Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Barcelona (UB), ha descrito por primera vez la estructura en 3D de las uniones entre diferentes tipos de ADN, un logro que proporciona nueva información sobre unas regiones del genoma que podrían convertirse en dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.

Los resultados, publicados en el último número de la revista Journal of the American Chemical Society, se han obtenido empleando los espectrómetros de alto campo del Laboratorio de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear Manuel Rico, una Infraestructura Científica y Técnica Singular (ICTS) del CSIC.

El material genético normalmente presenta una forma de doble hélice, pero también puede formar otras configuraciones mucho más inusuales como la i-ADN, que consta de cuatro cadenas.

La disposición que la molécula de ADN adopta normalmente es la de la doble hélice, también llamada dúplex o B-ADN, que consiste en dos hebras que se enrollan un alrededor de la otra como en una escalera de caracol. Sin embargo, el ADN puede formar otras configuraciones mucho más inusuales, en las que pueden asociarse tres o, incluso, cuatro cadenas.

En esta investigación, los científicos se han centrado en una de estas formas exóticas: el i-ADN o i-motif, que consta de cuatro cadenas de ADN y que se forma en regiones del genoma ricas en citosina, un compuesto químico usado por las células para elaborar los elementos fundamentales del material genético y el ácido ribonucleico (ARN).

Muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

Si el ADN es normalmente una doble hélice (B-ADN) y es capaz de formar localmente una configuración diferente, los científicos se plantearon que debían existir interfases o regiones de unión entre los distintos tipos de disposición molecular.

“No conocemos bien la función de estas estructuras no canónicas en la célula, pero pensamos que se forman de manera transitoria cuando las dos hebras de la doble hélice se separan durante procesos celulares como la replicación o la transcripción. Este trabajo describe la primera estructura observada hasta ahora de una unión entre una región de B-ADN y otra de i-ADN”, subraya Carlos González, investigador del CSIC en el Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR-CSIC) y uno de los autores del trabajo.

Diana farmacéutica

El ADN es una diana farmacéutica ­—el lugar donde un medicamento ejerce su acción— clave en numerosos campos. En concreto, muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

La comunidad científica busca desarrollar mejores medicamentos antitumorales que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma

Durante mucho tiempo se ha tratado de desarrollar mejores medicamentos antitumorales mediante la búsqueda de compuestos que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma, lo que reduciría los efectos secundarios para los pacientes.

“Aunque se ha avanzado en este objetivo, conseguir compuestos selectivos tropieza con la dificultad de que la doble hélice canónica es muy regular. En cambio, las formas exóticas y sus uniones abren la posibilidad de desarrollar compuestos más selectivos que den lugar a menos efectos secundarios”, destaca el investigador del CSIC.

agosto 26/2021 (SINC)

Referencia: 

Serrano-Chacón et al. “The structure of i-motif/duplex junctions at neutral pH”. Journal of the American Chemical Society.

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Science Signaling, proponen la fosforilación del factor de elongación como un mecanismo que coordina la traducción y la dinámica de la actina durante la remodelación de las espinas dendríticas, que median la mayoría de eventos de transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos.

“Nos propusimos comprender la relevancia fisiológica de la fosforilación del factor eEF1A2, una proteína clave para la síntesis de proteínas, en la plasticidad sináptica”, explica Carmen Gallego, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). La fosforilación de proteínas es un mecanismo utilizado por los sistemas biológicos para alterar la estructura de las proteínas y, por tanto, su función.

“En las neuronas del hipocampo de ratón observamos que la fosforilación inducida por receptores de glutamato del factor de elongación eEF1A2 produce la disociación tanto de su activador -inhibiendo transitoriamente la síntesis de proteínas- como de la actina -facilitando la movilidad de la actina y la remodelación estructural-”, apunta Gallego. “Creemos que la fosforilación de eEF1A2 tiene un papel fundamental en la regulación de la traducción en la plasticidad estructural que tiene lugar en las espinas dendríticas”, añade.

Las alteraciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples enfermedades neurológicas, como el autismo o la enfermedad de Alzheimer. “Este estudio nos ayuda a entender mejor cómo funcionan nuestras neuronas y cómo se produce el proceso de plasticidad sináptica. Además, nos proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los circuitos neuronales”, apunta la científica.

Los resultados, que son fruto de la aplicación de técnicas de ingeniería genética, fosfoproteómica y microscopía confocal, pueden revelar, según los investigadores, nuevos objetivos y vías de intervención terapéutica en diferentes trastornos neurológicos.

julo 27/2021 (Dicyt)

El intestino humano está formado por más de 40 m2 de tejido, con multitud de pliegues en su superficie interna que recuerdan a valles y cimas montañosas, para conseguir, entre otros objetivos, aumentar la absorción de los nutrientes.

Este órgano tiene la particularidad de estar en constante renovación, lo que implica que aproximadamente cada 5 días se renuevan todas las células de su pared interna para garantizar el correcto funcionamiento intestinal.

Hasta ahora se sabía que esta renovación era posible gracias a las células madre que se encuentran protegidas en las llamadas criptas o valles intestinales, y que dan lugar a nuevas células diferenciadas. Sin embargo, el proceso que lleva a la forma cóncava de las criptas y a la migración de las nuevas células hacia las cimas intestinales, hasta ahora resultaba desconocido.

Experimentos con organoides o mini intestinos de laboratorio y modelos 3D han permitido descifrar cómo se pliegan los valles intestinales y ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas

Ahora, científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en colaboración con otros del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), las universidades de Barcelona y Politécnica de Cataluña y el Instituto Curie en París, han descifrado el mecanismo por el cual las criptas adoptan y mantienen su forma cóncava, y cómo ocurre el movimiento de migración de las células hacia las cimas, sin que el intestino pierda su característica forma de pliegues.

Para realizar el trabajo se han combinado modelización por ordenador con experimentos con organoides intestinales de células de ratones, y los resultados, publicados en la revista Nature Cell Biology, muestran que ese proceso es posible gracias a las fuerzas mecánicas ejercidas por las células.

Mini intestinos con células de ratón

Los autores han utilizado células madre de ratón y combinado técnicas de bioingeniería y mecano, biología para desarrollar mini intestinos, organoides que reproducen la estructura tridimensional de valles y cimas recapitulando las funciones del tejido in vivo.

Las tecnologías de microscopia, desarrolladas en el mismo grupo, han permitido por primera vez realizar experimentos en alta resolución y obtener mapas en 3D mostrando las fuerzas ejercidas por cada célula.

Además, con este modelo in vitro los investigadores han demostrado que el movimiento de las nuevas células hacia la cima también está controlado por fuerzas mecánicas ejercidas por las propias células. En concreto, por el citoesqueleto, una red de filamentos que determina y mantiene la forma celular.

“Con este sistema hemos descubierto que la cripta es cóncava porque las células tienen más tensión en su superficie superior que en la inferior, lo que hace que adopten una forma cónica. Cuando eso ocurre en varias células unas al lado de otras, el resultado es que el tejido se dobla, dando lugar a un relieve de valles y cimas”, explicar el coautor Carlos Pérez-González.

Por su parte, otro de los autores, Gerardo Ceada, destaca: “Al contrario de lo que se creía hasta ahora, hemos podido determinar que no son las células de la cripta intestinal que empujan las nuevas hacia arriba, sino que son las células de la cima las que tiran de las nuevas para que suban, algo como un alpinista que ayuda otro a subir tirando de él”.

Aplicaciones para conocer y tratar mejor enfermedades

El nuevo modelo de mini intestino permitirá estudiar, en condiciones reproducibles y reales, enfermedades como el cáncer, la celiaquía o la colitis, en que hay un descontrol en la multiplicación de las células madre o una desestructuración de los pliegues.

Por otra parte, los organoides de intestino también se pueden fabricar con células humanas y ser utilizados para el desarrollo de nuevos fármacos o en el estudio de la microbiota intestinal.

Además de becar a Ceada para realizar su doctorado en el IBEC, la Fundación”la Caixa” ha apoyado una parte importante de este estudio en el marco del programa CaixaResearch.

Los coautores Xavier Trepat (profesor de Investigación ICREA en el IBEC), Gerardo Ceada (becado por CaixaResearch para realizar su doctorado en el IBEC) y Marino Arroyo (profesor de la UPC, investigador asociado al IBEC y miembro del CIMNE, encargado de la modelización por ordenador).

junio 27/2021 (SINC)

Referencia:

Pér.ez-González C,  Ceada G., Greco F., Matejčić M., Gómez-González M., Castro N., Menendez A., Kale S., Krndija D., Clark A.G., Ram Gannavarapu V., Álvarez-Varela A., Roca-Cusachs P., Batlle E., Matic Vignjevic D., Arroyo M. and Trepat X.. “Mechanical compartmentalization of the intestinal organoid enables crypt folding and collective cell migration”. Nature Cell Biology, 2021.

La investigación, publicada en Nature Communications, describe la organización 3D del genoma en células germinales de poblaciones salvajes de ratón doméstico (Mus musculus domesticus) con reordenamientos cromosómicos, alteraciones del genoma que cambian la estructura de los cromosomas.

El trabajo supone un avance significativo en el estudio de los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides).

Los organismos con reproducción sexual generan gametos haploides -con un solo juego de cromosomas- a través de dos divisiones celulares consecutivas precedidas de una sola ronda de replicación del genoma. Durante este proceso (denominado meiosis) el genoma se organiza de forma regulada para permitir la recombinación, un mecanismo fundamental que mantiene la diversidad genética de los organismos mediante el intercambio entre cromosomas homólogos de los progenitores, permitiendo al mismo tiempo que los cromosomas resultantes se transmitan de forma íntegra, sin alteraciones estructurales y/o numéricas, a la siguiente generación.

«Nuestro trabajo muestra que tanto la dinámica de la organización del genoma durante la formación de gametos como la recombinación se ven afectadas por la presencia de reordenamientos cromosómicos» explica Aurora Ruiz-Herrera, profesora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB, y responsable del estudio. «Hemos detectado que estos reordenamientos afectan a la disposición de los cromosomas dentro del núcleo de las células germinales, alterando el patrón de apareamiento entre cromosomas homólogos y la recombinación meiótica. Son resultados que abren nuevas vías de investigación sobre los mecanismos genéticos responsables de la infertilidad».

«Los resultados evidencian la importancia del contexto genómico tridimensional en el que ocurre la recombinación, donde factores como los reordenamientos moldean a la próxima generación de una especie», explica Covadonga Vara, investigadora del grupo coordinado por Aurora Ruiz-Herrera y coautora del trabajo.

Determinar los mecanismos que generan y regulan la estructura y función del genoma durante la formación de los gametos es fundamental, ya que la desregulación de este proceso puede provocar enfermedades como la infertilidad y la alteración del número de cromosomas, como la trisomía 21, señalan las investigadoras.

mayo 31/2021 (Dicyt)

Referencia:

Vara, C., Paytuví-Gallart, A., Cuartero, Y. et al. The impact of chromosomal fusions on 3D genome folding and recombination in the germ line. Nat Commun 12, 2981 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23270-1

Los cerebros de los humanos modernos y de los grandes simios difieren en tamaño, forma y organización cortical. Esto es evidente, sobre todo, en las áreas del lóbulo frontal que participan en tareas cognitivas complejas características de los comportamientos humanos, como la cognición social, el uso de herramientas y el lenguaje.

El momento en que surgieron dichas diferencias durante la evolución humana sigue siendo objeto de debate, debido a que para conocer la evolución del cerebro en las primeras especies de homínidos se necesitan vestigios fósiles, y los tejidos cerebrales rara vez se fosilizan.

Un estudio liderado por la Universidad de Zúrich (Suiza) apunta ahora que los primeros humanos desarrollaron una organización cerebral moderna, similar a la de los humanos actuales, después de la primera dispersión africana.

“Muchos científicos han asumido tradicionalmente que un cerebro similar al humano surgió más o menos al mismo tiempo que el género Homo. El hecho de que el cráneo de los primeros Homo no fuera tan desarrollado como se pensaba nos hace comprender que la evolución de nuestro cerebro fue bastante más compleja y pasó por varias etapas”, dice a SINC Marcia Ponce de León, investigadora de la Universidad de Zúrich que lidera el estudio.

Según el análisis de los cráneos de los primeros Homo de África y Asia occidental hallados en el yacimento de Dmanisi (Georgia), su cerebro conserva una organización primitiva del lóbulo frontal, similar a la de los grandes simios. En cambio, los Homo africanos de hace menos de 1,5 millones de años, así como todos los Homo erectus del sudeste asiático, presentan una mayor organización cerebral.

“Los primeros Homo tenían cerebros ancestrales similares a los de los australopitecinos y simios antropomorfos, pero este cerebro era capaz de realizar hazañas sorprendentes: la migración de África a Eurasia, la producción y uso de diversas herramientas, la explotación de fuentes de alimentación animal (consumían carne) y el cuidado de los miembros del grupo que lo necesitaban”, continúa la científica.

Una evolución de hace entre 1,7 y 1,5 millones de años

Los cráneos analizados para este estudio pertenecen al grupo de Homo erectus. “Creemos que lo más adecuado es utilizar únicamente este término, simplemente porque otras clasificaciones (H. habilis, H. ergaster, H. rudolfensis) han sido difíciles de aplicar de forma coherente al registro fósil. Hay tantas atribuciones de fósiles individuales a estas categorías como investigadores que se ocupan de este tema”, añade.

Los científicos pudieron constatar que un cerebro similar al de los humanos modernos evolucionó en el periodo entre 1,7 y 1,5 millones de años. «Las pruebas fósiles actuales sugieren que esto ocurrió en África”, asegura la experta.

Los homínidos con cerebros similares al humano moderno también aparecen en el sudeste asiático poco después de 1,5 millones de años, lo que apunta a una segunda dispersión desde África alrededor de esta fecha.

“Hemos demostrado que las áreas cerebrales de los lóbulos frontales relacionadas con estas funciones incrementaron su tamaño en este periodo”, subraya.

Por tanto, este estudio indica que la reorganización cerebral moderna similar a la humana actual no era un rasgo necesario para el género Homo, ni un requisito previo para sus primeras dispersiones en Europa y Asia.

abril 17/2021 (SINC)

Referencia:

M.S. Ponce de León et al. «The primitive brain of early Homo». Science.

El estudio, realizado en roedores, ha sido publicado en la revista Science Advances.

Estos astrocitos han sido reprogramados mediante un gen maestro, denominado Neurogenina2, que llega a su destino en el cerebro de los ratones de la mano de un virus. Los investigadores también han observado cómo expresan genes propios de sus neuronas hermanas (procedentes de una célula progenitora común) en cada región cerebral concreta, lo que ha hecho posible su reprogramación en un tipo de neurona sensorial específica.

 “Hemos descubierto que genes clásicos de las neuronas también son expresados por los astrocitos, aunque en un nivel menor. Y que hay un código propio de cada región cerebral que comparten los astrocitos y las neuronas, y probablemente también otras células nerviosas. Esto es importante porque abre la posibilidad de recuperar en el futuro circuitos neuronales perdidos en ciegos o sordos congénitos”, explica Guillermina López-Bendito, directora de la Unidad de Neurobiología del Desarrollo del Instituto de Neurociencias, que ha liderado la investigación.

Restaurar los sentidos perdidos

Las dos estructuras cerebrales implicadas en este proceso son el tálamo, que recibe la información del exterior, y la corteza cerebral, que la procesa. Cuando hay una pérdida en la captación de los estímulos sensoriales parte de las neuronas y los circuitos de estas dos regiones del cerebro se pierden o se reducen considerablemente.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas.

No obstante, la función de los astrocitos va más allá: participan también en tareas que antes se creían exclusivas de las neuronas, como el procesamiento, la transferencia y el almacenamiento de información. La capacidad de transformarse en neuronas tras la inducción supone una prueba más de su importante papel.

Reparación espontánea

Otro hallazgo de este trabajo es que las células que se generan en una zona concreta del cerebro, ya sean neuronas u otros tipos de células nerviosas, comparten una firma molecular. Es precisamente la expresión génica específica de cada región compartida con las neuronas la que confiere a los astrocitos la capacidad de convertirse en neuronas de un tipo concreto en determinadas condiciones.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas

“Ahora estamos intentando averiguar si, de forma espontánea, los astrocitos pueden convertirse en neuronas en situaciones concretas. Por ejemplo, cuando provocamos un aumento de astrocitos reactivos”, explica López-Bendito. Los astrocitos reactivos se encargan de proteger a las neuronas cuando se produce un daño, aunque en ocasiones su actuación también puede perjudicarlas si su reacción es muy potente.

El aumento del número de astrocitos reactivos, o astrogliosis, favorece que estas células se vuelvan más maleables o más dóciles. “En esas circunstancias pensamos que, sin necesidad de introducir un gen maestro que guíe la reprogramación, podríamos observar de forma espontánea esa capacidad de los astrocitos para convertirse en neuronas”, señala López-Bendito.

“El proceso de reprogramación de astrocitos a neuronas es factible. Y lo hemos conseguido en estudios tanto in vitro como in vivo en ratones control. Ahora nuestro reto inmediato es hacerlo posible en modelos de ratón con ceguera congénita. Utilizaremos esta misma técnica para reprogramar astrocitos sensoriales y que se conviertan en neuronas visuales que suplan a las que se habían perdido”, concluye la investigadora.

abril 10/2021 (SINC)

Referencia:

Herrero-Navarro et al. ‘Astrocytes and neurons share region-specific transcriptional signatures that confer regional identity to neuronal reprogramming’. Science Advances  07 Apr 2021:Vol. 7, no. 15, eabe8978
DOI: 10.1126/sciadv.abe8978

Este proyecto ha sido financiado por la Generalitat Valenciana con 400 000 euros y es la semilla para un nuevo proyecto impulsado por la Fundación La Caixa con 499 000 euros, a través de la Convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud.

La fibrosis es la sustitución de tejido celular funcional por proteínas de matriz extracelular como el colágeno. Es un proceso que puede darse en cualquier órgano, como el pulmón, el hígado o la piel. Los mecanismos de su producción son comunes y afectan, si se tienen en cuenta todos los órganos, a una de cada cuatro personas en el mundo.

Un problema metabólico

“Las células tubulares son células epiteliales (las que recubren todas las superficies libres del organismo, y revisten el interior de las cavidades, órganos huecos, conductos del cuerpo, mucosas y glándulas) especializadas que presentan microvellosidades dispuestas hacia la luz de un túbulo”, explica el investigador del CSIC Santiago Lamas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM).

 “En el caso del riñón, estas estructuras crean una superficie amplia a través de la cual se lleva a cabo la reabsorción y secreción selectiva de agua, iones y nutrientes orgánicos de un primer filtrado sanguíneo”, añade el investigador. “Se trata de procesos que requieren grandes cantidades de energía y que conducen finalmente a la formación de la orina. Esta organización funcional del riñón en pequeñas unidades de filtración y depuración permite recuperar sustancias útiles y facilitar la eliminación de sustancias nocivas del organismo”, detalla.

Unida a la mejora de la capacidad energética de estas células, los científicos han observado en diferentes modelos experimentales de ratón que existe “una protección significativa” frente al desarrollo de la fibrosis. Lo han comprobado mediante la sobre expresión de una proteína enzimática mitocondrial, Cpt1a, que permite que los ácidos grasos de cadena larga puedan entrar en las mitocondrias.

“El metabolismo de los ácidos grasos dentro de la mitocondria confiere un gran poder bioenergético, al generar una gran cantidad de trifosfato de adenosina o ATP y mantener a las células epiteliales en un estado óptimo para defenderse de la inflamación crónica, origen principal de la fibrosis. En dos cohortes de pacientes con enfermedad renal crónica, pudimos comprobar el acúmulo de metabolitos derivados de unos bajos niveles de Cpt1a”, subraya la investigadora del CSIC Verónica Miguel, autora principal del trabajo.

Aunque no existen activadores específicos de esta enzima, hay fármacos disponibles que permiten mejorar el metabolismo de las células renales, algunos en fase de estudio. La investigadora del CSIC añade: “Un mensaje central de este trabajo es que la fibrosis es también un problema metabólico, quizá esencialmente, y que la modificación del metabolismo es una vía eficaz para combatir esta enfermedad”.

“La prevalencia de la enfermedad renal crónica ha crecido casi un 30 % en los últimos diez años, hasta situarse en casi 1 300 pacientes por millón de poblaciones y es una causa importante de morbilidad y gasto médico y social, ya que requiere tratamiento sustitutivo crónico o trasplante. En un gran número de casos, esta enfermedad es la evolución final de enfermedades donde subyace la fibrosis”, concluye Lamas.

abril 06/2021 (Dicyt)

Referencia:

Miguel V., Tituaña J., Herrero J.I.,Herrero L., Serra D., Cuevas P., Barbas C., Rodríguez Puyol D., Márquez-Expósito L., Ruiz-Ortega M., Castillo C., Sheng X.,  Susztak K., Ruiz-Canela M., Salas-Salvadó J., Martínez González M.A.,  Ortega S., Ramos R., Lamas S.: Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis. The Journal of clinical investigation.Nephrology Free access | 10.1172/JCI140695

 «Esto plantea la posibilidad de que se puedan aprovechar para prevenir trastornos del embarazo», adelanta el autor correspondiente Jan J. Brosens, profesor de obstetricia y ginecología en la Escuela de Medicina de Warwick (WMS).

El revestimiento del útero, o endometrio, es un tejido altamente regenerativo capaz de adoptar diferentes estados fisiológicos durante los años reproductivos. En la segunda mitad del ciclo menstrual, cuando los niveles de progesterona son altos, el endometrio comienza a remodelar intensamente, anunciando el inicio de una breve ventana durante la cual un embrión puede implantarse.

El embarazo depende de esta transformación, un proceso llamado decidua, ya que es impulsado por la diferenciación de las células del estroma endometrial en células deciduales especializadas. Estas células imparten la plasticidad necesaria para que el tejido se adapte al rápido crecimiento de un embrión.

«Si bien la magnitud de la remodelación tisular requerida para el embarazo hace que sea probable que las células progenitoras equilibradas y las células precursoras deciduales altamente proliferativas sean críticas para la formación de una interfaz materno-fetal sólida, los mecanismos subyacentes detrás de esto no están claros», apunta Brosens.

El mismo equipo había descrito recientemente la presencia de una población discreta de células mesenquimales altamente proliferativas (hPMC) durante la ventana de implantación. Las células madre mesenquimales / estromales se pueden aislar de la médula ósea, el tejido adiposo y otras fuentes de tejido, y pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células según las condiciones del cultivo en el que se cultivan. En este último estudio, el equipo de investigación se propuso caracterizan estas hPMC.

«Nuestros hallazgos indican que las hPMC se derivan de las células madre derivadas de la médula ósea circulantes y se reclutan en el revestimiento del útero en el momento de la implantación del embrión. Estas células parecen críticas en el embarazo para acomodar la placenta de rápido crecimiento, resalta el doctor Brosens. También encontramos que estas células raras, pero altamente especializadas se agotan en el revestimiento del útero de las mujeres con embarazos recurrentes».

Por su parte, Siobhan Quenby, profesora de obstetricia y consultora honoraria en los hospitales universitarios de Coventry y Warwickshire y la Universidad de Warwick, que formó parte del equipo de investigación, resalta el interés de estos hallazgos.

«Ya hemos demostrado que podemos aumentar estas células altamente proliferativas en el revestimiento del útero antes del embarazo, prosigue. Estos nuevos hallazgos explican por qué estas células altamente proliferativas son tan importantes para la prevención del aborto espontáneo y posiblemente el parto prematuro espontáneo, dos trastornos devastadores del embarazo que afectan muchas mujeres y parejas en todo el mundo».

marzo 26/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Harden S.L., Zhou J., Gharanei S., da-Costa M., Lucas E.S., Cui L., Murakami K., Fang J., Chen Q., , Brosens J.J., and Lee Y.H.: Exometabolomic Analysis of Decidualizing Human Endometrial Stromal and Perivascular Cells. Front. Cell Dev. Biol., 28 January 2021 | https://doi.org/10.3389/fcell.2021.626619

Unos días después de la fecundación del óvulo, este se convierte en un blastocisto. Se trata de un embrión de unos 5 o 6 días de desarrollo que presenta una estructura celular compleja formada por aproximadamente 200 células. Es el primer estadio en el que los tipos de células embrionarias y extraembrionarias son fácilmente detectables. Sus defectos son una de las causas de aborto espontáneo y dos de cada tres de los gemelos monozigóticos se producen durante esta fase.

No obstante, a pesar de los grandes avances en desarrollo embrionario humano de los últimos años, su comprensión se ha visto limitada por la falta de modelos adecuados. Los blastocistos humanos donados a la investigación tras la fecundación in vitro (FIV) han ayudado mucho, pero su disponibilidad y uso son limitados.

Recientemente, se han producido en el laboratorio estructuras similares a blastocistos de ratón, llamadas blastoides, que simulan varios aspectos del desarrollo temprano en ratones. Sin embargo, hasta ahora no se había informado de la generación de blastoides similares a partir de células humanas.

Un primer trabajo, publicado esta semana en la revista Nature y liderado por expertos de la Universidad Monash (Australia), logró reprogramar fibroblastos humanos, el principal tipo de célula que se encuentra en el tejido conectivo, para producir en el laboratorio modelos tridimensionales de blastocisto humano, a los que llamaron iBlastoids (blastoides inducidos).

Los investigadores descubrieron que los iBlastoides forman una estructura que se asemeja a la morfología del blastocisto humano y son capaces de dar lugar a células madre pluripotentes y trofoblásticas (que proveen de nutrientes al embrión y se desarrollan como parte importante de la placenta). También fueron capaces de simular varios aspectos de la fase inicial de implantación.

“Nuestros datos demuestran que los iBlastoides representan un sistema modelo accesible, escalable y manejable que será valioso para muchas aplicaciones en la investigación básica y los enfoques traslacionales. Permitirá realizar estudios de enfermedades tempranas del desarrollo y cribado de tratamientos, y posee un enorme potencial para entender la infertilidad y la pérdida temprana del embarazo”, afirman.

Eso, sí, los autores puntualizan que los iBlastoides no deben considerarse un equivalente a los blastocistos humanos. “Es importante destacar que los modelos de blastoides no pueden recapitular lo que desconocemos sobre el desarrollo preimplantacional humano”, explica Teresa Rayon, científica del Instituto Francis Crick.

“La implantación en blastoides puede ayudar a generar hipótesis que deberán ser validadas en embriones humanos, pero no sustituirán la necesidad de utilizar embriones de pre implantación para resolver algunas de las incógnitas”.

Estos modelos no son embriones

Un segundo estudio independiente, publicado también en Nature y liderado por investigadores de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center (Estados Unidos), revela una estrategia de cultivo tridimensional que permitió generar blastoides humanos a partir de células madre pluripotentes humanas.

Los blastoides humanos se parecían a los blastocistos humanos en su morfología, tamaño, número de células y composición de los distintos linajes celulares. Además, los autores descubrieron el papel de la señalización de la proteína quinasa C, relacionada con el desarrollo embrionario, en la formación de la cavidad blastoide.

A pesar de los buenos resultados, igualmente destacan que los blastoides humanos no son equivalentes a los blastocistos y no pueden dar lugar a un embrión viable.

“Los blastoides humanos facilitarán un análisis preciso de la interacción entre la población de células madre que componen el blastocisto sin necesidad de contar con embriones donados”, indica Rayon. “Además, los blastoides permiten el estudio de mutaciones específicas, moléculas de señalización o procesos morfogenéticos en el blastocisto, y son útiles para modelar la implantación del embrión”.

A pesar de los buenos resultados, igualmente destacan que los blastoides humanos no son equivalentes a los blastocistos y no pueden dar lugar a un embrión viable. Así, aunque estos dos modelos reproducen aspectos clave del desarrollo humano temprano, presentan una serie de diferencias con los embriones humanos reales y, por tanto, no deben considerarse como tales.

Reacciones de los expertos
Según apunta Peter Rugg-Gunn, del Instituto Babraham (Reino Unido), los próximos pasos deberían consistir en optimizar las condiciones para mejorar la eficacia de la formación de las estructuras similares a los blastocistos, actualmente baja: “Solo uno de cada diez intentos tiene éxito, y el ritmo de formación de las estructuras es asíncrono”.

“Para aprovechar el descubrimiento, el proceso deberá ser más controlado y menos variable. También es importante establecer en futuras investigaciones qué aspectos del desarrollo temprano humano son capaces de recapitular las estructuras similares a los blastocistos”, dice.

Está claro que los autores deseaban que su trabajo fuera aprobado por el público antes de cruzar esta línea. Los científicos deberán explicar las limitaciones y beneficios potenciales de esta tecnología, expresa Martín Johnson, profesor de la Universidad de Cambridge.

Por su parte, Martín Johnson, profesor emérito de Ciencias de la Reproducción en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), indica cómo los autores optaron por detener el desarrollo de estos blastoides antes de que pudieran formar una veta primitiva, respetando así la regla de los 14 días que consagra la ley en este país.

“Esto a pesar de que los blastoides no estaban catalogados como embriones humanos y es poco probable, por analogía con los blastoides de ratón de producción comparable, que tengan un potencial de desarrollo pleno. Está claro que los autores deseaban que su trabajo fuera aprobado por el público antes de cruzar esta línea. Los científicos deberán explicar las limitaciones y beneficios potenciales de esta tecnología”, concluye.

marzo 22/2021 (SINC)

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina, ha sido concedido en su decimotercera edición a David Julius, de la Universidad de California en San Francisco, y Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps, en La Jolla, ambos en Estados Unidos, por “identificar los receptores que nos permiten percibir la temperatura, el dolor y la presión”, señala el acta del jurado que prosigue señalando que «la temperatura, el dolor y la presión forman parte de nuestro sentido del tacto, quizás el menos comprendido de los cinco sentidos humanos. Julius y Patapoutian han desvelado las bases moleculares y neuronales para las sensaciones térmicas y mecánicas».

Se trata de una investigación con potenciales implicaciones médicas, porque “arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientos”. De hecho, varios laboratorios farmacéuticos están investigando para identificar moléculas que actúen sobre estos receptores con el objetivo de tratar distintas formas del dolor crónico, por ejemplo, el asociado a procesos inflamatorios, como la artritis.

El jurado ha destacado además el “gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundo”, en palabras de Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London  (Reino Unido) y secretario del jurado. “Aunque todavía no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido».

Gestionar el dolor crónico y la tensión arterial 

A su juicio, entender cómo nuestro cuerpo es capaz de percibir los cambios de temperatura o la presión es conceptualmente tan significativo que sorprende que no lo supiéramos hasta hace tan poco o, mejor dicho, que solo conociéramos la parte del circuito nervioso que procesa esta información, pero no los sensores moleculares que utiliza. «Es uno de esos hallazgos en los que resulta difícil intuir todo el alcance que puede llegar a tener en cuanto a aplicaciones, aunque ya se esté trabajando en algunas, como la gestión del dolor crónico y el control de la presión arterial”.

Como ejemplo de máxima actualidad para entender la importancia de reconocer la ciencia básica, Marín ha añadido: “Pensemos en quienes hace 20 años trabajaban en la biología del ARN. Ni ellos mismos eran entonces conscientes de que darían con la clave de una nueva generación de vacunas como las que se han desarrollado ahora contra la COVID-19”.

Los hallazgos de los galardonados han abierto un área de investigación capaz de cambiar la manera de entender procesos fisiológicos cruciales en el funcionamiento del organismo, de lo que podrían derivarse aplicaciones médicas relevantes.

El nuevo campo, la ‘mecanobiología’, investiga por primera vez el papel de los receptores de presión en el interior del cuerpo, en sistemas como el excretor, para alertar de que la vejiga urinaria está llena, o el circulatorio, para regular la presión en los vasos sanguíneos.

Sensores de sabor y tacto

La primera sorpresa llegó cuando David Julius descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina, el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón,  es también el mismo que detecta el calor. Como señala el acta, Julius “identificó el primer gen que codifica un receptor que actúa como sensor de la temperatura, la proteínaTRPV1, usando la capsaicina. Descubrió que TRPV1 también se activa con las altas temperaturas”. La señal que envía ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.

Julius ha explicado tras conocer el fallo que, aunque “en retrospectiva” la conexión entre picante y alta temperatura parezca “obvia”, en su momento no lo era. Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares del dolor.

Finalmente, identificaron el gen del receptor del ingrediente picante de la guindilla, pero la verdadera sorpresa llegó al preguntarse por la función de esa proteína en humanos. “No podía ser”, ha señalado Julius, “que la tuviéramos únicamente para apreciar la comida picante”.

En células en cultivo descubrieron que el calor también activa el receptor de la capsaicina: “Nos dimos cuenta de que calentar las células provocaba la activación intensa de este receptor. Fue un momento emocionante”, ha recordado el científico galardonado.

A continuación, prosiguieron esta línea de investigación con la búsqueda del receptor del frío. Ya sobre la pista de la relación entre temperatura y determinados sabores, recurrieron al mentol presente en la menta, asociado a la sensación de frescor. En efecto, comprobaron que el receptor para el mentol y la baja temperatura es el mismo, y para asombro de Julius, se parece al de la capsaicina.

“Lo más fascinante de este hallazgo fue que esta molécula es genéticamente muy parecida al receptor activado por la capsaicina de las guindillas y el calor. Por tanto, estos descubrimientos nos revelaron que la naturaleza utiliza una estrategia común que permite a nuestro sistema nervioso detectar cambios en la temperatura a través de una familia de moléculas similares”

Wasabi y dolor inflamatorio

Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: “Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto. Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzante”.

Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero “lo más relevante” de este mecanismo, explica Julius, es que “es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria” y puede servir “para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico”.

Las Piezos; responsables de la presión en la piel y las arterias

El descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian, un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano, con la intención de convertirse en médico, pero que rápidamente se “enamoró de la investigación”, también había empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.

Ambos galardonados, que coincidieron en la Universidad de California en San Francisco durante una estancia postdoctoral de Patapoutian, describieron ayer el inicio de su relación como “de competidores”, pero pronto se convirtieron en “complementarios”, puesto que investigaban receptores distintos.

Patapoutian, explica el acta, “identificó los genes de los receptores que se activan con la tensión”, la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteínas se denominan Piezos y “son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguíneos, así que su importancia para la salud va más allá del sentido del tacto”. “Estos descubrimientos”, señala el acta del premio, “abrieron la puerta a la mecanobiología, un campo de investigación emergente que integra biología, ingeniería y física”.

El punto de partida de la investigación de Patapoutian fue la observación de que el tacto es el único sentido basado en la traducción de una señal física, como la presión, al lenguaje químico que comprende el cuerpo. “Al investigar sobre los nervios que nos hacen sentir el tacto y el dolor, nos dimos cuenta de que hacen algo insólito: son capaces de percibir fuerzas físicas, como las fuerzas mecánicas y como la temperatura. Realmente se sabe muy poco sobre cómo el cuerpo traduce estas señales físicas al lenguaje químico”.

Identificar sensaciones 

Con su grupo, Patapoutian buscó células que, cultivadas en el laboratorio, reaccionaran eléctricamente ante un estímulo físico de presión. Cuando las encontraron, anularon de manera sistemática la expresión de genes candidatos mediante ARN de interferencia hasta que identificaron el receptor. No imaginaban entonces la relación del hallazgo con otros procesos fisiológicos: “Sabíamos que había proteínas implicadas en la percepción del dolor, el tacto, la audición o la presión sanguínea, pero nadie sabía que una sola familia, los receptores que descubrimos, Piezo 1 y Piezo 2, explicaría todos estos procesos”, según Patapoutian.

Tras el hallazgo inicial, se han sucedido los descubrimientos en este campo de investigación. El grupo de Patapoutian ha desvelado la estructura tridimensional de los receptores Piezo, lo que ayuda a entender también su funcionamiento mecánico: son grandes proteínas que entran y salen decenas de veces de la membrana de las células, como si fueran un hilo elástico enhebrado en la membrana, que se estira y encoge. El pasado mes de octubre, una publicación en Nature describía cómo Piezo 2 alerta de que la vejiga urinaria está llena. También es Piezo 2 el que detecta un roce en la piel, una caricia. O, también, el que alerta que la piel está inflamada tras una quemadura solar.

“Piezo 2 está implicado en un tipo específico de dolor”, explica Patapoutian. “Un martillazo tiene poco que ver con este receptor, pero si sufro una quemadura solar y me duele simplemente al tocarme el hombro, sí interviene. Esto puede ser relevante para el tratamiento del dolor neuropático. Creo que los próximos cinco o diez años van a ser muy interesantes para descubrir el potencial médico de estos descubrimientos”.

El potencial de la ‘propiocepción’

El investigador del Instituto Scripps también ha comprobado que estos sensores desempeñan un papel fundamental en la ‘propiocepción’, la capacidad de sentir la posición relativa de las partes del cuerpo, “un sentido al que no prestamos atención porque no lo podemos apagar”, pero del que dependemos plenamente para sostenernos en pie o aprender a caminar.

Patapoutian está convencido, además, de que la mecanobiología desvelará un tipo de comunicación adicional entre las células, lo que podría tener enormes implicaciones para la investigación biomédica: “Hasta ahora hemos entendido la vida como un conjunto de sustancias químicas que hablan entre ellas, a través de la síntesis química, pero creo que cada vez más nos damos cuenta de que la mecanobiología, las fuerzas mecánicas, desempeñan un papel importante, en procesos que van desde la división celular hasta la audición, el tacto y el dolor. Lo que hemos descubierto hasta ahora es importante, pero es solo la punta del iceberg de esta ciencia nueva”.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Nota:

La Fundación BBVA es la marca bajo la cual se presta la fundación del Banco Bilbao Vizcaya Argentaria. Sus orígenes se remontan al año 1988, año en el que es constituida la Fundación del Banco Bilbao Vizcaya, adoptando el nombre de Fundación BBVA en 2001.

Los hallazgos, que se publican en la revista Nature, pueden ayudar a comprender por qué algunos embriones no son viables en las primeras etapas de su desarrollo e impulsar nuevos estudios clínicos para tratar la infertilidad o los abortos espontáneos.

Un embrión es frágil en las primeras horas después de su formación. La rápida división celular y el estrés ambiental los hacen propensos a la acumulación de errores celulares, que a su vez provocan la muerte esporádica de las células madre embrionarias. Se supone que esta es una de las principales causas de problemas del desarrollo de un embrión antes de que pueda implantarse.

Los organismos vivos pueden eliminar células erróneas usando células inmunes que llevan a cabo esta función. Sin embargo, un embrión recién formado todavía no es capaz de crear estas células especializadas. En el desarrollo de animales, no es raro que los embriones produzcan errores celulares durante la división celular rápida, y estos pueden hacer que todo el embrión falle.

Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que hay una respuesta inmunitaria innata que defiende a los frágiles embriones de amenazas como la muerte celular, la inflamación y los agentes infecciosos. Investigaciones recientes han revelado tales respuestas inmunitarias innatas tanto en células madre embrionarias de ratón como en células madre embrionarias humanas. 

Pero hasta ahora, nadie lo había visto en acción en las primeras etapas. Este estudio es el primero en explicar cómo los «recolectores de basura» limpian la blástula sin un sistema inmunitario especializado.

Para averiguar si los embriones pueden eliminar las células que mueren en ausencia de un sistema inmunológico, el equipo científico utilizó microscopia de alta resolución para grabar embriones de pez cebra y ratón, dos modelos que se utilizan para estudiar el desarrollo de vertebrados. Descubrieron que las células epiteliales, que colectivamente forman el primer tejido en la superficie de un embrión, pueden reconocer, ingerir y destruir las células defectuosas.

Tejido protector

Es la primera vez que se ha demostrado que este proceso biológico, conocido como fagocitosis epitelial, elimina errores celulares en los embriones recién formados. “Mucho antes de que se formen sus órganos, una de las primeras tareas que realiza un embrión en desarrollo es crear un tejido protector”, afirma Esteban Hoijman, investigador y coautor del estudio. Y añade que la fagocitosis epitelial es un proceso sorprendentemente eficiente gracias a la presencia de protrusiones en forma de brazos en la superficie de las células epiteliales. “Las células cooperan mecánicamente; al igual que las personas que distribuyen comida alrededor de la mesa del comedor antes de cenar, descubrimos que las células epiteliales empujan a las células defectuosas hacia otras células epiteliales, lo que acelera su eliminación”.

Utilizando imágenes in vivo de cuatro dimensiones de ratones y embriones de pez cebra, los autores muestran dos tipos de ‘brazos‘ epiteliales que parecen engullir y destruir estas células apoptósicas.

La primera protrusión se llama copa fagocítica, y ayuda a recoger y tragar el objetivo apoptótico, un proceso conocido como fagocitosis. Esta estructura no es diferente de lo que se ve en los organismos adultos, donde la fagocitosis epitelial mantiene los órganos y tejidos sanos de la infección y la inflamación. La segunda protuberancia es una estructura previamente no descrita que puede empujar mecánicamente objetivos apoptósicos circundantes. En dos horas, de hecho, los autores encontraron que el epitelio embrionario podría eliminar 68 partículas apoptósicas.

«Nuestro estudio propone una nueva función para las células epiteliales en las primeras etapas de la embriogénesis, que se ha conservado evolutivamente en los vertebrados: actúan como carroñeras para eliminar las células muertas,” ilustra Verena Ruprecht, jefa de grupo en el programa de Biología Celular y del Desarrollo del CRG y autora principal del artículo. «Nuestro trabajo puede tener importantes aplicaciones clínicas en el futuro, por ejemplo, a través del desarrollo de nuevos métodos para evaluar la calidad de los embriones en la medicina reproductiva”.

En su trabajo muestran cómo durante el desarrollo temprano de los vertebrados, las células epiteliales se especializan para realizar funciones inmunes fagocíticas en ausencia completa de células inmunitarias. «En etapas posteriores del desarrollo, los fagocitos profesionales se diferencian y pueden compartir sus tareas fagocíticas con células mesenquimales o epiteliales».

Según los autores, el descubrimiento que indica que los embriones exhiben una respuesta inmune antes de lo que se pensaba anteriormente motiva una exploración más profunda del papel de la cooperación mecánica como función fisiológica en los tejidos, la cual aún no se comprende bien, y que podría ser de gran importancia en otros procesos biológicos como la homeostasis y la inflamación de tejidos.

En el trabajo han colaborado científicos de la Universidad Pompeu Fabra y del Instituto de Ciencias Fotónicas de Barcelona, así como de la Universidad París-Diderot.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Hoijman, E., Häkkinen, HM., Tolosa-Ramon, Q. et al. Cooperative epithelial phagocytosis enables error correction in the early embryo. Nature 590, 618–623 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03200-3

El hallazgo de esta nueva diana, utilizando un nuevo compuesto de origen natural procedente de algas verdes-azules (cianobacterias), puede contribuir al desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer, la enfermedad de Alzheimer e infecciones virales emergentes.

Los microtúbulos son unas estructuras intracelulares que funcionan como verdaderas carreteras celulares para el transporte de sustancias, vesículas, orgánulos e, incluso, virus, en el caso de que una célula se infecte. En la mayoría de las infecciones virales, son las vías de transporte para generar las factorías virales, regiones próximas al núcleo donde se concentra la producción de virus (el ácido nucleico viral y las proteínas necesarias para formar la cubierta del virus). Los investigadores creen que la desestabilización farmacológica de los microtúbulos contribuiría a impedir la generación de las factorías virales en la célula.

El trabajo, publicado en la revista PNAS y en el que han participado investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) y del Centro de Productos Naturales, Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en Florida (Estados Unidos), recoge el procedimiento de caracterización de un producto natural, obtenido de cianobacterias, que impide la activación de la tubulina. “Como la proteína queda inactivada, tampoco pueden formarse microtúbulos, se bloquea el trasporte intracelular y, lo más importante, se impide la separación de cromosomas durante la división celular”, explica Marian Oliva, investigadora del CIB-CSIC y autora del estudio.

Una nueva diana terapéutica

La tubulina, la proteína que forma parte de los microtúbulos, es una de las dianas de mayor éxito para el descubrimiento de fármacos contra las enfermedades virales, neurológicas o el cáncer. Hasta ahora se habían identificado seis sitios distintos que promueven la estabilización o el desmontaje de los microtúbulos, a los que se añade el localizado mediante esta investigación.

Se ha visto que cada diana farmacológica dentro de la tubulina modifica su funcionamiento de forma diferente. Existen dianas muy eficaces, pero su modulación con fármacos resulta muy tóxica. Otras son menos dañinas, pero menos eficaces. “Encontrar una nueva diana implica tener un nuevo abanico de posibilidades, con la opción de poder llegar a encontrar fármacos que, sin ser tóxicos, resulten efectivos para el tratamiento de enfermedades”, concluye Oliva.

febrero 28/2021 (Dicyt)

Referencia: 
Matthew S., Chen Q.Y., Ratnayake R., Fermaintt Ch. S., Lucena-Agell D., Bonato F., Prota A.E.,  Ting Lim S., Wnag X., J.  Díaz F., Risinger A.L., Paul V. J.,  Oliva M.A. and Luesch H.: Gatorbulin-1, a distinct cyclodepsipeptide chemotype, targets a seventh Tubulin pharmacological site. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.2021847118.

Un estudio brasileño publicado en la revista Molecular Human Reproduction, ayuda a entender por qué los hijos de madres obesas son más propensos a desarrollar enfermedades metabólicas en el transcurso de sus vidas, tal como investigaciones anteriores ya lo habían sugerido.

Según los autores, este fenómeno de “transmisión transgeneracional de enfermedades” puede estar relacionado con la deficiencia de una proteína denominada mitofusina 2 en el óvulo materno. Normalmente, esta molécula está presente en la membrana externa de las mitocondrias. Su ausencia hace que esos orgánulos encargados del suministro de energía a las células se hinchen y se vuelvan disfuncionales, aparte de alterar la expresión de casi mil genes en el gameto femenino.

“La mitofusina 2 ha venido siendo señalada en diversos estudios como un importante regulador metabólico. Existen evidencias de que a medida que un individuo va aumentando de peso, la expresión de esta proteína disminuye en las células musculares y del hígado, dos tejidos importantes para la regulación de los niveles de glucemia. Y la expresión de mitofusina 2 también se encuentra en niveles reducidos en esas células en los portadores de diabetes”, comenta Marcos Chiaratti, docente del Departamento de Genética y Evolución de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) y coordinador de la investigación, apoyada por la Fundaciõn de Apoya a la Investigación Científica – FAPESP.

En el artículo recientemente publicado, el grupo encabezado por Chiaratti describe los resultados de experimentos realizados con ratones genéticamente modificados para no expresar la mitofusina 2 únicamente en el gameto femenino (una célula también denominada ovocito u óvulo). Si bien la deficiencia de esta proteína generó efectos en lo que hace a la fertilidad de las hembras, tal como se imaginaba inicialmente, las crías generadas por estas experimentaron un mayor aumento de peso en comparación con las crías descendientes de las hembras de control y, al cabo de nueve semanas de vida, aun cuando se las había alimentado con una dieta estándar, se habían vuelto diabéticas.

Para develar los mecanismos moleculares asociados a este fenotipo anormal, Chiaratti entabló una colaboración con integrantes del Centro de Investigación en Procesos Rédox en Biomedicina (Redoxoma) y del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), dos Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP. Una parte de este trabajo se llevó a cabo durante la maestría de Bruna Garcia en el Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud (CCBS) de la UFSCar, bajo la dirección de tesis de Chiaratti.

El primer paso consistió en evaluar qué tipo de disfunción presentaba el óvulo con déficit de mitofusina 2 al alcanzar el estadio en el que se encuentra listo para ser fecundado. Los análisis revelaron que la cantidad de mitocondrias se encontraba reducida en esas células, como así también la cantidad de ATP (trifosfato de adenosina, la molécula utilizada como combustible celular) producida.

Los investigadores también notaron que las mitocondrias de los gametos estaban más agrupadas que lo normal, tenían el doble del tamaño esperado y aparecían más lejos del retículo endoplasmático, el orgánulo con el cual deben interactuar para importar calcio y otras sustancias importantes para su funcionamiento.

De acuerdo con Chiaratti, una de las funciones conocidas de la mitofusina 2 consiste en asegurarse de que las mitocondrias se mantengan en contacto con el retículo endoplasmático, una estructura que participa en la síntesis y el transporte de diversas sustancias dentro de las células. Los resultados de la investigación sugieren que el déficit de esta molécula compromete la interacción entre ambos tipos de orgánulos, con lo cual se perjudica la función de ambos en los gametos.

“Existen evidencias de que el fenómeno de transmisión transgeneracional de enfermedades como la diabetes está asociado a la disfunción mitocondrial y al estrés del retículo endoplasmático en el óvulo. Nuestros hallazgos corroboran esta hipótesis”, le dice el investigador. “La carencia de la mitofusina 2 parece afectar a la biogénesis mitocondrial (por eso la cantidad de orgánulos es menor) y también a la capacidad de las mitocondrias para moverse a través del citoplasma y dar cuenta de la demanda energética de las células”, añade.

El siguiente paso consistió en caracterizar el transcriptoma (el conjunto de moléculas de ARN que los genes expresan) del óvulo sin mitofusina 2 y compararlo con el de control. Mediante una técnica de secuenciación de ARNs, los investigadores descubrieron que 517 genes aparecían con una expresión disminuida en los gametos del animal modificado y otros 426 genes estaban más activos en comparación con el control.

“Por eso nos dispusimos a observar a qué vías de señalización pertenecían esos genes expresados de manera diferenciada. Encontramos vías relacionadas con el funcionamiento del retículo endoplasmático y de las mitocondrias, aparte de vías asociadas a procesos endócrinos como la regulación de la glicemia”, comenta Chiaratti.

 Alteraciones en la prole

Los análisis realizados con los animales descendientes de las hembras genéticamente modificadas se enfocaron en las células del músculo esquelético y del hígado. El objetivo consistía en entender por qué esos animales se habían vuelto diabéticos aun cuando se los alimentó con una dieta balanceada.

En los dos tipos celulares, no se observó la condición conocida con el nombre de estrés del retículo endoplasmático, caracterizada por la acumulación de proteínas en el interior de ese orgánulo que entorpece su funcionamiento. Tampoco se detectaron alteraciones mitocondriales en las células musculares. En tanto, las mitocondrias del hígado aparecían con una ligera disfuncionalidad.

Debido a que esta alteración no era la suficiente como para explicar el fenotipo hiperglucémico de la prole, el grupo decidió entonces estudiar en esos animales la señalización de la insulina, la hormona elaborada en el páncreas que permite la entrada de glucosa en las células y que contribuye así para reducir el nivel de azúcar en la sangre.

Al analizar las células pancreáticas, arribaron a la conclusión de que la producción de insulina se encontraba en niveles normales. Sin embargo, el nivel circulante de esta hormona aparecía disminuido y así también la señal que envía normalmente a las células musculares y hepáticas.

“En esos dos tejidos, la insulina provoca una modificación bioquímica en una proteína denominada AKT (proteína quinasa B). La señal que envía la insulina hace que esa molécula sea fosforilada (el agregado de fosfato a la cadena proteica) y esto activa una cascada de reacciones bioquímicas en las células”, explica Chiaratti.

Por ende, los resultados de estos análisis sugieren que estaba llegando al músculo y al hígado de la prole una cantidad menor de insulina, aunque la cantidad de esta hormona producida en el páncreas aparecía en niveles normales. Esto planteó la hipótesis de que la insulina podría estar siendo degradada más rápido en el organismo de esos animales, algo que aún deberá confirmarse en estudios futuros.

Los próximos pasos

Para avanzar en la comprensión de los mecanismos moleculares que llevaron al mayor aumento de peso y a la hiperglucemia en las crías generadas a partir de los óvulos deficientes de mitofusina 2, los investigadores pretenden repetir el experimento con algunas modificaciones. Las hembras genéticamente modificadas se alimentarán con una dieta hipercalórica para exacerbar los efectos causados por el déficit de la proteína en la prole.

“También pretendemos investigar, en animales sin ninguna modificación genética, si la dieta hipercalórica por sí sola es capaz de hacer disminuir la expresión de mitofusina 2 y alterar la forma y el funcionamiento de las mitocondrias, como así también su interacción con el retículo”, adelanta Chiaratti.

Según el investigador, se espera que el conocimiento generado en el marco de estos estudios haga posible el desarrollo de estrategias tendientes a manipular la expresión de la mitofusina 2 en el contexto de la obesidad, con el objetivo de prevenir la transmisión transgeneracional de enfermedades metabólicas.

A juicio de Alicia Kowaltowski, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), integrante del Redoxoma y coautora del artículo, los resultados obtenidos hasta ahora demuestran que el tipo de dieta y el estado nutricional de un individuo tienen un impacto sobre la forma de las mitocondrias, uno de los factores que modelan el funcionamiento celular. Por ende, según la investigadora, las proteínas que regulan la forma de la mitocondria constituyen potenciales blancos terapéuticos que deben explorarse.

“Cabe remarcar que no hemos encontrado alteraciones significativas en las mitocondrias del tejido hepático, pese a que los animales eran diabéticos. Esto va al encuentro de otros estudios que apuntan que la resiliencia de la función mitocondrial en el hígado es alta. Creemos que, por tratarse de un órgano central para el metabolismo, han de existir mecanismos de protección. Cuando la disfunción mitocondrial aparece en el hígado es porque el síndrome metabólico ya se encuentra en una fase avanzada de desarrollo”, comenta Kowaltowski.

La infertilidad y la herencia materna

El estudio ahora publicado, financiado por la FAPESP en el marco de diversos proyectos, integra una línea de investigación cuyo objetivo consiste en entender de qué manera eventuales alteraciones en las mitocondrias, e incluso mutaciones en el ADN mitocondrial, están asociadas con la infertilidad y la transmisión de enfermedades entre generaciones.

“Estudios anteriores demostraron que disfunciones mitocondriales pueden comprometer la fertilidad de los óvulos. Para entender mejor este mecanismo, creamos dos modelos animales. En uno de ellos inhibimos la expresión de la proteína mitofusina 1 en el óvulo, y en el otro, inhibimos la mitofusina 2”, informa Chiaratti.

La deficiencia de mitofusina-1 dejó a las hembras infértiles, tal como se describe en un artículo publicado en The Faseb Journal.

“En el trabajo anterior demostramos que esa deleción alteró la expresión de 161 genes y tuvo efectos sobre varios procesos en el interior del óvulo, especialmente sobre el de la comunicación con las células del ovario. En tanto, en el caso de los animales con déficit de mitofusina 2, se observaron otras alteraciones en los óvulos y en la prole, pero no así un impacto sobre la fertilidad”, comenta. “Curiosamente, los efectos de la deleción de mitofusina 1 se morigeraron en los óvulos cuando se inhibió la mitofusina 2 simultáneamente, lo cual sugiere que la acción de la mitofusina 1 se concreta después de la de la mitofusina 2.”

febrero 16/2021 (Dicyt)

Investigadores del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro (LIBD) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), en Estados Unidos, utilizaron escáneres de resonancia magnética en la UNC de recién nacidos y medidas de desarrollo cognitivo durante los primeros dos años de vida para descubrir el hallazgo y notaron que esto era más significativo en los hombres.

«Al identificar los genes específicos activados en la placenta que parecen ser únicos para el riesgo de esquizofrenia, nos hemos concentrado en un conjunto de procesos biológicos que podrían estar dirigidos a mejorar la salud de la placenta y reducir el riesgo de esquizofrenia», destaca Daniel R. Weinberger, CEO y director del Instituto Lieber.

«Hasta la fecha, la prevención desde los primeros años de la vida ha parecido inaccesible, si no inimaginable, pero estos nuevos conocimientos ofrecen posibilidades para cambiar el paradigma», añade.

Weinberger señala que la mayoría de los niños con una puntuación más alta del gen de esquizofrenia en la placenta no desarrollarán esquizofrenia porque otros factores genéticos y ambientales compensarán estos efectos placentarios más adelante en el desarrollo. Pero, dice, en principio, las personas que tienen otros factores de riesgo genéticos de esquizofrenia y complicaciones en la vida temprana durante el embarazo pueden no ser capaces de compensar y desarrollarán la enfermedad, particularmente si son hombres.

Los investigadores también encontraron que, en individuos adultos con esquizofrenia, las mismas puntuaciones genéticas que representan la expresión génica placentaria predicen el tamaño del cerebro medido en resonancias magnéticas, y la direccionalidad de la relación fue la misma que se encontró en los recién nacidos. Esto no se encontró en individuos que eran los controles normales en el estudio de sujetos adultos.

John H. Gilmore, profesor distinguido de Eure y vicepresidente de investigación en el Departamento de Psiquiatría e investigador principal de la UNC en el estudio, explica que leyó un artículo clásico del doctor Weinberger que presentaba la hipótesis del desarrollo neurológico de la esquizofrenia durante su residencia en psiquiatría.

«Me inspiró a crear el Estudio de desarrollo temprano del cerebro de la UNC para comprender mejor el desarrollo del cerebro en la primera infancia y su relación con el riesgo de esquizofrenia, explica. Treinta años después, colaborar con el doctor Weinberger y su equipo en este estudio ha sido un hito en la carrera que avanza nuestra comprensión de las complejas interacciones de los factores de riesgo genéticos y ambientales en las primeras fases del desarrollo del cerebro humano».

El estudio se basa en más de 30 años de evidencia científica que muestra que el riesgo de esquizofrenia, un trastorno que se diagnostica por primera vez en la vida adulta temprana, comienza mucho antes en la vida, incluso en la vida prenatal.

Muchos estudios han demostrado que las complicaciones durante el embarazo, como las infecciones y la desnutrición, pueden aumentar la probabilidad de padecer esquizofrenia. Estudios genéticos recientes han demostrado que muchos de los genes considerados factores de riesgo de esquizofrenia se expresan abundantemente en el cerebro antes del nacimiento, lo que se suma a la evidencia circunstancial de que la vida temprana es importante.

En 2018, los científicos del Instituto Lieber informaron de que algunos de estos genes también se activaron o «activaron» en la placenta y se activaron especialmente si el embarazo se complicó, por ejemplo, por afecciones como preeclampsia o restricción del crecimiento intrauterino.

Estos resultados anteriores sugirieron que la salud de la placenta puede ser un factor de riesgo de esquizofrenia y, en particular, si la descendencia es masculina, los efectos son mayores. También llevan a los investigadores a explorar más a fondo la interacción biológica entre la salud placentaria y el neurodesarrollo.

En el estudio actual, los investigadores de UNC y LIBD también buscaron relaciones similares en otros trastornos del neurodesarrollo. Los embarazos complicados aumentan el riesgo de autismo, TDAH y dificultades intelectuales, por lo que los científicos examinaron la relación entre el tamaño del cerebro al nacer y la cognición durante los próximos dos años y las puntuaciones genéticas que representan genes de riesgo para estos y otros trastornos del desarrollo y rasgos expresados en la placenta.

Ninguno de estos trastornos mostró asociaciones similares a las encontradas con la esquizofrenia, lo que sugiere que el efecto de la esquizofrenia en riesgo de expresión génica placentaria puede tener una relación única con el desarrollo temprano del cerebro.

«Esta es una prueba más de que la vida temprana es importante en la esquizofrenia y la placenta juega un papel más importante de lo que imaginamos, destaca Weinberger. La medición de las puntuaciones genéticas de la esquizofrenia en la placenta combinada con el estudio de los dos primeros años de los patrones de desarrollo cognitivo y las complicaciones de la vida temprana podría resultar un enfoque importante para identificar a los bebés con mayores riesgos».

«Comprender las trayectorias que conducen a los trastornos del neurodesarrollo es un gran desafío, pero necesaria para diseñar estrategias de prevención», concluye.

 febrero 12/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Ursini G., Punzi G., Langworthy B.W., Chen, Q. , Xia K., Cornea E.A., Goldman B.D.,  Styner M.A., Knickmeyer R.C., Gilmore J.H., Weinberger D.R.: Placental genomic risk scores and early neurodevelopmental outcomes. Proceedings of the National Academy of Sciences. Feb 2021, 118 (7) e2019789118; DOI: 10.1073/pnas.2019789118

La terapia con células CAR-T ya supone una opción para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda mayores de 25 años que recaen, gracias a la labor de un equipo de médicos e investigadores del Hospital Clínic de Barcelona.

Este tratamiento, denominado CAR ARI-0001, acaba de recibir la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Se convierte así en el primer CAR-T desarrollado íntegramente en Europa que recibe la luz verde de una agencia reguladora.

La autorización emitida por la AEMPS es de uso excepcional hospitalario, lo que significa que se otorga para la producción y administración de la terapia CAR en el Hospital Clínic.

Según ha detallado Álvaro Urbano-Ispizua, director del Instituto Clínic de Enfermedades Hemato-Oncológicas, y uno de los médicos implicados en el desarrollo del ARI-0001, se indica en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistentes a los tratamientos convencionales, que son mayores de 25 años. En esa situación, ha recordado el médico, apenas tienen dos semanas de expectativa de vida con un abordaje convencional.

En el ensayo clínico realizado para solicitar la aprobación, “incluimos a 58 pacientes, de los que prácticamente el 90 % habían recaído tras un trasplante de médula ósea”. La infusión de los linfocitos CAR-T obtuvo respuesta en el 84 % de los pacientes, pero algunos recayeron de nuevo, de forma que “al año de seguimiento, el 69 % de los enfermos estaban vivos y el 47 % vivos y libres de enfermedad”.

 “El beneficio para los pacientes es claro, puesto que no hay ningún CAR en el mundo aprobado para pacientes con LLA resistente mayores de 25 años”, ha enfatizado Urbano-Ispizua en rueda de prensa. La terapia CAR-T para LLA resistente que se comercializa en España está indicada ahora en menores de esta edad.

Administración fraccionada

La toxicidad observada fue “reversible” y similar, “o incluso algo inferior” a la referida con otras terapias CAR similares. De hecho, como ha explicado Urbano-Ispizua, el ARI-0001 no difiere en mucho con la otra terapia CAR comercializada indicada en pacientes con LLA menores de 25 años. En su composición, se diferencia “en el punto de anclaje a la célula tumoral”. Tampoco difiere mucho respecto a los resultados clínicos:

“Creemos, en cambio, que la toxicidad es menor, probablemente por la forma de administrarlo”, ha admitido el hematólogo que se realiza de forma fraccionada: «Damos un 10 % como dosis inicial, si lo tolera bien, el 30 % y, posteriormente, el 60 %. Esta forma progresiva de administrarlo pensamos que sobre todo en pacientes con mucha actividad de la enfermedad, influye en la toxicidad».

Entre las ventajas reseñadas añadidas de esta terapia, que ha reseñado Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic (CDB), y otro de los artífices de la investigación y desarrollo del ARI-0001, junto con los doctores Julio Delgado, Susana Rives (Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona) y Valentín Ortiz, se encuentra la producción local de un tratamiento que normalmente requiere ser enviado a otro país.

La preparación de los linfocitos T, una vez que se extraen del paciente, se efectúa en el “quirófano de células”, término con el que el inmunólogo ha aludido a la sala blanca. En esta instalación aséptica que reúne unos requisitos expresos de seguridad, se modifica genéticamente a las células extraídas del paciente para potenciar su acción frente a las células del cáncer, una vez infundidas en el enfermo. En esa modificación, se emplea un «anticuerpo propio creado en el hospital hace más de 30 años al que le encontramos una nueva aplicación», ha explicado Juan. Y se utiliza un virus como vector desarrollado también en las instalaciones del Clínic.

De esta forma se acorta el proceso de preparación del CAR, que se puede obtener en días frente al mes de los CAR de la industria farmacéutica, lo que supone una gran ventaja para unos pacientes “en situación frágil”. Por no hablar de lo que implica en cuanto a reducción en los costos.

El director general del Hospital Clínic, Josep M. Campistol, ha calificado la aprobación de esta terapia avanzada de “hito para la sanidad pública y la investigación de nuestro país”, tras años de lucha para poder desarrollar el CAR en el marco académico.

Campistol ha tenido también un recuerdo especial para Ari Benedé, una joven diagnosticada de LLA que falleció el 2 de septiembre de 2016. Ella y su madre, Àngela Jover, pusieron en marcha el proyecto que ahora culmina con la aprobación. También, para todo el equipo multidisciplinario -formado por más de 175 profesionales- que ha participado en este proyecto y todas las fundaciones e instituciones que lo han apoyado.

Tras el ensayo clínico

Además de los pacientes tratados en el contexto del ensayo clínico, otros 16 pacientes han recibido la terapia ARI-0001 por la vía de uso compasivo.

Además, ha expuesto Urbano-Ispizua, ya está en marcha un nuevo estudio que incluirá a otros 30 pacientes, en el que participan nueve centros españoles. “Para este estudio, produciremos el CAR en el Clínic y lo enviaremos a esos centros, para que adquieran la experiencia suficiente que les permita solicitar la administración de este tratamiento”.

De hecho, como ha puntualizado César Hernández, jefe del Departamento de medicamentos de uso humano de la AEMPS, “la autorización de uso que se concede basándose en esta legislación de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial debe permitir, tanto el acceso de pacientes que no tienen otras alternativas de tratamiento, como continuar generando conocimiento sobre el medicamento para que, eventualmente, se consiga una autorización de comercialización centralizada para toda Europa”.

Al respecto, Gonzalo Calvo, jefe de Servicio de Farmacología Clínica del Área del Medicamento del Clínic, responsable de un grupo de profesionales que ha elaborado el dosier para la solicitud de aprobación, ha recalcado que “la idea es poder extender el tratamiento lo máximo posible a otros centros, y que esta vía de excepción se pueda ampliar”.

Tampoco se detiene aquí la investigación en el CAR académico. El equipo del Clínic ya está ensayando el ARI-0002, que cambia la diana de las células tumorales del CD19 al BCMA para tratar a pacientes con mieloma múltiple.

febrero 11/2021 (Diario Médico)

De forma instintiva los seres humanos, sin importar su lugar de origen, pueden reconocer cuando alguien es confiable o podría hacerles daño, reveló un estudio internacional en el que participaron expertos del Posgrado de Psicología de la UNAM.

Isaac González Santoyo, investigador de la Facultad de Psicología, precisó que posiblemente esta capacidad ayudó a los primeros humanos en las interacciones sociales entre los miembros de un grupo.

“De manera innata, independientemente del contexto sociocultural donde el individuo nace, tenemos la capacidad de juzgar de manera subjetiva la confiabilidad o la intención de dañarte, lo que pudo favorecer la supervivencia y, posiblemente, la reproducción del individuo”, comentó el doctor en Ciencias Biomédicas por la UNAM.

Si una persona percibe que el rostro de otra es dominante, será más cautelosa al interactuar con ella; en cambio, si percibe que puede confiar se favorecerán más las colaboraciones sociales.

Labor internacional

El estudio publicado en la revista Nature Human Behavior, surgió como parte de una red internacional llamada Psychological Science Accelerator (PSA) y en la que participan expertos de todos los continentes, con el objetivo de luchar contra un problema inminente en la psicología: la falta de reaplicabilidad en investigaciones que han tenido gran impacto en el área.

“Con 41 países hicimos la muestra más grande que se ha realizado de cualquier estudio que evalúa conductas humanas, con 11 570 participantes de 11 regiones del mundo”, explicó.

El experto detalló que este tipo de investigaciones se realizaban usualmente en caucásicos o grupos culturales de altos ingresos socioeconómicos, en los cuales se revisaba la percepción facial, pero existía la duda de si estos resultados se podían replicar en otras poblaciones del mundo.

Estos afirman que, por ejemplo, es más probable que las personas cooperen en interacciones socioeconómicas con individuos cuyos rostros lucen confiables, votan por aquellos con rostros que parecen competentes y buscan relaciones románticas con los más atractivos. Y, por el contrario, quienes no parecen dignos de confianza pueden ser socialmente menos favorecidos.

Para ello, cada uno de los investigadores presentó imágenes de 120 rostros (60 hombres y 60 mujeres) de cuatro grupos étnicos para que las personas evaluaran qué tan atractivas parecen, dominantes, inteligentes, confiables, agresivas, malos, responsables, sociales, infelices o lucían extraños.

Lo que revelaron es que en el mundo los seres humanos, independientemente de si nacieron en África, Europa o América Latina, juzgan de forma similar las imágenes o el rostro de otros en dos dimensiones, principalmente: confiabilidad y probabilidad de ser dañado.

En este trabajo, además de González Santoyo, colaboraron Anabel De la Rosa, Alan Barba-Sánchez, de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala; Elliott Kruse, del Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey, además de Nadia Corral Frías y Martha Frías Armenta, de la Universidad de Sonora.

Más allá de lo innato

A pesar de esta consistencia en la percepción de confiabilidad, este grupo internacional encontró que con el uso de una estrategia de análisis alternativa se observa mucha más variabilidad en la percepción facial entre países, para dimensiones sociales muy importantes como el atractivo, la inteligencia o la responsabilidad.

Por lo anterior, el equipo de González Santoyo expandió sus estudios porque encontró que el mexicano modifica su percepción de acuerdo con otra característica facial: el tono de piel.

Esto llevó al investigador universitario a indagar cuáles son las características de la forma del rostro que serían determinantes para emitir juicios de forma innata como especie, y cuáles son los otros componentes, como el tono de piel, que han sido aprendidos como favorables socialmente por los miembros de un país debido a procesos históricos determinantes, como una historia de conquista.

 “Evaluamos si el cambio en la coloración de la piel asociada a características caucásicas aprendidas a mejor jerarquía social, está asociada a la percepción subjetiva que tenemos de los individuos o si esta percepción se relaciona con la forma del rostro, independientemente del tono de piel”, subrayó el investigador.

Se espera que los resultados de esta nueva etapa de la investigación se publiquen hacia finales de 2021 o en 2022.

febrero 09/2021 (Dicyt)

Referencia:

Jones, B.C., DeBruine, L.M., Flake, J.K. et al. To which world regions does the valence–dominance model of social perception apply?. Nat Hum Behav 5, 159–169 (2021). https://doi.org/10.1038/s41562-020-01007-2

Esta forma hereditaria de MCD, que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones heredadas en un gen llamado LMNA. Este gen está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan órganos particulares como el corazón mientras que no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.

En el estudio los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para hacer crecer células del músculo cardíaco humano que contienen en el LMNA mutaciones que causan MCD. Descubrieron que estas mutaciones alteran gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no otros dos tipos de células estudiadas, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.

«Ahora estamos empezando a comprender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos de tejido restringido como MCD, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células», explica el coautor principal del estudio, Rajan Jain, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de Perelman.

«El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones del LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podríamos intervenir con fármacos para corregir la desorganización del genoma que causan estas mutaciones», señala el coautor principal del estudio, Kiran Musunuru, profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.

Las mutaciones heredadas del LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. Este gen codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado.

Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad genética, por ejemplo, en el proceso de división celular.

El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, sin embargo, la alteración de este importante y casi ubicuo componente celular por mutaciones del LMNA provoca solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de MCD, dos formas de distrofia muscular y una forma de progeria, un síndrome que se asemeja a un envejecimiento rápido.

Para comprender mejor cómo las mutaciones del LMNA pueden causar MCD, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas),  para crear mutaciones conocidas de LMNA que causan MCD en cada célula.

Luego utilizaron métodos de células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) y, para comparar, en células de hígado y grasas. Su objetivo era descubrir qué estaba sucediendo en los cardiomiocitos que contienen mutaciones que no sucedía en los otros tipos de células.

Los investigadores encontraron que en los LMNA, cardiomiocitos mutantes, pero casi nada en los otros dos tipos de células, la lámina nuclear tenía una apariencia alterada y no se conectaba con el genoma de la forma habitual.

Esta interrupción de las interacciones entre la lámina y el genoma provocó un fallo en la regulación genética normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células tomadas de pacientes con MCD con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.

Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la «identidad» de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan MCD habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.

Los cardiomiocitos mutantes de LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con MCD ligada al LMNA: las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en el hígado mutante de LMNA ni en las células grasas.

Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células del corazón con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada.

Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que están muy interrumpidas en los cardiomiocitos mutantes LMNA, pero no tanto en las células grasas e hígado mutantes LMNA: cada tipo de célula utiliza un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones.

«Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma, resalta Jain. Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento o la prevención exitosos de las mutaciones del LMNA y los trastornos relacionados».

 febrero 03/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Shah P.P., Wenjian Lv W.,Rhoades J.H., Poleshko A.,Deepti Abbey D., Caporizzo M.A., Linares-Saldana R., HefflerJ.G.; Sayed N., Thomas D., Wang Q., Stanton L.J., Bedi K., Morley M.P., CappolaT.P.,  and Anjali T. Owens A.,  Margulies K.B., Frank D.B., Wu J.C., Rader D.J.,Yang W., Prosser B.L.,and Kiran Musunuru K., Rajan Jain R.: Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes. Cell Stem Cell. In Press, Crrected Proof, Available online 1 February 2021 https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.016Get rights and content

La diferencia entre las células cancerosas y las normales de nuestro organismo, y si se pueden utilizar estas diferencias para atacarlas y paralizar su actividad es una pregunta básica que ha preocupado a los investigadores del cáncer desde mediados del siglo XIX. La búsqueda de características únicas de las células cancerosas es un componente fundamental de la investigación moderna del cáncer.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Tel Aviv, en Israel, muestra, por primera vez, cómo un número anormal de cromosomas (aneuploidia), una característica única de las células cancerosas que los investigadores conocen desde hace décadas, podría convertirse en un punto débil para estas células. El estudio podría conducir, en el futuro, al desarrollo de fármacos que utilizarán esta vulnerabilidad para eliminar las células cancerosas.

El estudio se realizó en el laboratorio del doctor Uri Ben-David, de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel Aviv, en colaboración con seis laboratorios de otros cuatro países: Estados Unidos, Alemania, Holanda e Italia.

La aneuploidia es un sello distintivo del cáncer. Si bien las células humanas normales contienen dos juegos de 23 cromosomas cada uno, uno del padre y otro de la madre, las células aneuploides tienen un número diferente de cromosomas.

Cuando aparece aneuploidia en las células cancerosas, las células no solo la «toleran», sino que incluso puede hacer avanzar la progresión de la enfermedad. La relación entre aneuploidia y cáncer se descubrió hace más de un siglo, mucho antes de que se supiera que el cáncer era una enfermedad genética (e incluso antes del descubrimiento del ADN como material hereditario).

Según el doctor Ben-David, la aneuploidia es en realidad el cambio genético más común en el cáncer. Aproximadamente el 90 % de los tumores sólidos, como el cáncer de mama y el cáncer de colon, y el 75 % de los cánceres de la sangre, son aneuploides. Sin embargo, nuestra comprensión de la forma en que la aneuploidia contribuye al desarrollo y la propagación del cáncer es limitada.

En el estudio, los investigadores utilizaron métodos bioinformáticos avanzados para cuantificar la aneuploidia en aproximadamente 1 000 cultivos de células cancerosas. Luego, compararon la dependencia genética y la sensibilidad a los fármacos de las células con un alto nivel de aneuploidia con las de las células con un nivel bajo de aneuploidia.

Descubrieron que las células cancerosas aneuploides demuestran una mayor sensibilidad a la inhibición del punto de control mitótico, un punto de control celular que asegura la separación adecuada de los cromosomas durante la división celular.

También hallaron la base molecular de la mayor sensibilidad de las células cancerosas aneuploides. Usando métodos genómicos y microscópicos, los investigadores rastrearon la separación de cromosomas en células que habían sido tratadas con una sustancia que se sabe que inhibe el punto de control mitótico. Y comprobaron que cuando el punto de control mitótico se perturba en células con el número adecuado de cromosomas, la división celular se detiene.

Como resultado, los cromosomas en las células se separan con éxito y se crean relativamente pocos problemas cromosómicos. Pero cuando este mecanismo se perturba en las células aneuploides, la división celular continúa, lo que resulta en la creación de muchos cambios cromosómicos que comprometen la capacidad de las células para dividirse e incluso causar su muerte.

El estudio tiene importantes implicaciones para el proceso de descubrimiento de fármacos en la medicina oncológica personalizada. Los fármacos que retrasan la separación de los cromosomas se encuentran en ensayos clínicos, pero no se sabe qué pacientes responderán a ellos y cuáles no.

Los resultados de este estudio sugieren que será posible utilizar la aneuploidia como marcador biológico, en función de la posibilidad de encontrar los pacientes que responderán mejor a estos fármacos. Dicho de otro modo, será posible adaptar fármacos que ya se encuentran en ensayos clínicos para su uso contra tumores con características genéticas específicas.

Además, los investigadores proponen centrar el desarrollo de nuevos fármacos en componentes específicos del mecanismo de separación cromosómica, que se identificaron como especialmente críticos para las células cancerosas aneuploides. El punto de control mitótico está formado por varias proteínas.

El estudio muestra que la sensibilidad de las células aneuploides a la inhibición de las diversas proteínas no es idéntica y que algunas proteínas son más esenciales para las células cancerosas que otras. Por tanto, proporciona motivación para desarrollar fármacos específicos contra proteínas adicionales en el punto de control mitótico.

«Debe enfatizarse que el estudio se realizó en células en cultivo y no en tumores reales, y para traducirlo al tratamiento de pacientes con cáncer, se deben realizar muchos más estudios de seguimiento. Sin embargo, si son ciertos en pacientes, nuestros hallazgos tendrían una serie de implicaciones médicas importantes», resalta el doctor Ben-David.

enero 29/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El verano, que comenzó este lunes en el hemisferio sur, resulta el período más alarmante para la enfermedad transmitida por el mosquito Aedes aegypti, pues alcanzó casi un millón de personas infectadas en el tiempo evaluado.

Marcada por altas temperaturas y fuertes lluvias, la etapa contribuye a aumentar la circulación del virus del dengue, con el período más crítico de diciembre a marzo.

Según el ministerio del sector, los contagios y decesos por el coronavirus SARS-Cov-2, causante de la COVID-19, victimizaron a las familias y exigieron refuerzos para el Sistema Único de Salud ahora en alerta sanitaria, no solo por la pandemia, sino también por el dengue.

Los dígitos podrían ser aún más altos por esta última dolencia infecciosa que se trasfiere a humanos por la picadura de mosquitos hembras.

A nivel interno, la cartera de Salud evalúa que por la confrontación de la pandemia de la COVID-19 puede haber un retraso o un subregistro de arbovirosis, pues los equipos de vigilancia epidemiológica se centran en el registro del patógeno.

En los últimos dos años los especialistas notan que el dengue circula más en la sociedad brasileña.

Para tener una dimensión del riesgo, la cifra de casos de dengue contabilizados en Brasil en 2019 fue la segunda más alta de la serie histórica, iniciada en 1975, pues hubo 1,7 millones de enfermos y 754 pérdidas humanas.

Los casos en 2020, de acuerdo con el ministerio, están centralizados en las unidades federales Paraná, Mato Grosso do Sul, Mato Grosso, Espírito Santo, Distrito Federal y Goiás, las dos últimas con una tasa de incidencia de más de 100 contagios por cada 100 mil habitantes.

diciembre 21/2020 (dpa) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

 En el estudio participan investigadores del Laboratorio de Epidemiología Molecular del VIH del Instituto de Investigación Sanitaria (IRYCIS), adscrito al Servicio de Microbiología en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid; y ha colaborado además el grupo de Juan Carlos Galán (CIBERESP), del Laboratorio de Virología del mismo Servicio hospitalario, la Clínica Universidad de Navarra y el Hospital de Monkole en Kinshasa.

Esta investigación se engloba dentro del programa Inmigración y Salud del CIBERESP, en el que participan Holguín y Galán.

Junto con sus colaboradores, los investigadores han realizado un estudio exhaustivo analizando la diversidad de variantes del VIH-1 en 2 806 niños, adolescentes y adultos con VIH en este país africano mediante reconstrucciones filogenéticas. Para ello han realizado análisis bioinformáticos en todas las secuencias de virus en la región codificante de las principales dianas terapéuticas (región viral pol) disponibles en personas infectadas en ese país.

Ello incluía nuevas secuencias virales que el grupo generó a partir de nuevas muestras de sangre seca tomada de 165 personas infectadas en Kinshasa en los últimos años (2016-2018). Así, el trabajo aporta los datos más recientes de las variantes del VIH-1 en la República Democrática del Congo y sus tendencias temporales desde la primera secuencia disponible en el país tomada en una muestra recuperada en 1976 hasta la última en 2018, así como en Kinshasa, su capital, de 1983 a 2018. También se analizaron eventos de recombinación y se identificaron grupos de transmisión reciente en la cohorte de estudio.

Según explica la investigadora del CIBERESP-IRYCIS África Holguín, “los estudios de vigilancia de la epidemiología molecular del VIH-1 son importantes a nivel mundial y de interés en cualquier entorno. Pero son aún más interesantes en un área con una alta diversidad viral, origen de la pandemia de VIH-1, donde el virus ha estado circulando durante más tiempo y podrían surgir nuevas variantes más patógenas o transmisibles”.

Más de 133 variedades descritas

Actualmente se han descrito más de 133 variantes del VIH basándose en su homología genética, divididas en tipos, grupos, subtipos, sub-subtipos, y recombinantes circulantes (CRF) y únicos (URF). Por eso el trabajo se centró en estudiar la distribución temporal de cada una de las variantes del VIH-1 en el gen pol y la diversidad genética viral en el país y en Kinshasa desde el principio de la pandemia hasta la actualidad.

Para ello se compararon las variantes virales en las 165 nuevas secuencias generadas por el equipo de trabajo a partir de muestras de sangre seca tomada durante 2016-2018 en Kinshasa con las variantes reclasificadas por el equipo investigador a partir de todas las 2 641 secuencias pol depositadas en la base de datos de Los Álamos por otros autores hasta la fecha de estudio.

Estas últimas habían sido tomadas en muestras de pacientes con VIH de la República Democrática del Congo durante 1976-2012 y en Kinshasa durante 1983-2008. Se reclasificaron previamente las variantes virales en todas las secuencias del VIH depositadas en la base de datos de Los Álamos antes de 2016 con nuevos análisis filogenéticos para incluir las nuevas variantes del VIH-1 identificadas en los años más recientes.

A, G y C, los subtipos que más circulan

Durante el periodo 2016-2018 los principales subtipos que circulaban en el país fueron el A (26,7 %), G (9,7 %) y C (7,3 %). Los recombinantes entre subtipos representaron un tercio de las infecciones, siendo el 12,7 % CRF y 23,6 % URF (recombinantes más complejos). Se identificó el primer recombinante CRF47_BF informado en África y cuatro grupos de transmisión, 3 de ellos recientes. También se observó un aumento significativo del subtipo A y del subtipo F1 en Kinshasa durante 2016-2018, así como una reducción significativa del sub-subtipo A1 y del subtipo D, en comparación con las variantes que circulaban en esa ciudad de 1983 a 2008.

La coordinadora del trabajo, África Holguín, incide que “proporcionamos información única y actualizada sobre la epidemiología molecular del VIH-1 en la República Democrática del Congo, y sobre las variantes del VIH-1 que circulan actualmente en Kinshasa”. Asimismo, presenta una revisión completa de las tendencias temporales de los subtipos, y recombinantes CRF y URF en ese país durante 43 años, proporcionando los datos más amplios sobre niños y adolescentes en toda la historia de la epidemia en el país.

La investigadora del CIBERESP concluye que “nuestro estudio refuerza el uso de sangre seca como un tipo de muestra útil y alternativa a la sangre entera o plasma en estudios de vigilancia epidemiológica molecular del VIH en países o entornos con limitaciones para la toma, almacenamiento o transporte de sangre”.

 noviembre 30/2020 (Dicyt)

Referencia Bibliográfica:

Rubio-Garrido, M., González-Alba, J.M., Reina, G. et al. Current and historic HIV-1 molecular epidemiology in paediatric and adult population from Kinshasa in the Democratic Republic of Congo. Sci Rep 10, 18461 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-74558-z

Los resultados de esta investigación se han publicado en la revista Journal of Interpersonal Violence.

Dicho estudio, realizado en el Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento (CIMCYC), supone la primera investigación sobre las diferencias estructurales entre mujeres supervivientes y no-víctimas utilizando esta metodología. La mayoría de los estudios de neuroimagen previamente realizados con mujeres supervivientes se habían centrado en el estudio de una zona concreta del cerebro vinculada con el estrés postraumático. La presente investigación amplía el objetivo de estudio, analizando el cerebro en su totalidad.

Como explican Miguel Pérez y Natalia Hidalgo, investigadores de la UGR, “se conoce ampliamente que la violencia de género provoca multitud de secuelas en las mujeres que la sufren, pero, sin embargo, han sido poco estudiadas las alteraciones cerebrales consecuentes a sufrir esta violencia”.

En esta investigación participaron 60 mujeres de entre 18 y 62 años, a quienes se realizó una Resonancia Magnética Estructural en el CIMCYC de la UGR para analizar su cerebro completo, esto es, las 160 áreas que lo componen. De ellas, 28 eran supervivientes de violencia de género.

Menos volumen y superficie cerebral

Los resultados de este estudio mostraron diferencias cerebrales estructurales entre las mujeres que no habían sufrido violencia de género y las víctimas en términos de área, volumen y grosor en el surco lateral y las áreas temporales, frontales, occipitales, parietales y límbicas.

Las mujeres víctimas de malos tratos mostraban menos volumen y superficie cerebral en surco temporal derecho e izquierdo, el giro inferior frontal, el córtex cingulado anterior izquierdo y el precúneus y occipital derechos, principalmente.

Además, el análisis morfológico mostró una relación entre las alteraciones en estas regiones y diferentes mecanismos causales potenciales, como las experiencias adversas sufridas durante la infancia, el estrés postraumático consecuente a la violencia, y diversas situaciones traumáticas sufridas durante las relaciones violentas, como son los intentos de estrangulamiento, los traumatismos cerebrales y la misma gravedad de la violencia.

“En nuestro estudio encontramos que un número importante de mujeres supervivientes de violencia de género muestran secuelas cerebrales tras la violencia. En estas mujeres, encontramos además una asociación de dichas alteraciones con determinadas experiencias adversas sufridas, como son el estrés postraumático, los intentos de estrangulamiento, traumatismos cerebrales provocados por su pareja y eventos traumáticos durante la infancia. Las alteraciones encontradas podrían así ser explicadas por estos posibles mecanismos causales”, señala Hidalgo.

Una de las contribuciones de estos resultados es, precisamente, el descubrimiento de esta compleja interrelación entre diferentes variables relacionadas con la violencia de género que están provocando una serie de alteraciones cerebrales, no estudiadas ni evaluadas normalmente, pero que puede ocasionar consecuencias en la vida cotidiana de las mujeres supervivientes.

noviembre 26/2020 (Dicyt)

 Francisco Montiel Sosa, académico de la Facultad de Estudios Superiores (FES) Cuautitlán de la UNAM y uno de los científicos más destacados en el área, dijo que su prevalencia, recién reportada, es de uno por cada cinco mil nacimientos.

Estos padecimientos se manifiestan particularmente en neonatos, aunque también en adultos de todas las edades. Son resultado de mutaciones en el ADNmt (ácido desoxirribonucleico mitocondrial) y se transmiten por línea materna, lo que significa que podrían verse implicadas varias generaciones en una familia, explicó.

 En un comunicado, destacó que para brindar un tratamiento oportuno se requiere un diagnóstico correcto.

 Este proceso implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos, tarea que realiza el grupo de investigación encabezado por el universitario, titular del Laboratorio DNA Mitocondrial con Aplicaciones Multidisciplinarias, en colaboración con sus colegas del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, de la Universidad de Zaragoza, España.

 Por tratarse de afecciones de origen genético, a la fecha no existe cura para ellas.

 El diagnóstico que este grupo de investigación lleva a cabo consiste en el estudio genético molecular de una muestra del paciente -sangre o biopsia muscular-, de la que se aísla el ADN para buscar mutaciones en el ADNmt, vinculadas con alguna de las 10 patologías reconocidas y descritas como enfermedades mitocondriales.

En México son poco conocidos estos padecimientos ocasionados por defectos en el genoma mitocondrial, herencia exclusiva de la madre. En ocasiones, a los neurólogos pediatras les cuesta trabajo establecer un diagnóstico preciso y si hay sospecha de su existencia recurren al grupo de investigación de la FES Cuautitlán.

Algunos de estos padecimientos pueden ser letales para los pequeños, que fallecen a los pocos meses de vida, aunque hay patologías que no son muy severas y el paciente puede vivir un poco más.

Uno de los más frecuentes en mexicanos es la encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y cuadros de accidentes cerebrovasculares (MELAS), en el que el niño a determinada edad empieza a manifestar trastornos motores y neurológicos.

De 2004 a la fecha el grupo de investigación ha realizado unos 100 estudios para diversas enfermedades, de los cuales 15 han sido confirmados para MELAS, cinco para otros trastornos mitocondriales y el resto resultaron negativos.

 La información que el laboratorio universitario proporciona a los médicos permite brindar un tratamiento que ayude al paciente a alcanzar, en la medida de lo posible, una mejor calidad de vida.

noviembre 22/2020 (Notimex).- Tomado del Boletín temático de Medicina, Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/estudian-genetica-molecular-para-detectar-enfermedades-mitocondriales/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/metodo-para-la-representacion-simbolica-de-neuronas/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/metodo-para-la-representacion-simbolica-de-neuronas/#comments Mon, 23 Nov 2020 04:01:12 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=75478 Un equipo de investigadores ha desarrollado una nueva técnica de representación simbólica de células neuronales, que facilita el análisis de su morfología para su utilización en investigación en neurociencia. El trabajo incluye una herramienta de software para generar representaciones gráficas de neuronas a partir de archivos de reconstrucción 3D asistidos por ordenador.
El método desarrollado, basado en una representación simbólica que puede adaptarse para mejorar un rango particular de características de una neurona o conjunto de neuronas, ha demostrado ser útil para resaltar geometrías particulares que pueden estar ocultas debido a la complejidad de las tareas de análisis y la riqueza de las morfologías neuronales.

En los últimos años, el número de células reconstruidas gracias a la mejora de técnicas y equipamiento está trasladando el problema científico desde la adquisición de los datos a su procesado. En ese sentido, las representaciones simbólicas permiten avanzar en la comprensión del conocimiento. Los autores también han llevado a cabo un estudio en el que se valida su usabilidad, contrastándola con los métodos tradicionales de proyección bidimensional de datos.

Los resultados indican que la representación propuesta facilita la interpretación de las características morfológicas principales de las neuronas, disminuyendo el número de errores en su cuantificación y mejorando la velocidad de su lectura.

noviembre 22/2020 (neurologia)

Los parámetros nutricionales tales como el índice de masa corporal y analíticos como los niveles de albúmina y proteínas totales cuantificados previamente a una cirugía de cáncer de pulmón en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) predice su supervivencia a 10 años, independientemente de los factores ligados al tumor y/o a la cirugía del tórax.

Así lo refleja un trabajo de investigadores del Centro de investigación biomédica en red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) del grupo del Hospital del Mar de Barcelona publicado en la revista de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Archivos de Bronconeumología.

Los investigadores han estudiado el estado nutricional de los pacientes con cáncer de pulmón y EPOC que deben ser intervenidos, y su relación con la supervivencia futura después de la operación. Para ello, han analizado el estado nutricional de 125 pacientes procedentes del Hospital del Mar, 87 de ellos con EPOC y cáncer de pulmón y 38 con cáncer pero sin EPOC, antes de ser sometidos a una cirugía de tórax. Los pacientes se siguieron durante 10 años con el fin de estudiar su supervivencia de forma diferenciada según la presencia o no de EPOC.

Previo a la cirugía se procedió a la evaluación de los siguientes parámetros: índice de masa corporal (IMC), parámetros sanguíneos como la albúmina y los niveles de proteínas totales, así como otros parámetros clínicos (historia tabáquica, estadificación del cáncer y el subtipo histológico, la gravedad de la EPOC, la función pulmonar y la terapia adyuvante).

En el estudio, los niveles bajos de los parámetros de índice de masa corporal, albúmina y proteínas totales se asociaron con una menor supervivencia a 10 años, especialmente en los pacientes con cáncer de pulmón y portadores de una EPOC. Asimismo, factores asociados como el tabaquismo contribuyeron a una mayor mortalidad.

Según explica Esther Barreiro, investigadora del CIBERES y la autora responsable del trabajo, “en esta muestra de pacientes con cáncer de pulmón y buen estado nutricional, el IMC y los niveles de albúmina y proteínas en sangre medidos antes de la operación predijeron la supervivencia, especialmente en aquellos con EPOC”. “Estos hallazgos –indica- son clínicamente relevantes, ya que los valores de esos parámetros nutricionales estaban dentro de los rangos normales en la mayoría de los pacientes analizados”. Por lo tanto, se debe incluir una evaluación nutricional preoperatoria exhaustiva en el estudio de pacientes con cáncer de pulmón, particularmente en aquellos con obstrucción pulmonar crónica.

Menor potencial regenerativo de sus músculos esqueléticos

Asimismo, investigadores del mismo grupo del CIBERES han estudiado que los pacientes con EPOC grave y sarcopenia (pérdida de masa y función muscular) presentan una disminución del potencial regenerativo de sus músculos esqueléticos respecto de los pacientes con la misma enfermedad respiratoria, pero sin sarcopenia, hecho que pone en evidencia la relevancia de la evaluación del estado nutricional, así como de la masa y la función muscular, especialmente la de las extremidades inferiores, de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En este estudio publicado en la revista americana Journal of Cellular Physiology, los investigadores del CIBERES han encontrado, en el vasto lateral del músculo cuádriceps en 45 pacientes con EPOC (26 y 14 con y sin sarcopenia, respectivamente) un aumento de marcadores de apoptosis (muerte celular) y de la miostatina y un déficit importante en la capacidad regenerativa del músculo de los pacientes con sarcopenia (potencial regenerativo disminuido de las células satélite), así como alteraciones graves en la estructura muscular.

Según indica Esther Barreiro, “todos estos cambios detectados pueden condicionar en gran medida la respuesta al entrenamiento al ejercicio de los pacientes con EPOC grave y sarcopenia. Por ello, es importante incluir la evaluación del estado nutricional y del estado de los músculos, especialmente los de las extremidades inferiores en los pacientes con EPOC, muy concretamente aquellos que pueden ser tributarios de ser entrenados al ejercicio”.

noviembre 20/2020 (Dicyt)

Un equipo internacional, liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha reconstruido las conexiones neuronales del hipocampo en tres dimensiones. El análisis de cerca de 25 000 conexiones entre células nerviosas permitirá comprender mejor el funcionamiento del hipocampo. Esta región del cerebro es fundamental para entender tanto cómo gestionamos la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial como su involucración en el inicio de la enfermedad de Alzheimer y de la epilepsia del lóbulo temporal (la forma más común de epilepsia farmacorresistente).

En el cerebro humano existen millones de neuronas y cada una de ellas, a su vez, forma miles de conexiones o sinapsis con otras neuronas. Esto significa que hay billones de sinapsis en el cerebro que permiten que la información se transmita. Sin embargo, estudiar las conexiones de las neuronas es una labor compleja, debido a que solo se puede realizar mediante microscopia electrónica y debido a la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para su estudio.

“El hipocampo humano se compone de varias regiones conectadas entre sí, entre las que se encuentran el subículo, CA1, CA2, CA3 y el giro dentado. El presente trabajo se ha centrado en el estudio de las conexiones neuronales en CA1. Esta es la primera región del hipocampo humano que se estudia a nivel nanoscópico. Se desconoce la organización de las sinapsis en el resto de regiones”, explica Javier DeFelipe, neurobiólogo del Instituto Cajal (CSIC).

La investigación ha logrado realizar la primera descripción detallada de la organización sináptica del hipocampo humano. Un avance que ha permitido observar como las sinapsis están agrupadas de forma más compacta en unas capas del hipocampo que en otras. En cuanto a su tipología, el estudio ha desvelado que la mayoría de las sinapsis son excitadoras, es decir, son conexiones que a través de señales eléctricas generan un potencial de acción, conocido como impulso nervioso, que activa a la siguiente neurona.

Otra característica que los investigadores observaron de las conexiones entre neuronas es que se establecen principalmente con “espinas” dendríticas. Estas estructuras microscópicas, descubiertas por el premio Nobel Santiago Ramón y Cajal, son pequeñas protuberancias o “espinas” que se encuentran en el árbol dendrítico de ciertas neuronas.

La información obtenida a partir del análisis del hipocampo permitirá avanzar en el modelado computacional que trata de simular la actividad del cerebro humano de manera virtual. Todo ello podrá ser aplicado para comprender mejor cómo el cerebro gestiona la memoria, el aprendizaje y la orientación espacial; y cómo se ve afectado por patologías como la epilepsia o la enfermedad de Alzheimer.

Las dificultades para estudiar el cerebro humano

El estudio de las conexiones entre las neuronas presenta una gran complejidad, ya que las sinapsis solo se pueden visualizar utilizando microscopios electrónicos. En este estudio se ha utilizado un nuevo tipo de microscopio electrónico que permite hacer reconstrucciones 3D de las sinapsis del cerebro. Posteriormente, las imágenes nanoscópicas se analizan mediante la aplicación de un software desarrollado por científicos del proyecto Cajal Blue Brain, del que también forma parte los autores de este trabajo. “Utilizando microscopios electrónicos de última generación y el programa informático EspINA se consigue la reconstrucción de las sinapsis en 3D”, añade.

Tradicionalmente se han realizado investigaciones sobre la actividad del cerebro en animales, pero ello plantea el problema de cómo extrapolar los resultados al ser humano de forma fiable. Este obstáculo ha convertido la necesidad de observar el cerebro humano de manera directa en uno de los grandes objetivos de la neurociencia. Ante este reto, un obstáculo es la escasa disponibilidad de tejido cerebral humano adecuado para el estudio de la sinapsis. En ocasiones, el tejido cerebral donado tras la muerte del individuo (tejido postmortem) puede emplearse en estudios a escala nanoscópica. Sin embargo, para que ello ocurra, es necesario que el tiempo transcurrido entre el fallecimiento de la persona y la extracción del cerebro sea inferior a cuatro horas.

En el ámbito de la investigación, las donaciones son fundamentales para entender el funcionamiento de las sinapsis en un cerebro sano y sus posibles alteraciones en un cerebro afectado por enfermedades neurológicas.

“Conocer la organización de las sinapsis en el hipocampo humano normal es fundamental para poder entender qué alteraciones existen en las conexiones de las neuronas en patologías como la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer, en las que el hipocampo es una de las regiones cerebrales que se encuentra severamente afectada”, concluye.

noviemre 19/2020 (Dicyt)

Los organoides, esos pequeños tejidos y órganos cultivados en el laboratorio que son anatómicamente correctos y fisiológicamente funcionales, poseen un enorme interés por sus potenciales aplicaciones, como el de facilitar la producción a demanda de dichos tejidos y miniórganos para la investigación farmacéutica y médica, sin tener que depender constantemente de los donantes.

Si bien ese objetivo puede estar todavía muy lejos, los expertos se están acercando poco a poco. Ahora, bioingenieros de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), en Suiza, han producido un organoide de corazón de ratón en sus primeras etapas embrionarias. El proyecto, dirigido por Giuliana Rossi y Matthias Lütolf, ha sido publicado en la revista Cell Stem Cell.

“Es la primera vez que las etapas tempranas de desarrollo del corazón son capturadas por un sistema organoide embrionario en cultivo”, revela a Sinc Rossi. “En el futuro, este modelo podría utilizarse para detectar los factores que intervienen en las enfermedades cardíacas congénitas”.

Para conseguirlo, los científicos cultivaron sus organoides a partir de células madre embrionarias de ratones que, en las condiciones adecuadas, pueden autoorganizarse en estructuras que “imitan los aspectos de la arquitectura, la composición celular y la función de los tejidos que se encuentran en los órganos reales”.

Colocadas en el cultivo celular bajo condiciones específicas, las células madre embrionarias forman un agregado tridimensional llamado gastruloide, que puede seguir las etapas de desarrollo del embrión de ratón.

La investigadora explica así la importancia de este trabajo: “El modelo puede permitir el análisis detallado de los mecanismos del desarrollo del corazón en el laboratorio, lo que reduce la necesidad de estudiar en animales y permite experimentos que no son posibles en la actualidad, ya que los embriones de mamíferos se desarrollan en el medio uterino y, por tanto, no son fácilmente accesibles”.

Este mismo año, el grupo de Lütolf ha publicado artículos sobre la normalización del crecimiento de los organoides, la impresión en 3D de los organoides, y la producción de un miniintestino funcional basado en organoides.

168 horas para el desarrollo cardíaco

Hay tres características de los gastruloides de ratón que los convierten en un modelo adecuado para imitar el desarrollo embrionario. Por un lado, establecen un plan corporal como los embriones reales y muestran patrones de expresión génica similares. Y cuando se trata del corazón, el primer órgano que se forma y funciona en el embrión, el gastruloide de ratón también conserva importantes interacciones tejido/tejido que son necesarias para su crecimiento.

Para lograr su objetivo, los autores expusieron las células madre embrionarias de ratones a tres factores conocidos por promover el crecimiento del corazón. Después de 168 horas, los gastruloides resultantes mostraron signos de desarrollo cardíaco temprano: expresaron varios genes que regulan el desarrollo cardiovascular en el embrión, e incluso generaron lo que se asemejaba a una red vascular.

Este trabajo confirma que los organoides pueden ser utilizados para imitar las etapas de desarrollo embrionario.

Es más, los investigadores descubrieron que los gastruloides desarrollaron lo que llaman un “dominio similar a una media luna cardíaca anterior”. Esta estructura produjo un tejido cardíaco latiente, similar al corazón embrionario. Y al igual que las células musculares del corazón embrionario, el compartimento latiente también era sensible a los iones de calcio.

Así, este trabajo confirma que los organoides pueden ser utilizados para imitar las etapas de desarrollo embrionario. “Una de las ventajas de los organoides embrionarios es que, mediante el codesarrollo de múltiples tejidos, conservan interacciones cruciales necesarias para la organogénesis embrionaria”, afirma Rossi. “Las células cardíacas emergentes se exponen a un contexto similar al que encuentran en el embrión”, concluye.

noviembre 12/2020 (SINC)

Referencia:

Rossi G., Matthias P. Lutolf et al.: Capturing Cardiogenesis in Gastruloids. Cell Stem Cell 2020. DOI: 10.1016/j.stem.2020.10.013

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune que se desarrolla cuando el sistema inmunológico del cuerpo ataca al sistema nervioso central. Específicamente, ataca la capa protectora que rodea las células nerviosas, llamada vaina de mielina. Las terapias actuales tienen como objetivo contrarrestar esta respuesta inflamatoria al suprimir el sistema inmunológico, lo que puede provocar efectos secundarios graves como un mayor riesgo de infección e incluso cáncer.

Los investigadores de Jefferson han encontrado una manera de evitar que las células inmunitarias ataquen la mielina y detenga la progresión de la enfermedad, dejando intacto el resto del sistema inmunológico, en modelos de ratones con EM.

«Hay muchos antígenos activadores inmunes posibles en la vaina de mielina, pero el mayor obstáculo es que no sabemos qué componente de la mielina desencadena la respuesta inmunitaria en los pacientes con EM», reconoce el autor principal Abdolmohamad Rostami, profesor y presidente del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina Sidney Kimmel-Universidad Thomas Jefferson y del Instituto de Neurociencia Vickie y Jack Farber-Jefferson Health.

«Los estudios anteriores han utilizado antígenos de mielina individuales o combinaciones de antígenos para prevenir la autoinmunidad en modelos animales, pero en humanos han tenido un éxito limitado», añade.

Para obtener respuestas, los investigadores recurrieron a células llamadas oligodendrocitos. Estas células envuelven su membrana celular alrededor de las células nerviosas para producir la vaina de mielina. Se pueden recolectar pequeños sacos llamados vesículas extracelulares (EV) a partir de oligodendrocitos cultivados.

Los investigadores encontraron que estos vehículos eléctricos contienen casi todos los antígenos de mielina relevantes. Con todos los antígenos presentes, habría una mayor probabilidad de que estas vesículas pudieran detener el ataque autoinmune a la mielina.

«Lo bueno de estas EV es que nos brindan la oportunidad de tratar la enfermedad de una manera específica de antígeno, sin tener que conocer la identidad exacta del antígeno diana, explica el doctor Rostami. Cubre todas las bases».

Los investigadores pudieron inyectar de forma segura los vehículos eléctricos por vía intravenosa en tres modelos de ratón diferentes de EM que representan las etapas tempranas y tardías de la enfermedad. Cuando se administraron antes de que se desarrollara la enfermedad, las EV tuvieron un efecto profiláctico, previniendo la aparición de síntomas como disminución de la movilidad y parálisis.

Cuando se administraron después del inicio de la enfermedad, los vehículos eléctricos redujeron significativamente la gravedad de la enfermedad en los tres modelos, hasta el punto de que los animales pudieron caminar nuevamente.

«Los antígenos implicados en la respuesta autoinmune pueden diferir entre pacientes con EM e incluso cambiar con el tiempo en un paciente individual, explica el doctor Rostami. El hecho de que nuestro enfoque fue eficaz en diferentes modelos experimentales muestra que esto podría actuar como una terapia universal».

Es importante destacar que los investigadores encontraron que la terapia experimental solo afectó a las células inmunitarias que atacaban la capa de mielina. El resto del sistema inmunológico estaba intacto y no debilitado en absoluto.

«Esta es una gran ventaja de nuestro método específico de antígeno sobre las terapias actuales, que son como un mazo para el sistema inmunológico, destaca,  y lo que lo hace tan novedoso».

Al traducir el enfoque al entorno clínico, el equipo descubrió que podían aislar las vesículas de los oligodendrocitos de origen humano. Estas vesículas humanas, como las de los ratones, también contenían múltiples antígenos de mielina y, por tanto, podrían tener el mismo efecto terapéutico en los pacientes.

El doctor Rostami y su equipo ahora están trabajando para patentar el enfoque de VE intravenoso, que podría ser un paso revolucionario para el tratamiento de la EM.

«Este estudio fue posible gracias a un talentoso grupo de científicos, especialmente Giacomo Casella, un becario postdoctoral en nuestro laboratorio, y Bogoljub Ciric y Guang-Xin Zhang, miembros de la facultad aquí en Jefferson», concluye.

noviembre 06/2020 (Europa Press).- Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Rostami A. and cols.: Oligodendrocyte-derived extracellular vesicles as antigen-specific therapy for autoimmune neuroinflammation in mice. Science Translational Medicine  04 Nov 2020: Vol. 12, Issue 568, eaba0599 DOI: 10.1126/scitranslmed.aba0599

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) revelan cómo apretar una célula hasta el punto de que su núcleo comience a estirarse desencadena la activación de proteínas motoras que, a su vez, transforman su citoesqueleto para que pueda huir de un entorno abarrotado. El estudio se encuentra publicado en Science.

Cada célula tiene un núcleo y cada núcleo posee una membrana que separa los cromosomas del resto de la célula. En estado de reposo, dicha membrana nuclear está flácida. Ahora, los expertos han descubierto que comprimiendo la membrana nuclear se alisan las arrugas de su superficie, lo que desencadena una serie de eventos que transforman el citoesqueleto y, finalmente, ayudan a la célula a escapar de ese espacio saturado.

“Es un cambio de paradigma en el que el núcleo en sí no es simplemente un contenedor estático de material genético, sino más bien un sensor dinámico que las células pueden usar para dar sentido al entorno que las rodea”, explica Valeria Venturini, estudiante de doctorado con afiliación en el ICFO y el CRG.

Es la primera vez que se ha podido explicar cómo las células individuales miden y responden a la deformación aguda de su forma. La reacción se activa en menos de un minuto y se invierte cuando las células han escapado del entorno lleno

“La intensidad del estiramiento nuclear predije la intensidad de la respuesta, arrojando nueva luz sobre esta reacción de ‘lucha o huida’ en una sola célula. Que las células tengan la capacidad para detectar deformaciones y reaccionar en consecuencia puede tener implicaciones importantes en procesos como el cáncer y la homeostasis de tejidos”, añade.

Es la primera vez que se ha podido explicar cómo las células individuales miden y responden a la deformación aguda de la forma, una amenaza real para su supervivencia. Así, el reflejo, estudiado en células primarias del embrión de pez cebra, se activa en menos de un minuto y se invierte cuando las células han escapado de su entorno lleno.

“Todos estamos familiarizados con los sentidos tradicionales de la vista, el oído, el olfato, el gusto y el tacto, pero también dependemos de un ‘sexto sentido’ menos conocido, la propiocepción, que es nuestra capacidad para percibir cambios en la postura y el movimiento de nuestro cuerpo”, apunta Verena Ruprecht, investigadora principal del Centro de Regulación Genómica (CRG) y última autora del estudio.

“Es relevante que este sentido también exista en una sola célula. Aquí mostramos por primera vez que el núcleo ayuda a las células a medir los cambios en su forma y ajustar su comportamiento a los desafíos mecánicos en nichos de tejido variables”, apunta.

Un reflejo conservado en todas las especies

Un estudio complementario publicado en la misma edición de Science por investigadores del Institut Curie (Francia), ETH Zurich (Suiza), King’s College London (Reino Unido) y Children’s Cancer Research Institute Vienna (Austria) identifica el mismo reflejo en el sistema inmunitario y las células cancerosas, lo que sugiere que se conserva en todas las especies y en la edad adulta.

El cuerpo humano está compuesto por billones de células que igualmente requieren múltiples sensaciones para cumplir su función en tejidos específicos. Desde la perspectiva de una sola célula, su entorno es un lugar abarrotado con muchos tipos de limitaciones físicas y fuerzas mecánicas.

Estas condiciones inducen cambios en la forma celular que pueden amenazar la integridad de un tejido. Las células necesitan responder a estos desafíos físicos durante el desarrollo embrionario y en la edad adulta, pero cómo miden su propia forma y adaptan su comportamiento a su entorno era hasta ahora una incógnita.

octubre 29/2020 (SINC)

Referencia:

Venturini V., Pezzano F., Català Castro F., Häkkinen H.M., Jiménez-Delgado S., Colomer-Rosell M., Marro M., Tolosa-Ramon Q., Paz-López S., Valverde M.A., Weghuber J., Loza-Álvarez P., Krieg M., Wieser S., Ruprecht.V.: The nucleus measures shape changes for cellularproprioception to control dynamic cell behavior. Science, 15 de octubre de 2020.

En el grupo más agresivo de tumores, un fenómeno conocido como «mimetismo viral» conduce a una reacción inflamatoria que promueve el cáncer. Posiblemente, esta podría ser la base para el desarrollo de una terapia dirigida y orientada a subtipos.

El carcinoma de páncreas es particularmente traicionero, ya que la enfermedad generalmente progresa sin síntomas durante un largo período de tiempo y solo se diagnostica en etapas avanzadas, cuando es difícil de tratar. Por tanto, la tasa de mortalidad por esta enfermedad tumoral es particularmente alta.

A diferencia de muchos otros cánceres, los científicos aún no han logrado identificar objetivos eficientes para una terapia personalizada dirigida. La mayoría de los pacientes con una enfermedad tumoral avanzada reciben un tratamiento similar, que generalmente consiste en una quimioterapia combinada.

Aproximadamente el 95 por ciento de todos los casos de cáncer de páncreas son los llamados adenocarcinomas. «En el pasado, ha habido intentos de resolver las diferencias genéticas, pero resultó que todos los adenocarcinomas del páncreas tienen una colección similar de mutaciones», explica Andreas Trumpp, investigador de células madre en DKFZ y HI-STEM.

El equipo de Trumpp ahora ha elegido un enfoque diferente en colaboración con el Departamento de Cirugía del Hospital Universitario de Heidelberg. A partir de muestras de tejido de los pacientes, primero aislaron células cancerosas puras de la mezcla de células complejas de los tumores, que contiene grandes cantidades de tejido conectivo, vasos y células inmunitarias. Luego, los investigadores buscaron en el genoma de las células tumorales purificadas diferencias en el patrón de metilación.

«Basándonos en los patrones de metilación de los genomas tumorales, pudimos definir dos subtipos de adenocarcinomas completamente diferentes, que difieren en el curso de la carcinogénesis y en su agresividad», dice Elisa Espinet, primera autora de la publicación actual.

Uno de los dos subtipos es mucho más agresivo y en realidad se desarrolla directamente a partir de las células ductales que recubren el sistema ductal del páncreas, mientras que los tumores menos agresivos se desarrollan a partir de células glandulares. «Hemos descubierto así una firma molecular que nos permite distinguir entre dos subtipos de carcinoma de páncreas que también son clínicamente diferentes», explica Espinet.

Es más, tras un análisis más detallado de los patrones de metilación, los investigadores de Heidelberg descubrieron que regiones muy específicas del genoma portan menos grupos metilo en el subtipo más agresivo. Estas regiones del genoma contenían secuencias de los llamados retrovirus endógenos, remanentes de virus que han permanecido en el genoma humano durante la evolución.

Debido a la metilación de su ADN, normalmente están silenciados y no juegan un papel importante en individuos sanos. En este subtipo, sin embargo, vuelven a activarse cuando los grupos metilo se eliminan y forman cadenas de ARN de doble hebra.

Este tipo de molécula de ARN normalmente no se encuentra en el cuerpo y, por lo tanto, es una señal de advertencia para el sistema inmunológico de que los virus han entrado en la célula. Como resultado, el sistema de interferón se activa e intenta combatir los virus invasores. Como resultado, también se liberan mensajeros inflamatorios en las proximidades del tumor.

«Fingir una infección viral en células tumorales modificadas genéticamente se llama ‘mimetismo viral'», dice Espinet. En el tumor, el mimetismo viral promueve ciertas reacciones inflamatorias que impulsan aún más el crecimiento del cáncer y, además, probablemente estimulan la metástasis, es decir, la formación de tumores hijos.

Los investigadores de DKFZ encontraron mimetismo viral solo en el subtipo ductal y en trazas también en células ductales sanas, pero no en las células glandulares sanas del páncreas o en las células de cáncer de páncreas del subtipo menos agresivo. Esto explica por qué los tumores pancreáticos que se desarrollan directamente a partir de las células de los conductos pancreáticos, que representan alrededor de un tercio de los tumores estudiados, son particularmente agresivos.

Al mismo tiempo, el resultado abre nuevas perspectivas para una terapia más dirigida y personalizada del cáncer de páncreas. «Al bloquear las vías de señalización del interferón en varios sitios, pudimos ralentizar significativamente el crecimiento del cáncer en ratones a los que se habían transferido células de cáncer de páncreas humano. Sin embargo, la regulación de estas señales es muy compleja. Ahora estamos buscando formas de no solo ralentiza las células tumorales, sino que las elimina», dice Trumpp para explicar el progreso de la investigación preclínica.

octubre 16/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio, publicado en la revista Science, también podría ayudar a comprender cómo los diferentes mamíferos evolucionaron entre sí y ayudaría a refinar los métodos de la medicina regenerativa.

Todos los mamíferos siguen los mismos pasos para crecer desde embriones hasta adultos. Esto implica la misma serie de eventos, en la misma secuencia, utilizando genes y señales moleculares similares. Sin embargo, la velocidad del progreso a través de estos pasos difiere considerablemente de una especie a otra.

Por ejemplo, las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan el movimiento muscular, tardan unos tres días en desarrollarse en ratones, pero más de una semana en desarrollarse en humanos.

Para comprender qué gobierna esta velocidad en diferentes especies, la investigadora Teresa Rayon y sus colegas del laboratorio de Dinámica del Desarrollo de James Briscoe en el Instituto Francis Crick primero cultivaron neuronas motoras a partir de células madre en el laboratorio, para que pudieran cronometrar el desarrollo de las células sin ninguna influencia del entorno interno del embrión.

Usando células madre de ratón y humanas, vieron la misma diferencia de velocidad entre las especies. Las neuronas motoras humanas tardaron más del doble de tiempo que las neuronas motoras de ratón en formarse, por lo que sabían que la respuesta debía estar dentro de las células mismas, no en el entorno circundante.

También comprobaron si los genes eran los responsables introduciendo secuencias de ADN humano en células de ratón. Sin embargo, esto no alteró la velocidad de desarrollo, por lo que la respuesta tampoco estaba en los genes.

En cambio, los investigadores descubrieron que las diferencias en la velocidad a la que se descomponen y reemplazan las proteínas explican la diferencia de velocidad entre las dos especies. Las proteínas se transforman constantemente, se fabrican y se desmantelan, en las células, y esto sucede dos veces más rápido en las células de ratón en comparación con las células humanas.

Esta tasa más rápida de renovación de proteínas en las células de ratón explica el ritmo más rápido de formación de neuronas motoras.

Teresa Rayon explica que «las neuronas motoras humanas y de ratón utilizan los mismos genes y moléculas para su desarrollo embrionario, pero el proceso tarda más en desarrollarse en los seres humanos. Las proteínas son simplemente más estables en los seres humanos que los embriones de ratón y esto ralentiza la tasa de desarrollo humano», añade.

«Es como si un ratón y un embrión humano estuvieran leyendo la misma partitura musical y tocando la misma melodía, pero el metrónomo funciona más lentamente en los humanos que en los ratones –explica–. Ahora que hemos encontrado el metrónomo, queremos entender cómo cambiar su velocidad».

Comprender los mecanismos que controlan la velocidad del desarrollo tiene implicaciones para la medicina regenerativa y para el uso de células madre para comprender la enfermedad. Ser capaz de acelerar o ralentizar el desarrollo de células madre podría ayudar a perfeccionar los métodos para la producción de tipos específicos de células para aplicaciones de investigación y terapéuticas y también podría proporcionar información relevante para ralentizar el crecimiento de células en enfermedades como el cáncer.

James Briscoe, quien dirigió el equipo de investigadores, señala que «los cambios en el tiempo de desarrollo, los llamados heterocronías, juegan un papel profundo en la evolución de las diferencias en las formas y tamaños corporales entre especies».

 «Por ejemplo, el cerebro humano es más grande porque sus células crecen durante un período de tiempo más largo durante el desarrollo embrionario que las células equivalentes en ratones, continúa. Por lo tanto, más allá de las aplicaciones prácticas, comprender cómo se controla el ritmo del desarrollo embrionario tiene el potencial de ayudarnos a comprender cómo evolucionaron las diferentes especies».

 octubre 14/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La investigación publicada en el Journal of Anatomy ha mostrado un aumento significativo en la prevalencia de la arteria mediana en humanos desde finales del siglo XIX.

La arteria mediana es el vaso principal que suministra sangre al antebrazo y la mano humanos, cuando se formó por primera vez en el útero de la madre, pero desaparece una vez que se desarrollan dos arterias que se ven en los adultos. Pero muchas personas ahora retienen la arteria mediana durante toda su vida además de las otras dos arterias (aproximadamente una de cada tres).

Esta tendencia evolutiva continuará en los nacidos dentro de 80 años, y la arteria mediana se volverá común en el antebrazo humano.

Las arterias radial y cubital generalmente reemplazan la arteria mediana durante las etapas de desarrollo en el útero, por lo que la mayoría de los adultos obviamente no tienen una arteria mediana, pero un número cada vez mayor de casos retiene la arteria, por lo que una persona puede tener las tres arterias, porque la arteria mediana no presenta ningún riesgo real para la salud.

Un cambio que se acelera

El doctor Teghan Lucas de la Universidad de Flinders dice que este estudio sobre la prevalencia de la arteria durante generaciones muestra que los humanos modernos están evolucionando a un ritmo más rápido que en cualquier momento de los últimos 250 años.

«Desde el siglo XVIII, los anatomistas han estado estudiando la prevalencia de esta arteria en adultos y nuestro estudio muestra que está aumentando claramente. La prevalencia fue de alrededor del 10 % en las personas nacidas a mediados de la década de 1880 en comparación con el 30 % en los nacidos a finales del siglo XX, por lo que es un aumento significativo en un período de tiempo bastante corto, en lo que respecta a la evolución», explica en un comunicado.

 «Este aumento podría haber resultado de mutaciones de genes involucrados en el desarrollo de la arteria mediana o problemas de salud en las madres durante el embarazo, o ambos en realidad. Si esta tendencia continúa, la mayoría de las personas tendrán la arteria mediana del antebrazo para el 2100″, añade.

El grupo de investigación investigó la prevalencia de arterias en cada generación mediante el análisis de registros publicados y la disección de cadáveres de individuos nacidos en el siglo XX.

El autor principal, el profesor Maciej Henneberg, que también es miembro del Instituto de Medicina Evolutiva de la Universidad de Zúrich, Suiza, dice que la arteria mediana ofrece beneficios porque aumenta el suministro de sangre en general y se puede utilizar como reemplazo en procedimientos quirúrgicos en otras partes del cuerpo humano.

«Esta es la microevolución en los humanos modernos y la arteria mediana es un ejemplo perfecto de cómo todavía estamos evolucionando porque las personas nacidas más recientemente tienen una mayor prevalencia de esta arteria en comparación con los humanos de generaciones anteriores».

«Hemos recopilado todos los datos publicados en la literatura anatómica y continuamos diseccionando cadáveres donados para estudios en Adelaida y descubrimos que aproximadamente un tercio de los australianos tienen la arteria mediana en el antebrazo y todos la tendrán a finales de siglo si esto el proceso continúa».

Otros ejemplos de anatomía humana que cambian con el tiempo incluyen la prevalencia de espina bífida oculta (apertura del canal sacro), conexiones anormales de dos o más huesos en los pies, o aumento de la ausencia de muelas del juicio.

octubre 08/2020 (Europa Press) –Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El análisis de los resultados, realizado durante más de ocho años y que se sitúa dentro del ensayo clínico aleatorizado en fase III MINDACT, muestra que, aunque los tumores pueden mostrar los mismos perfiles genéticos, el modo en el que han sido detectados le diferencia respecto a la forma en la que se va a extender a otros órganos o provoque la muerte. Esto es lo que se conoce como intervalo sin metástasis a distancia (DMFI).

«Hemos encontrado una diferencia considerable en supervivencia entre los cánceres de alto riesgo detectados durante el cribado o en el intervalo entre dos cribados, lo que indica que el método de detección es un factor pronóstico añadido para este grupo de pacientes», ha dicho la experta.

Además, prosigue, el método de detección, en combinación con el perfil genético de 70 genes, puede optimizar el tratamiento de las pacientes con un alto riesgo de recaer en la enfermedad. Asimismo, para las pacientes con un riesgo muy bajo de recurrencia, un seguimiento a más largo plazo puede ayudar a identificar a aquellas que ahora mismo tienen más riesgo de recibir sobre tratamiento.

En el trabajo se han analizado a 1 102 pacientes de cáncer de mama, entre las que evaluaron las diferencias en DMFI para los tumores de riesgo alto, bajo y ultra bajo, según la clasificación que arroja el perfil genético de 70 genes. Un total de 754 casos fueron detectados durante el cribado y 348 en el periodo entre dos cribados.

Con un 50 por ciento de las pacientes que ha superado los 8,6 años de seguimiento, hubo 83 casos de metástasis a distancia o de muerte derivada del cáncer de mama. Entre las pacientes con cánceres detectados durante el cribado, el 36 por ciento no recibió tratamiento sistemático adyuvante, el 33 por ciento solo terapia hormonal y el 30 por ciento recibieron quimioterapia con o sin terapia hormonal añadida.

Entre las pacientes con cánceres detectados en el intervalo entre dos revisiones, el 17 por ciento no recibió tratamiento adyuvante sistémico, el 35 por ciento solo terapia hormonal y el 47 por ciento quimioterapia con o sin terapia hormonal.

«La mayoría de las pacientes que no recibieron terapia sistémica adyuvante presentaban tumores de grado I, menores de 2 centímetros, no presentaban rastro de cáncer en sus ganglios linfáticos y sus tumores estaban clasificados como bajos o ultra bajos según el perfil genético de los 70 genes», ha apuntado López Cardozo.

Cuando los investigadores observaron las tasas de supervivencia a los ocho años, encontraron que las pacientes con cánceres detectados durante un cribado tenían un índice DMFI a los ocho años del 98,2 por ciento en 118 mujeres con tumores de riesgo ultra bajo, del 94,6 por ciento en las 398 mujeres con tumores de riesgo bajo, y del 93,8 por ciento en las 238 mujeres con tumores de riesgo alto.

Las pacientes con cánceres detectados en el intervalo de dos revisiones presentaban un índice DMFI a los ocho años del 97,4 por ciento en las 39 mujeres con tumores de riesgo ultra bajo, del 92,2 por ciento en las 143 con tumores de riesgo bajo, y del 85,2 por ciento en las 166 mujeres con tumores de riesgo alto.

Entre las pacientes con tumores de riesgo alto, aquellas a las que se les detectaron en el intervalo entre dos cribados tenían un riesgo 2,4 mayor de desarrollar metástasis frente a las que se les detectó el cáncer durante un cribado.

«Tanto los cánceres detectados en un cribado como entre dos de ellos presentan unos índices de no presencia de metástasis a los ocho años. Sin embargo, entre las pacientes con tumores clasificados de alto riesgo por el perfil genómico de los 70 caracteres, hay una diferencia significativa entre los índices de los cánceres detectados en un cribado o en un intervalo. Al combinar la información sobre el pronóstico que brinda el perfil genético y el método de detección podemos ayudar a escoger el mejor tratamiento para esas pacientes», ha concluido la doctora López Cardozo.

octubre 06/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un estudio coordinado por los centros de investigación biomédica en red (CIBER) de Cáncer (CIBERONC) y el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha identificado moléculas clave para el desarrollo y evolución de propiedades malignas de los cánceres de cabeza y cuello.

Los cánceres de cabeza y cuello se originan a partir de alteraciones genéticas en las células que recubren la mucosa bucal y del tracto respiratorio superior como la lengua, laringe y faringe. Factores de riesgo que determinan la aparición de estos cánceres incluyen la ingesta de alcohol, humo del tabaco e infecciones por el virus del papiloma humano. Estos tumores son actualmente un reto clínico, dada sus altas cotas de incidencia a nivel mundial, sus bajos porcentajes de supervivencia de pacientes y la falta de fármacos adecuados.

Una de las características que determinan la malignidad de estos tumores es la detección en las biopsias de células cancerosas altamente proliferativas y que están en un estado muy indiferenciado. Debido a ello, se considera que fármacos que puedan revertir estas propiedades biológicas podrían tener un impacto importante en el tratamiento de este subtipo de pacientes. Lamentablemente, el desarrollo de este tipo de fármacos está lastrado por el desconocimiento que todavía existe sobre las rutas biológicas específicas que determinan la aparición y el mantenimiento de las características malignas de estos tumores.

En este trabajo, los investigadores del CIC y del CIBERONC coordinados por Xosé Bustelo han descubierto una ruta de señalización activada por la molécula VAV2 que es esencial para el desarrollo y evolución de estas características malignas. El hallazgo se ha publicado en la revista Nature Communications.

 “La pista inicial para este trabajo la dieron estudios bioinformáticos de datos genómicos de tumores, los cuales que revelaron que la expresión de esta molécula está muy elevada en una proporción muy elevada de pacientes con cánceres de cabeza y cuello”, indica Xosé Bustelo, director de este trabajo y jefe de grupo del CIBERONC y del CIC “Estos estudios también revelaron que los niveles de expresión de esta molécula estaban asociados con un mal pronóstico para estos pacientes. Esto nos llevó a estudiarla en más detalle”.

Para establecer el papel de esta molécula, el grupo generó en primer lugar un ratón modificado genéticamente que reproducía el patrón de desregulación de VAV2 en presente en los tumores humanos. “Esto permitió descubrir que la activación descontrolada de VAV2 alteraba el comportamiento de las células normales, llevándolas a reproducir las características más iniciales de estos tumores. Además, en combinación con otras alteraciones genéticas, vimos que estos ratones podían desarrollar tumores muy rápidamente”, añade Bustelo.

“El análisis posterior de estas células permitió descubrir que habían adquirido unas características altamente proliferativas e indiferenciadas, lo que en la jerga científica se conoce por un estado de proliferación regenerativa”, añade Francisco Lorenzo-Martín, uno de los autores principales de este trabajo e investigador CIC/CIBERONC. Además, este estudio permitió desentrañar el programa patológico activado por VAV2 implicado en este proceso patológico, lo que permitió identificar nuevas dianas terapéuticas y firmas diagnósticas.

Los investigadores también pudieron demostrar que la expresión de VAV2 era crucial para mantener estos rasgos malignos en las células cancerosas directamente obtenidas de pacientes. Debido a ello, la eliminación de VAV2 y de otros elementos clave de su ruta biológica hace que las células cancerosas reviertan a un estado similar al mostrado por las células sanas. “Este último punto reafirma la importancia que esta ruta tiene en los tumores de pacientes”, indica Natalia Fernández-Parejo, investigadora CIC/CIBERONC que ha trabajado también en este proyecto. “También indica que la inhibición farmacológica de VAV2 y de varios elementos que participan en este proceso patológico pueden tener interés terapéutico”, indica Lorenzo-Martín. Enfatizando esta posible aplicación, este grupo de investigación había demostrado hace unos meses que la inhibición de la actividad de VAV2 no induce ningún daño colateral en los órganos sanos.

Aunque este trabajo representa un avance a nivel básico, los resultados más directamente trasladables a la clínica son unas firmas genéticas que se podrán utilizar para pronosticar la evolución de pacientes con cáncer de cabeza y cuello. También ha revelado los puntos clave de esta ruta que podrían ser usados para el desarrollo de fármacos específicos contra esta enfermedad. De hecho, el trabajo demostró a nivel pre clínico que algunos compuestos químicos que inhiben la actividad de algunos de estos elementos de este programa patológico VAV2-dependiente también podían revertir estas características malignas de las células tumorales.

octubre 04/2020 (DICYT)

El genoma del ARN del SARS-CoV-2 se pliega en formas únicas que potencialmente pueden ser atacadas por medicamentos. Una región del ARN, llamada elemento de cambio de marco (FSE), contiene una horquilla y otras estructuras que ayudan al virus a traducir sus genes en proteínas.

Los investigadores Matthew Disney, Hafeez Haniff, Yuquan Tong y sus colegas de The Scripps Research Institute, en Estados Unidos, se preguntaron si podrían identificar un fármaco de molécula pequeña que pudiera unirse a la horquilla y evitar que haga su trabajo. También querían ver si podían aumentar la potencia de la droga agregando un componente que atraería una enzima celular que corta el ARN para destruir el genoma del virus.

Comenzaron realizando experimentos de microarrays para identificar pequeñas moléculas que se unen a una región específica de la horquilla SARS-CoV-2 FSE. Una molécula, a la que llamaron compuesto 5 (C5), disminuyó la eficiencia de la horquilla para ayudar al virus a traducir sus genes en aproximadamente un 25% en experimentos de cultivo celular, reduciendo la capacidad del SARS-CoV-2 para producir proteínas esenciales.

Para mejorar la potencia de C5, el equipo adjuntó una molécula (llamada quimera dirigida a ribonucleasas o RIBOTAC) que recluta una enzima humana que degrada el ARN viral. En células cultivadas, RIBOTAC aumentó la potencia de C5 en aproximadamente 10 veces. Aunque se necesita mucho más trabajo para desarrollar el compuesto que contiene RIBOTAC en un fármaco, estos hallazgos sugieren que el genoma del SARS-CoV-2 puede ser dirigido por pequeñas moléculas que interrumpen su función, dicen los investigadores.

octubre 02/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

En 2019, la investigación reveló que lograr la remisión de la diabetes tipo 2 mediante una pérdida de peso intensiva puede restaurar la capacidad de producción de insulina del páncreas a niveles similares a los de las personas a las que nunca se les ha diagnosticado la afección.

«Nuestra investigación anterior demostró el regreso al control normal de la glucosa a largo plazo, pero algunos expertos continúan afirmando que esto es simplemente ‘diabetes bien controlada’ a pesar de nuestra demostración de un regreso a la producción normal de insulina por parte del páncreas. Sin embargo, nuestros nuevos hallazgos de importantes los cambios en el tamaño y la forma del páncreas son una prueba convincente de que regresa al estado normal», dice el profesor Roy Taylor de la Universidad de Newcastle, en Reino Unido, quien dirigió la investigación.

«Grandes cantidades de insulina hacen que los tejidos crezcan o al menos mantengan su tamaño , prosigue. Normalmente, dentro del páncreas, las cantidades de insulina presentes después de una comida son muy altas. Pero en la diabetes tipo 2 esto no sucede. Este nuevo estudio sugiere que lograr la remisión de la diabetes tipo 2 restaura este efecto directo y saludable de la insulina en el páncreas».

Afecta a 1 de cada 11 de la población adulta mundial (415 millones de personas), y en aumento, la diabetes tipo 2 es causada por demasiada glucosa (un tipo de azúcar) en la sangre debido a que el páncreas no produce suficiente insulina (una hormona que descompone la glucosa en energía en las células) junto con la resistencia a la insulina.

En el estudio, se midieron 64 participantes del histórico Ensayo Clínico de Remisión de la Diabetes (DiRECT) y 64 controles de edad, sexo y peso sin diabetes tipo 2 durante 2 años para determinar el volumen del páncreas y los niveles de grasa, y la irregularidad de los bordes del páncreas utilizando una resonancia magnética especial.

También se registró la función de las células beta, clave para la capacidad del cuerpo para producir y liberar insulina. Los respondedores (personas en remisión) se clasificaron según los que alcanzaron un nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de menos del 6,5 % y glucosa en sangre en ayunas de menos de 7,0 mmol / l, sin todos los medicamentos.

Al comienzo del estudio, el volumen promedio del páncreas era un 20% menor (64 cm3 frente a 80 cm3) y los bordes del páncreas eran más irregulares en las personas con diabetes en comparación con los controles sin diabetes.

Después de 5 meses de pérdida de peso, el volumen del páncreas se mantuvo sin cambios independientemente de la remisión (63 cm3 a 64 cm3 para los que respondieron y 59 cm3 a 60 cm3 en los que no respondieron). Sin embargo, después de 2 años, el páncreas había crecido en promedio alrededor de un quinto de tamaño (de 63 cm3 a 76 cm3) en los que respondieron en comparación con alrededor de un doceavo (de 59 cm3 a 64 cm3) en los que no lo hicieron.

Además, los que respondieron perdieron una cantidad significativa de grasa de su páncreas (1,6%) en comparación con los que no respondieron (alrededor de 0,5%) durante el período de estudio, y alcanzaron límites normales del páncreas.

De manera similar, solo los que respondieron mostraron una mejora temprana y sostenida en la función de las células beta. Después de 5 meses de pérdida de peso, la cantidad de insulina producida por los respondedores aumentó y se mantuvo a los 2 años, pero no hubo cambios en los no respondedores.

«Nuestros hallazgos proporcionan una prueba del vínculo entre el tejido principal del páncreas que produce los jugos digestivos y el tejido mucho más pequeño que produce la insulina, y abren posibilidades de poder predecir la aparición futura de la diabetes tipo 2 mediante la exploración del páncreas», dice el profesor Taylor.

Toda nuestra investigación se ha centrado en la diabetes tipo 2 que se ha desarrollado en los últimos 6 años. Aunque algunas personas con diabetes de duración mucho más prolongada pueden lograr la remisión, está claro que las células productoras de insulina se vuelven cada vez menos capaces de recuperarse con el paso del tiempo, explica. Necesitamos entender exactamente por qué ocurre esto y encontrar formas de restaurar la función en la diabetes tipo 2 de larga duración».

El doctor concluye que la diabetes tipo 2 es una enfermedad simple que ocurre cuando una persona tiene más grasa dentro de su cuerpo de la que puede soportar. La solución al enorme y creciente problema de la diabetes tipo 2 en la población está en manos de los políticos. Legislación El suministro de alimentos ricos en calorías es fundamental para cambiar nuestro medio ambiente».

La doctora Elizabeth Robertson, Directora de Investigación de Diabetes UK, quien financió el estudio, dijo: «Nuestro histórico ensayo DiRECT ha revolucionado el pensamiento sobre la diabetes tipo 2; ya no la consideramos una condición de por vida para todos, y sabemos que la remisión es posible para algunas personas. Y seguimos aprendiendo más sobre la remisión de la diabetes tipo 2 todos los días. Estos nuevos hallazgos ayudan a construir una imagen más clara de la biología detrás de la remisión y cómo la salud del páncreas se puede restaurar con el peso pérdida.

«Sin embargo, todavía tenemos preguntas que responder, como por qué la remisión no es posible para todos. A medida que NHS England comienza su prueba de un programa de remisión de control de peso inspirado en DiRECT, es clave que continuemos explorando estas preguntas para lograr la remisión una posibilidad para tantas personas como sea posible».

septiembre 26/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Esta pauta de diferencias basadas en el sexo en el volumen cerebral se corresponde con las pautas de expresión génica de los cromosomas sexuales observadas en muestras postmortem de la corteza cerebral, lo que sugiere que los cromosomas sexuales pueden desempeñar un papel en el desarrollo o el mantenimiento de las diferencias sexuales en la anatomía del cerebro.

Desarrollar una comprensión más clara de las diferencias de sexo en la organización del cerebro humano tiene una gran importancia en cómo pensamos acerca de las diferencias de sexo bien establecidas en la cognición, el comportamiento y el riesgo de enfermedad psiquiátrica, señala Armin Raznahan, coautor del estudio y jefe de la Sección NIMH sobre Neurogenómica del Desarrollo.

Nos inspiraron los nuevos hallazgos sobre las diferencias de sexo en modelos animales y queríamos para tratar de cerrar la brecha entre estos datos de animales y nuestros modelos de diferencias sexuales en el cerebro humano, añade.

Los investigadores han observado durante mucho tiempo diferencias consistentes basadas en el sexo en las estructuras cerebrales subcorticales en ratones. Algunos estudios han sugerido que estas diferencias anatómicas se deben en gran medida a los efectos de las hormonas sexuales, dando peso a una explicación centrada en las gónadas para las diferencias basadas en el sexo en el desarrollo del cerebro.

Sin embargo, estudios más recientes en ratones han revelado diferencias sexuales consistentes en las estructuras corticales, y los datos de expresión génica sugieren que los cromosomas sexuales pueden desempeñar un papel en la configuración de estas diferencias sexuales anatómicas. Aunque el cerebro del ratón comparte muchas similitudes con el cerebro humano, no está claro si estos hallazgos clave en los ratones también se aplican a los humanos.

Para explorar la base neurobiológica de las diferencias sexuales en el cerebro humano, Raznahan, el autor principal Siyuan Liu, y sus colegas analizaron por primera vez los datos de neuroimagen recopilados como parte del Proyecto Connectome Humano (HCP). Los datos, obtenidos de 976 adultos sanos entre las edades de 22 y 35, revelaron diferencias sexuales consistentes en el volumen de ciertas estructuras corticales.

De media, las mujeres tenían un volumen cortical relativamente mayor en la corteza prefrontal medial y lateral, la corteza orbitofrontal, la corteza temporal superior y la corteza parietal lateral, mientras los hombres, presentaban un volumen cortical relativamente mayor en las regiones temporales ventrales y regiones occipitales, incluido el polo temporal, el giro fusiforme y la corteza visual primaria.

Liu y sus colegas utilizaron dos enfoques complementarios para determinar si estos hallazgos eran reproducibles. Primero, los investigadores realizaron 1 000 comparaciones de mitad dividida dividiendo aleatoriamente el conjunto de datos HCP por la mitad y comparando los resultados en las dos mitades. Los resultados de estas comparaciones de mitad dividida indicaron que el patrón de diferencias basadas en el sexo en el volumen cortical era altamente estable.

En segundo lugar, los investigadores cuantificaron la reproducibilidad de los hallazgos del PS en un conjunto de datos de neuroimagen no relacionado del Biobanco del Reino Unido. Aunque los conjuntos de datos tenían notables diferencias demográficas y metodológicas, los investigadores descubrieron que el patrón general de las diferencias basadas en el sexo en el volumen cortical era muy consistente.

Luego, Liu y sus coautores hicieron referencias cruzadas de sus hallazgos anatómicos con mapas disponibles públicamente de expresión génica en el cerebro, que se basan en 1 317 muestras de tejido post mortem de seis donantes humanos.

Los resultados indicaron que el patrón espacial de las diferencias sexuales en el volumen cortical era similar al patrón espacial de la expresión del gen del cromosoma sexual en la corteza. Específicamente, las regiones de la corteza con una expresión relativamente alta de genes de cromosomas sexuales tendieron a tener un mayor volumen cortical en hombres que en mujeres.

Esta correspondencia con la expresión cortical de los genes del cromosoma sexual también es consistente con los hallazgos de estudios anteriores en ratones, lo que sugiere que las diferencias sexuales en la anatomía del cerebro pueden deberse, al menos en parte, a mecanismos genéticos que se han conservado a lo largo de la evolución de los mamíferos. Estos hallazgos sugieren que las diferencias de sexo en el volumen cortical pueden estar influenciadas por genes ubicados en los cromosomas sexuales X e Y.

Los hombres y las mujeres difieren en muchos factores genéticos y ambientales que podrían influir en el desarrollo del cerebro. Debido a que es un desafío experimentar en humanos, a menudo confiamos en datos de observación para inferir posibles factores genéticos o ambientales de las diferencias sexuales en el cerebro, señala Raznahan.

El hecho de que observamos un nivel muy alto de reproducibilidad de las diferencias anatómicas de sexo entre los diferentes grupos de hombres y mujeres, y un vínculo entre estas diferencias y la expresión del gen del cromosoma sexual, sugiere que estas diferencias probablemente no sean principalmente el resultado de los efectos ambientales por sí solos, añade.

Los investigadores también compararon los hallazgos anatómicos con los datos de más de 11 000 estudios de neuroimagen funcional. Los resultados indicaron una superposición espacial entre las áreas del cerebro que mostraron diferencias basadas en el sexo en el volumen cortical en el conjunto de datos HCP y las áreas del cerebro asociadas con el procesamiento facial en los estudios de neuroimagen funcional.

Tomados en conjunto, estos hallazgos arrojan luz sobre los mecanismos que pueden contribuir a las diferencias basadas en el sexo en la anatomía del cerebro y apuntan a factores genéticos que pueden contribuir a las diferencias basadas en el sexo en la enfermedad y el comportamiento del cerebro. Con estos hallazgos correlacionales como una hoja de ruta, la investigación futura puede investigar de manera más eficiente las causas y consecuencias de las diferencias sexuales en el cerebro humano.

septiembre 20/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

En los últimos años, la práctica de transferir embriones previamente congelados en tratamientos de reproducción asistida ha ido creciendo de forma progresiva, gracias a las mejoras introducidas en el laboratorio, como la vitrificación (un proceso que permite congelar material biológico de forma mucho más rápida y segura), y la optimización de los cultivos que facilitan el desarrollo del embrión en el incubador.

Sin embargo, hasta la fecha no se había podido comprobar si la transferencia de embriones previamente vitrificados puede ofrecer una tasa de embarazo equiparable a los ciclos que se realizan en fresco. Existían algunos trabajos precedentes en China y Vietnam o minoritarios en Estados Unidos, pero no se había realizado ningún estudio amplio multicéntrico en Europa.

En este nuevo estudio, publicado en la revista The British Medical Journal, participaron un total de 460 mujeres de entre 18 y 39 años, con ciclos menstruales regulares que fueron incluidas en el estudio durante el inicio de su primero, segundo o tercer ciclo de Fecundación in vitro o ICSI (microinyección intracitoplasmática de espermatozoides).

Las pacientes se dividieron en dos grupos: en el primer grupo se optó por vitrificar todos los embriones obtenidos tras la estimulación ovárica y la fecundación en laboratorio y les fue transferido uno que se descongeló previamente; en el segundo grupo se siguió un proceso de FIV convencional, y se realizó la transferencia también de un único embrión, pero en un ciclo en fresco. En las mujeres que presentaron una alta respuesta al tratamiento de estimulación ovárica de este grupo (más de 18 ovocitos) se les ofreció la posibilidad de posponer la transferencia del embrión en fresco como medida de seguridad.

Los resultados al comparar ambos grupos mostraron que la tasa de embarazo no ofrecía diferencias significativas siendo de 27,8 por ciento en el grupo en el que se había optado por la vitrificación frente a 29,6 por ciento en las pacientes que habían realizado el ciclo en fresco. Asimismo, la tasa de niños que nacieron posteriormente fue prácticamente la misma: 27,4 por ciento para el grupo que apostó por la vitrificación, y 28,7 por ciento registrado en el grupo que realizó el ciclo en fresco.

Los resultados de este trabajo son decisivos en el contexto actual de la pandemia de COVID-19, ya que demuestran que la estrategia de vitrificar el material biológico ante el confinamiento o la interrupción del tratamiento al que se han visto obligadas algunas pacientes, no va en detrimento del éxito de los tratamientos de reproducción que utilizan este material y realizan la transferencia del embrión en diferido.

En cuanto al riesgo de complicaciones durante el embarazo, el parto o neonatales tampoco se observaron diferencias, como ya hemos mencionado, aunque sí se apreció un ligero mayor peso de los bebés al nacer y una mayor duración de la gestación en el grupo en que se apostó por la vitrificación, y un mayor riesgo de nacimientos prematuros en el grupo que hizo el tratamiento en fresco.

septiembre 20/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia bibliográfica:

Sacha Stormlund, Sopa N., Zedeler A., Bogstad J., Prætorius L., Svarre Nielsen H., Kitlinsk M.L, Sven O Skouby S.O., Mikkelsen A.L., Spangmose A.L., Janni Vikkelsø Jeppesen, Ali Khatibi, la Cour Freiesleben N., Ziebe S., Polyzos N.P., Bergh CH., Humaidan P., Andersen A.N., Løssl K.and Pinborg A.. Freeze-all versus fresh blastocyst transfer strategy during in vitro fertilisation in women with regular menstrual cycles: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2519 (Published 05 August 2020) Cite this as: BMJ 2020;370:m2519

Las células madre pluripotentes humanas (hPSC) son prometedoras en el campo de la medicina regenerativa por cómo dan lugar a cualquier otro tipo de célula en el cuerpo y por su capacidad de multiplicarse indefinidamente. Sin embargo, su potencial se ve obstaculizado por la tendencia del cuerpo a rechazar cualquier tejido o célula «alogénica», lo que significa que las células provienen de un donante que no es el paciente.

Este rechazo se debe a que el sistema inmunológico del cuerpo etiqueta las células como «invasores extraños» y pone en marcha una serie de estrategias destinadas a evitar lo que considera un ataque, lo que deja a los investigadores luchando por encontrar una forma de evitar esta medida protectora.

El artículo detalla un método que podría proporcionar la respuesta. Los autores informan sobre cómo editaron genéticamente un conjunto clave de proteínas que se encuentran en la superficie de las hPSC, que son el objetivo del rechazo inmunológico, básicamente haciéndolas invisibles para el sistema inmunológico del cuerpo.El equipo de investigación multiinstitucional fue dirigido por Xiaoqing Zhang y Lin Ma, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tongji. «Lo que hemos hecho es aprovechar las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) no clásicas, que codifican los objetivos principales del rechazo de aloinjertos, para construir hPSC hipoinmunogénicas», explica el doctor Zhang.

«Nuestra estrategia no solo mejora las principales armas de inmunorrechazo del cuerpo, las células T (especialmente las CD8+ T), las células asesinas naturales (NK) y las células presentadoras de antígenos, sino que también atenúa la muerte celular por contacto y la inmunogenicidad del entorno del aloinjerto», añade.

El trabajo surgió de su conocimiento de que la familia HLA-G es una de las moléculas HLA clase I expresadas de manera más prominente en la placenta, con la función de proteger el tejido fetal del sistema inmunológico de la madre.

El doctor Jan Nolta, editor en jefe de ‘STEM CELLS’, señala que «el desarrollo de este método para proteger a los derivados pluripotentes de células madre del sistema inmunológico es un ‘cambio de juego’ en el campo. Si esta innovadora técnica puede ser llevada a ensayos clínicos, podría significar que los receptores de las células no necesitarían de la inmunosupresión. Estamos muy contentos de publicar esta novedosa y potencialmente cambiante investigación».

Por su parte, el doctor Ma agrega: «Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que informa que las proteínas beta2m-HLA-G5 modificadas genéticamente son solubles, secretables y pueden proteger de manera eficiente las células del donante de las respuestas inmunitarias. Esto no solo proporciona una nueva estrategia para generar células humanas hipoinmunogénicas para el aloinjerto, pero también arroja luz sobre el papel del HLA-G en la tolerancia inmunológica durante el embarazo y el trasplante de órganos».

El siguiente paso, dicen los dos, será abordar cualquier problema de seguridad con las células modificadas, incluso si tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores dada su capacidad para escapar de la vigilancia inmunológica.

«La introducción de un gen suicida controlable podría proporcionar una forma eficaz de eliminar el riesgo, apunta Ma. Si todo va bien, las hPSC diseñadas podrían servir como una fuente de células ilimitada para generar injertos de células ‘listos para usar’ universalmente compatibles en el futuro».

septiembre 17/ 2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Estudiar cómo la variación genética hereditaria regula la actividad de los genes en diferentes tejidos es el objetivo del Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx).

Con esta iniciativa internacional, la comunidad científica se ha propuesto construir un repositorio público completo que permita analizar la expresión de los genes y su regulación específica en tejidos.

Tras más de diez años de trabajo, esta semana se publican los resultados en un conjunto de trece artículos (cuatro en Science, uno en Cell y ocho en otras revistas científicas). Uno de ellos, liderado por la Universidad de Chicago y la Northwestern y con participación del Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad de Barcelona, muestra diferencias de sexo en la expresión génica en tejidos humanos vinculadas a la grasa corporal, al cáncer y al peso al nacer.

Si hay variantes genéticas que contribuyen a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas específicas

“El sexo biológico (XX en mujeres y XY en hombres) tiene una influencia sobre la forma en la que actúan nuestros genes, es decir, el transcriptoma humano,  y su regulación, pero desconocemos la magnitud de estos efectos y su contexto”, explica a SINC Manuel Muñoz Aguirre, uno de los autores del CRG.

“La importancia de nuestro estudio radica en que es un compendio de diferencias moleculares entre hombres y mujeres en tejidos normales que busca llenar este vacío”, añade Muñoz Aguirre. “Este compendio cimienta el camino para futuras investigaciones que busquen vincular diferencias transcriptómicas entre hombres y mujeres con rasgos complejos, por ejemplo, el riesgo de padecer alguna enfermedad”.

Sus hallazgos, publicados en Science, muestran que el sexo biológico tiene una pequeña pero extendida influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano. Los genes que se estima deben expresarse a diferentes niveles en mujeres y hombres adultos están implicados en muchos procesos biológicos distintos, incluidos la respuesta a la medicación, el control de los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, y el cáncer.

Además, el sexo tiene un efecto menor pero relevante en la contribución genética a la regulación génica. De hecho, el equipo ha descubierto conexiones que no se habían reportado con anterioridad entre genes y atributos, como el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal.

Según los autores, en el futuro este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada.

Así, este trabajo pone de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los estudios genéticos. Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas específicas (o diferenciadas),  farmacológicas específicas (o diferenciadas).

“En el futuro este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la que se considera el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona”, declara Barbara E. Stranger, autora principal del estudio en la Universidad Northwestern.

 Necesarios más estudios

Hasta ahora, las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, pero los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

En este estudio, los autores investigaron las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas. Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en alrededor de un tercio de todos los genes humanos (37 %).

A pesar de ser abundantes los efectos sexuales en la expresión génica, son mayoritariamente pequeños. El número de genes con sesgo sexual y sus efectos en el tamaño no están dominados por ningún sexo.

“Nuestro trabajo demuestra la importancia de considerar el sexo como variable biológica al momento de estudiar el genoma humano: hemos encontrado 58 asociaciones de genes con rasgos complejos que no habría sido posible identificar si no tuviéramos en cuenta el sexo”, subraya Muñoz Aguirre.

“En un futuro, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo pueden tener un papel importante para desenmarañar sus efectos de forma más extensa”, apunta Meritxell Oliva, coprimera autora en la Universidad de Chicago.

Sin embargo, a pesar de ser abundantes, los efectos sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. Igualmente, los autores también destacan que el estudio tiene diversas limitaciones, por lo que serían necesarios más estudios al respecto.

“Hemos encontrado que existen muchas diferencias (en cantidad) a nivel transcriptómico entre hombres y mujeres, pero la magnitud de estas diferencias es pequeña”, afirma el experto. “En la regulación de los genes, el sexo también influye poco. Y a escala fenotípica, es decir, características observables, muchos aspectos de la biología entre hombres y mujeres son compartidos”, concluye.

Diferencias en los telómeros

La longitud de los telómeros se considera un importante biomarcador en el envejecimiento y las enfermedades humanas, pero la mayoría de los estudios se han realizado en un único tipo de tejido: la sangre. Otro de los estudios, publicado también en Science, examina la longitud de los telómeros en más de 20 tipos diferentes de tejido humano, de casi 1.000 donantes postmortem.

“La mayoría de los estudios sobre la longitud de los telómeros humanos se centran en tipos de tejido que son fáciles de obtener de sujetos vivos, como la sangre o la saliva”, indica Kathryn Demanelis, de la Universidad de Chicago. “Queríamos ver si la longitud de los telómeros en las células de la sangre se alinea con los encontrados en otros tejidos”.

Los autores descubrieron que de los 23 tejidos que estudiaron, la longitud de los telómeros en 15 tejidos mostraba una correlación clara y positiva con la longitud en las células sanguíneas, lo que apoya su uso, de fácil obtención, como sustituto en aquellos de más difícil acceso, como el cerebro y el riñón.

“Algunos patrones se mantuvieron a través de diferentes tejidos, como los telómeros más cortos en el envejecimiento y los más largos en las personas de ascendencia africana, pero otros no, como los más largos en las mujeres. También observamos telómeros más cortos entre los fumadores en solo unos pocos tejidos”, apunta Demanelis.

Esto ayuda a aclarar los resultados contradictorios de estudios anteriores que indican las relaciones entre los rasgos individuales y la longitud de los telómeros, o la falta de ellos. “Estos resultados ayudarán a los investigadores a comprender qué aspectos de la longitud de los telómeros se deben sistemáticamente a la herencia genética frente a los que pueden verse afectados por el estilo de vida, las exposiciones ambientales o los cambios epigenéticos durante la vida de una persona”, concluyen los autores.

septiembre 13/2020 (SINC)

Referencia:

• Oliva M., Muñoz-Aguirre M.,  Guigó R., and Stranger BE. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science 369, eaba3066 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aba3066.
• The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science, Sep 11, 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776
• Kim-Hellmuth et al. (including Muñoz-Aguirre M, Wucher V, Garrido-Martín D., and Guigó R from CRG). Cell type-specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science 369, eaaz8528 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz8528

Financiación:

El CRG ha recibido el apoyo del Common Fund of the Office of the Director, U.S. National Institutes of Health, y del NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH, NIA, NIAID, y NINDS a través de la ayuda R01MH101814 (M.M-A., V.W., S.B.M., R.G., E.T.D., D.G-M., A.V.), Ministerio de Economía y Competitividad y fondos FEDER (M.M A., V.W., R.G., D.G-M.), la Fundación la Caixa ID 100010434 bajo el acuerdo LCF/BQ/SO15/52260001 (D.GM.), FPU15/03635, Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (M.M-A.).

La velocidad de acortamiento de unas secuencias de ADN denominadas telómeros está relacionada con la esperanza de vida. Cuanto más rápido se acortan, más enfermamos y menos tiempo vivimos. Por eso, una forma de prevenir las enfermedades es previniendo su acortamiento. Así concluye un estudio, liderado por  expertos del Centro de Investigación Biomédica en Red de la Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN).

Los telómeros son el reloj biológico de la vida celular. El material genético se organiza en cromosomas dentro el núcleo de nuestras células. Los telómeros son las estructuras situadas en los extremos de los cromosomas y protegen nuestro material genético. Cuánto más corto son, más enfermedades se producen y aumenta el riesgo de mortalidad.

Las personas que se adhieren a una dieta mediterránea tienen los telómeros más largos en comparación a las que se adhieren menos

Tras una revisión de estudios previos y con la colaboración de datos de investigadores de diferentes países, este trabajo subraya que las personas que se adhieren a una dieta mediterránea tienen los telómeros más largos en comparación a las que se adhieren menos. Es más, los resultados –publicados en Advances in Nutrition– demuestran que la velocidad de acortamiento de los telómeros se puede reducir siguiendo este patrón dietético.

La dieta mediterránea se ha relacionado sistemáticamente con una serie de beneficios para la salud, incluyendo la disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer. De hecho, es considerada una de las dietas de las que más evidencia existe para la prevención de enfermedades cardiovasculares al favorecer un envejecimiento saludable, en parte debido a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.

El análisis más amplio hasta la fecha

El trabajo incluye 8 estudios observacionales, y comprende 13 733 participantes de 5 países diferentes seleccionados a partir de una búsqueda bibliográfica para identificar la asociación entre adherencia a un patrón de dieta mediterránea y acortamiento de los telómeros.

La dieta mediterránea se relaciona con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer

Este trabajo supone el análisis más amplio realizado hasta ahora que muestra una asociación beneficiosa entre ambos parámetros. “Además, han participado los investigadores principales de los artículos revisados, proporcionando datos inéditos para reunir los resultados del estudio”, explica Jordi Salas-Salvadó, científico del CIBEROBN y la Universidad Rovira y Virgili.

septiembre 09/2020 (SINC)

 Referencia:

Canudas S., Becerra-Tomas N., Hernández-Alonso P., Galié S., Leung C., Crous-Bou M., De Vivo I., Gao Y., Gu Y., Meinilä J., Milte C., García-Calzón S., Marti A., Boccardi V., Ventura-Marra M. and Salas-Salvadó J. . Mediterranean diet and telomere length: a systematic review and meta-analysis. Advances in Nutrition 2020 Jul 30; nmaa079. Doi: 10.1093/advances/nmaa079

Los científicos, que publican sus conclusiones en la revista Science Advances, han ahondado en el mecanismo que regula la división meiótica. Al inicio de esta división, una gran estructura macromolecular de proteínas, denominada complejo sinaptonémico, se dispone a modo de cremallera para garantizar el perfecto apareamiento entre cromosomas homólogos.

 “Hemos visto que SYCE1, un gen que codifica una proteína que forma parte del complejo sinaptonémico, establece una serie de interacciones con otra proteína de esta estructura o andamiaje, denominada SIX6OS1. Estas interacciones son esenciales para el correcto ensamblaje del complejo y, por tanto, para que la meiosis en los mamíferos se lleve a cabo correctamente”, explica Alberto M. Pendás, investigador del CSIC en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC, un centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca).

Los científicos han replicado en ratones las mutaciones humanas que causan infertilidad empleando herramientas de edición genómica CRISPR. “Actualmente la mayor parte de los casos de infertilidad tienen una causa desconocida, aunque muchos de ellos se sabe que tienen una base genética, como aquellos individuos que sufren de fallo ovárico prematuro y azoospermia no obstructiva por mutaciones en el gen SYCE1”, destaca Fernando Sánchez- Sáez, otro de los autores del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC) (IBMCC, CSIC-USAL) que ha participado en el estudio.

Fallos de ensamblaje

A partir del estudio de las interacciones que establece SYCE1 con SIX6OS1, los investigadores han determinado que las mutaciones presentes en caso de infertilidad provocan defectos en el ensamblaje de este complejo y dan como resultado el bloqueo de la división meiótica. “Todo ello desemboca finalmente en ratones infértiles, algo que ocurre también, resalta otra de las autoras, la investigadora Laura Gómez, en las familias humanas con dichas mutaciones”.

Los resultados, obtenidos en colaboración con científicos de la Universidad de Newcastle (Reino Unido), apuntan, no solo a que la carencia de las proteínas SYCE1 o SIX6OS1 puede afectar a la fertilidad, sino que ciertas mutaciones puntuales en los dominios o módulos donde interaccionan estas proteínas son suficientes para ocasionar fallos en la división meiótica, los cuales desembocan en infertilidad humana.

septiembre 09/2020 (Dicyt)

Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Universidad de Harvard, junto a colegas de 101 instituciones de investigación en todo el mundo, han estudiado a cientos de miles de participantes e identificado más de 7 000 regiones del genoma humano que controlan las características de las células sanguíneas, como el número de glóbulos rojos y blancos.

Los estudios también muestran por primera vez cómo la estructura genética de una persona contribuye a que desarrolle enfermedades de la sangre. Este conocimiento nos acerca un paso más al uso de la puntuación genética en la clínica para predecir el riesgo personal de desarrollar trastornos sanguíneos.

Las células sanguíneas juegan un papel esencial en la salud humana, incluida nuestra respuesta inmunológica, transportando oxígeno por nuestro cuerpo y coagulando para evitar la pérdida de sangre por lesiones. Los trastornos sanguíneos como la anemia, la hemofilia y los cánceres de la sangre son una importante carga para la salud mundial.

Muchos de estos trastornos pueden verse como extremos de estados biológicos normales, como en la anemia, donde tener muy pocos glóbulos rojos dan como resultado un suministro inadecuado de oxígeno al cuerpo. Estos extremos pueden ocurrir como resultado de pequeñas variaciones en nuestro ADN, algunas de las cuales aumentan nuestro riesgo de desarrollar una enfermedad.

Al comparar las secuencias de ADN de un gran número de individuos, es posible investigar cómo las variaciones genéticas se traducen en características físicas o rasgos, incluida la posibilidad de desarrollar enfermedades comunes como asma, enfermedades cardíacas y hemofilia.

En estos estudios, se analizaron datos genómicos y sanitarios anonimizados del Biobanco del Reino Unido y otros estudios del Blood Cell Consortium (BCX), que incluyeron participantes del estudio de ascendencia europea, asiática oriental y afroamericana. Los autores descubrieron 7 193 regiones genéticas distintas asociadas con 29 mediciones de células sanguíneas, lo que representa el mayor conjunto de regiones genéticas correlacionadas identificadas hasta la fecha.

Los investigadores también evaluaron el potencial para predecir los rasgos de las células sanguíneas basándose en puntuaciones poligénicas, que se utilizan para predecir el riesgo de enfermedad de una persona en comparación con el de otra según las diferencias combinadas en su ADN. Descubrieron que las puntuaciones poligénicas podían predecir la predisposición a enfermedades complejas, incluidos los trastornos sanguíneos.

Dragana Vuckovic, primera autora del estudio del Instituto Wellcome Sanger y la Unidad de Investigación de Sangre y Transfusiones del NIHR en Salud y Genómica de Donantes de la Universidad de Cambridge, señala:persona está más predispuesta genéticamente a una hemoglobina baja, por ejemplo, entonces es más probable que  «En este estudio, hemos podido mostrar cómo una persona la predisposición genética a ciertas mediciones relacionadas con la sangre, como lo indica su puntaje poligénico, puede predisponerlos a enfermedades de la sangre. Si una desarrolle anemia».

Además de las variaciones en el ADN, los factores ambientales y otros están involucrados en enfermedades complejas como el asma o la hemofilia. Los análisis realizados en este estudio mejoraron el rendimiento de las puntuaciones poligénicas, aumentando su potencial como una herramienta poderosa para ayudar a predecir el riesgo personal.

Parsa Akbari, primer autor del estudio de la Universidad de Cambridge, explica que «la construcción de puntuaciones poligénicas requiere el análisis de grandes cantidades de datos. Nuestro estudio muestra que el rendimiento de las puntuaciones poligénicas para predecir los rasgos de las células sanguíneas se mejora con selección de un conjunto más pequeño de asociaciones genéticas determinadas por análisis estadísticos más profundos de los datos disponibles, añade. Este hallazgo interrumpe una suposición común de que incluir un mayor número de asociaciones genéticas resultará en una mejor puntuación poligénica predictiva».

Por su parte, la profesora Nicole Soranzo, autora principal del estudio del Instituto Wellcome Sanger y la Universidad de Cambridge, apunta que «este estudio indica que las puntuaciones poligénicas podrían usarse de manera rutinaria en la medicina personalizada en el futuro, luego de más investigaciones. El ADN de cada ser humano contiene millones de variaciones que nos hacen únicos y que influyen en lo que es «normal» para cada uno de nosotros».

«La genética ahora nos ayuda a comparar lo que es «normal» desde el nacimiento y nos permite, por primera vez, controlar las desviaciones de esta línea de base que podrían indicar un mayor riesgo de enfermedad durante nuestra vida», añade.

septiembre 06/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El equipo analizó los datos recopilados como parte de la iniciativa de un consorcio internacional de investigación denominado ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis). Los datos obtenidos corresponden a neuroimágenes de más de 12 000 personas.

Se encontró que cuatro de los principales trastornos mentales (depresión mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y trastorno obsesivo compulsivo), muestran un nivel sorprendentemente alto de similitud en las anomalías de su estructura cerebral. Las áreas cerebrales compartidas que mostraban alteraciones estructurales se hallaban principalmente en áreas corticales asociadas con el procesamiento cognitivo, la memoria y la autoconciencia.

Además, se consiguió identificar anomalías regionales de la estructura cerebral que tienen una alta especificidad para ciertos trastornos. Curiosamente, estas diferencias distintivas de la estructura cerebral a veces aparecían en la misma zona para dos trastornos, aunque en sentidos opuestos.

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad y el conjunto de trastornos del espectro autista no compartían las firmas estructurales del cerebro con ningún otro trastorno. Ello puede deberse a que ambos tipos de trastorno son enfermedades del desarrollo, con una etiología distinta de las demás afecciones mentales

septiembre 03/2020 (Neurología)

Referencia:

Opel N, Goltermann J, Hermesdorf M, Berger K, Baune BT, Dannlowski U.: Cross-Disorder Analysis of Brain Structural Abnormalities in Six Major Psychiatric Disorders: A Secondary Analysis of Mega- and Meta-analytical Findings From the ENIGMA Consortium. Biol Psychiatry 2020.

Antes de que se descubrieran las primeras mutaciones en oncogenes en el cáncer humano a principios de los 80, la década de 1970 aportó los primeros datos que sugerían alteraciones del material genético en los tumores. En este contexto, la revista Nature publicó en 1975 la existencia de una alteración específica de la célula transformada: a un ARN encargado de llevar un aminoácido para construir las proteínas (ARN de transferencia) le faltaba una pieza, el enigmático nucleótido “Y”.

Después de esa observación, el más absoluto silencio y desconocimiento ha reinado durante cuarenta y cinco años sobre las causas y consecuencias de no poseer la base correcta en ese ARN.

En un artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS),  por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, se resuelve este misterio describiendo que en las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños, pero altamente agresivos.

Desde el descubrimiento original de 1975 ha existido mucho trabajo bioquímico para caracterizar las enzimas implicadas en los diferentes pasos que llevan al deseado nucleótido “Y”, una guanina hipermodificada, pero sin conectar esta caracterización con su defecto en la biología tumoral. Nosotros hemos construido el puente entre estos dos mundos al demostrar que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido “Y”, explica Esteller.

Avance para el cáncer de colon, estómago y útero

El bloqueo epigenético del gen TYW2 ocurre principalmente en cáncer de colon, estómago y útero y tiene consecuencias indeseables para una célula sana: el ARN que envía la señal para producir proteínas empieza a acumular errores y la célula adquiere un aspecto distinto, alejado del epitelio normal, denominado mesenquimal y que se asocia con la aparición de metástasis.

En este sentido, cuando estudiamos pacientes con cáncer de colon en estadios precoces, la lesión epigenética de TYW2 y la pérdida del nucleótido “Y” se asocia a aquellos tumores que, aunque de tamaño pequeño, ya comportan una menor supervivencia de la persona. Nos gustaría explorar ahora la forma de devolver la actividad del gen TYW2 y restituir la añorada pieza “Y” en el cáncer, para poder cerrar el ciclo de esta historia que se inició de forma tan brillante en 1975, en los albores de la biología molecular moderna”, concluye el investigador.

agosto 16/2020 (SINC)

 Referencia:

Esteller M et al. Epigenetic Loss of the tRNA-Modifying Enzyme TYW2 Induces Ribosome Frameshifts in Colon Cancer. PNAS

Un artículo de opinión publicado en la revista Trends in Genetics describe una nueva teoría, llamada ‘hipótesis Y persistente’, para explicar por qué el cromosoma Y puede ser más resistente de lo que parece.

«En general, se cree que el cromosoma Y está protegido de la extinción al tener funciones importantes en la determinación del sexo y la producción de esperma, lo que, si se traslada a otro lugar del genoma, indicaría su desaparición», explica el coautor Paul Waters, profesor de Universidad de Nueva Gales del Sur, en Australia.

«Proponemos que el futuro del cromosoma Y es seguro porque lleva genes ejecutores que son fundamentales para la progresión exitosa de la meiosis masculina, y a diferencia de otros genes en el Y, estos verdugos se autorregulan», añade.

Durante la meiosis, los organismos que se reproducen sexualmente forman gametos haploides (óvulos y espermatozoides), cada uno de los cuales contiene solo una copia de cada cromosoma. Lo hacen a través de una ronda de replicación del genoma seguida de dos rondas consecutivas de división celular. Este proceso meiótico está estrictamente regulado para evitar infertilidad y anomalías cromosómicas.

Un paso de la meiosis requiere el silenciamiento de los cromosomas X e Y durante una ventana específica. «Es importante destacar que el cromosoma Y tiene genes que regulan este proceso, una característica que se conoce desde hace años», dice la coautora Aurora Ruiz-Herrera, profesora de la Universidad Autónoma de Barcelona en España.

«Creemos que portar estos genes es lo que protege al cromosoma Y de la extinción. Los genes que regulan el proceso de silenciamiento, los genes Zfy, se denominan genes ‘verdugos’ –añade–. Cuando estos genes se activan en el momento y lugar incorrectos durante la meiosis, son tóxicos y ejecutan el espermatozoide en desarrollo. Básicamente actúan como su propio juez, jurado y verdugo, y al hacerlo, protegen al Y de la pérdida».

El cromosoma Y está presente en todas las especies de mamíferos, excepto en unas pocas. Contribuciones importantes para comprender el cromosoma Y provienen de observar los mamíferos raros que no siguen las reglas, por ejemplo, un puñado de especies de roedores.

«Siempre he creído firmemente que la comparación de sistemas inusuales es informativa para otros sistemas, señala Waters. La determinación de los requisitos previos comunes para la pérdida rara de cromosomas Y nos permitió construir una hipótesis sobre cómo persisten los cromosomas Y en la mayoría de las especies».

La colaboración entre Waters y Ruiz-Herrera, con base en medio mundo de distancia, comenzó a dar sus frutos durante la pandemia de COVID-19. «A principios de este año, elaboramos una solicitud de subvención para examinar aspectos del silenciamiento del cromosoma X durante la meiosis», dice Waters.

«Después del cierre de nuestros laboratorios, decidimos incluir nuestras discusiones en un artículo de revisión, añade. No teníamos idea de que tropezaríamos con un mecanismo tan intuitivo para explicar por qué el cromosoma Y de mamífero ha persistido en la mayoría de las especies».

En el futuro, los investigadores planean observar más de cerca cómo evolucionaron los genes verdugos y ver cómo están regulados desde perspectivas evolutivas y funcionales.

«La Y de mamífero ha sido tomada como un símbolo de masculinidad, no solo en la cultura popular sino también en la comunidad científica, señala Ruiz-Herrera. A pesar de eso, muchos han proyectado que, dado suficiente tiempo, se perderá eventualmente. Sin embargo, proponemos que el cromosoma Y puede escapar a este destino fatal. Para que nuestros colegas masculinos puedan respirar tranquilos: el cromosoma Y, persistirá.

agosto 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El genoma humano contiene unos 20 000 genes encargados de codificar proteínas, esas moléculas que desempeñan gran variedad de funciones dentro de una célula: estructurales, mecánicas, bioquímicas y de señalización. Sin embargo, las partes codificantes de nuestros genes solo representan alrededor del 2 % de todo el genoma.

Durante las últimas dos décadas, los científicos han estado tratando de averiguar qué hace el 98 % restante de nuestro ADN. Uno de los grandes desafíos ha sido el mapeo de los elementos funcionales –las regiones que determinan el grado de expresión de los genes– en ese alto porcentaje.

El proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN (más conocido como ENCODE) se creó en 2003, poco después de la primera secuenciación completa del genoma humano, con el objetivo de crear un catálogo de dichos elementos funcionales y perfilar su papel en la regulación génica.

 “El proyecto ENCODE ha abierto nuevas fronteras anteriormente desconocidas para entender el código de la vida humana”, explica Manuel Muñoz Aguirre, investigador del CRG y uno de los autores de este macroestudio

Desde entonces, miles de investigadores de todo el mundo se han valido de sus datos para arrojar luz sobre la biología del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la genética humana, entre otros. Esta semana, una colección de 14 artículos en la revista Nature hace pública la tercera fase de este programa, que proporciona nuevos hallazgos sobre la organización y función del genoma.

En 2007, la fase piloto buscó elementos funcionales en el 1 % del genoma de unas pocas líneas celulares humanas. Cinco años más tarde, la segunda fase amplió la búsqueda a todo el genoma en más líneas celulares humanas. Ahora, la última fase ha generado el catálogo más completo, con células tomadas directamente de tejidos.

El equipo, formado por un consorcio internacional de aproximadamente 500 científicos, ha conseguido publicar un registro online de más de 1 200 000 candidatos a elementos funcionales del ADN en el genoma humano y roedor –muy similares genómica y biológicamente–, un logro que ayudará a revelar cómo la variación genética da forma a la salud y las enfermedades humanas.

“Si pensamos en el genoma como un libro, los resultados de este estudio representan un antes y un después en la descripción de sus capítulos, letras y contenido”, explica a Sinc Manuel Muñoz Aguirre, investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y uno de los autores de un estudio complementario realizado con datos de ENCODE. “Este proyecto ha abierto nuevas fronteras para entender el código de la vida humana”.

“Entender la composición del genoma humano es vital para deducir los mecanismos que forman parte de los procesos biológicos normales, así como los que tienen un papel en la manifestación de enfermedades”, añade Muñoz Aguirre.

Por qué es importante este catálogo

El propósito principal de ENCODE es identificar y caracterizar los elementos del genoma que podrían tener un rol potencial en la regulación de los genes, algo fundamental para avanzar en el conocimiento sobre cómo funciona el cuerpo humano.

Además, esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora. “Es un compendio tan amplio de datos biológicos que puede servir como base para contestar muchos tipos de preguntas diferentes acerca del funcionamiento de nuestro cuerpo”, apunta Muñoz Aguirre. “Es un proyecto ejemplar de colaboración científica desde distintas partes del mundo”.

Esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora: ha motivado más de 2 000 publicaciones de expertos no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos del proyecto

Estos esfuerzos en la ciencia abierta han dado como resultado más de 2 000 publicaciones de investigadores no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos generados por el proyecto.

Sobre cómo estos hallazgos pueden cambiar la forma en la que nos enfrentamos a distintas patologías, el experto del CRG lo tiene claro: “Caracterizar los elementos reguladores en nuestro genoma es indispensable para describir cómo este puede cambiar al cursar una enfermedad”.

En el caso del cáncer, donde ocurren muchas mutaciones y cambios en el genoma, saber si estas mutaciones afectan a los elementos reguladores puede ayudar a los equipos investigadores a entender cómo funcionan los distintos mecanismos detrás del tumor –así como de otras patologías–, e identificar tratamientos potenciales.

Llevar el ARN a la genómica

Otros trabajos de la colección utilizan los datos de ENCODE para revelar los principios que rigen el funcionamiento de algunos elementos funcionales. Por ejemplo, los expertos mapearon las interacciones de la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) en 24 tipos de células humanas y descubrieron que las diferencias en el bucle de cromatina entre los tipos de células pueden afectar a la expresión de los genes.

Los resultados también pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Además, los investigadores han identificado muchos sitios adicionales que codifican las moléculas de ARN que probablemente influyan en la expresión de los genes. Estas secuencias de ARN no se traducen en proteínas, sino que actúan de diversas maneras para controlar la cantidad que se produce a partir de los genes codificantes.

También se ha explorado el papel regulador de los elementos reguladores en cis –regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos– durante el desarrollo prenatal de los mamíferos en los ratones.

Así, tres de los artículos publicados presentan información sobre los ratones fetales durante ocho etapas de desarrollo. Los resultados pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Solo cinco grupos de células en el cuerpo

En una publicación en Genome Research, complementaria al informe ENCODE, un equipo dirigido por Thomas Gingeras del Laboratorio Cold Spring Harbor (CHSL) de EE UU y Roderic Guigó del CRG detalla que las células del cuerpo humano pueden clasificarse en cinco grupos principales.

Los investigadores crearon esta nueva clasificación monitorizando el transcriptoma (conjunto de transcripciones de genes) de las células primarias en múltiples órganos. Los cinco grupos celulares actúan como bloques de construcción fundamentales, a partir de los cuales se ‘ensamblan’ los tejidos y órganos del cuerpo humano.

ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero no fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras

Basándose en la expresión de estos genes, los autores estimaron la composición celular de los tejidos, y descubrieron que esta composición refleja los rasgos fenotípicos de los tejidos y cambia con la edad, el sexo y los estados de enfermedad.

“Entender esto es un buen primer paso para la caracterización de lo que ocurre en una patología”, declara Muñoz Aguirre. “Al contrastar la información entre individuos enfermos y saludables, tendremos una pista para entender qué puede salir mal en las células”.

El proyecto ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase, empleando nuevas tecnologías e investigando tipos de células adicionales. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero en realidad no tiene fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras.

agosto 09/2020 (SINC)

Referencias:

• Expanded encyclopaedias of DNA elements in the human and mouse genomes. DOI 10.1038/s41586-020-2493-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2493-4
• Perspectives on ENCODE. DOI 10.1038/s41586-020-2449-8 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2449-8
• A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins. DOI 10.1038/s41586-020-2077-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2077-3
• Landscape of cohesin-mediated chromatin loops in the human genome. DOI 10.1038/s41586-020-2151-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2151-x
• Occupancy maps of 208 chromatinassociated proteins in one human cell type. DOI 10.1038/s41586-020-2023-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2023-4
• An atlas of dynamic chromatin landscapes in mouse fetal development. DOI 10.1038/s41586-020-2093-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2093-3
• Spatiotemporal DNA methylome dynamics of the developing mouse fetus. DOI 10.1038/s41586-020-2119-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2119-x
• The changing mouse embryo transcriptome at whole tissue and single-cell resolution. DOI 10.1038/s41586-020-2536-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2536-x
• Global reference mapping of human transcription factor footprints. DOI 10.1038/s41586-020-2528-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2528-x
• Index and biological spectrum of human DNase I hypersensitive sites. DOI 10.1038/s41586-020-2559-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2559-3
• An integrative ENCODE resource for cancer genomics. DOI 10.1038/s41467-020-14743-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-14743-w
• Transcriptional activity and strain-specific history of mouse pseudogenes. DOI 10.1038/s41467-020-17157-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-17157-w
• Detecting sample swaps in diverse NGS data types using linkage disequilibrium. DOI 10.1038/s41467-020-17453-5 https://www.nature.com/articles/s41467-020-17453-5
• Supervised enhancer prediction with epigenetic-pattern recognition and targeted validation. DOI 10.1038/s41592-020-0907-8 https://www.nature.com/articles/s41592-020-0907-8

Investigadores de la Universidad de Chiba en Japón, y la Escuela de Medicina Duke-NUS y el Instituto del Genoma de Singapur (GIS) de la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación (A * STAR), ambos en Singapur, han revelado un paradigma novedoso en el cáncer gástrico asociado al virus de Epstein-Barr (VE), por lo que el genoma viral de este virus altera directamente el paisaje epigenético del huésped para promover la activación de protooncogenes (genes involucrados en el crecimiento celular normal que puede mutar en genes causantes de cáncer) y la tumorigénesis.

El genoma humano es el conjunto completo de información genética humana, y el epigenoma describe modificaciones al genoma que determinan si los genes se activan o desactivan cuando y donde se necesitan. A diferencia de la información genética, el epigenoma es dinámico y responde a estímulos externos, y ciertos estímulos externos pueden causar modificaciones anormales del ADN que, a su vez, pueden alterar la expresión génica normal y contribuir al desarrollo del cáncer.

El grupo de investigación, dirigido por autores principales y corresponsales, el doctor Atsushi Kaneda, profesor de la Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Chiba, y el doctor Patrick Tan, profesor del Programa de Biología del Cáncer y de las Células Madre, Escuela de Medicina Duke-NUS, y director ejecutivo de SIG, realizó un análisis exhaustivo de estructuras genómicas tridimensionales en células humanas.

Estos iban desde líneas celulares de cáncer gástrico, muestras de pacientes, células epiteliales gástricas normales y cáncer gástrico asociado con el VEB. En combinación con los análisis de infección por virus, los investigadores encontraron regiones genómicas anormalmente activadas específicas para el cáncer de estómago con VEB positivo. La infección experimenta de células estomacales cultivadas reprodujo los fenómenos de unión del virus a estas regiones genómicas inactivas y cerradas y su activación anormal.

«Las células ponen marcas activas en las regiones genómicas necesarias para sus comportamientos y las utilizan, y las marcas inactivas en regiones genómicas innecesarias que están muy cerradas y no deben utilizarse, explica el profesor Kaneda. Hicimos la sorprendente observación de que se perdieron fuertes marcas inactivas en regiones genómicas específicas cuando infectamos células estomacales con VEB».

Los investigadores descubrieron además que los potenciadores genéticos (fragmentos cortos de ADN que ayudan a alentar a los genes a producir proteínas) silenciados en las regiones cerradas fueron activados por el virus para regular los genes relacionados con el cáncer cercanos, lo que condujo a la proliferación de células cancerosas.

Este modelo de ‘infestación potenciadora’, como lo denominaron los investigadores, revela un nuevo mecanismo de tumorigénesis que no requiere alteraciones genéticas, y en cambio funciona reprogramando el paisaje epigenético de las células humanas para convertir los potenciadores latentes de un estado silenciado a un estado activo.

El profesor Patrick Tan, quien también es miembro del Consorcio de Cáncer Gástrico de Singapur, comenta que en todas las células de cáncer de estómago positivas para VEB y muestras de pacientes con cáncer de estómago primario estudiadas, el ADN del VEB se unió a las mismas regiones genómicas que también mostraron una activación anormal. Estas mismas regiones también cambiaron de estados inactivos a activos por infección experimental por VEB.

Este mecanismo de infestación potenciadora condujo a la activación de protooncogenes vecinos en células humanas y es probable que contribuya a la oncogénesis asociada al VEB en múltiples tipos de células cancerosas.

En particular, los investigadores también encontraron que, incluso después de eliminar los genomas de VEB, las modificaciones epigenéticas que se indujeron continuaron persistiendo, lo que sugiere un mecanismo de «golpear y correr» en el que, una vez que un episoma de VEB altera la topología de la cromatina de las células humanas, estas alteradas Las topologías son estables y persisten incluso después de la eliminación del episoma del VEB.

El profesor Kaneda reitera: «Si bien el 8-10 por ciento del cáncer de estómago está asociado con el VEB, creemos que nuestro modelo de infestación potenciador proporciona un nuevo mecanismo de cáncer que involucra alteraciones epigenómicas e infección viral que puede ser relevante para una gama más amplia de cánceres y enfermedades asociadas».

El profesor Tan agrega que «se estima que las infecciones por VEB causan más de 200 000 cánceres por año en todo el mundo, incluidos ciertos cánceres de estómago. Nuestro estudio destaca nuevos objetivos potenciales de medicamentos en tumores malignos positivos para el VEB, revelados por epigenética y previamente invisibles usando estudios de secuenciación genética más convencionales».

agosto 03/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El análisis histopatológico, o la investigación de biopsias de tejidos, es la piedra angular del diagnóstico de cáncer. Primero, se hacen biopsias de múltiples muestras de diferentes ubicaciones de tejidos que se envían luego a un patólogo, quien analizará los tejidos en busca de moléculas de interés para determinar si hay células cancerosas presentes.

Aunque es un proceso establecido, puede ser particularmente invasivo, ya que se necesita una cantidad suficiente de biopsias de múltiples ubicaciones dentro del mismo órgano para aumentar las posibilidades de contraer el cáncer potencial, lo que no siempre es posible para ciertos órganos como los pulmones, el páncreas y útero La sospecha de cáncer cervical es incluso una contraindicación para la adquisición de biopsias.

Otro gran inconveniente de este proceso es la lentitud del proceso, debido a la complejidad de la adquisición de tejidos, la preparación histopatológica, la evaluación y la preparación del informe.

El tiempo es esencial cuando se trata de cáncer, dice el autor correspondiente del estudio Masaru Ishii. El objetivo de nuestro estudio fue desarrollar una técnica novedosa que pueda proporcionar un diagnóstico de cáncer en tiempo real utilizando solo los tejidos obtenidos, sin más preparación histopatológica.

Para lograr su objetivo, los investigadores se centraron en el cáncer de cuello uterino, el cuarto tipo de cáncer más común en las mujeres. Obtuvieron biopsias de pacientes sanas y pacientes con cáncer cervical, y las tomaron imágenes de inmediato con su sistema de imágenes que usa luz infrarroja cercana para escanear los tejidos.

Una característica adicional de este sistema de imágenes es su capacidad para escanear no solo tejidos en dos dimensiones, como se hace convencionalmente, sino también en tres dimensiones, obteniendo así una imagen completa de los tejidos.

Los investigadores encontraron que los núcleos, compartimientos dentro de las células que contienen el ADN, tenían una forma irregular en el tejido canceroso. Al aprovechar este hallazgo y analizarlo utilizando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores pudieron establecer un enfoque cuantitativo para clasificar los tejidos en normales y cancerosos según la forma nuclear.

Para verificar la precisión de los resultados de las imágenes, los investigadores enviaron la muestra a los patólogos que luego realizaron un análisis histopatológico convencional de las biopsias y encontraron una superposición significativa entre ambos enfoques.

El empleo de ambos algoritmos de clasificación recientemente desarrollados incluso permitió la diferenciación entre el cáncer invasivo y la llamada neoplasia intraepitelial cervical, un precursor del cáncer invasivo detectado mediante la recolección de células cervicales con frotis de Papanicolaou. En conjunto, este novedoso método de obtención de imágenes permitió visualizar tejidos en tres dimensiones y analizar el cáncer sin una preparación extensiva de tejidos.

Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo la combinación de nuestra técnica con el análisis de imágenes utilizando inteligencia artificial permite la detección menos invasiva, rápida y cuantitativa del cáncer de cuello uterino en comparación con el enfoque convencional, señala Ishii. Nuestro sistema de imágenes podría ayudar a desarrollar nuevos dispositivos médicos como un enfoque mejorado para el diagnóstico de cánceres.

julio 31/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un equipo multidisciplinario de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid,  ha logrado un embarazo y el nacimiento de un bebé sano e histocompatible con su hermano mayor, afectado por anemia falciforme, que podrá por tanto ayudar a su tratamiento para su correspondiente curación.

“El hito conseguido, que va a permitir que su hermano enfermo pueda recibir su médula ósea donada por él, se logra muy pocas veces; de ahí su importancia y el avance que supone para la prevención y tratamiento de estas enfermedades”, afirma Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética del hospital madrileño.

Las posibilidades de éxito de obtener embriones sanos e histocompatibles en este tipo de situaciones no son altas, «alcanzándose en menos de un 20 por ciento de los casos”, añade Corazón Hernández, jefa de la Unidad de Reproducción Asistida.

Única terapia eficaz 

Una vez logrado, la pequeña de la familia, nacida a principios de mayo, podrá convertirse a partir de los 2 años de edad en donante de médula ósea para su hermano mayor, que ahora tiene 4 años y que, diagnosticado nada más nacer de esta enfermedad grave y hereditaria que deforma y reduce los glóbulos rojos dificultando la circulación sanguínea y causando desde anemia crónica hasta obstrucciones vasculares y microinfartos en distintos órganos, solo tenía esta opción como alternativa terapéutica eficaz.

“Este éxito ha sido fruto del esfuerzo y coordinación de un equipo multidisciplinario formado por genetistas, hematólogos, embriólogos, ginecólogos, obstetras y neonatólogos, entre otros especialistas, pero sobre todo de las condiciones idóneas de la pareja para abordar el tratamiento, principalmente la juventud de la madre, que tiene 28 años”, explica Hernández, haciendo hincapié en que, si bien “el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) supone la máxima expresión de la medicina preventiva, cuanto antes se demanden este tipo de tratamientos, más fácil es conseguir el objetivo, como ha sido el caso”.

El Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz figura entre los pocos del Sistema Nacional de Salud que ofrecen DGP, técnica dirigida a evitar la implantación de embriones, y el consiguiente nacimiento de individuos, con enfermedades genéticas graves, sin tratamiento eficaz y que comprometen la calidad de vida de quienes las sufren, y cuya existencia ya se conoce en la familia. “Fundamentalmente, el DGP está enfocado a las enfermedades raras, que actualmente tienen muy pocas opciones terapéuticas, una de las cuales es precisamente su prevención a través de esta técnica”, señala Ayuso.

Adicionalmente, hay un tipo específico de DGP que es el diagnóstico e identificación de embriones histocompatibles, posibles donantes de médula ósea, con el doble propósito de que “una pareja engendre un niño sano y, al mismo tiempo histocompatible, para que pueda solucionar el problema, a través de la donación de médula ósea de un hermano concebido con tal propósito, de otro hermano que ya ha nacido con una enfermedad rara y que existe en la misma familia”, apunta  Isabel Lorda, jefe asociado del Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz.

Embriones libres de enfermedad 

Ana Bustamante, especialista en Genética, explica que este tipo de selección embrionaria requiere un estudio genético previo, y que la enfermedad motivo de estudio esté perfectamente identificada, como era el caso de la anemia falciforme, cuya mutación causante es conocida e identificable, y una búsqueda de marcadores del genoma para estudiar y seleccionar dos regiones dentro del mismo: la relacionada con la enfermedad y la relacionada con la histocompatibilidad para poder ser donante de su hermano.

Una vez detectados los marcadores a utilizar y confirmar que el estudio era factible, la pareja pasó a la Unidad de Reproducción Asistida donde, como apunta Luz Rodríguez, especialista de esta, una estimulación ovárica controlada permitió obtener numerosos ovocitos, que se inseminaron y convirtieron en un número importante de embriones. “Tras tres días de cultivo, fueron biopsiados para realizar el citado estudio genético, y aquellos identificados como libres de enfermedad e histocompatibles fueron seleccionados como aptos para una posible transferencia uterina”, añade. Uno de estos embriones transferido dio lugar a un embarazo.

Así, recuerda Ester Arango, especialista del Servicio de Obstetricia y Ginecología de la Fundación Jiménez Díaz, la madre vivió un embarazo de bajo riesgo y un parto a término y natural durante el que  la recogida de la muestra de sangre del cordón para realizar la donación dirigida estuvo perfectamente coordinada por parte de todo el equipo médico. 

Una vez nacido el bebé, el Servicio de Genética del hospital comprobó la ausencia de enfermedad, y el Centro de Transfusiones de la Comunidad de Madrid, avaló su histocompatibilidad con su hermano mayor, confirmando así que el proceso había sido correcto, apunta Maria José Trujillo-Tiebas, jefe asociado del servicio.

julio 31/2020 (Diario Médico)

Los resultados, que se publican en Nature, muestran que ahora es posible obtener una secuencia precisa, base por base de un cromosoma humano, y permitirá a los investigadores producir una secuencia completa del genoma humano.

En las mujeres los dos cromosomas X no son idénticos y contienen muchas diferencias en sus secuencias de ADN. En su estudio, los investigadores no secuenciaron el cromosoma X de una célula humana normal. En su lugar, utilizaron un tipo de célula especial, uno que tiene dos cromosomas X idénticos. Dicha célula proporciona más ADN para la secuenciación que una célula masculina, que tiene una sola copia de un cromosoma X. También evita las diferencias de secuencia encontradas al analizar dos cromosomas X de una célula femenina típica.

Los científicos acudieron a nuevas tecnologías que pueden secuenciar largos segmentos de ADN. En lugar de preparar y analizar pequeños fragmentos de ADN, utilizaron un método que deja las moléculas de ADN en gran medida intactas. Estas grandes moléculas de ADN fueron analizadas por dos instrumentos diferentes, cada uno de los cuales genera secuencias de ADN muy largas, algo que los instrumentos anteriores no podían lograr.

Después de analizar el cromosoma X humano de esta manera, Adam M. Phillippy y su equipo utilizaron un programa informático recientemente desarrollado para ensamblar los muchos segmentos de la secuencia generada. El grupo de Karen H. Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz, coordinó el esfuerzo para cerrar la mayor brecha de secuencia restante en el cromosoma X: los aproximadamente 3 millones de bases de ADN repetitivo que se encuentran en la parte media del cromosoma, el centrómero.

No existe un estándar de oro para que los investigadores evalúen críticamente la precisión del montaje de secuencias de ADN tan repetitivas. Para ayudar a confirmar la validez de la secuencia generada, Miga y sus colaboradores realizaron una serie de pasos de validación. «Nunca antes habíamos visto estas secuencias en nuestro genoma, y no tenemos muchas herramientas para probar si las predicciones que estamos haciendo son correctas. Por eso es importante que los genetistas garanticen que el producto final sea de alta calidad», explica Miga.

Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal de copias del cromosoma X en las células (aberraciones cromosómicas de tipo numérico) o a mutaciones de genes presentes en el mismo. Entre las enfermedades producidas por presentar un número de cromosomas X distinto de lo normal, destacan el síndrome de Klinefelter (XXY), la trisomía del X (XXX) y el síndrome de Turner (XO, solo un cromosoma X). Las mutaciones de genes ocurren de forma más frecuente en los hombres que en las mujeres puesto que en muchos casos estas mutaciones son recesivas en ellas. Entre las enfermedades recesivas ligadas al X destacan la hemofilia, tanto del tipo A como del B, y el daltonismo. Otras relacionadas con este cromosoma son la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la de Fabry, la de Menkes y la de Norrie, y los síndromes del X frágil, de Cornelia de Lange, de Rett y de Lesch-Nyhan.

Telómero a telómero

El trabajo forma parte de una iniciativa más amplia del consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), parcialmente financiado por el NHGRI. El consorcio tiene como objetivo generar una secuencia de referencia más completa del genoma humano. Ahora continúa sus esfuerzos con los cromosomas humanos restantes, con el objetivo de generar una secuencia completa del genoma humano en 2020. «Todavía no sabemos lo que encontraremos en las secuencias recién descubiertas. Es la emocionante incógnita del descubrimiento. Esta es la era de las secuencias completas del genoma, y la estamos adoptando de todo corazón», dijo Phillippy.

Pero siguen existiendo posibles desafíos. Los cromosomas 1 y 9, por ejemplo, tienen segmentos de ADN repetitivos que son mucho más grandes que los que se encuentran en el cromosoma X. «Sabemos que estos sitios antes desconocidos en nuestro genoma son muy diferentes entre los individuos, por lo que es importante comenzar a averiguar cómo estas diferencias contribuyen a la biología y enfermedades humanas», piensa Miga. Tanto Phillippy como Miga coinciden en que mejorar los métodos de secuenciación continuará creando nuevas oportunidades en genética humana y genómica.

julio 19/2020 (Diario Médico)