primeros síntomas indicaban una alteración de la dopamina focalizada en partes concretas del cerebro, el promedio desde que empiezan a notar algo (puede ser un ligero temblor en uno de los lados del cuerpo; cierta torpeza al usar el ratón del ordenador; empezar a arrastrar la pierna) hasta que se les diagnostica es de seis meses”.

Pero no siempre es tan fácil. Puede empezar con muchos tipos de síntomas; en las personas de más edad, con caídas o un deterioro cognitivo. También pueden aparecer en un primer momento los trastornos del sueño, alteraciones gastrointestinales y algunas sensoriales, como la pérdida de olfato. «En esos casos, cuando en la enfermedad intervienen más factores, la detección puede tardar más».

Los pacientes que consultan al equipo del doctor Obeso llegan de todas partes, pero casi todos se pueden englobar en tres perfiles: pueden ser personas que llevan muchos años con la enfermedad, cuando los tratamientos empiezan a quedarse cortos; otros acuden con una enfermedad compleja, que muchas veces ni siquiera es párkinson, sino otro tipo de neuropatología, y también están las personas más jóvenes, que acaban de recibir el diagnóstico, en busca de una confirmación y del futuro.

En ese futuro, que este equipo de médicos y científicos ha contribuido a hacer presente, se encuentra la opción terapéutica del HIFU. No es una técnica que deba recibir todo paciente parkinsoniano, pues tiene indicaciones muy concretas, pero su seguridad y eficacia está demostrada.

Temblor esencial

La técnica HIFU se utiliza de forma más frecuente en el control del temblor esencial, un trastorno del movimiento que afecta a manos, cabeza, voz y piernas y que hace que las personas que lo padecen pierdan la habilidad de realizar tareas tan simples como conducir y escribir un email. Cuando el temblor esencial resulta incapacitante, el HIFU puede actuar sobre el tálamo cerebral, aportando una solución frente a la ausencia de un tratamiento farmacológico eficaz.

En la enfermedad de Parkinson, los ultrasonidos HIFU se dirigen al núcleo subtalámico del cerebro. Esa diana va más allá del control del temblor parkinsoniano; de hecho, el síntoma que resulta más incapacitante es la lentitud, la torpeza. Los expertos suelen decir que la EP es una enfermedad de la velocidad; “el paciente se siente siempre fuera de la marca, que va un paso por detrás”. La pérdida de dopamina en determinadas zonas cerebrales genera un desarreglo que trasciende a diferentes circuitos neuronales, “impide que otras neuronas funcionen de manera normal. Con la experimentación, hemos descubierto que se puede interferir en esa alteración en ciertos puntos, y uno de los más importantes es el núcleo subtalámico. Por eso, actuar sobre esta diana consigue más que la corrección del temblor”.

Homúnculo

La aplicación del HIFU en la enfermedad neurológica es posible gracias al desarrollo en las últimas décadas de la resonancia magnética funcional (RMf), una técnica de imagen que básicamente escanea el cerebro de una persona mientras está realizando tareas concretas. También bebe de un concepto más antiguo, encarnado por un hombrecillo deforme al que los especialistas conocen como homúnculo. “La región de la corteza lateral está llena con neuronas que se dedican a la mano, al antebrazo, al pie, a la cara… puedes distinguir literalmente a qué se dedica cada una de las neuronas, y eso también ocurre en los circuitos motores que se encuentran en las estructuras subcorticales”, explica el profesor Obeso. Hace casi un siglo, el neurocirujano Wilder Penfield se encargó de que las diversas funciones motoras y sensoriales de las neuronas de la corteza cerebral quedaran plasmadas en el dibujo de un hombre, un tanto grotesco, pues en comparación con el tronco del cuerpo, exhibía manos y pies enormes, reflejo de un mayor número de neuronas implicadas en esas partes.

El concepto del homúnculo continúa de forma mucho menos rudimentaria con las modernas técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET). Con ayuda de esas imágenes, un equipo multidisciplinar analiza en detalle el caso de cada paciente que va a recibir un tratamiento mediante HIFU.

En la sesión clínica a la que asistimos participan la neurocirujana Marta del Álamo, el neurólogo Raúl Martínez y el físico médico Rafael Rodríguez Rojas, entre otros especialistas. Juntos planifican la intervención y fijan los objetivos clínicos. “Esto es un trabajo de equipo”, recalca Obeso. Y se hace evidente al observar el tratamiento en acción. Varios especialistas, enfermeras y técnicos preparan al paciente y a los dispositivos que intervienen en la técnica.

El físico ajusta la mira telescópica de esta arma terapéutica para asegurar que los 1 024 haces de ultrasonidos de alta frecuencia se dirigen hacia la diana, no más de 150-200 milímetros cúbicos en el núcleo subtalámico, en el interior del cerebro. Llegarán en torno a un millar de haces de ultrasonidos, lanzados desde un aparatoso casco colocado en la cabeza del paciente, por el que tiene que correr agua (sirve como conductor y para evitar un exceso de calor).

Todo el proceso se controla con la máquina de RM, que asegura en tiempo real que se está alcanzado la zona elegida, así como la temperatura (entre 55 y 60 ºC) y el tiempo la exactitud del proceso. La supervisión de neurólogos y neurocirujanos en varios momentos del tratamiento confirma si el efecto sobre los síntomas es el adecuado. En total, dependiendo de cada caso, el procedimiento dura alrededor de tres horas –aún menos para tratar el temblor esencial-, tras las cuales “el paciente podría irse perfectamente a su casa”, asegura el especialista.

“La gran ventaja del HIFU es que no es una cirugía, por más que se asimile al mundo quirúrgico y se hable de operación, porque no hay penetración, no hay sangre”.

HM CINAC realizó el primer procedimiento con HIFU en 2015 en una paciente con temblor esencial, y en diciembre de 2017 se convirtió en el primer centro a nivel mundial en revertir las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson con este abordaje, según se publicó en The Lancet Neurology. Y hace unos meses, en la revista médica The New England Journal of Medicine este equipo aportó evidencia de primer grado sobre la seguridad y eficacia de la subtalamotomía por HIFU para las manifestaciones motoras en Parkinson. Fuera de estos ensayos, los resultados de la técnica son “altamente satisfactorios” a juicio de Obeso, quien destaca que la mayoría de los pacientes están muy satisfechos. “A penas tenemos un 5 % de recidivas, de forma que, si la técnica se efectúa correctamente, es difícil que el síntoma que hemos corregido vuelva, y los efectos secundarios son leves y remiten al poco tiempo”.

El ensayo en NEJM de este grupo español ha supuesto un respaldo internacional para la incorporación del HIFU al arsenal terapéutico en ciertos casos párkinson, pero aún es una técnica joven, «que estamos perfeccionando». Ahora se encuentran inmersos en un nuevo estudio, Early Focus, que quiere demostrar las ventajas de la administración del HIFU en fases iniciales de la enfermedad, cuando el paciente aún se controla de forma aceptable con medicamentos.

El siguiente sueño por cumplir

El neurólogo explica su próximo sueño sobre las imágenes de un PET cerebral. Hay cierta familiaridad en esas fotos del interior del cerebro: una especie de mariposa con las alas extendidas, coloreadas por la presencia o ausencia del neurotransmisor. Como ante un cuadro, donde el profano solo ve formas y colores, el experto interpreta el rastro de la enfermedad. «Con esta prueba podemos cuantificar el grado de anomalía en el cerebro, a qué distancia está de la normalidad: en rojo, se muestra la afección en el putamen, en un lado, mientras que, en el otro, el déficit no llega al umbral en que aparecen síntomas «, apunta.

«Mi sueño para los próximos cinco años es poder tratar a los pacientes cuando están en ese momento, cuando no hay síntomas, para retrasar la evolución de la enfermedad. Esto lo veo factible gracias al LIFU«. Son las siglas de los ultrasonidos focales de baja intensidad que permiten, por primera vez de manera reglada, abrir la barrera hematoencefálica, el muro que impide a las sustancias –también a gran parte de los medicamentos– pasar de la sangre al cerebro.

El grupo de Obeso en un estudio que acaba de publicarse en Nature Communications  demuestra que el LIFU puede abrir esa barrera en pacientes con enfermedad de Parkinson, de manera segura y reversible. Durante unas 24 a 48 horas, esos ultrasonidos construyen una carretera directa hacia las neuronas. Cualquier tratamiento que se administra normalmente por vía sistémica puede ahora focalizarse en el cerebro, no solo para párkinson, sino para diferentes enfermedades, desde el mal de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) a los tumores.

La cuestión que se plantea ahora es si hay tratamientos curativos para estas enfermedades. «Para párkinson, se están estudiando anticuerpos, pero al administrarse de forma sistémica resulta poco probable que aporten un beneficio considerable; algo que sí podría conseguirse con los ultrasonidos de baja frecuencia «, opina Obeso.

El riesgo de que junto a los agentes terapéuticos puedan colarse otras sustancias está ahí, pero «no lo hemos visto en las extensas investigaciones con modelo experimental, ni tampoco en los estudios clínicos preliminares. Seguimos estudiándolo, ahora tenemos en marcha un trabajo en enfermedad de Parkinson con deterioro cognitivo leve».

Es una de las múltiples líneas de investigación de este equipo, que promete hacer públicos más avances dentro de poco. «Se ha conseguido mucho, pero también queda mucho por averiguar sobre esta enfermedad. Sin ir más lejos sobre su origen: ¿Por qué una lesión que aparece en un lado del cuerpo se reproduce de forma simétrica al cabo de los años? Puede haber factores desencadenantes, pero este hecho indica una causa intrínseca. Investigamos para encontrar algún día la respuesta».

abril 13/2021 (Diario Médico)

La nueva tecnología, desarrollada en un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine, podría conducir a la mejora de los tratamientos personales y ayudar a evaluar la eficacia de nuevos medicamentos, señaló la BGU.

El método diagnostica los cambios en los vasos sanguíneos del cerebro, que pueden causar enfermedades degenerativas del sistema nervioso, como el alzhéimer, así como afecciones neurológicas y psiquiátricas, como la epilepsia, los traumatismos craneales y los accidentes cerebrovasculares.

El nuevo método se basa en el análisis de los patrones de EEG (electroencefalograma), utilizando algoritmos únicos, ya que el EEG es un método de registro disponible y barato que mide la actividad eléctrica en la corteza cerebral. De esta manera, el equipo demostró que en los cerebros de los pacientes con alzhéimer y otras enfermedades cerebrales se pueden identificar patrones de actividad anormales mediante EEG.

«Hemos observado patrones específicos en los registros de EEG de pacientes con alzhéimer y epilepsia, que pueden utilizarse para diagnosticar y monitorizar el curso de la enfermedad y el éxito del tratamiento», concluyeron los investigadores.

 marzo 02 /2021 (Xinhua) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La pérdida de olfato puede ser una pista que ayude a diagnosticar de forma temprana enfermedades neurodegenerativas como el párkinson o el alzhéimer. Sin embargo, este sentido es uno de los más desconocidos y menos estudiados, así que los científicos no saben cuáles son los mecanismos que explicarían esta conexión. Así lo ha explicado en Salamanca el investigador Ángel Acebes, del Instituto Cajal de Madrid, perteneciente al CSIC, que colabora con científicos del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (Incyl) dentro de la Red Olfativa Española.

Ángel Acebes ha explicado en una conferencia algunos avances de su grupo de investigación. Durante los últimos 10 años, ha trabajado con el insecto Drosophila melanogaster, conocido como mosca de la fruta o mosca del vinagre, que sirve como modelo genético para estudiar enfermedades, entre ellas, el párkinson o el alzhéimer. «Vengo a presentar los últimos datos sobre disminución del número de sinapsis, porque se sabe que al comienzo del alzhéimer lo que ocurre es una pérdida de estas conexiones», ha comentado en declaraciones a DiCYT.

La sinapsis es «la manera en que una neurona habla con otra, es el beso que las neuronas se dan para transmitirse información», así que, «nuestro interés está en poder encontrar herramientas para restablecer esa pérdida en el número de sinapsis antes de que ocurran todos los procesos de muerte de las neuronas que acontecen en las enfermedades neurodegenerativas», asegura.

De hecho, su equipo ha desarrollado una estrategia que permite incrementar el número de sinapsis. «Estamos intentando tratar moscas que puedan mimetizar lo que ocurre en el alzhéimer. No vamos a curar humanos estudiando moscas, pero sí vamos a entender cómo la enfermedad va progresando y vamos a intentar parar esa pérdida de sinapsis en las moscas de una manera temprana para ver si podemos encontrar una mejora», afirma.

Olfato y enfermedades

La colaboración con el Incyl se ha establecido a través del equipo de Eduardo Weruaga y José Ramón Alonso en el contexto de la Red Olfativa Española. En principio, se trata de una línea de investigación radicalmente diferente a la del alzhéimer. Sin embargo, el modelo que utilizan los investigadores del Instituto Cajal para estudiar ambas es la mosca del vinagre y existe una interesante conexión.

«Hay una ligazón entre ambos, hay anosmias (pérdidas del sentido del olfato) relacionadas con el alzhéimer o el párkinson, ya que los pacientes de estas enfermedades comienzan a perder olfato sin que sepamos aún cómo, de manera que podría ser un marcador temprano de enfermedades como el alzhéimer».

El objetivo general de la red es conocer cómo funciona el proceso de oler, «cómo el cerebro reconoce los olores y esto produce un cambio de comportamiento o una evocación de la memoria«, apunta Acebes. Hay poca investigación hecha, pero «ya empezamos a entender cómo un olor es procesado y las zonas del cerebro relacionadas con la memoria olfativa, que es muy fuerte».

Muchos aspectos del olfato se desconocen y, precisamente por eso, «es un lugar en el que invertir», apunta el científico, que se queja de la falta de presupuesto. Factores como una rinitis, gripes, golpes o una cirugía cerebral acarrean en algunos casos una pérdida de olfato y aún se desconoce qué neuronas se pierden o qué sinapsis dejan de ocurrir.

 febrero 09/2021 (Dicyt)

 Manuel Sánchez Malmierca y su equipo trabajan desde hace años en la teoría de la codificación predictiva del cerebro, que analiza este proceso. “La corteza prefrontal prevé lo que va a pasar en el futuro y toma decisiones”, explica el investigador en declaraciones a DiCYT, “pero esas predicciones se comparan internamente en el cerebro con los impulsos sensoriales que recibimos, ya sean visuales, olfativos, somatosensoriales o auditivos”.

En esta comparación, cuando la predicción y el estímulo sensorial coinciden simplemente se anulan. Sin embargo, “si difieren se produce lo que conocemos como error de predicción”.

En definitiva, el cerebro no actúa de forma pasiva a la espera de estímulos, sino que anticipa constantemente lo que espera recibir a través de los sentidos, de manera que solo nos ponen en alerta o nos llaman la atención las cosas inesperadas. Según este modelo, el cerebro hace predicciones “desde arriba” y los sentidos informan “desde abajo”. Las neuronas involucradas en este mecanismo son muy importantes porque “dejan pasar el flujo de información hacia arriba”. Así, todo lo que el cerebro predice y realmente sucede no es más que información superflua que el cerebro descarta. Sin embargo, cuando se produce el error de predicción, el cerebro tiene que actuar.

Existen muchos ejemplos en la vida cotidiana que ayudan a entender este concepto. Por ejemplo, si salimos de casa sin paraguas porque pensamos que hace sol, pero cuando abrimos la puerta está lloviendo. Si en efecto hubiera hecho sol, como tenía previsto nuestro cerebro, ni siquiera repararíamos en ello. Lo mismo sucede cuando se rompe el hilo de una conversación con un giro inesperado o si un ruido inesperado irrumpe entre otros cotidianos.

Hasta ahora, esta teoría de la codificación predictiva estaba basada en modelos matemáticos, pero la novedad del artículo publicado en Plos Biology, es que los investigadores la han demostrado de forma experimental. “No había una prueba de que las neuronas realmente actuaban de esta manera desde el punto de vista molecular”, apunta Malmierca, así que en este trabajo “lo demostramos con experimentos electrofisiológicos en modelo animal”.

Registrar el comportamiento de estas neuronas en humanos sería mucho más complejo, pero los experimentos en ratas han permitido confirmar la reacción neuronal ante un error de predicción. En concreto, la investigación se ha centrado en el sistema auditivo, que es el más utilizado para estudiar para esta cuestión, pero los resultados son extrapolables al resto de los sistemas sensoriales, que en teoría deben tener un mecanismo similar.

Aplicaciones terapéuticas
Avanzar en el conocimiento de estos procesos es muy importante porque están relacionados con algunas patologías psiquiátricas y neurodegenerativas. Por una parte, “en la esquizofrenia y el autismo el mecanismo de predicción y comparación está alterado”, comenta Malmierca. “Lo más probable es que las neuronas implicadas en el error de predicción estén funcionando mal. Por lo tanto, hay una base celular y neurológica relacionada con cambios en la corteza prefrontal que explicaría por qué ocurre esto”, añade.

En enfermedades como el alzhéimer sucede algo parecido, aunque el motivo es distinto. En este caso, no se trata de alteraciones, sino de que las neuronas que mueren o están dañadas “son como piezas del puzle que dejan de funcionar correctamente”. Por eso, los fallos en los mecanismos de predicción del cerebro derivan en problemas cognitivos.
Por eso, a partir de estos resultados el grupo de investigación cree que se podrían encontrar nuevas soluciones terapéuticas para algunas enfermedades. En particular, “queremos estudiar las sustancias neuromoduladoras que pueden estar involucradas”, apunta el científico. De hecho, hace unos meses ya publicaron otro artículo en Plos Biology sobre el papel de la dopamina a la hora de modular la respuesta a sonidos sorprendentes. En la misma línea, “pensamos que la acetilcolina, que es un neuromodulador importante, juega un papel importante en la transmisión sináptica en estas neuronas. Si es así, es posible que regulándolo se puedan conseguir tratamientos farmacológicos”.

Esas futuras terapias podrían servir para cualquiera de las enfermedades relacionadas con la codificación predictiva. De hecho, “el problema de las enfermedades neurodegenerativas es que aún no conocemos los mecanismos moleculares básicos, así que estos pasos son importantes”. En las últimas décadas no ha salido al mercado ningún fármaco nuevo para enfermedades neurodegenerativas, pero si se confirma que ciertas sustancias pueden ayudar a paliar sus efectos, “estaríamos camino de cronificarlas”.

 febrero 01/2021 (Dicyt)

Referencias bibliográficas:

 Casado-Román L, Carbajal GV, Pérez-González D, Malmierca MS (2020) Prediction error signaling explains neuronal mismatch responses in the medial prefrontal cortex. PLoS Biol 18(12): e3001019. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001019.

Valdés-Baizabal C, Carbajal GV, Pérez-González D, Malmierca MS. Dopamine modulates subcortical responses to surprising sounds. PLoS Biol. 2020 Jun 19;18(6):e3000744. doi: 10.1371/journal.pbio.3000744.

Ahora, en un estudio publicado en la revista Nature Neuroscience, un equipo de biólogos moleculares y neuropatólogos del Instituto Weill de Neurociencias de la Universidad de California San Francisco han unido sus fuerzas para identificar por primera vez las neuronas que se encuentran entre las primeras víctimas de la enfermedad, acumulando «marañas» tóxicas y muriendo antes que las células vecinas.

«Sabemos qué neuronas mueren primero en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la ELA (Esclerosis lateral amiotrófica), pero no la enfermedad de Alzheimer, reconoce el coautor principal Martin Kampmann, profesor asociado en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF e investigador del Chan Zuckerberg Biohub. Si entendiéramos por qué estas neuronas son tan vulnerables tal vez podríamos identificar intervenciones que podrían hacerlas, y el cerebro en su conjunto, más resistentes a la enfermedad».

Los investigadores de la enfermedad de Alzheimer han estudiado durante mucho tiempo por qué ciertas células son más propensas a producir los ovillos tóxicos de la proteína conocida como tau, cuya propagación a través del cerebro provoca una muerte celular generalizada y la consiguiente pérdida progresiva de memoria, demencia y otros síntomas. Pero los investigadores no han analizado de cerca si todas las células son igualmente vulnerables a los efectos tóxicos de estas acumulaciones de proteínas.

«La creencia en el campo ha sido que una vez que estas proteínas basura están allí, siempre se termina el juego para la célula, pero nuestro laboratorio ha descubierto que ese no es el caso», añade Lea Grinberg, también autora principal del estudio, profesora asociada de la Fundación Francesa John Douglas para el alzhéimer en el Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF.

Según señala, «algunas células terminan con altos niveles de tau enredados en la progresión de la enfermedad, pero por alguna razón no mueren. Se ha convertido en una cuestión urgente para nosotros comprender los factores específicos que hacen que algunas células sean selectivamente vulnerables a la patología de alzhéimer, mientras que otras células parecen ser capaces de resistirlo durante años, si no décadas», prosigue.

Para identificar neuronas selectivamente vulnerables, los investigadores estudiaron el tejido cerebral de personas que habían muerto en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer, obtenido del UCSF Neurodegenerative Disease Brain Bank y el Brazilian BioBank for Aging Studies, un recurso único cofundado por Grinberg. El biobanco con sede en São Paulo recolecta muestras de tejido de una amplia población de personas fallecidas, incluidas muchas sin un diagnóstico neurológico cuyos cerebros, sin embargo, muestran signos de enfermedad neurodegenerativa en etapa muy temprana, que de otro modo es muy difícil de estudiar en humanos.

El equipo, dirigido por Kun Leng, estudiante de doctorado en el laboratorio Kampmann, y la estudiante de doctorado Emmi Li, los primeros coautores del estudio, estudió primero tejido de 10 cerebros de donantes utilizando una técnica llamada secuenciación de ARN de núcleo único, que les permitió agrupar neuronas en función de patrones de actividad genética.

En una región del cerebro llamada corteza entorrinal, una de las primeras áreas atacadas por el alzhéimer, los investigadores identificaron un subconjunto particular de neuronas que comenzaron a desaparecer muy temprano en la enfermedad. Más adelante, en el curso de la enfermedad, encontraron los investigadores, un grupo similar de neuronas también fue el primero en morir cuando la degeneración alcanzó la circunvolución frontal superior del cerebro.

En ambas regiones, estas células vulnerables se distinguieron por su expresión de una proteína llamada RORB. Esto permitió a los investigadores del laboratorio de neuropatología de Grinberg, dirigidos por la exdirectora del laboratorio Rana Eser, examinar las neuronas que expresan RORB con más detalle en el tejido cerebral de una cohorte más grande de 26 donantes.

Utilizaron técnicas de tinción histológica para examinar el destino de las células tanto de individuos sanos como de aquellos con Alzheimer en etapa temprana y tardía. Este trabajo validó que las neuronas que expresan RORB de hecho mueren temprano en la enfermedad y también acumulan ovillos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB.

«Estos hallazgos respaldan la opinión de que la acumulación de tau es un impulsor crítico de la neurodegeneración, pero también sabemos por otros datos del laboratorio de Grinberg que no todas las células que acumulan estos agregados son igualmente susceptibles«, apunta Leng, quien planea continuar estudiando factores subyacentex a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas RORB utilizando tecnología basada en CRISPR que ha desarrollado el laboratorio Kampmann.

No está claro si el RORB en sí mismo causa la vulnerabilidad selectiva de las células, precisan los investigadores, pero la proteína proporciona un nuevo y valioso «mango» molecular para que los estudios futuros comprendan qué hace que estas células sucumban a la patología de Alzheimer y cómo su vulnerabilidad podría revertirse potencialmente.

«Nuestro descubrimiento de un identificador molecular para estas células selectivamente vulnerables nos da la oportunidad de estudiar en detalle exactamente por qué sucumben a la patología tau y qué se podría hacer para hacerlas más resistentes, señala Leng. Este sería un enfoque totalmente nuevo y mucho más específico para desarrollar terapias para retrasar o prevenir la propagación de la enfermedad de Alzheimer».

 enero 12/2021(Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

De hecho,  al poco de comenzar el año y casi al acabarlo se han conocido dos novedades en el campo del trasplante: a finales de enero, en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), se llevó a cabo el primer trasplante de corazón procedente de donante en asistolia controlada que se realiza en España. La donación en asistolia se practica, con éxito, desde hace años en órganos como los riñones o el hígado. Los donantes, en lugar de haber sufrido una muerte encefálica han muerto a causa de una parada cardiorrespiratoria. Al incorporar la donación de corazones en asistolia controlada, se abre una nueva vía de disponibilidad de estos órganos, que la directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), Beatriz Domínguez-Gil, cifró en un aumento de entre el 5 % y 10 %.

En diciembre supimos de otro trasplante pionero en España, que se había realizado en el Hospital Clínic de Barcelona el pasado 5 de octubre. Se trata del primer trasplante de útero, realizado gracias a la donación en vivo del útero de una hermana a otra. Un equipo multidisciplinario de más de 20 personas fue el encargado de llevar a cabo la operación. A dos meses del posoperatorio la evolución era buena, pues se demostró funcionalidad en la receptora con un primer ciclo menstrual. En unos meses, se le implantará un embrión fecundado «in vitro» y una vez haya completado su deseo de ser madre, se le retirará el útero por laparoscopia después del segundo parto, siempre y cuando sea este su deseo gestacional.

Tiramientos más precisos del cáncer

En cáncer, la consolidación de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas, con nuevas combinaciones y esquemas en diferentes tumores, continúa desplazando a los tratamientos clásicos, como la quimioterapia, tal y como se vio en los congresos de oncología americano y europeo. Más reciente, el congreso mundial de cáncer de mama de San Antonio (Texas) acogió los resultados de un estudio, con participación española, que demuestra que entre 5 000 y 6 000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama, con receptores de estrógenos positivos y HER2 negativo, podrían ser tratadas únicamente con hormonoterapia, sin necesidad de la quimioterapia.

Otro equipo español, el dirigido por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), nos desveló cómo el melanoma ‘engaña’ a los mecanismos de defensa del organismo y aumenta la resistencia a la inmunoterapia.

Desde el CNIO llegó también un avance para un cáncer con peor pronóstico. En colaboración con investigadores del Centro Weill Cornell Medicine y Pfizer Inc (Estados Unidos), el grupo de Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer, propone una nueva estrategia que consiste en usar los inhibidores de CDK4/6 no al mismo tiempo que la quimioterapia, sino después, para evitar la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia.

La herramienta de edición génica CRISPR/Cas9, consiguió el premio Nobel de Química 2020, personalizado en las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna. No hubo suerte para el microbiólogo español Francis Martínez-Mojica, aunque su papel en el desarrollo de esta herramienta nos hace ver la importancia de la investigación básica y del avance en el conocimiento en sí mismo, sin una meta inmediata de aplicación. CRISPR/Cas9 ha sido básica para el desarrollo este año de nuevos tratamiento genéticos que acercan la curación de ciertas anemias hemolíticas. Y en el campo más básico, la Unidad de Citogenética Molecular, que dirige Sandra Rodríguez-Perales en el CNIO, demostró que esta tecnología se puede aplicar eficazmente para eliminar los genes de fusión, lo que en un futuro podría abrir las puertas al desarrollo de terapias oncológicas que eliminen específicamente los tumores sin afectar a las células sanas.

Enfermedad cardiaca: hacia la mejor prevención

La medicina sigue avanzando en la lucha contra la ateroesclerosis, un gran factor de riesgo cardiovascular. Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), con Beatriz López-Melgar como autora principal del artículo, demuestra que las placas de ateroma progresan rápidamente en arterias de las personas sanas entre 40 y 50 años. Este conocimiento podría permitir identificar un perfil de sujetos asintomáticos que puedan tener más riesgo en el corto o medio plazo de sufrir un evento cardiovascular agudo, como un infarto o un ictus. La detección de enfermedad cardiovascular también podrá agilizarse gracias a la identificación de la proteína mitocondrial ALDH4A1, un hallazgo coordinado por Almudena Ramiro, del CNIC, y que abre la posibilidad de convertirse en una futura diana tanto para el diagnóstico como para el tratamiento.

Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Un par de trabajos hechos públicos este año apuntan a que en breve tendremos analíticas de sangre que mejorarán nuestra capacidad diagnóstica de la demencia frontotemporal, la enfermedad de Alzheimer y, por exclusión, de otras demencias, incluso en fases leves o preclínicas de la enfermedad, exponen desde la Sociedad Española de Neurología (SEN).

En concreto, un estudio analiza el papel de los niveles en sangre de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y los niveles de tau total para el diagnóstico de la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. El trabajo desveló que los niveles en sangre de NfL fueron superiores a los niveles de tau total, para apoyar el diagnóstico de la demencia frontotemporal, detectar el nivel de atrofia cerebral, predecir el deterioro clínico y la supervivencia. Los primeros autores son de la Unidad de Memoria del Hospital Sant Pau, en Barcelona, que han colaborado con la Universidad de California San Francisco.

Asimismo, otro trabajo determinó que N-terminal p-tau181 se perfila como un biomarcador diagnóstico en sangre periférica de enfermedad de Alzheimer incluso en fases preclínicas.

En teoría, estos avances en biomarcadores permitirán “un abordaje terapéutico precoz, pero, dada la actual ausencia de terapias eficaces, solo será posible dentro de ensayos clínicos, abriéndose también el debate sobre el dilema ético que supondrá la indicación de este tipo de biomarcadores diagnósticos a fecha de hoy”, apuntan desde la SEN.

Los otros virus

Con el permiso del archiconocido SAR-CoV-2, otros virus han tenido su cuota de protagonismo este año. Empezando por el virus de la hepatitis C, cuyos descubridores merecieron este año el Premio Nobel de Medicina. El trabajo de médicos como Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice ha permitido curar una enfermedad infecciosa, algo que quizá el mundo debe tener presente más que nunca.

Para terminar esta selección –una entre las muchas posibles-  refrescamos una noticia sobre el control de los virus mediante una vacuna, que nos da esperanza para comenzar el próximo año: la evidencia científica por fin avaló sin género de dudas la eficacia de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) frente al cáncer de cuello de útero. Por si alguien duda de que las vacunas previenen enfermedades.

 enero 05/2021 (Diario Médico)

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada tres segundos se diagnostica un nuevo caso de demencia en el mundo. Tres de cada cinco de esos diagnósticos serán de la enfermedad de Alzheimer, el tipo más común de demencia. La dificultad para encontrar un fármaco que detenga su declive cognitivo (más de 200 posibles tratamientos han fracasado en los ensayos clínicos en pacientes) ha provocado que uno de los principales retos de la investigación en estos momentos se centre en la prevención y en la detección precoz.

Sobre esos retos y sobre el grandísimo impacto del alzhéimer en las familias de los afectados debatieron la doctora Mercé Boada, neuróloga y fundadora y directora médica de Fundación ACE, y el doctor Arcadi Navarro, catedrático de Genética, profesor de Investigación de la Institución Catalana de Estudios Avanzados (ICREA) en la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona y director del Barcelona Brain Research Center (BBRC) y de la Fundación Pasqual Maragall, en un encuentro digital enmarcado dentro del ciclo Debates de Vanguardia, organizado por Fundación La Caixa.

Los casos se triplicarán

En un mundo con la esperanza de vida en aumento, la ausencia de un tratamiento para prevenir o detener el curso del alzhéimer puede triplicar el número de casos en 2050, lo que en 30 años podría hacernos hablar ya de una epidemia. “Estamos delante de una bomba de relojería”, aseguró la doctora Mercé Boada, que destacó que hablamos de una enfermedad “socialmente agresiva” (por su impacto en cuidadores, sistemas de salud y en la economía) y difícilmente soportable para el sistema.

El alzhéimer es una enfermedad socialmente agresiva y difícilmente soportable para el sistema

Su opinión la compartió Arcadi Navarro, que comparó el alzhéimer con la actual pandemia provocada por la COVID-19. “Estamos viviendo una pandemia gravísima, pero circunstancial. Ya vemos la luz al final del túnel. Con el alzhéimer, sin embargo, no pasa eso. Hablamos de una pandemia estructural, una ola que avanza lentamente, que no llama tanto la atención y en la que los poderes públicos no están invirtiendo suficiente ni en investigación ni en cuidados de las personas que sufren la enfermedad”.

Ambos expertos destacaron el impacto económico “brutal” que tiene la enfermedad y que asciende cada año a decenas de miles de millones de euros, un gasto que, además, recae mayoritariamente sobre las familias de los afectados. “La diferencia con otras enfermedades como el cáncer es que en estas el costo lo asume la sociedad a través del Sistema de Salud. En el alzhéimer, sin embargo, el 80 % del costo lo asume la familia, lo que supone una causa de precarización tremenda”, denunció Navarro, que recordó que han llevado al Congreso de los Diputados una propuesta para el cambio del modelo de atención a los afectados por una enfermedad “proporcionalmente muy mal atendida” y cuyo peso suele recaer sobre los hombros de las mujeres. “Según un estudio que realizamos, el 65 % de los cuidadores eran mujeres; por este orden: la esposa del afectado, la hija y la esposa del hijo mayor. También vimos que había muchos pacientes leves diagnosticados de demencia que vivían solos. ¿Quiénes eran mayoritariamente? Mujeres”, añadió Boada.

Optimismo de cara al futuro

Tanto Mercé Boada como Arcadi Navarro  mostraron en todo momento optimismo con el futuro de la enfermedad.

En primera instancia, por el aumento de la conciencia de la población y de los médicos, lo que ha facilitado que aumente el número de pacientes que llegan a centros especializados como la Fundación ACE en un estado aún leve de la enfermedad, cuando hace no tanto, lo normal era que lo hiciesen en una fase moderada-grave.

El alzhéimer es una pandemia estructural que avanza lentamente y no llama la atención social

En segundo lugar, por el desarrollo de más y mejores técnicas para el diagnóstico precoz de los pacientes que hace un lustro ni siquiera existían. “Tenemos algoritmos de Inteligencia Artificial que son capaces de clasificar ante una imagen del cerebro si este ya muestra un síntoma de deterioro, aunque no se haya manifestado, hay biomarcadores en sangre que clasifican con una certeza del 90 % la acumulación de proteínas…”, enumeró Navarro, que aseguró que estos avances les hacen ser optimistas, ya que ante un diagnóstico precoz existe la opción de prescribir tratamientos no farmacológicos para aumentar la resiliencia cerebral.

En ese sentido, Mercé Boada destacó la importancia de que poco a poco estas técnicas de diagnóstico precoz del alzhéimer se integren en nuestro ADN como hoy en día, por ejemplo, está integrada la importancia de hacerse una mamografía para detectar el cáncer de mama en fases tempranas de su desarrollo.

Los expertos, por último, se mostraron optimistas respecto al desarrollo de fármacos que en un futuro próximo permitan llegar a un “escenario ideal” en el que cada paciente de alzhéimer, como ocurre en el caso del cáncer, tenga “un tratamiento a medida con una multiplicidad de alternativas terapéuticas”. 

Las neuronas son como el cableado eléctrico de nuestro cerebro, responsables de recibir información del mundo exterior y transmitir esta información al resto de nuestro cuerpo. Para funcionar correctamente, necesitan ‘hablar’ entre sí, y lo hacen a través de sinapsis, estructuras especializadas que actúan como uniones entre neuronas.

Las sinapsis no solo conectan neuronas, sino que también reciben, procesan, almacenan y controlan toda la información que fluye dentro de esta red. Por lo tanto, son fundamentalmente importantes para nuestra forma de operar. Un fallo en las sinapsis puede influir en nuestra memoria, orientación espacial, capacidad de aprendizaje y capacidad de atención. Este fallo también está en la raíz de muchas enfermedades cerebrales, como el alzhéimer, la demencia, el autismo, el trastorno por déficit de atención(TDAH), el párkinson, la epilepsia y la esquizofrenia.

Falta conocimiento actual de la base molecular completa de las sinapsis, pero este nuevo estudio ayudará a cambiar eso. Este estudio ha creado el recurso más completo de las proteínas presentes en las sinapsis, que podría ser útil en futuras investigaciones de salud, como para proporcionar un diagnóstico más temprano de enfermedades cerebrales e identificar objetivos farmacológicos más específicos.

«Las sinapsis están llenas de mecanismos de proteínas y comprender su contenido nos da acceso a mucha información molecular y funcional», explica el doctor Zacharie Taoufiq, científico de planta de la Unidad de Función Sináptica Celular y Molecular del Instituto de Ciencia y Tecnología de la Universidad de Okinawa (OIST), en Japón, y autor principal del artículo.

«Sabíamos que había brechas significativas en nuestro conocimiento actual del proteoma sináptico, por lo que desarrollamos un método para buscar todas las proteínas faltantes conocidas, explica. Para nuestra sorpresa, encontramos muchas proteínas sinápticas nuevas y previamente ocultas».

Con la participación de colaboradores de Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST), el Instituto Max Planck de Química Biofísica, en Alemania, y la Universidad Doshisha en Japón, el grupo de investigación tomó un método ‘proteómico’ convencional en este campo, que los científicos usan cuando quieren identificar cada proteína en una mezcla y la modificó para hacerla más potente.

Este nuevo método reveló muchas secuencias ocultas de péptidos, los componentes básicos de las proteínas. En particular, el grupo quería poder identificar proteínas que pudieran parecerse en gran medida a otras proteínas pero que tienen funciones muy diferentes.

Los resultados fueron asombrosos, según los investigadores. En total, el grupo identificó 4 439 proteínas sinápticas de las cuales 1 466 se encontraron en vesículas sinápticas (SV), tres veces más de lo que se había conocido anteriormente.

El grupo de investigación decidió examinar más de cerca las proteínas SV. Las cuantificaron en una parcela, clasificándolas de los más abundantes a los menos abundantes.

«Hubo una diferencia de un millón de veces, explica el doctor Taoufiq. Encontramos unos pocos muy abundantes, que constituían el 90 % de la cantidad total de proteínas SV. Pero también había una diversidad increíble y lo que parecen ser subpoblaciones SV. Parece que los proteomas sinápticos están estructurados como lenguajes, con unas pocas palabras (o proteínas) de uso frecuente y muchas menos frecuentes, pero más específicas y significativas».

Para revelar algunas de las funciones de las proteínas ocultas, los investigadores manipularon genéticamente las neuronas para suprimir estas proteínas. Un ejemplo fue una proteína que se necesitaba para reciclar el compartimento de la vesícula dentro de las sinapsis. Sin esta proteína, la capacidad de la sinapsis para transmitir información disminuyó en el rendimiento. Curiosamente, los investigadores encontraron que a menudo los de menor abundancia tenían algunas de las funciones más importantes.

«De las 1 466 proteínas SV, encontramos un vínculo con 200 enfermedades cerebrales distintas, recuerda el doctor Taoufiq. Lo que encontré muy sorprendente e interesante es que la mayoría de las causas de las enfermedades están relacionadas con las proteínas menos abundantes y previamente ocultas«.

Una de estas enfermedades es el alzhéimer. Los ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tienen actualmente una tasa de fracaso del 99,6 %. El doctor Taoufiq teoriza que esto se debe a que los pacientes tienen síntomas que pueden parecer muy similares, pero en realidad son causados por el mal funcionamiento de diferentes proteínas.

«Esta investigación ha dado como resultado un catálogo de todas las diferentes proteínas en las sinapsis. Esto será una gran base para estudiar la diversidad sináptica regional y evolutiva del cerebro, asegura. Nuestro nuevo método proteómico también será clave para encontrar la causa molecular de la enfermedad de cada paciente. La próxima tarea difícil, pero inevitable», augura.

diciembre 17/2020 (Europa Press). – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El descubrimiento ayuda a reforzar un enfoque prometedor para la investigación del alzhéimer encontrar y manipular procesos más temprano en el desarrollo de la enfermedad con la esperanza de ralentizar su avance.

«Esta es una parte faltante del rompecabezas, Xin Qi, profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina e investigador principal del estudio. Hemos descubierto una vía que es accesible para la detección y el tratamiento potencial, antes de que gran parte del daño de la enfermedad y mucho antes de que aparezcan los síntomas clínicos».

Identificado por primera vez hace más de 100 años, el alzhéimer es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se asocia con depósitos de placas de proteína beta amiloide y marañas de proteína tau en el cerebro, junto con la muerte progresiva de las células nerviosas.

Antes de que se establezcan las características patológicas definitorias de la enfermedad, la nueva vía identificada por los investigadores de la Case Western Reserve puede ser objeto de posibles terapias que tengan como objetivo mitigar la degeneración de la materia blanca que afecta las funciones normales de los circuitos cerebrales.

«Existe un creciente cuerpo de evidencia en el campo de que el  alzhéimer se desarrolla mucho antes de lo que se pensaba, probablemente décadas antes de nuestra capacidad actual para diagnosticar clínicamente la afección», señala el coautor del estudio Andrew A. Pieper, director del Centro de Neuroterapéutica del Instituto Harrington Discovery en los Hospitales Universitarios.

«Detectar la enfermedad, y potencialmente tratarla, en etapas tempranas será fundamental para nuestra batalla contra sus efectos devastadores. La nueva vía descubierta por el laboratorio del doctor Qi podría ser el objetivo de la terapia antes de que la enfermedad haya progresado hasta el punto de causar problemas cognitivos», añade Pieper, también psiquiatra del Centro Médico y Clínico de Investigación en Geriatría del Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA (GRECC).

Los investigadores encontraron que la vía, conocida como Drp1-HK1-NLRP3, desempeña un papel clave en la interrupción del funcionamiento normal de las células cerebrales que producen la capa protectora de materia blanca para los nervios, conocida como mielina.

La disfunción y la muerte eventual de estas células productoras de mielina, llamadas oligodendrocitos (OL), son eventos tempranos bien establecidos en el alzhéimer  que conducen a déficits cognitivos.

Los nuevos hallazgos iluminan cómo los OL comienzan a fallar: la sobreexpresión de una determinada proteína (Drp1) dentro de la vía recientemente descubierta.

Es la hiperactivación de la proteína Drp1, lo que desencadena la inflamación y la lesión de los OL, que culmina en una reducción de la mielina, lo que ralentiza la comunicación en el cerebro, lo que conduce a la degeneración de la materia blanca y a un deterioro cognitivo significativo.

Se produce una degeneración casi total de los OL antes de que los síntomas comunes del Alzheimer se hagan evidentes en la mayoría de los pacientes.

Como tal, los investigadores esperan apuntar y manipular la vía con terapias que regulan la expresión de Drp1, lo que ralentiza o reduce el daño a los OL productores de mielina.

De hecho, el laboratorio de Qi ha patentado una pequeña molécula, conocida como inhibidor de péptidos, que regula la expresión de Drp1, frenando la degeneración de las células cerebrales.

En el estudio los investigadores encontraron que la eliminación de la expresión de Drp1 en modelos de ratón corrigió el defecto relacionado con la energía en los OL asociado con la hiperexpresión de esa proteína. Este enfoque también redujo la activación de los OL de inflamación, disminuyó el daño tisular en esos sitios del cerebro y mejoró el rendimiento cognitivo.

«Nuestros resultados son prometedores, ya que el hecho de apuntar a la vía Drp1-HK1-NLRP3 y reducir la expresión de la proteína Drp1 podría ayudar a reducir la cascada descendente de funciones cerebrales anormales asociadas con la progresión de la EA», señala Qi, cuyo laboratorio ha estudiado el Drp1 durante una década, principalmente en las enfermedades de Parkinson y Huntington.

«Si las terapias dirigidas a esta vía pueden ralentizar, detener o incluso revertir la progresión del alzhéimer en etapa temprana, entonces posiblemente pueda haber una reducción o demora en el daño y las discapacidades en etapas posteriores», añade.

La mayoría de los diagnósticos del alzhéimer se dan en pacientes de 65 años o más, por lo que identificar la enfermedad en pacientes más jóvenes puede ser difícil. Muchos pacientes experimentan una pérdida significativa en la sustancia blanca de su cerebro, fundamental para la cognición, la emoción y la conciencia, antes de recibir un diagnóstico.

«Identificar cómo se desarrolla alzhéimer en sus primeros procesos ayudará a los científicos a comprender mejor cómo enfocar la investigación en posibles soluciones para los pacientes, continúa Pieper. Los hallazgos del laboratorio de Qi pueden ayudar a abordar el alzhéimer antes, lo que podría conducir a un mejor manejo de sus síntomas y progresión».

«Todavía ha habido muy pocos medicamentos aprobados para el alzhéimer desde su descubrimiento en 1907. Si bien estos medicamentos aumentan la neurotransmisión para proporcionar un beneficio sintomático temporal, no hacen nada para retrasar la progresión de la enfermedad, apunta Pieper. La identificación de enfoques anteriores para el tratamiento del alzhéimer, como esta investigación, es fundamental para la sociedad, ya que la magnitud del alzhéimer está creciendo explosivamente con nuestra población que envejece».

Los investigadores validaron el descubrimiento de la vía utilizando modelos de ratón y muestras cerebrales post-mortem de pacientes con alzhéimer.

diciembre 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

A pesar de que aún se desconoce qué es lo que desencadena la enfermedad, diversos investigadores aseguran que tanto la agregación del péptido beta-amiloide (Aβ) como la de la proteína tau, ambas moléculas presentes en cerebros sanos, juegan un papel central en la progresión de la enfermedad. Cabe destacar, además, que existe una relación entre ambas moléculas, puesto que la reducción o el aumento de los niveles de una afecta a los niveles de la otra. Así pues, en los últimos años se han explorado terapias dirigidas a reducir Aβ y recientemente a reducir tau. Sin embargo, el uso de anticuerpos completos contra el péptido Aβ no ha sido eficaz frenando el deterioro cognitivo, al mismo tiempo que ha producido efectos secundarios graves a nivel de neuroinflamación.

En estudios anteriores, el Grupo de Diseño de Proteínas e Inmunoterapia del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, que dirige la catedrática Sandra Villegas, desarrolló un fragmento de anticuerpo, el scFv-h3D6, y demostró que reduce los niveles de Aβ y mejora la pérdida de memoria en ratones jóvenes, pero nunca se había estudiado qué ocurre en estados avanzados de la enfermedad.

En un estudio publicado recientemente en el International Journal of Molecular Sciences, el grupo ha demostrado que el scFv-h3D6 también es eficaz reduciendo los niveles de Aβ en ratones viejos, donde la enfermedad está muy avanzada. De manera interesante, la reducción de Aβ como consecuencia de la administración del fragmento de anticuerpo produjo también una reducción en los niveles totales de la proteína tau, sin provocar ningún efecto secundario. Además, se observó una ligera reducción del estado neuroinflamatorio, típico de los cerebros de pacientes con alzhéimer, por lo que el fármaco es, además de eficiente, seguro.

«La gracia del estudio es que hemos demostrado que la terapia con fragmentos de anticuerpos funciona en la fase tardía y no solo disminuye la principal molécula en alzhéimer, Aβ, sino que también reduce la cantidad de una segunda, la proteína tau, que es la que finalmente mata la neurona y provoca demencia», explica Sandra Villegas.

Futuros estudios dirigidos simultáneamente a las enfermedades provocadas por ambas moléculas, Aβ y tau, podrían mostrar un nuevo enfoque farmacológico para el tratamiento de esta devastadora enfermedad.

 diciembre 01/2020 (Dicyt)

Un equipo internacional, liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha reconstruido las conexiones neuronales del hipocampo en tres dimensiones. El análisis de cerca de 25 000 conexiones entre células nerviosas permitirá comprender mejor el funcionamiento del hipocampo. Esta región del cerebro es fundamental para entender tanto cómo gestionamos la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial como su involucración en el inicio de la enfermedad de Alzheimer y de la epilepsia del lóbulo temporal (la forma más común de epilepsia farmacorresistente).

En el cerebro humano existen millones de neuronas y cada una de ellas, a su vez, forma miles de conexiones o sinapsis con otras neuronas. Esto significa que hay billones de sinapsis en el cerebro que permiten que la información se transmita. Sin embargo, estudiar las conexiones de las neuronas es una labor compleja, debido a que solo se puede realizar mediante microscopia electrónica y debido a la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para su estudio.

“El hipocampo humano se compone de varias regiones conectadas entre sí, entre las que se encuentran el subículo, CA1, CA2, CA3 y el giro dentado. El presente trabajo se ha centrado en el estudio de las conexiones neuronales en CA1. Esta es la primera región del hipocampo humano que se estudia a nivel nanoscópico. Se desconoce la organización de las sinapsis en el resto de regiones”, explica Javier DeFelipe, neurobiólogo del Instituto Cajal (CSIC).

La investigación ha logrado realizar la primera descripción detallada de la organización sináptica del hipocampo humano. Un avance que ha permitido observar como las sinapsis están agrupadas de forma más compacta en unas capas del hipocampo que en otras. En cuanto a su tipología, el estudio ha desvelado que la mayoría de las sinapsis son excitadoras, es decir, son conexiones que a través de señales eléctricas generan un potencial de acción, conocido como impulso nervioso, que activa a la siguiente neurona.

Otra característica que los investigadores observaron de las conexiones entre neuronas es que se establecen principalmente con “espinas” dendríticas. Estas estructuras microscópicas, descubiertas por el premio Nobel Santiago Ramón y Cajal, son pequeñas protuberancias o “espinas” que se encuentran en el árbol dendrítico de ciertas neuronas.

La información obtenida a partir del análisis del hipocampo permitirá avanzar en el modelado computacional que trata de simular la actividad del cerebro humano de manera virtual. Todo ello podrá ser aplicado para comprender mejor cómo el cerebro gestiona la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial; y cómo se ve afectado por patologías como la epilepsia o la enfermedad de Alzheimer.

Las dificultades para estudiar el cerebro humano

El estudio de las conexiones entre las neuronas presenta una gran complejidad, ya que las sinapsis solo se pueden visualizar utilizando microscopios electrónicos. En este estudio se ha utilizado un nuevo tipo de microscopio electrónico que permite hacer reconstrucciones 3D de las sinapsis del cerebro. Posteriormente, las imágenes nanoscópicas se analizan mediante la aplicación de un software desarrollado por científicos del proyecto Cajal Blue Brain, del que también forma parte los autores de este trabajo. “Utilizando microscopios electrónicos de última generación y el programa informático EspINA se consigue la reconstrucción de las sinapsis en 3D”, añade.

Tradicionalmente se han realizado investigaciones sobre la actividad del cerebro en animales, pero ello plantea el problema de cómo extrapolar los resultados al ser humano de forma fiable. Este obstáculo ha convertido la necesidad de observar el cerebro humano de manera directa en uno de los grandes objetivos de la neurociencia. Ante este reto, un obstáculo es la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para el estudio de la sinapsis. En ocasiones, el tejido cerebral donado tras la muerte del individuo (tejido postmortem) puede emplearse en estudios a escala nanoscópica. Sin embargo, para que ello ocurra, es necesario que el tiempo transcurrido entre el fallecimiento de la persona y la extracción del cerebro sea inferior a cuatro horas.

En el ámbito de la investigación, las donaciones son fundamentales para entender el funcionamiento de las sinapsis en un cerebro sano y sus posibles alteraciones en un cerebro afectado por enfermedades neurológicas.

“Conocer la organización de las sinapsis en el hipocampo humano normal es fundamental para poder entender qué alteraciones existen en las conexiones de las neuronas en patologías como la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer, en las que el hipocampo es una de las regiones cerebrales que se encuentra severamente afectada”, concluye.

noviemre 19/2020 (Dicyt)

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 que neutraliza las fibrillas y oligómeros de amiloide y promueve su eliminación. Estaría indicado en la fase prodrómica o inicial de la enfermedad de Alzheimer, con el objeto de retrasar su avance. Lo desarrolla la biotecnológica estadounidense Biogen que, tras una accidentada investigación, decidió el pasado diciembre solicitar la aprobación del fármaco a la agencia reguladora FDA.

De conseguir el beneplácito de la FDA, aducanumab sería el primer fármaco indicado para el alzhéimer en llegar a la clínica tras casi dos décadas de sequía (el último fue la memantina, en 2003). También sería el primero con potencial de modificar (parcialmente) el curso de la enfermedad. Estos hechos bastan por sí mismos para generar expectación en torno al destino de la molécula. Y crece, si se añade un desarrollo controvertido de los ensayos clínicos y ciertas dudas entre la comunidad científica sobre el alcance de su eficacia.

Parecía que la recomendación a la FDA del comité de expertos sería aprobar el fármaco. La noticia alcanzó, como viene siendo habitual últimamente, a los mercados financieros: las acciones de Biogen aumentaron un 40 %. Finalmente, recientmente el comité consideró que los estudios presentados no aportan evidencia suficiente sobre la efectividad del tratamiento (diez de los once expertos así lo creyeron).

Si esto fuera el juego de los barcos, podría decirse que el fármaco está tocado, pero no hundido. En realidad, la agencia estadounidense tiene, en este proceso de revisión acelerado, de plazo hasta el 7 de marzo para pronunciarse sobre la aprobación. Aunque la postura del comité asesor no allana el camino, tampoco es vinculante. Y representantes de la FDA manifestaron antes de las deliberaciones externas que los resultados de los estudios aportados eran convincentes.

Todo ello es reflejo de un debate en la comunidad científica que difícilmente se zanja con una respuesta simple.

Al margen del rechazo o aprobación rotundas, la FDA tiene ahora la opción de solicitar un nuevo estudio que avale sin sombras la eficacia del fármaco (lo que supondrían más años de ensayo), o también podría optar por aprobación condicional, expone Juan Fortea, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). “Sería un término intermedio entre el rechazo y la aprobación, que abriría la posibilidad a que el tratamiento llegara a determinados pacientes. No obstante, es una solución muy poco habitual”, reconoce.

Fortea recuerda que el medicamento estaría indicado en enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica (entendido como un deterioro cognitivo leve confirmado mediante biomarcador) o enfermedad de Alzheimer leve, en fase inicial.

Dosis elevada

Los estudios presentados al Comité asesor de la FDA fueron los resultados conjuntos de los dos ensayos clínicos (EMERGE y ENGAGE), realizados en Estados Unidos, Asia y Europa, de 15 meses de duración. Con la dosis alta de aducanumab (10 mg/kg, en dosis única intravenosa, una vez al mes) los resultados “son modestos en cuanto al tamaño de efecto, pero realmente sólidos, es decir, no dejan duda de que el fármaco retrasa la progresión de la enfermedad”, afirma Javier Olazarán, jefe de la Unidad de Trastornos de la Memoria de HM Hospitales y neurólogo en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid

Olazarán comenta que “en los resultados conjuntos de los dos ensayos, con más de mil pacientes analizados, se demuestra un enlentecimiento en la curva de deterioro del 22 % en la medida primaria de eficacia (la escala CDR). Dado que se trata de pacientes que tienen alzhéimer en fase inicial, esto significa que la aparición de la demencia se retrasa”.

Los estudios pivotales en fase III –necesarios para la aprobación de un medicamento- se desarrollaron con cierta zozobra. La propia compañía interrumpió en marzo de 2019 los ensayos, al comprobar en un análisis de futilidad con datos intermedios que no había expectativa de lograr sus objetivos. Sin embargo, meses más tardes, al reevaluar los datos, los investigadores observaron que con la dosis más alta del fármaco se lograba cierta reducción de los síntomas de alzhéimer.

“Una vez suspendidos los ensayos se hizo un análisis final, en el que entraron datos nuevos, recogidos en los meses previos a la interrupción, y por tanto con más pacientes en el brazo de dosis alta. Finalmente, los resultados fueron sólidos y significativos, lo que llevó a la compañía a solicitar la licencia en diciembre de 2019. Todo esto creó cierta confusión, pero el proceso ha sido en todo momento transparente y los datos son incuestionables”, apunta Olazarán.

Para Fortea, si bien hay discrepancias en la comunidad científica en cuanto a la evidencia de la eficacia del fármaco, parece más consensuada la existencia de indicios de su efecto, aunque “sería un efecto modesto, no va a curar la enfermedad”, matiza.

En ello coincide Olazarán: “Está claro que el tratamiento ha de ser combinado. De hecho, la enfermedad no se detiene con el aducanumab: sólo se atenúa un 20-30 % la pendiente de deterioro. La victoria llegará con terapias combinadas, que actúen sobre mecanismos diferentes, en etapas tempranas de la enfermedad”. En ese sentido, aporta que también el viernes se presentaron en la Conferencia sobre Ensayos Clínicos en Enfermedad de Alzheimer (CTAD 2020), celebrado de forma telemática, “los resultados del ensayo Lipididiet con el Souvenaid, un producto que contiene omega-3, vitaminas y otras moléculas implicadas en el mantenimiento y reparación de la membrana celular, que ha sido estudiado en una población menos numerosa, pero de idénticas características a la del aducanumab (Alzheimer temprano, confirmado mediante biomarcadores). Los resultados presentados tras tres años de ensayo, en la misma medida de eficacia (escala CDR) han sido todavía mejores, con un 45% de reducción en la pendiente de deterioro. Si los efectos del aducanumab y del Souvenaid fueran aditivos estaríamos cada vez más cerca de poder estabilizar la enfermedad”, destaca Olazarán.

Identifican nuevos marcadores de la proteína

Otro punto de consenso es que nuestra sociedad, cada vez más envejecida, necesita con urgencia tratamientos para el alzhéimer. Y de la clase de fármacos que cambian el paradigma terapéutico.

Segun un informe estadounidense, se está probando la eficacia de 121 medicamentos, de los cuales, 29 se encuentran ya en la fase III.

En las últimas décadas todos los intentos han fracasado, en gran parte, argumenta el director del Barcelona Beta Brain Research Center, Arcadi Navarro, “porque cuando se entra en la fase clínica de la enfermedad y se plantea la intervención, el cerebro ya está muy afectado. La enfermedad ha podido progresar sin manifestación clínica, sin síntomas durante veinte años. Por eso, nos hemos centrado en el diagnóstico precoz: cuando no hay síntomas, intentamos determinar si tiene un alto riesgo de desarrollar alzhéimer, porque cuanto antes diagnostiquemos más posibilidades tendremos de contar con un tratamiento que funcione».

Hipótesis de la proteína amiloide

Dar luz verde al aducanumab también implica refrendar la hipótesis de la proteína beta amiloide. Navarro considera probado que la estrategia de destruir las placas de esta proteína es efectiva, “porque sabemos con seguridad que su acumulación es nociva, pero tenemos que seguir investigando en el origen de la enfermedad, en la cadena causal que hace que se empiecen a acumular en unas personas y no en otras”.

Sobre ese mecanismo de acción, Olazarán indica que “además de actuar sobre la placa, el enantes de la neurodegeneración, mientras que la placa sería un fenómeno residual”.aducanumab actúa sobre las fibrillas y los oligómeros de amiloide, que son pasos previos a la formación de la placa. Todos los datos apuntan a que hay que actuar sobre los oligómeros, que serían los desencad

De ahí que este neurólogo considere que la aprobación del aducanumab impulsaría “el estudio de otros anticuerpos monoclonales que tienen mayor selectividad por los oligómeros y que han dado resultados de mayor magnitud que el aducanumab en cuanto a la reducción de la pendiente de deterioro en los ensayos de fase II”.

Vuelta de los centros de día

No obstante, mientras se espera la decisión definitiva de la FDA -y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que acaba de confirmar su aceptación para revisión de la solicitud de autorización de comercialización de aducanumab-, Olazarán lanza un mensaje compartido: “La esperanza de poder detener el alzhéimer en las fases iniciales no puede hacernos olvidar a todas las personas con enfermedad de Alzheimer avanzada y a sus cuidadores, que tanto están sufriendo en este tiempo de pandemia. Muchos de ellos han colaborado generosamente en los ensayos clínicos, pero lo que ahora necesitan con urgencia es ayuda médica y social para poder afrontar dignamente los cuidados. Debemos reclamar a la administración el refuerzo de los centros de salud y de las residencias. Los centros de día tienen que volver a abrirse, con las medidas de seguridad necesarias. La atención especializada tiene que reorientarse hacia el paciente y su entorno, y trabajar de forma más flexible”.

noviembre 16/2020 (Diario Médico)

El ensayo clínico LipiDiDiet, que aborda la enfermedad de Alzheimer en su etapa temprana, también conocida como deterioro cognitivo leve (DCL), ha evaluado los efectos a tres años de la intervención nutricional Souvenaid, sobre el estado cognitivo y otros síntomas relacionados con esta enfermedad.

Los resultados demuestran que esta intervención nutricional ralentizó el declive cognitivo y de la memoria, mantuvo la capacidad funcional y se observó una reducción del grado de atrofia cerebral en los pacientes. Además, también revelan que los beneficios de esta intervención aumentaron con su uso a largo plazo.

Los detalles del estudio se van a presentar durante la LXXII Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN), que se celebra del 23 de noviembre al 3 de diciembre. Los resultados del ensayo, impulsado por Nutricia, la división de nutrición clínica del grupo Danone, se han publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia.

El estudio ha sido elaborado por un consorcio de investigación formado por líderes a nivel mundial en Neurología y ha incluido a más de 300 pacientes. Rafael Blesa, director del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) y encargado de presentar los resultados en la Reunión de la SEN, declara que “es una gran noticia que el estudio LipiDiDiet haya sido capaz demostrar que Souvenaid es eficaz en el manejo del alzhéimer en la etapa en que, a pesar de aquejar fallos de memoria, los pacientes siguen llevando una vida normal (deterioro cognitivo leve o alzhéimer prodrómico). Estos resultados tienen un doble valor, ya que por primera vez se ha demostrado que, en estadios iniciales de Alzheimer, sin demencia, Souvenaid puede ser beneficioso a largo plazo; y, además, el beneficio en este estudio doble-ciego, abarca varios aspectos de la capacidad cognitiva, especialmente la memoria y de la capacidad funcional, a la vez que una reducción de la atrofia cerebral en comparación con el grupo placebo”.

LipiDiDiet es el ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, más largo jamás realizado en pacientes con deterioro cognitivo leve. La intervención nutricional se realizó con Souvenaid que contiene Fortasyn Connect, una combinación de fosfolípidos, colina, uridina y ácidos grasos poliinsaturados omega 3, diseñada para satisfacer las necesidades nutricionales específicas de las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer.

Según ha comentado recientemente Javier Olazarán, jefe de la Unidad de Trastornos de la Memoria de HM Hospitales y neurólogo del Hospital General Gregorio Marañón de Madrid, sobre los resultados hechos públicos de este estudio, muestran en una eficacia medida en la escala CDR “un 45 % de reducción en la pendiente de deterioro”. El especialista opina que combinar esta intervención nutricional con otro fármaco aún en fase precomercial -el anticuerpo monoclonal aducanumab- podría, de confirmarse una acción aditiva, acercar más  “el poder estabilizar la enfermedad”.

Avance en alzhéimer en sus fases más tempranas

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo, que actualmente padecen unas 800 000 personas en España, según la SEN. Generalmente, las características neuropatológicas comienzan de 15 a 20 años antes de los síntomas cognitivos claros. En esta etapa inicial de la enfermedad los pacientes suelen mostrar evidentes déficits de memoria a corto plazo. Además, se estima que el 80 % de los casos de alzhéimer que aún son leves están sin diagnosticar.

En este sentido, el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer en estadio de deterioro cognitivo leve es clave para la mejora de la función cognitiva y la progresión. La intervención farmacológica en estos estadios no está generalmente recomendada, a excepción del tratamiento de depresión u otros síntomas neuropsiquiátricos. “Establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer en fases iniciales, lo que llamamos estadio prodrómico, representa una ventana de oportunidad para intervenciones que mejoren la salud cerebral o el funcionamiento cognitivo y poder manejar los factores de riesgo modificables implicados en la progresión de la enfermedad”, explica Blesa.

“Si hasta ahora para el estadio de DCL- alzhéimer prodrómico podíamos recomendar aquellas medidas encaminadas a la prevención de la enfermedad, como son la vigilancia de los factores de riesgo vascular, el consumo de la dieta mediterránea y el ejercicio físico, ahora podemos incorporar Souvenaid a nuestro arsenal terapéutico y aplicarlo, como en las normas citadas anteriormente, a diario, de forma continuada y a largo plazo”, concluye.

 noviembre 15/2020 (Diario Médico)

Chile tiene aproximadamente 200 000 personas diagnosticadas con Enfermedad de Alzheimer, cifra que se triplicará en 2050. En este contexto, académicos de las facultades de Medicina y de Ciencias Físicas y Matemáticas de la Universidad de Chile están desarrollando un software que diagnostique y diferencie síntomas entre esta enfermedad y depresión.

Cambios en el estado de ánimo, dificultad para conciliar el sueño, fluctuaciones del apetito y cansancio además de falta de energía, son síntomas de depresión en adultos mayores, que en muchas ocasiones son mal interpretados como indicios tempranos de alzhéimer, cuya principal manifestación temprana es la pérdida de memoria espacial o sentido de la orientación.

 “Son patologías distintas con tratamientos diferentes, pero que suelen confundirse lo cual puede ser muy perjudicial para los pacientes de uno u otro caso, puesto que reciben una terapia que no les corresponde, empeorando sus cuadros clínicos y perdiendo la oportunidad de detener el avance del deterioro cognitivo entre quienes padecen alzhéimer”, explica Andrea Paula-Lima, académica del Departamento de Neurociencia de la Facultad de Medicina de la U. de Chile y quien lidera la investigación.

Con esta información en mente, el equipo de investigación está desarrollando un software que pueda diagnosticar y diferenciar síntomas entre ambas enfermedades, lo cual permitirá a pacientes -sobre todo a adultos mayores- acceder a un tratamiento adecuado a tiempo.

Simuladores al rescate de la mente

Para desarrollar el software, la académica y su equipo determinaron una serie de experimentos, entre los cuales, destaca un test que mide la memoria espacial de la persona. A través de una simulación virtual en el computador, el paciente debe llegar nadando a una plataforma invisible, luego de ubicarse en el espacio a través de diferentes claves visuales que le aportan pistas para guiarse hacia su objetivo.

Gracias a este test específico, durante el cual se registró la actividad cerebral mediante electroencefalograma (EEG),  los investigadores concluyeron que quienes están en las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer tienen fuertemente reducida la comunicación eléctrica entre la corteza cerebral occipital, que es donde se procesa la información visual, y la corteza prefrontal.

Asimismo, establecieron que el movimiento de los ojos de las personas con alzhéimer es distinto y el paciente tiende a permanecer mirando las claves visuales de la simulación, sin saber orientarse y así dirigirse a la plataforma.

“Esto es significativamente diferente entre los sujetos sanos, que la mayor parte del tiempo durante el test no pierden de vista la meta, mirando las pistas solo como referencia, y cuya actividad cerebral eléctrica sigue su intensidad y propagación normales”, explica la académica.

Basándose en esas conclusiones, la académica de la Facultad de Medicina se reunió con el equipo que lidera el profesor Juan Velázquez de la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas, con el propósito de desarrollar un software que, utilizando los indicadores obtenidos, permite hacer este tipo de diagnóstico entre los adultos mayores que podrían estar en las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer y, de esa forma, diferenciarlos de los que en cambio pudieran estar en medio de un cuadro depresivo.

En una primera instancia, el equipo investigador de este proyecto probará el software en una fase piloto, con 15 pacientes diagnosticados con depresión, a los cuales seguirán periódicamente para conocer la evolución de su cuadro clínico.

“El desarrollo de esta herramienta permitirá su distribución y uso a lo largo de todo el país, mejorando el acceso al diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer, lo que redundaría en terapias oportunas para estos pacientes”, finaliza la académica Paula-Lima.

noviembre 13/2020 (Dicyt)

Los investigadores han encontrado una región específica del gen ApoD que se sobreexpresa en el cerebelo en condiciones de estrés oxidativo y que estaría realizando una función neuroprotectora, lo que podría constituir, en el futuro, la base sobre la que diseñar nuevos tratamientos frente a diversas enfermedades neurodegenerativas. El trabajo se ha publicado en la revista científica PLOS ONe.

Las lipocalinas son una gran familia de proteínas presente en los animales vertebrados, compuesta por más de 150 miembros. Pero de este gran número de lipocalinas, algunas de ellas de gran interés en el ámbito biomédico, solo unas pocas se expresan dentro del sistema nervioso. Una de ellas es la apolipoproteína D, que está codificada por el gen ApoD -es decir, el gen ApoD es el que contiene la información precisa para producir esta proteína y las “instrucciones” acerca de su función-. Pero, ¿cuál es esa función?

La comunidad científica sabe bien que ApoD es uno de los pocos genes que se sobreexpresa constantemente en el cerebro envejecido de todas las especies de vertebrados en los que se ha analizado, así como en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, independientemente de su origen.

Esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple comparten esa sobreexpresión de ApoD. Pero su función aún no está del todo clara, ¿está causando de alguna forma ApoD estas enfermedades? ¿o ApoD está tratando de realizar una función protectora precisamente frente a ellas?

Sergio Diez Hermano, primer autor de este estudio, detalla a DiCYT que el estrés oxidativo aparece claramente como un factor común en el envejecimiento cerebral y en estas enfermedades de etiologías tan variadas. Y el ratón, como modelo animal, ha aportado una gran cantidad de conocimientos sobre las funciones de esta lipocalina atípica. Según los datos recogidos en trabajos previos, ApoD retrasaría el envejecimiento cerebral y promovería la longevidad y la supervivencia de las neuronas, protegiéndolas en condiciones de estrés oxidativo.

Así, controlar la expresión de ApoD podría llevar, en el futuro, a nuevos tratamientos para estas enfermedades. Pero para controlar la expresión de ApoD es necesario, primero, obtener más información sobre cómo se regulan y coordinan todas estas funciones.

Por ello, el equipo realizó un extenso trabajo ‘in silico’, o lo que es lo mismo, mediante análisis bioinformático, acompañado de comprobaciones experimentales, para analizar regiones inexploradas reguladoras del gen ApoD en ratón, en diferentes tejidos, etapas de desarrollo y condiciones fisiológicas.

“Hemos encontrado que hay una región concreta del gen ApoD que se activa en condiciones de estrés oxidativo. Está más expresada en el cerebelo y solo cuando hay estrés oxidativo, lo que es una prueba indirecta del papel protector de ApoD”, explica Diez Hermano. Esta región, denominada variante E, tendría un papel potencial como regulador de una respuesta rápida y protectora de ApoD frente al envejecimiento y a muchas enfermedades neurodegenerativas, causalmente relacionadas con el estrés oxidativo.

Los hallazgos de este trabajo abren nuevas y prometedoras líneas de investigación, por ejemplo, de terapias farmacológicas que permitan expresar ApoD anticipándose a su expresión endógena. El equipo también avanza en otras líneas en relación con este gen, investigando por ejemplo la interrelación entre diabetes, inflamación y ApoD e incluso tratando de desentrañar la historia evolutiva de las lipocalinas.

octubre 29/2020  (Dicyt)

Referencia
Diez-Hermano S, Mejías A, Sánchez D, Gutiérrez G, Ganfornina MD (2020) Control of the neuroprotective Lipocalin Apolipoprotein D expression by alternative promoter regions and differentially expressed mRNA 5’ UTR variants. PLoS ONE 15(6): e0234857. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0234857

Para tratar de averiguarlo, hasta la fecha se ha centrado la atención en los fragmentos de la Proteína Precursora Amiloide (APP), pero los resultados han sido muy desesperanzadores, “porque esta proteína se procesa tan rápido que los niveles en el líquido cefalorraquídeo o en el plasma no reflejan lo que ocurre realmente en el cerebro”, explica Javier Sáez-Valero, investigador en el Instituto de Neurociencias de Alicante, mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández.

Sáez Valero y su laboratorio han llevado a cabo un abordaje novedoso que se muestra muy prometedor: “Hemos descubierto que la glicosilación del precursor amiloide en el cerebro de enfermos de alzhéimer está alterada. Y por lo tanto está siendo procesado probablemente de una manera distinta. Creemos que esa manera distinta de procesado es lo que provoca que haya más beta-amiloide, y de que se desencadene la patología”. Los resultados se publican en la revista Alzheimer’s Research & Therapy.

La glicosilación consiste en la adición de carbohidratos a una proteína. Este proceso determina el destino de las proteínas a las que se les ha añadido una cadena de glúcidos (glicoproteínas), que en gran parte serán secretadas o formarán parte de la superficie celular, como en el caso de la proteína precursora amiloide. La alteración de este proceso de glicosilación es el origen de diversas patologías.

En el caso concreto del alzhéimer, los resultados del estudio dirigido por Sáez Valero sugieren que la glicosilación alterada podría determinar que la proteína amiloide se procese por la vía amiloidógena (patológica), dando lugar a la producción de la beta-amiloide, una pequeña proteína con gran tendencia a agruparse formando las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer.

“Que la glicosilación del precursor amiloide esté alterada nos está indicando que ese precursor amiloide puede estar yendo a zonas de la membrana de la célula distintas de lo habitual, interaccionar con otras proteínas y por lo tanto ser procesado probablemente de una manera patológica”, aclara el experto.

Anteriormente ya se habían estudiado los fragmentos amiloides de la proteína precursora amiloide en el líquido cefalorraquídeo con esos fines, “pero los resultados no indicaban que pudiera ser un buen marcador diagnóstico. Sin embargo, a la vista de nuestros nuevos resultados, planteamos repetir los estudios realizados hasta la fecha no solamente mirando los diferentes tipos de fragmentos de la proteína beta-amiloide, sino también su glicosilación”, resalta Sáez-Valero.

La precursora amiloide es una proteína de membrana bastante larga mientras que la proteína beta-amiloide es un fragmento mucho más pequeño que tiene tendencia a agruparse formando placas. La presencia de la proteína beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo no da mucha información en la actualidad: “como en el cerebro esta pequeña proteína forma las placas amiloides, se da la paradoja de que en el líquido cefalorraquídeo hay niveles más bajos de lo que cabría esperar”, explica Sáez-Valero.

La otra alternativa es estudiar los fragmentos largos de la proteína precursora amiloide, “pero se procesan tan rápido que realmente no reflejan nada patológico. Sin embargo, mirando la glicosilación sí hemos visto que, aunque los niveles totales no están alterados, hay una indicación de que la proteína se sintetiza de forma distinta y por lo tanto puede ser procesada de una manera diferente, dando lugar a la cascada tóxica que desencadena la enfermedad de Alzheimer”, señala el experto.

Este trabajo se ha llevado a cabo en muestras de cerebro post mortem y en cultivos celulares. El próximo paso en la investigación será el análisis en el líquido cefalorraquídeo de los fragmentos de la APP centrados en su glicosilación. “Ahora mismo tenemos una nueva herramienta que nos puede servir a corto plazo para el diagnóstico. Con ella esperamos poder diagnosticar bioquímicamente en el laboratorio a los enfermos de alzhéimer”, señala Javier Sáez-Valero.

Una patología agravada por el confinamiento

Esta enfermedad, que no tiene tratamiento, afecta en España a 1 200 000 personas y se triplicará en las próximas décadas. Una dura realidad que se ha agravado con la pandemia de COVID-19, debido al confinamiento, que ha provocado una disminución aún más rápida de las capacidades cognitivas de los afectados, así como un incremento de las muertes por causas inespecíficas en este colectivo, según un comunicado de Alzheimer Europe. Unos datos preocupantes de cara a la próxima oleada en otoño.

Según datos de la Sociedad Española de Neurología, cada año se diagnostican en España unos 40 000 nuevos casos de alzhéimer, una enfermedad asociada a la edad que afecta a una de cada 10 personas mayores de 65 años y a una de cada 3 a partir de los 85. Sin embargo, se estima que el 80 % de los casos de alzhéimer que aún son leves están sin diagnosticar y que entre el 30 y el 40 % de los casos totales también lo estarían.

octubre 04/2020 (DICYT)

En una serie de 100 casos, se analizaron datos epidemiológicos, clínicos, endocrinológicos, visuales y radiológicos antes y después del tratamiento quirúrgico, y se recogieron las complicaciones relacionadas con la cirugía y el seguimiento a largo plazo. El síntoma más frecuente en el momento del diagnóstico fue la afectación del campo visual (62 %), y solo el 7 % de los adenomas se trataba de un hallazgo casual.

El déficit hormonal más frecuente era el hipogonadismo hipogonadótropo (48 %). Tras la cirugía se observó recuperación completa del defecto campimétrico en el 54,8 % de los pacientes, con solo un 1 % de empeoramiento tras la cirugía, y la incidencia de diabetes insípida fue del 4 %. La resección fue superior al 95 % en el 63 % de los casos, a pesar de que el porcentaje de adenomas con invasión del seno cavernoso en grados altos fue elevado (45 %).

En conclusión, aunque el síntoma más frecuente de los adenomas hipofisarios no funcionantes es la afectación campimétrica, esta tiene una excelente respuesta a la cirugía si se realiza dentro del tiempo adecuado. El grado de invasión del seno cavernoso parece el factor más limitante para una resección quirúrgica completa.

septiembre 15/2020 (Neurología)

Referencia Bibliográfica:

Pérez-López C, Palpán AJ, Abenza-Abildúa MJ, Zamarrón A, Alfonso C, Álvarez-Escolá C, et al.: Adenomas hipofisarios no funcionantes: epidemiología, clínica y evolución posquirúrgica.Rev Neurol 2020; 71: 163-70.

En su tratamiento, se han probado cientos de drogas, pero una investigación del Laboratorio de Neurociencias y Medicina Funcional de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, encabezado por el profesor Ricardo Maccioni, busca una alternativa en los alimentos, para enfrentar esta enfermedad-

Una de las áreas de investigación que ha surgido en el último tiempo ante la falla de las drogas son los nutracéuticos, componentes de la dieta que pueden llegar a tener una tremenda importancia en la salud por sus propiedades curativas para diversas enfermedades, incluyendo el alzhéimer, destacó el profesor Maccioni sobre el foco de esta investigación que busca soluciones de diagnóstico, prevención y/o tratamiento de esta enfermedad.

Los ejes de este trabajo, impulsado por las doctoras Camila Calfio y Andrea González, en colaboración con el doctor Leonel Rojo de la Universidad de Santiago de Chile y el doctor Sandeep Singh del Centre of Biomedical Research de India, fueron publicados por el Journal of Alzheimer’s Disease.

El artículo, titulado The Emerging Role of Nutraceuticals and Phytochemicals in the Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease, presenta una revisión de compuestos nutracéuticos con propiedads útiles para el tratamiento o la prevención del alzhéimer.

La Dra. Calfio explicó que los nutracéuticos son un componente que proviene de fuentes naturales, como frutas, hongos o plantas, que junto a su poder nutritivo tienen un efecto preventivo de enfermedades.

La idea era buscar fuentes naturales que pudieran tener estas propiedades anti alzhéimer, e hicimos una colección de plantas que tuvieran estas propiedades, de acuerdo a la evidencia científica, y un análisis más específico de las moléculas de compuestos naturales encontrados en berries, cebollas, entre varias otras, explicó la Dra. Calfio, quien también es investigadora asociada del Centro Internacional de Biomedicina (ICC).

La investigadora afirmó que la búsqueda se realizó explorando efectos preventivos apuntando a diferentes objetivos. Nos centramos en la proteína tau, que es la línea de investigación que tiene el laboratorio, y encontramos nutracéuticos que tienen propiedades que permitirían estimular la neuroregeneración de neuronas, y -combinados con otros compuestos con características anti proteína tau- pueden hacer disminuir los efectos de la enfermedad.

El profesor Maccioni hizo hincapié en que frente a las terapias paliativas a base de fármacos los nutracéuticos se plantean como una alternativa efectiva a la hora de avanzar en la prevención de esta enfermedad.

Usar nutracéuticos en suplemento nutricional con suplementos de vitaminas son útiles para prevenir señales de daño al cerebro. Además, al evitar tener que sedar a las personas, mejora notablemente su calidad de vida, remarcó.

En esa línea, destacó que el laboratorio que encabeza cuenta en su haber dos descubrimientos importantes y que han causado revuelo a nivel internacional: un estudio completo durante cuatro años que evaluó a 160 pacientes que permitió ver que un compuesto mejoraba significativamente la apatía que caracteriza la primera fase de la enfermedad, la memoria y el ánimo de los pacientes, sobre la base de nutracéuticos, y un revolucionario test de detección temprana del alzhéimer basándose en una proteína descubierta por el profesor Maccioni hace décadas. Ambos avances son de gran importancia, y demuestran que, en nuestro país, y en la Universidad de Chile, se realiza investigación de frontera y primer nivel, finalizó.

septiembre 02/2020 (Dicyt)

La investigación, publicada en el Journal of Alzheimer’s Disease, ha demostrado que los altos niveles de estrés crónico impactan negativamente en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en la memoria y el aprendizaje, y están asociados con una mayor incidencia de deterioro cognitivo leve y alzhéimer.

Hasta que se encuentren opciones de tratamiento que puedan prevenir la progresión a la enfermedad de Alzheimer, la meditación de atención plena puede ayudar a los pacientes que viven con deterioro cognitivo leve, ha afirmado Rebecca Erwin Wells, profesora asociada de neurología en la Escuela de Medicina de Wake Forest. Nuestro estudio mostró evidencia prometedora de que los adultos con deterioro cognitivo leve pueden aprender a practicar la meditación de atención plena y, al hacerlo, pueden aumentar su reserva cognitiva, ha añadido.

Para evaluar si un programa de reducción del estrés basado en la atención plena (MBSR) podría beneficiar a los adultos con deterioro cognitivo leve, el equipo del estudio seleccionó a 14 hombres y mujeres entre 55 y 90 años con deterioro cognitivo leve diagnosticado clínicamente y los asignó al azar a un curso de ocho semanas que incluía meditación consciente y yoga.

Los investigadores informaron que los nueve participantes que completaron el programa MBSR mostraron mejoras en la cognición y bienestar, impactos positivos en el hipocampo y en otras áreas del cerebro asociadas con el deterioro cognitivo.

Si bien el concepto de meditación de atención plena es simple, la práctica en sí misma requiere procesos cognitivos complejos, disciplina y compromiso, ha explicado Wells, que ha afirmado que este estudio sugiere que el deterioro cognitivo leve no es prohibitivo de lo que se requiere para aprender esta nueva habilidad.

Las limitaciones del estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra y que los resultados pueden no generalizarse a todos los pacientes con deterioro cognitivo leve, ya que dos tercios de los participantes en este estudio tenían educación universitaria o más. Se necesita investigación adicional para probar aún más las hipótesis preliminares contenidas en este estudio.

agosto28/2020 (Europa Press).- Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Por tener un segundo cromosoma X, las mujeres obtienen dos «dosis» de una proteína protectora de un gen que solo existe en este cromosoma sexual femenino. Algunas personas, tanto hombres como mujeres, tienen una variante especialmente potente de este gen, que se llama KDM6A, que les brinda aún más protección. Pero, debido a la forma en que funcionan los cromosomas sexuales (las mujeres tienen dos X, pero los hombres solo tienen una), las mujeres tienen dos copias de este gen que producen la proteína protectora.

El nuevo estudio ofrece un primer vistazo a cómo los cromosomas sexuales afectan la vulnerabilidad al alzhéimer. Y ayuda a explicar por qué las mujeres sobreviven más tiempo y con síntomas menos graves que los hombres durante las primeras etapas de la enfermedad, incluso cuando tienen niveles comparables de proteínas tóxicas del alzhéimer en sus cerebros.

Este hallazgo desafía un dogma de larga data de que las mujeres son más vulnerables al alzhéimer, resalta la doctora Dena Dubal, profesora asociada de neurología en la UCSF, autora principal del estudio y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de UCSF. Más mujeres que hombres tienen alzhéimer porque sobreviven hasta edades más avanzadas, cuando el riesgo es mayor. Pero también sobreviven con la enfermedad durante más tiempo.

Si bien gran parte del segundo cromosoma X de una mujer está «silenciado» por una capa externa de ARN no codificante, una pequeña cantidad de genes escapan de este proceso, tanto en ratones como en humanos, dando a las hembras el doble de la dosis de las proteínas codificadas por esos genes.

Los investigadores se concentraron en uno de estos genes activos, KDM6A, que ya se sabe que está involucrado en el aprendizaje y la cognición: cuando este gen funciona mal, causa el síndrome de Kabuki, caracterizado por un retraso en el desarrollo y una discapacidad intelectual de leve a grave.

Revisando bases de datos públicas de estudios de expresión genética, los científicos descubrieron una variante especialmente activa de KDM6A que es portadora por aproximadamente el 13 por ciento de las mujeres y el 7 por ciento de los hombres en todo el mundo. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, tienen una mayor probabilidad de portar al menos una copia de esta variante, y algunas mujeres portan dos copias.

Cuando los científicos observaron varios estudios a largo plazo de personas mayores, muchas de las cuales ya tenían un deterioro cognitivo leve, pudieron ver que las mujeres con una copia, o mejor aún, dos copias, de la variante parecían progresar más lentamente hacia alzhéimer. Todavía no está claro si lo mismo ocurre con los hombres que portan la variante en su cromosoma X, ya que es posible que haya muy pocos de ellos en el estudio para ver algún efecto.

Se sabe poco sobre las formas en que la genética impulsa las diferencias en la forma en que las enfermedades afectan a hombres y mujeres, señala Jennifer Yokoyama, profesora asociada de neurología en el UCSF Memory and Aging Center y miembro del Weill Institute, quien analizó la variante KDM6A en el nuevo estudio.

«Debido a que los cromosomas X e Y son difíciles de comparar entre sí, los grandes estudios de asociación de todo el genoma se han realizado en cromosomas no sexuales, explica. Quizás nuestro estudio destacará el hecho de que, después de todo, podría haber algo bastante interesante en el cromosoma X».

Los estudios de expresión genética mostraron que las mujeres en general tenían más proteína KDM6A en el cerebro que los hombres. También demostraron que las personas con alzhéimer tenían más proteína en las regiones del cerebro que se dañan al principio de la enfermedad. Los investigadores teorizaron que las neuronas en estas regiones pueden producir más proteína para protegerse contra la enfermedad, aunque los datos que analizaron solo pudieron identificar asociaciones y no probar las causas.

Para acercarse a esta cuestión causal, los científicos realizaron experimentos en ratones. Primero, observaron el interior del cerebro de ratones hembra y confirmaron que ambas copias de Kdm6a estaban transcribiendo activamente ARN para producir proteínas. Las hembras tenían niveles significativamente más altos de esta proteína en una región del cerebro llamada hipocampo, que es fundamental para el aprendizaje y la memoria y se daña temprano en la enfermedad de Alzheimer.

Luego criaron ratones que modelan el alzhéimer humano al producir beta amiloide tóxica en sus cerebros, por lo que su descendencia masculina produjo amiloide y también portó dos cromosomas X como las hembras.

Con un segundo cromosoma X, los ratones machos obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y también vivieron más tiempo, a pesar de las proteínas tóxicas en sus cerebros. Para asegurarse de que fue la segunda X la que proporcionó protección, en lugar de la ausencia de un cromosoma Y, los científicos eliminaron la segunda X de las hembras de ratones con alzhéimer. Y al igual que los machos, estas hembras tenían más deterioro cognitivo y morían más rápido.

En otras pruebas, cuando los científicos expusieron neuronas de cerebros de ratones machos y hembras a dosis crecientes de beta amiloide, las neuronas machos murieron más rápido. Pero esta diferencia se eliminó cuando los científicos utilizaron una técnica de edición de genes para reducir los niveles de proteína Kdm6a en las neuronas del cerebro de las hembras y aumentarla en las neuronas del cerebro de los ratones machos.

Los investigadores se basaron en estos hallazgos aumentando Kdm6a en una región del hipocampo llamada circunvolución dentada, que participa en el aprendizaje espacial y la memoria, en ratones machos con alzhéimer. Un mes después, los ratones machos tenían tanta proteína del gen en esa región del cerebro como las hembras. Estos machos también obtuvieron resultados significativamente mejores en las pruebas de memoria espacial que los ratones machos sin el Kdm6a añadido.

«Nuestro estudio revela un nuevo papel para los cromosomas sexuales, resalta Dubal. Este mecanismo de protección en el cromosoma X abre la posibilidad de que podamos aumentar la resiliencia al alzhéimer y otros trastornos neurodegenerativos al aumentar Kdm6a u otros factores X tanto en hombres como en mujeres».

agosto 27/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Según explican, el disulfuro de cisteína, uno de los antioxidantes que se forman de manera natural en la célula, se convierte en un antioxidante mucho más potente, el ácido sulfénico, cuando reacciona con un radical hidroxilo, que es por su parte una de las moléculas más oxidativas de la célula.

Moléculas naturales

Los antioxidantes son sustancias como la vitamina C, E o el glutatión, capaces de prevenir o retardar la oxidación de otras moléculas como los lípidos, las proteínas o los ácidos nucleicos. Su papel principal es proteger las células del efecto dañino de los radicales libres, moléculas que aceleran el envejecimiento y contribuyen al desarrollo de enfermedades, como cáncer, párkinson o alzhéimer, entre otras.

“Los radicales libres y las especies oxidativas del oxígeno (ROS) se generan de manera natural en el metabolismo celular y no siempre tienen un papel negativo, pues intervienen también en la correcta comunicación celular. Sin embargo, como en todos los sistemas biológicos, las células también necesitan mantener un equilibrio entre la producción de radicales libres y su eliminación”, explica Ramon Crehuet, del IQAC-CSIC. “Por eso es muy importante la función de los compuestos antioxidantes, ya que evitan el incremento de la actividad oxidativa en el interior de la célula, lo que provoca un cambio estructural y funcional de la misma acelerando su envejecimiento y favoreciendo la muerte celular”.

Uno de los principales aminoácidos de nuestro organismo, la cisteína, es un precursor de especies antioxidantes a nivel celular y su derivado disulfuro juega un papel importante en la estructura y función de proteínas, enzimas e insulina, por ejemplo. El objetivo del estudio ha sido investigar cómo el radical hidroxilo (OH), una de las especies más oxidativas de nuestro organismo, reacciona con disulfuros del aminoácido cisteína.

Nueva línea de defensa

Una de las principales conclusiones es que, al reaccionar con el radical hidroxilo, el disulfuro de cisteína se convierte en un antioxidante más potente, el ácido sulfénico (- SOH). “Estos resultados nos ayudan a entender mejor el papel antioxidante de dichos compuestos y a conocer una nueva línea de defensa contra los radicales libres”, señala otro de los coautores del estudio, Josep M. Anglada, del IQAC-CSIC.

En trabajos previos, en los que se habían estudiado modelos más sencillos, se habían determinado los mecanismos básicos de reacción entre el radical hidroxilo (OH) y las moléculas con enlaces disulfuro. La investigación de este trabajo combina trabajos experimentales, basados en la espectroscopia de masas, con el objetivo de determinar qué productos se forman en la reacción y en qué proporción, y en la aplicación de métodos de la química teórica, especialmente de mecánica cuántica y cinética. “Estos estudios permiten entender por qué se forman unos productos y no otros y hasta cierto punto predecir cómo se comportará el radical hidroxilo frente a otros disulfuros o en ambientes distintos”, concluye Anglada.

agosto 23/2020 (Diario Médico)

«Por primera vez, hemos identificado una estructura de comunicación entre las células que se requiere para coordinar el suministro de sangre en la retina viva», destaca la doctora Adriana Di Polo, profesora de neurociencia en la Universidad de Montreal y titular de una Cátedra de Investigación de Canadá en glaucoma. y neurodegeneración relacionada con la edad, que supervisó el estudio.

 «Ya sabíamos que las áreas de retina activadas reciben más sangre que las no activadas, añade, pero hasta ahora nadie entendía cómo se regulaba con precisión este suministro de sangre esencial».

El estudio fue realizado en ratones por dos miembros del laboratorio de Di Polo: el doctor Luis Alarcón-Martínez, becario postdoctoral, y Deborah Villafranca-Baughman, estudiante de doctorado. Ambos son los primeros coautores de este estudio.

En los animales vivos, como en los humanos, la retina utiliza el oxígeno y los nutrientes contenidos en la sangre para funcionar plenamente. Este intercambio vital tiene lugar a través de los capilares, los vasos sanguíneos más delgados de todos los órganos del cuerpo.

Cuando el suministro de sangre se reduce o se corta drásticamente, como en la isquemia o el accidente cerebrovascular, la retina no recibe el oxígeno que necesita. En esta condición, las células comienzan a morir y la retina deja de funcionar como debería.

Envueltos alrededor de los capilares hay pericitos, células que tienen la capacidad de controlar la cantidad de sangre que pasa a través de un solo capilar simplemente apretándolo y soltándolo.

«Utilizando una técnica de microscopía para visualizar cambios vasculares en ratones vivos, mostramos que los pericitos proyectan tubos muy delgados, llamados nanotubos tunelizadores interpericitos, para comunicarse con otros pericitos ubicados en capilares distantes, señala Alarcón-Martínez. A través de estos nanotubos, los pericitos pueden comunicarse entre sí para llevar sangre donde más se necesita».

Otra característica importante,  agrega Villafranca-Baughman, es que «los capilares pierden su capacidad de transportar sangre donde se requiere cuando los nanotubos tunelizadores están dañados, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular isquémico. La falta de suministro de sangre que sigue tiene un efecto perjudicial efecto sobre las neuronas y la función general de los tejidos».

Los hallazgos del equipo sugieren que los déficits microvasculares observados en enfermedades neurodegenerativas como los accidentes cerebrovasculares, el glaucoma y la enfermedad de Alzheimer podrían resultar de la pérdida de nanotubos tunelizados y una distribución de la sangre deficiente. Las estrategias que protegen estas nanoestructuras deberían ser beneficiosas, pero quedan por demostrar.

agosto 17/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Expertos del Hospital Xuanwu de la Universidad Médica Capital de Beijing encontraron que las proteínas sinápticas neuroexosómicas de la sangre pueden ser un biomarcador prometedor para la AD. Según Jia Jianping, líder del equipo de investigación y profesor del Hospital Xuanwu, en la actualidad no existe un fármaco eficaz que pueda curar la enfermedad.

Muchos medicamentos para el alzhéimer han fracasado en pruebas clínicas. La razón principal podría ser que la enfermedad del sujeto se encuentra en una etapa tardía, dijo. Jia y su equipo recolectaron un total de 739 sujetos siguiendo a personas que tenían una función cognitiva normal entre cinco y siete años atrás y encontraron que las proteínas sinápticas neuroexosómicas de la sangre podrían usarse como biomarcadores para predecir la Enfermedad de Alzheimer con ese mismo tiempo de anticipación.

El diagnóstico eficaz de la AD precoz o asintomática puede ganar tiempo para una intervención temprana, aumentando la efectividad del tratamiento y reduciendo la incidencia de la enfermedad, dijo Jia. La investigación fue publicada en la revista Alzheimer’s & Dementia.

Al menos 50 millones de personas en todo el mundo padecen demencia, y la enfermedad de Alzheimer es la causa principal detrás del 60 al 70 por ciento de los casos, según la Organización Mundial de la Salud.

agosto 17/2020 (Xinhua) — Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio pionero en su campo, engloba un total de 388 participantes con síndrome de Down y 242 individuos de control sanos, y analiza biomarcadores bioquímicos, de neuroimagen y cognitivos.

El trabajo se recoge en la revista The Lancet, y ha sido liderado por la Unidad Alzheimer Down del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y la Fundación Catalana Síndrome de Down, en colaboración con investigadores de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y ha contado con el impulso de la Fundación “la Caixa”, que ha destinado 923 000€ durante los tres años de investigación.

«La esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado de forma exponencial en las últimas décadas fruto de los avances médicos y del tratamiento de las comorbilidades asociadas al síndrome. Desgraciadamente, esta mayor esperanza de vida ha revelado un riesgo muy elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer entre esta población debido a que en cromosoma 21, que estas personas tienen triplicado, se encuentra el gen de la proteína precursora de la amiloide.  El inicio de la enfermedad se manifiesta normalmente al principio de la cincuentena, y el riesgo acumulado de sufrir Alzheimer a los 60 años es superior al 90 %», informa el Sant Pau.

Los resultados del trabajo de investigación muestran que los cambios en los biomarcadores cognitivos, bioquímicos y de imagen en los usuarios con síndrome de Down se expanden durante más de 20 años. Esto establece una larga fase preclínica en la que los biomarcadores siguen un orden previsible de cambios antes de la aparición de la demencia de la enfermedad de Alzheimer y en un orden y temporalidad sorprendentemente similares a las descritas en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante, forma de la enfermedad causada por una alteración genética que tiene una aparición precoz (frecuentemente antes de los 55 años).

Los cambios más precoces comienzan a los 30 años de edad, con la disminución de los valores de amiloide en líquido cefalorraquídeo (LCR) yi un aumento de las concentraciones plasmáticas de neurofilamento (un marcador de neurodegeneración), seguido por un aumento de las concentraciones de la proteína tau en LCR y por reducciones en el metabolismo cerebral. A los 40 años se produce atrofia cerebral juntamente con un deterioro cognitivo que evoluciona hasta un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer prodrómica o fase sintomática de la enfermedad y, eventualmente, a una demencia por enfermedad de Alzheimer a los 50 años.

El conocimiento de esta fase preclínica de la enfermedad ofrece una magnífica ventana de oportunidades para intervenir antes de que los síntomas se desarrollen. Entender el patrón de cambios en los diferentes biomarcadores es crucial para el diseño de ensayos clínicos en el síndrome de Down, destinados a prevenir o moderar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en esta población, ya que estos biomarcadores podrían ser útiles para seleccionar las dianas terapéuticas y para monitorizar la progresión de la enfermedad o la respuesta a un potencial tratamiento.

Varias implicaciones

En primer lugar, apoyan el concepto de síndrome de Down como una forma genéticamente determinada de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios en el cerebro se desarrollan durante décadas antes del inicio de los primeros síntomas. Este concepto de enfermedad genéticamente determinada, asimila el síndrome de Down con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, lo que tiene un gran efecto en el manejo del paciente y en el asesoramiento familiar de los adultos con síndrome de Down.

En segundo lugar, los resultados muestran que la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down es cualitativamente igual que en la población general. Los cambios bioquímicos en su dirección y magnitud son similares a los descritos en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante. Los mapas de atrofia, hipometabólicos y de amiloidosis también son similares a los descritos en las formas esporádicas y aotosómicas dominantes de la enfermedad.

En tercer lugar, muestra que el aumento precoz de los niveles de neorofilamentos en plasma y el hipometabolismo cerebral se produce mucho antes de los que se pensaba en individuos con síndrome de Down. Lo que significa que el daño cerebral, la neurodegeneración empieza años antes de lo que se pensaba, subrayando  la necesidad de intervenciones más precoces.

En cuarto lugar, tanto la larga fase preclínica como las similitudes con la enfermedad de Alzheimer en la población general, convierten en la población con síndrome de Down, como ya lo era la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, en un modelo adecuado para los estudios farmacológicos de prevención (ensayos clínicos) de la enfermedad de Alzheimer. Estos ensayos son indispensables para las personas con  síndrome de Down, pero podrían resultar beneficiosas para la población general. La enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down podría ser más fácil de curar que en la población general.

En resumen, el Sant Pau destaca que: este estudio muestra que los  tipos y la temporalidad de los cambios de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down son los mismos que los que se producen en la población general. El conocimiento de la larga fase preclínica es el primer paso esencial para el desarrollo de futuras terapias que consiguen retrasar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down y, puede ser, en la población general. Es posible que la mejor forma de luchar con la enfermedad de Alzheimer en la población general, sea ayudar a las personas con síndrome de Down a vencer su propia enfermedad.

agosto 11/2020 (Diario Médico)

La modificación de doce factores de riesgo podría retrasar o prevenir el 40 % de los casos de demencia, según una actualización de la Comisión Lancet sobre prevención, intervención y atención de la demencia, que se ha presentado en la Conferencia Internacional de la Asociación de alzhéimer (AAIC 2020) que se ha celebrado online.

Los 28 miembros de la Comisión, pertenecientes a universidades de todo el mundo, han añadido tres nuevos factores a los nueve identificados en la versión de 2017: ingesta excesiva de alcohol, contusiones cerebrales y exposición a la contaminación del aire.

Combinados, estos tres nuevos factores se asociarían con el 6 % de todos los casos de demencia: un 3 % atribuibles a lesiones en la cabeza en la mediana edad, el 1 % al consumo excesivo de alcohol (más de 21 unidades por semana) en la edad adulta y el 2 % a la exposición a la contaminación del aire. Los factores restantes estarían asociados con el 34 % de todos los casos de demencia. Los principales parecen ser una educación deficiente en la niñez, pérdida de audición en la fase adulta y tabaquismo en la madurez (7 %, 8 % y 5 %, respectivamente).

Se estima que en el mundo hay alrededor de 50 millones de personas con demencia, y se prevé que la cifra aumente a 152 millones para 2050, sobre todo en los países de ingresos bajos y medianos, donde viven alrededor de dos tercios de las personas con demencia. Si bien a nivel mundial se estima que los nueve factores de riesgo contribuyen al 35 % de todos los casos de demencia, en China podrían representar el 40 % de los casos, el 41% en la India y el 56 % en América Latina.

Los autores matizan que casi toda esta epidemiología sobre la demencia proviene de estudios en países de ingresos altos, por lo que los riesgos pueden diferir para los menos desarrollados y las intervenciones podrían requerir una modificación para respaldar mejor a diferentes culturas y entornos.

En este sentido, Adesola Ogunniyi, de la Universidad de Ibadán, en Nigeria, y coautora del informe, afirma que «en los países de ingresos bajos y medianos la mayor prevalencia de factores de riesgo de demencia significa que una proporción aún mayor de demencia es potencialmente prevenible que en los países de ingresos más altos». En este contexto, las políticas nacionales que abordan los factores de riesgo de demencia, como la educación primaria y secundaria para todos y el refuerzo de las políticas antitabaquismo, podrían tener el potencial de grandes reducciones de la demencia y deberían priorizarse. “También necesitamos más investigación sobre la demencia proveniente de países de ingresos bajos y medianos, para que podamos comprender mejor los riesgos particulares de estos entornos».

Algunas mejoras

En algunos países, sin embargo, la proporción de personas mayores con demencia ha disminuido, probablemente debido a mejoras en la educación, la nutrición, las mejoras sanitarias y los cambios en el estilo de vida, lo que demuestra la posibilidad de reducir la demencia mediante medidas preventivas.

Mediante acciones individuales y sociopolíticas, «nuestro informe muestra que es posible prevenir y retrasar una proporción significativa de la demencia», dice el autor principal, Gill Livingston, del University College de Londres. «Es probable que las intervenciones tengan mayor impacto en aquellos que se ven afectados desproporcionadamente por factores de riesgo de demencia, como los de los países de ingresos bajos y medianos y las poblaciones vulnerables, incluidas las comunidades étnicas negras, asiáticas y minoritarias».

Y añade que los esfuerzos para reducir las desigualdades y la creación de entornos activos y saludables para las comunidades, donde la actividad física sea la norma, junto a una dieta más saludable y accesible para todos y la reducción del consumo de alcohol, son medidas que redundarán en una menor carga social y sanitaria.

Estas serían las otras nueve recomendaciones:

-Mantener la presión arterial sistólica en 130 mm Hg o menos a partir de los 40 años.

-Fomentar el uso de audífonos para la pérdida auditiva y reducir esa posible pérdida auditiva protegiendo los oídos de los niveles elevados de ruido.

-Reducir la exposición a la contaminación del aire y al humo de tabaco de segunda mano.

-Prevenir contusiones en la cabeza.

-Limitar el consumo de alcohol a menos de 21 unidades por semana.

-Dejar de fumar y ayudar a las personas a que dejen de fumar (beneficioso a cualquier edad).

-Proporcionar a todos los niños educación primaria y secundaria.

-Llevar una vida activa en la madurez y en la ancianidad.

-Reducir la obesidad y la diabetes.

El desglose completo del 40 % de los casos que podrían prevenirse sería el siguiente: la educación temprana contribuye al 7 %, la pérdida auditiva en la mediana edad al 8 %, las lesiones cerebrales en la mediana edad al 3 %, la hipertensión en la mediana edad al 2 %, el consumo de más de 21 unidades de alcohol por semana en la mediana edad al 1 %, la obesidad en la mediana edad al 1 %, el tabaquismo al 5 %, la depresión al 4 %, el aislamiento social al 4 %, la inactividad física al 2 %, la diabetes al 1 % y contaminación del aire al 2 %.

En la sección final del informe, los autores abogan por una atención holística e individualizada basada en la evidencia que aborde la salud física y mental, la atención social y el apoyo que puedan satisfacer necesidades complejas. Mantener a las personas con demencia físicamente sanas es importante para su cognición, pero a menudo tienen otras enfermedades que pueden entorpecer su autonomía, lo que conduce a hospitalizaciones prevenibles.

Observan por último que las personas con demencia tienen más riesgo de contagiarse del SARS-CoV-2 (debido a la edad y a sus enfermedades preexistentes, como la hipertensión), y que las medidas de distanciamiento físico pueden ser difíciles para ellas.

 agosto 07/2020 (Diario Médico)

El cerebro humano está compuesto por miles de tipos de neuronas distintas. Esta diversidad neuronal permite que cada tipo lleve a cabo una función distinta. Sin embargo, en la actualidad todavía no se conoce con exactitud el mecanismo de generación de las distintas clases que existen. “Todas las neuronas proceden de células madre que proliferan durante el desarrollo del cerebro”, explica Jorge García-Marqués. “Como ocurre con las personas, cada neurona tiene un origen distinto.

Pensamos que una razón fundamental para que dos neuronas sean distintas es la familia a la que pertenecen. La nueva herramienta, denominada Clades (siglas de Cell lineage access driven by an edition sequence), permitirá conocer su procedencia, algo que hasta ahora ha resultado complicado con la tecnología existente”.

Inicialmente Clades se creó para trazar familias de neuronas en el cerebro de la mosca del vinagre y del pez cebra, pero las aplicaciones de esta tecnología van mucho más allá. “Como si se tratase de un ordenador, las células ejecutan órdenes genéticas previamente programadas con el sistema, una detrás de la otra, lo que activa e inactiva genes siguiendo la secuencia deseada”, explica la investigadora Isabel Espinosa-Medina, que participa en el proyecto y actualmente desarrolla esta técnica en mamíferos en el Howard Hughes Medical Institute en Estados Unidos.

Reparación y reprogramación

Basada en la nueva técnica de edición genética CRISPR, la herramienta abre la puerta al desarrollo de tipos celulares concretos para sustituir su pérdida en algunos tipos de lesiones y enfermedades neurodegenerativas. Esta herramienta permite identificar la historia genética anterior de una neurona hasta que ha llegado a ser lo que es, y programar a la carta la activación secuencial de cascadas genéticas de diferenciación.

Ambas cosas son fundamentales para lograr la reparación y reprogramación el cerebro. “Si pudiéramos recuperar esos tipos celulares podríamos mejorar la vida del enfermo. Aunque hoy en día podemos generar neuronas en el laboratorio, sigue siendo imposible producir un tipo de neurona concreta, ya que faltan las herramientas genéticas que permitan imitar lo que ocurre cuando nuestro cerebro se desarrolla dentro del útero. El método Clades puede activar y desactivar la expresión de genes concretos en orden, que es exactamente lo que ocurre durante el desarrollo de los distintos tipos celulares”, concluye García-Marqués.

agosto 04/2020 (Diario Médico)

El estudio muestra que los niveles de p-tau-217 están elevados durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y podrían conducir a un análisis de sangre simple capaz de diagnosticar el neurodegenerativo desorden años antes de que los síntomas comiencen a aparecer.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas en el cerebro formadas por una proteína llamada amiloide-beta, así como también agregados de una proteína llamada tau que forman nudos neurofibrilares en las neuronas de los pacientes con alzhéimer.

El amiloide-beta y la tau comienzan a cambiar años antes de que cualquier síntoma cognitivo, como la pérdida de memoria y la confusión, sea evidente, pero anteriormente la única forma de detectarlos era con una tomografía por emisión de positrones (PET) para visualizar el cerebro o una columna vertebral toque para medir los niveles cambiantes de amiloide-beta y tau en el líquido cefalorraquídeo.

Durante muchos años, los investigadores han intentado desarrollar análisis de sangre que puedan detectar la enfermedad de Alzheimer antes de que aparezcan los síntomas, a la vez que son más baratos y menos invasivos que los escáneres PET y los golpes espinales.

Randall Bateman, Nicolas Barthélemy y sus colegas de la Facultad de Medicina  de la Universidad de Washington en St. Louis descubrieron previamente que un fragmento modificado de tau, conocido como p-tau-217, se acumula en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes de alzhéimer antes del inicio de los síntomas cognitivos. Aumenta con la progresión de la enfermedad y puede predecir con precisión la formación de placas amiloides.

Los investigadores sospecharon que p-tau-217 también podría estar presente en la sangre de pacientes con alzhéimer, aunque a niveles muy bajos que dificultarían la detección.

«Por lo tanto, queríamos cuantificar los niveles de diferentes proteínas tau, especialmente p-tau-217, en la sangre y compararlas con la patología amiloide y la aparición de demencia para evaluar su potencial como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en la sangre», señala Bateman, profesor distinguido de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Barthélemy y sus colegas en el laboratorio de Bateman desarrollaron un método basado en espectrometría de masas para medir la cantidad de p-tau-217 y otros fragmentos de tau en tan solo 4 ml de sangre, a pesar de que muestras tan pequeñas pueden contener menos de una billonésima parte de un gramo de p-tau-217.

Hasta donde sabemos, esta es la concentración más baja jamás medida por espectrometría de masas para un marcador de proteína en el plasma sanguíneo humano, dice Barthélemy, profesor asistente en el laboratorio de Bateman.

Los investigadores encontraron que, similar a los niveles de p-tau-217 en el líquido cefalorraquídeo, los niveles de p-tau-217 en la sangre eran extremadamente bajos en voluntarios sanos, pero elevados en pacientes con placas amiloides, incluso en aquellos que aún no habían desarrollado síntomas cognitivos.

La medición de los niveles plasmáticos en sangre de p-tau-217 fue capaz de predecir con precisión la presencia de placas amiloides en las exploraciones PET, obteniendo un mejor rendimiento que otro fragmento de tau, p-tau-181, que anteriormente se había propuesto como biomarcador para la enfermedad de Alzheimer.

«Nuestros hallazgos respaldan la idea de que las isoformas de tau en la sangre son potencialmente útiles para detectar y diagnosticar la patología de la enfermedad de Alzheimer, apunta Bateman. Además, nuestro ensayo para medir los niveles de tau en plasma podría usarse como una herramienta de detección altamente sensible para identificar los cambios de tau asociados con la formación de placa amiloide en sujetos normales, reemplazando las costosas imágenes de PET».

julio 29/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Fueron analizados los datos de dos estudios longitudinales (Chicago Health and Aging Project y Rush Memory and Aging Project), con una muestra de 1 845 y 920 estadounidenses, respectivamente, seguidos durante unos seis años.

Los participantes fueron clasificados según los datos recogidos en cinco factores beneficiosos del estilo de vida: una dieta de alta calidad, actividad física, no fumar, actividades que ejerciten la mente y un consumo de alcohol leve-moderado.

En comparación con las personas que no tenían ninguno o solo un factor de estilo de vida saludable, el riesgo de enfermedad de Alzheimer era un 37 % más bajo entre los que tenían dos o tres factores y un 60 % más bajo entre los que tenían cuatro o cinco factores de estilo de vida saludable.

Este estudio observacional ofrece más evidencias sobre cómo una combinación de conductas modificables podría mitigar el riesgo de enfermedad de Alzheimer. También respaldan el valor de unos ensayos clínicos controlados para evaluar de manera directa la capacidad de las intervenciones de ralentizar o prevenir el desarrollo de este trastorno neurodegenerativo.

julio 20/2020 (Neurologia)

Manuel Serrano (Madrid, 1964) quiere entender el envejecimiento. O, más bien, retrasarlo. Este bioquímico del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) investiga aquellas células viejas y dañadas que nuestro sistema inmune se encarga de eliminar, llamadas ‘senescentes’.

Esta ‘limpieza’ no siempre tiene éxito. Cuando falla aparecen enfermedades asociadas al envejecimiento, una lista que incluye desde alzhéimer a ateroesclerosis y cáncer. En el otro lado del ring se encuentran los senolíticos, fármacos capaces de eliminar las células senescentes cuando el sistema inmune es incapaz de hacerlo. Por sus resultados en ratones, estos medicamentos han despertado el interés de muchos investigadores.

Serrano es un pionero en el estudio del envejecimiento. No solo identificó en 1993 el gen p16, uno de los más importantes de los que nos defienden contra el cáncer, sino que ha estudiado la supresión tumoral y la senescencia celular. Su trabajo con células madre reprogramadas fue considerado por la revista Nature como el trabajo del año en 2013.

SINC habló con Serrano antes de la pandemia durante una visita a Valencia para asistir al congreso sobre longevidad y genómica Longevity World Forum. Hemos aprovechado para preguntarle por el futuro del estudio de la senescencia… y también por sus hábitos personales.

El estudio de células senescentes ha experimentado un bum en los últimos años. ¿A qué se debe?

No se habían tenido en cuenta hasta hace cinco años, cuando se vio que tras muchas enfermedades hay células senescentes que contribuyen a ellas. Se han encontrado fármacos experimentales que las matan y que tienen un efecto terapéutico en ratones. Los resultados son tan buenos que se han empezado a hacer ensayos clínicos en pacientes.

“Las revoluciones biomédicas hay que tomárselas como lo que son: un tipo de terapia que antes no existía y ahora es una herramienta más. Hay entusiasmo por que algo funcione en enfermedades humanas, pero tenemos que rebajar las expectativas”

¿Los resultados en pacientes son tan buenos como en ratones?

De momento parece que los ensayos no son negativos, vamos a decirlo así. En unos años se verá la efectividad que tiene este tipo de terapias.

¿Son estos senolíticos la nueva ‘revolución’ en el campo del envejecimiento?

Exacto, pero todas estas revoluciones hay que tomárselas como lo que son: un tipo de terapia que antes no existía y ahora es una herramienta más. Todo lo que sea una herramienta para ir alargando el envejecimiento saludable es bueno, de eso trata la medicina. Hay entusiasmo por que algo funcione en enfermedades humanas, pero tenemos que rebajar las expectativas. Con que tengan efecto en alguna de estas patologías, que son todas muy graves, ya sería un gran éxito.

Algo similar ha pasado en los últimos años con la inmunoterapia.

Ha sido una revolución que todavía está en el comienzo y a la que se ha sacado un partido muy pequeño. Queda mucho por entender, mejorar y refinar, pero ya hay grandes avances. El melanoma metastásico tenía una mortalidad del 90 % y ahora el 30 % de pacientes se curan. No es que vivan un poco más, no. Curado. Eso es una revolución. El problema es que es muy reciente y aunque un 30 % de pacientes se curen, los médicos no saben predecir todavía quién va a responder, quién no, y por qué. Tiene que haber una causa y se está intentando entenderla. Si se supiera se podría llevar a cabo una terapia mucho más dirigida.

¿Se podrían usar las inmunoterapias que existen contra el cáncer en enfermedades asociadas al envejecimiento?

Claro que sí. No sabemos cómo, pero sospechamos que sí. Al fin y al cabo el problema de fondo en estas enfermedades es el sistema inmune, que no es capaz de detectar las células aberrantes dañadas que dan lugar a cáncer si proliferan mucho. Si supiéramos cómo reactivar el sistema inmune para que las destruyera,sería una revolución. Todavía no se ha hecho, pero le estamos dando vueltas.

Voy un paso más allá: ¿y si no envejeciéramos?

Es legítimo e ilusionante especular, pero soy un poco cínico si me lo permites. Llevamos retrasando el envejecimiento unos 150 años. Ahora se envejece más tarde que hace un siglo, no es nada que no haya ocurrido ya en la historia. Logramos frenar el envejecimiento constantemente y lo que la medicina moderna intenta es retrasarlo más y más porque queremos vivir más y más. Es una aspiración legítima.

¿Y tiene algún límite?

Supongo que habrá límites. Si nos ponemos a especular los habrá.

Me refiero a si piensa que la esperanza de vida del ser humano ha alcanzado su óptimo. Ese es un tema que se debate mucho. Muchos científicos piensan que estamos muy cerca. Otros que, por cerca que estemos, cada vez se vive más. Teóricamente estamos llegando al límite, pero por lo visto todavía no hemos llegado.

En ese sentido, ¿son las enfermedades asociadas al envejecimiento un ‘precio a pagar’ por vivir tanto?

[Resopla].

No está de acuerdo

No. Cuando un animal envejece tiene todo tipo de enfermedades: los perros sufren alzhéimer y patologías cardiovasculares. También los gatos, caballos y las especies que viven en zoológicos. La principal característica de estar envejecido, para todos los animales, es tener muchas enfermedades. No hay un precio a pagar: si se retrasa el envejecimiento, se retrasan las enfermedades asociadas a él.

Pero es verdad que la incidencia de enfermedades como el alzhéimer ha aumentado…

Sí, porque tarda muchos años en aparecer. Estaba oculta: cuando la esperanza de vida era de cuarenta o cincuenta años a nadie le daba tiempo de llegar al punto de desarrollar alzhéimer. Sí, gracias a que se vive más se ha puesto de manifiesto una enfermedad que antes era minoritaria y ahora es muy común. Hay quien dice que cuando la curemos aparecerá otra. Seguro. Y yo digo: ¿dónde está el problema? ¿Dónde está el problema de que llegues a los cien años y aparezca otra enfermedad? Ya la estudiaremos.

¿Qué nos recomienda para llegar más tarde y mejor a ese envejecimiento?

Hay tres cosas que se han demostrado una y otra vez que están asociadas a tener menos enfermedades y un envejecimiento más saludable: tener una dieta moderada, hacer ejercicio moderado y tener una vida social rica; es decir, estar feliz y contento.

Como investigador que está al día de los últimos descubrimientos científicos, ¿hay algo más que usted haga?

Yo lo intento cumplir [ríe], pero no tomo pastillas ni nada.

¿Cómo moriremos cuando ya no muramos de cáncer?

Las enfermedades cardiovasculares son ya una causa importante de muerte, y las neurodegenerativas lo serán conforme vivamos más. Piensa que las demencias empiezan a partir de los 70 años. Hoy no es raro tener algún tipo de demencia senil, y cuando todo el mundo alcance esa edad…

¿Qué podemos hacer para evitar las enfermedades neurodegenerativas?

La gente con una vida activa tiene una incidencia algo menor de este tipo de enfermedades. Tener amistades, familia, ir al trabajo… En definitiva, no estar en casa sentado.

¿Cuál es el gran reto al que se enfrenta ahora el campo de la senescencia?

Entender cómo las células senescentes se esconden del sistema inmune. Si entendiéramos eso podríamos reactivar el sistema inmune para que las mate.

¿Cree que estas enfermedades se pueden curar?

[Piensa un rato] No lo sé. Con ratones se curan, pero las enfermedades que estudiamos en ellos están en un grado muy leve. En humanos todas ellas tardan mucho más en manifestarse y se desarrollan mucho más. Cuando una persona tiene fibrosis pulmonar, está en un estado muy avanzado. No sé si alcanzado ese punto se puede revertir. La respuesta es que no lo sé. Desde luego, cuanto antes se trata una enfermedad más probabilidades hay de que se pueda revertir.

¿Cómo cambió el descubrimiento de p16 la forma en la que se entendía e investigaba el cáncer?

P16 nos llevó a la senescencia, y la senescencia al envejecimiento. Es un gen protector del cáncer muy importante, pero no es el único. Complementó el conocimiento, pero tampoco quiero darle más importancia de la que tiene. A veces atribuimos inteligencia y personalidad a los genes. Estos responden a un daño para proteger, pero no saben si ese daño va a producir luego alzhéimer o cáncer. Responden, protegen y ya está. Por eso están implicados en muchas enfermedades, porque si no funcionan se producen los daños que las causan.

julio 12/2020 (SINC)

El principal desafío para probar los medicamentos contra el alzhéimer en los ensayos clínicos es que los participantes deben tener síntomas. Pero una vez que las personas tienen síntomas, generalmente es demasiado tarde para que los tratamientos tengan un efecto significativo, ya que muchas células cerebrales ya han muerto.

La única forma actual de probar posibles tratamientos preventivos es identificando a los participantes que tienen un mayor riesgo de desarrollar alzhéimer y ver si los tratamientos previenen la aparición de su enfermedad. Esto incluye a las personas con síndrome de Down (SD) que tienen alrededor del 70 por ciento de posibilidades de desarrollar alzhéimer durante su vida. Esto se debe a que el cromosoma 21 adicional que llevan incluye el gen de la proteína precursora amiloide que causa el alzhéimer temprano cuando se sobre dosifica o muta.

En el estudio, publicado en la revista del grupo Nature Molecular Psychiatry, los investigadores recolectaron células ciliadas de personas con SD y las reprogramaron para que se convirtieran en células madre, que luego fueron dirigidas a convertirse en células cerebrales en un plato.

En estas células similares al cerebro, los investigadores vieron que la patología similar al alzhéimer se desarrollaba rápidamente, incluido el trío distintivo de signos de progresión del alzhéimer: lesiones similares a la placa amiloide, muerte neuronal progresiva y acumulaciones anormales de una proteína llamada tau dentro de las neuronas.

El investigador principal, el profesor Dean Nizetic de la Universidad Queen Mary de Londres, asegura que este trabajo representa un logro notable, ya que este es el primer sistema basado en células que tiene el trío completo de patologías de Alzheimer, sin ninguna sobreexpresión artificial de genes y abre la posibilidad de detectar nuevos medicamentos destinados a retrasar o incluso prevenir el Alzheimer antes de que comience la muerte neuronal.

Los investigadores demostraron que el sistema podría usarse como una plataforma temprana de prueba preventiva de drogas. Tomaron dos medicamentos diferentes que se sabe que inhiben la producción de beta-amiloide, los probaron en estas células cerebrales y, en seis semanas, demostraron que evitaban la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

Aunque estos dos medicamentos en particular han fallado en los ensayos clínicos por otras razones y, por lo tanto, no son tratamientos adecuados para la enfermedad de Alzheimer, el equipo demostró la prueba de principio de que el sistema se puede usar en cualquier compuesto farmacológico, y en seis semanas muestra si tiene potencial para una mayor investigación.

El equipo también encontró pruebas de la existencia de un gen supresor de alzhéimer que funciona naturalmente (gen BACE2). Actuando de manera similar a los genes supresores de tumores en el cáncer, el aumento de la actividad de este gen contribuye a la prevención / desaceleración de la enfermedad de Alzheimer en el tejido cerebral humano, y podría en el futuro usarse como un biomarcador para determinar el riesgo de las personas de desarrollar la enfermedad o como un nuevo enfoque terapéutico al impulsar su acción.

El profesor Dean Nizetic explica que, aunque todavía es temprano, el sistema plantea una posibilidad teórica para un mayor desarrollo como una herramienta para predecir quién podría desarrollar alzhéimer. El mismo proceso de células madre podría usarse en los folículos pilosos de cualquiera, cuyas células cerebrales resultantes puede o no desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el plato.

La idea sería detectar a las personas con mayor riesgo de enfermedad temprana en un sistema basado en células, antes de que comience en el cerebro de una persona, y permitir las posibilidades de prevención preventiva individualizada intervenciones. Todavía estamos muy lejos de alcanzar este objetivo, admite.

El coautor, el profesor John Hardy, de UCL, entiende, no obstante, que ahora está disponible el potencial para desarrollar un nuevo modelo humano de la enfermedad que sería un gran paso adelante.

Los descubrimientos de este estudio dependieron de las contribuciones de personas con SD que aceptaron amablemente participar en este estudio, cuyos resultados podrían ser beneficiosos para las personas con y sin SD para prevenir el alzhéimer. La Asociación del Síndrome de Down de Reino Unido, brindó apoyo y ayuda esenciales para el reclutamiento de los participantes en el estudio.

Carol Boys, directora ejecutiva de la Asociación del Síndrome de Down, reconoce que se trata de unos resultados emocionantes de un grupo extremadamente eminente de investigadores y otro pequeño paso hacia una posible intervención y tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

julio 11/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Investigaciones anteriores han relacionado niveles anormalmente altos de hierro en el cerebro con la Enfermedad de Alzheimer. La deposición de hierro se correlaciona con la beta amiloide, una proteína que se agrupa en el cerebro de las personas con alzhéimer para formar placas que se acumulan entre las neuronas e interrumpen la función celular.

También se han encontrado asociaciones entre el hierro y los ovillos neurofibrilares, acumulaciones anormales de una proteína llamada tau que se acumula dentro de las neuronas. Estos enredos bloquean el sistema de transporte de la neurona, lo que perjudica la comunicación entre las neuronas.

Se sabe que las estructuras de materia gris profunda de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer contienen mayores concentraciones de hierro en el cerebro. Se sabe menos sobre el neocórtex, la capa externa del cerebro profundamente surcada que está involucrada con el lenguaje, el pensamiento consciente y otras funciones importantes.

El neocórtex es difícil de evaluar mediante resonancia magnética, ya que la anatomía del área hace que la resonancia magnética sea propensa a distorsiones, desintegraciones de señales y artefactos.

La mejor solución para minimizar estos artefactos sería usar escáneres de resolución ultraalta, explica el coautor del estudio, Reinhold Schmidt, profesor de Neurología y presidente del Departamento de Neurología de la Universidad de Medicina de Graz, en Austria. Sin embargo, en el entorno clínico, el tiempo de exploración es un factor limitante y hay que encontrar un compromiso.

Para el nuevo estudio, el doctor Schmidt y sus colegas desarrollaron un enfoque utilizando un escáner de resonancia magnética 3D que permitió la mejor compensación entre la resolución y el tiempo de exploración, junto con el procesamiento posterior para corregir la influencia de las distorsiones.

Utilizaron el sistema de resonancia magnética para investigar los niveles basales de hierro cerebral en 100 personas con Enfermedad de Alzheimer y 100 controles sanos. De los 100 participantes con alzhéimer, 56 se sometieron a pruebas neuropsicológicas y resonancia magnética cerebral posteriores con un seguimiento medio de 17 meses.

La técnica permitió a los investigadores crear un mapa de hierro cerebral, determinando los niveles de hierro en partes del cerebro como los lóbulos temporales, o las áreas del cerebro que se encuentran debajo de las sienes, y los lóbulos occipitales en la parte posterior de la cabeza.

julio 03/2020 (Europa Press) . Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Las personas que padecen síndrome metabólico, que incluye diabetes tipo 2, presión arterial alta, colesterol alto y obesidad, tienen un endurecimiento de los vasos sanguíneos que los pone en mayor riesgo de un ataque cardíaco o un derrame cerebral.

En un avance, los científicos de la Universidad de Leeds y la Universidad de Dundee, en Reino Unido, han descubierto un mecanismo clave que desencadena cambios en los vasos sanguíneos, que eventualmente pueden conducir a enfermedades cardiovasculares.

Comienza cuando las personas comienzan a producir en exceso una enzima llamada BACE1 que a su vez crea una proteína llamada beta amiloide. Los niveles elevados de beta amiloide están asociados con daños en el revestimiento de la superficie de los vasos sanguíneos, el endotelio. Esto interrumpe el funcionamiento normal de los vasos sanguíneos que conduce a la hipertensión arterial y la aterosclerosis, la acumulación de placa a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos.

Eddie Johnston, investigador de Diabetes UK, recuerda que las personas que viven con diabetes tienen un mayor riesgo de ataques cardíacos o derrames cerebrales, pero aún no sabemos exactamente por qué. La nueva investigación ayuda a arrojar luz sobre la conexión, destaca.

Si la enzima BACE1 es responsable de este mayor riesgo, representa un objetivo prometedor para nuevos tratamientos, lo que podría ayudar a las personas con diabetes a vivir vidas más largas y saludables, añade.

Los hallazgos son la culminación de ocho años de investigación, que comenzaron en Dundee y luego se expandieron a Leeds e involucraron estudios en humanos y animales.

Las investigaciones en animales analizaron el efecto de un compuesto experimental llamado M-3, que detiene las acciones de BACE1. En estudios en ratones obesos o con diabetes, se demostró que no solo detiene la enfermedad en los vasos sanguíneos, sino que la revierte.

El doctor Paul Meakin, miembro académico de la Universidad del Instituto de Medicina Cardiovascular y Metabólica de Leeds y autor principal del artículo, señala que ‘los efectos terapéuticos del compuesto experimental fueron marcados, y se revirtió la progresión de la enfermedad en los vasos sanguíneos gravemente dañados’.

A veces, en la ciencia, se miran los datos que se producen y hay indicios de algo allí, pero los efectos que observamos fueron dramáticos, agrega. Y lo más emocionante es que hay medicamentos que pueden dirigirse a la enzima BACE1.

Abre la posibilidad de que los científicos puedan desarrollar un medicamento que inhiba las acciones de BACE1, con la evidencia que sugiere que no solo puede detener el progreso de la enfermedad en los vasos sanguíneos, sino que podría revertirlo, apostilla.

BACE1 ha captado anteriormente la atención de la industria farmacéutica debido a su papel en el desarrollo de otra enfermedad importante, la enfermedad de Alzheimer, ya que está directamente relacionado con el desarrollo de placas beta amiloides que se encuentran en los cerebros de las personas que murieron con la afección.

Las compañías farmacéuticas han comenzado a desarrollar inhibidores de BACE1 que hasta ahora, han sido ineficaces para combatir el alzhéimer.

Mike Ashford, profesor de neurociencia en la Universidad de Dundee, supervisó la investigación que acaba de publicarse y destaca que este trabajo demuestra que un proceso biológico anormal temprano, que está fuertemente relacionado con la enfermedad de Alzheimer, puede ser responsable de la enfermedad vascular y la hipertensión en personas con obesidad y diabetes.

Estos hallazgos sugieren la posibilidad emocionante de que los medicamentos existentes que desafortunadamente no hayan mostrado ningún beneficio en los ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer, se puedan usar para tratar la enfermedad vascular en este grupo de personas, añade.

El profesor Jeremy Pearson, director médico asociado de la Fundación Británica del Corazón, recuerda que el daño a los vasos sanguíneos causado por la diabetes acelera y empeora las enfermedades circulatorias y cardíacas. Estos hallazgos identifican una nueva vía dañina que ya está dirigida por un medicamento en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, añade.

julio 03/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La retina es uno de los biomarcadores más prometedores en el diagnóstico precoz del alzhéimer. Al analizar las capas de este tejido de familiares de pacientes, los cuales no presentaban pérdidas de memoria pero sí alto riesgo genético, investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), han hallado cambios de grosor en la mácula, la zona central. La investigación, publicada en Journal of Clinical Medicine, supone un gran avance en uno de los mayores retos de las enfermedades neurodegenerativas: el diagnóstico precoz.

Los primeros cambios en la retina se producen muy pronto en alzhéimer; la zona macular es la más afectada, una región especializada en la visión del detalle y del color

“Este estudio confirma que los primeros cambios en la retina, que es una proyección del cerebro, se producen muy pronto en alzhéimer, siendo la zona macular la más afectada, que además es una región especializada en la visión del detalle y del color” destaca José M. Ramírez, catedrático de Oftalmología de la UCM y director del Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo (IIORC).

La novedad de este trabajo radica en que es la primera vez que se analiza la retina, capa por capa, de familiares de pacientes con esta patología que no presentan ningún problema de memoria. Para ello, “se realizó una cuidada selección, buscando que no presentaran ninguna enfermedad o alteración ocular que pudiera haber enmascarado los resultados”, añade Ramírez.

En el estudio participan también el Instituto de Salud Carlos III, el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, el Hospital Clínico Universitario San Carlos, el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos, OFTARED‐ISCIII y el CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas.

Haz de luz para barrer la retina

El trabajo, llevado a cabo durante los últimos 3 años con la participación de 64 personas, 35 de ellos familiares de pacientes con alzhéimer con mutación en el gen ApoE, lo que les hace estar en riesgo de desarrollar la enfermedad.

Inés López Cuenca, investigadora del IIORC, explica que la herramienta empleada fue la tomografía de coherencia óptica (OCT) cuya gran definición ha permitido observar adelgazamientos significativos en diversas capas de alrededor de 7 micras, cambios muy pequeños pero importantes.

Los investigadores han observado adelgazamientos significativos en diversas capas de la retina de alrededor de 7 micras, cambios muy pequeños pero importantes

Mediante un haz de luz, en pocos segundos y sin necesitar apenas la colaboración del participante, es capaz de barrer la retina. Es una prueba en la que únicamente se requiere poner una gota para dilatar la pupila y cuyo coste es bajo en comparación con otras técnicas de imagen como son la resonancia magnética o el TAC.

“Conocer qué ocurre en estos familiares, quienes aún no han desarrollado ninguna pérdida de memoria, nos da una información muy valiosa para valorar el riesgo o evolución de esta patología, así como para la realización de ensayos clínicos de fármacos que modifiquen o frenen su avance tanto en fases preclínicas como prodrómicas”, valora López Cuenca.

 junio 30/2020 (SINC)

Referencia:

López-Cuenca I, de Hoz R, Salobrar-García E, et al. Macular Thickness Decrease in Asymptomatic Subjects at High Genetic Risk of Developing Alzheimer’s Disease: An OCT Study. J Clin Med. 2020;9(6): E1728. 2020 Jun 3. doi:10.3390/jcm9061728.

La apolipoproteína E (ApoE) es una especie de servicio de entrega a domicilio para el cerebro humano. Suministra a las neuronas importantes nutrientes, incluyendo los ácidos grasos poliinsaturados, que son los bloques de construcción de las membranas que rodean a las neuronas. Además, ciertos ácidos grasos insaturados se convierten en los llamados endocannabinoides.

Son moléculas endógenas de señalización que regulan numerosas funciones del sistema nervioso, como la memoria, pero también el control de la respuesta inmunológica, protegiendo así el cerebro de la inflamación.

La carga de ApoE llega a las neuronas a través de un receptor de membrana llamado sortilina. En un proceso conocido como endocitosis, la sortilina se une a la ApoE y la transporta al interior de la neurona a través de invaginaciones de la membrana celular. La interacción de la ApoE y la sortilina tiene un gran impacto en la salud cerebral: Si no llegan suficientes ácidos grasos poliinsaturados a las células grises, empiezan a desgastarse y se vuelven susceptibles a las respuestas inflamatorias.

Pero no toda la ApoE es igual. Hay tres variantes de genes en los humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. No difieren en su función de transporte de lípidos. La capacidad de unirse a la sortilina es también la misma en todas las variantes. Sin embargo, las personas que portan la variante E4 tienen un riesgo doce veces mayor de desarrollar alzhéimer que las que tienen la forma E3. Alrededor del 15 por ciento de las personas son portadoras de ApoE4.

El estudio, publicado en Alzheimer‘s & Dementia Journal, encontró que en la variante E3, la endocitosis funciona sin problemas: la sortilina se une a la ApoE3 cargada de lípidos. Después de depositar su carga en el interior de las neuronas, la sortilina vuelve a la superficie de la célula para unirse a la nueva ApoE. Este proceso se repite muchas veces por hora, suministrando así a las neuronas cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales.

Sin embargo, se detiene cuando la ApoE4 está involucrada. Si la sortilina se une a la ApoE4 y la transporta al interior de la neurona, el receptor se agrupa en el interior de la célula. Es incapaz de volver a la superficie de la célula, y el proceso de endocitosis se detiene. Finalmente, cada vez se absorben menos ácidos grasos, las células grises no pueden protegerse y se inflaman. Como resultado, son susceptibles a la muerte celular a medida que el proceso de envejecimiento se establece y eventualmente mueren. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar demencia de alzhéimer aumenta dramáticamente.

Utilizamos un modelo de ratón personalizado para simular el metabolismo de los lípidos humanos, explica el líder del trabajo, Thomas Willnow. Su equipo lo logró mediante la cría de ratones transgénicos que producen variantes humanas de ApoE, ya sea ApoE3 o ApoE4.

Los investigadores estudiaron entonces la composición lipídica de los cerebros de los ratones utilizando la espectrometría de masas, una técnica para analizar átomos y moléculas. Encontraron que la composición lipídica era saludable en el cerebro de los ratones con ApoE3 con niveles adecuados de ácidos grasos insaturados y endocannabinoides. Por el contrario, las células cerebrales de los ratones con ApoE4 no recibieron suficientes lípidos. Bajo el microscopio, los investigadores vieron que en los ratones con ApoE4 las vesículas de membrana que normalmente traen sortilina desde el interior de la célula a la superficie celular se habían quedado atascadas dentro de la neurona – una señal de que la ApoE4 había causado que el receptor se agrupara.

Este hallazgo puede proporcionar la base para una nueva estrategia para tratar el alzhéimer, apunta Willnow. Las personas con la variante E4 podrían ser tratadas con un agente que evite que la ApoE4 provoque la aglomeración del receptor de la sortilina. Tales agentes ya están siendo probados en cultivos de neuronas.

junio 29/2020 (Europa Press) -Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.