Una investigación, liderada por la Universidad Rockefeller de Nueva York (Estados Unidos) y el Hospital Necker-Enfants Malades (Francia), apunta nuevos defectos genéticos e inmunológicos como causa de una COVID-19 grave o crítica. En concreto, se ha analizado el papel del gen TLR7 y los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I.

El estudio, que ha contado con la participación del Hospital Universitario Vall d’Hebron,  el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC), ofrece sus resultados en dos publicaciones de la revista Science Immunology.

Mayor susceptibilidad de los hombres a la COVID-19 grave

El primero artículo, establece que los pacientes con mutaciones o deficiencias en el gen TLR7 tienen más posibilidades de contraer un diagnóstico de COVID-19 grave, especialmente en los hombres menores de 60 años. El TLR7 es un gen del sistema inmunitario que contribuye a la producción de los interferones de tipo I (IFN-I), que son claves para construir una respuesta inmunitaria esencial contra el SARS-CoV-2. De este modo, la existencia de defectos en el TLR7 supone un aumento de las posibilidades de presentar un diagnóstico grave.

Los pacientes con mutaciones o deficiencias en el gen TLR7 tienen más posibilidades de contraer un diagnóstico de COVID-19 grave

“Hemos visto que estos errores genéticos aparecen sobre todo en pacientes más jóvenes, de menos de 60 años”, indica Pere Soler-Palacín, jefe de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR.

Por otra parte, el TLR7 es un gen que se encuentra en el cromosoma X y, por ello, desempeña un papel más decisivo en hombres, lo que explicaría el peor pronóstico de la COVID-19 de estos respecto a las mujeres. En el caso del sexo femenino, las personas tienen dos cromosomas X y, por tanto, el riesgo de tener complicaciones por esta causa es menor.

En cuanto a los 1 202 estudiados durante la investigación, 20 de los pacientes entre los 7 y los 71 años presentaron deficiencias en el TLR7. Igualmente, estas personas no habían presentado diagnósticos o enfermedades graves previas. Además, ninguno de los pacientes asintomáticos o con cuadros leves presentaba esta afectación.

Autoanticuerpos contra los interferones de tipo I 

Desde el inicio de la pandemia se ha demostrado que la edad es el principal factor de riesgo para padecer COVID-19. En concreto, el riesgo de hospitalización y muerte por neumonía se duplica cada 5 años.

El segundo de los artículos, ha determinado que el 20 % de pacientes de más de 80 años con COVID-19 grave desarrollan anticuerpos contra el interferón de tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células contra el SARS-CoV-2, lo que provoca que el sistema inmunitario de estos enfermos más vulnerables tenga menos capacidad de defensa frente a la infección.

El 20 % de pacientes mayores de 80 años con COVID-19 grave poseen autoanticuerpos que inhiben la respuesta del sistema inmune

Los resultados podrían permitir que se identifique a las personas con riesgo de sufrir una infección grave y el desarrollo de tratamientos personalizados.

Este estudio ha tratado de demostrar la capacidad neutralizante de estos frente a concentraciones similares a las circulantes en el cuerpo humano, a diferencia de estudios anteriores.

“Estos autoanticuerpos pueden explicar el incremento del riesgo para COVID-19 grave y demostramos que lo hacen especialmente en el caso de las personas mayores”, explica Roger Colobran, jefe del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR.

Los autores recuerdan que son una causa y no una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2, y que se encuentran también en la población general e incrementan con la edad.

“En personas que no han padecido COVID-19 se observa el mismo patrón, es decir, mayor frecuencia de personas con autoanticuerpos en los grupos de mayor edad”, explica Jordi Pérez-Tur, investigador del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC).

En menores de 70 años, entre un 0,17 % y un 1,1 % de los individuos tienen autoanticuerpos y, en mayores de 70, se encuentran entre un 1,4 % y un 4,4 %. Las personas de 80 y 85 años presentan un incremento de hasta un 4,2 % a 7,1 %.

Inmunosenescencia con la edad

“Con la edad, el sistema inmunitario se va envejeciendo: es lo que se conoce como inmunosenescencia. Esto hace que sea más probable que aparezcan fenómenos de autoinmunidad como este”, razona el experto.

Para este análisis, los investigadores estudiaron muestras de sangre de 3 595 pacientes hospitalizados por COVID-19 crítica, 623 pacientes graves, 1 639 pacientes con infección leve o asintomática y 34 159 individuos sanos para estudiar si tenían este tipo de autoanticuerpos.

Los autores del trabajo insisten en la importancia de conocer los factores que influyen en la respuesta ante el SARS-CoV-2 y esperan que abra la puerta a terapias dirigidas en función del perfil de cada paciente.

COVID Human Genetic Effort: un consorcio para la investigación en COVID-19

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) es un consorcio internacional liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker-Enfants Malades de París que incluye cientos de hospitales en todo el mundo y participantes de varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio. COVIDHGE trabaja para encontrar nuevas variantes genéticas que influyan en la respuesta inmunitaria ante la COVID-19.

Desde el VHIR, los estudios publicados en Science Immunology han sido liderados por los grupos de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido y de Inmunología Diagnóstica y han participado el grupo de Shock, Disfunción Orgánica y Resucitación (SODIR) del VHIR y el Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

A escala estatal, participan el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC, el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, el IrsiCaixa, Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), la Universidad de Vic-Universidad Central de Catalunya (UVic-UCC), el Hospital Universitario MútuaTerrassa, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), Hospital Universitario Infanta Leonor de Madrid, Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín (Las Palmas), Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja, Hospital Universitario de Donostia, Universidad Fernando Pessoa-Canarias, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid, Universidad Complutense de Madrid, Instituto Tecnológico y de Energías Renovables (ITER) (Sta. Cruz de Tenerife), Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria (Sta. Cruz de Tenerife), Instituto Universitario de Tecnologías Biomédicas (Canarias) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz.

agosto 26/2021 (SINC)

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Barcelona (UB), ha descrito por primera vez la estructura en 3D de las uniones entre diferentes tipos de ADN, un logro que proporciona nueva información sobre unas regiones del genoma que podrían convertirse en dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.

Los resultados, publicados en el último número de la revista Journal of the American Chemical Society, se han obtenido empleando los espectrómetros de alto campo del Laboratorio de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear Manuel Rico, una Infraestructura Científica y Técnica Singular (ICTS) del CSIC.

El material genético normalmente presenta una forma de doble hélice, pero también puede formar otras configuraciones mucho más inusuales como la i-ADN, que consta de cuatro cadenas.

La disposición que la molécula de ADN adopta normalmente es la de la doble hélice, también llamada dúplex o B-ADN, que consiste en dos hebras que se enrollan un alrededor de la otra como en una escalera de caracol. Sin embargo, el ADN puede formar otras configuraciones mucho más inusuales, en las que pueden asociarse tres o, incluso, cuatro cadenas.

En esta investigación, los científicos se han centrado en una de estas formas exóticas: el i-ADN o i-motif, que consta de cuatro cadenas de ADN y que se forma en regiones del genoma ricas en citosina, un compuesto químico usado por las células para elaborar los elementos fundamentales del material genético y el ácido ribonucleico (ARN).

Muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

Si el ADN es normalmente una doble hélice (B-ADN) y es capaz de formar localmente una configuración diferente, los científicos se plantearon que debían existir interfases o regiones de unión entre los distintos tipos de disposición molecular.

“No conocemos bien la función de estas estructuras no canónicas en la célula, pero pensamos que se forman de manera transitoria cuando las dos hebras de la doble hélice se separan durante procesos celulares como la replicación o la transcripción. Este trabajo describe la primera estructura observada hasta ahora de una unión entre una región de B-ADN y otra de i-ADN”, subraya Carlos González, investigador del CSIC en el Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR-CSIC) y uno de los autores del trabajo.

Diana farmacéutica

El ADN es una diana farmacéutica ­—el lugar donde un medicamento ejerce su acción— clave en numerosos campos. En concreto, muchos de los agentes antitumorales utilizados en la práctica clínica llevan a cabo su función interaccionando con el ADN celular.

La comunidad científica busca desarrollar mejores medicamentos antitumorales que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma

Durante mucho tiempo se ha tratado de desarrollar mejores medicamentos antitumorales mediante la búsqueda de compuestos que interaccionen de manera específica con regiones particulares del genoma, lo que reduciría los efectos secundarios para los pacientes.

“Aunque se ha avanzado en este objetivo, conseguir compuestos selectivos tropieza con la dificultad de que la doble hélice canónica es muy regular. En cambio, las formas exóticas y sus uniones abren la posibilidad de desarrollar compuestos más selectivos que den lugar a menos efectos secundarios”, destaca el investigador del CSIC.

agosto 26/2021 (SINC)

Referencia: 

Serrano-Chacón et al. “The structure of i-motif/duplex junctions at neutral pH”. Journal of the American Chemical Society.

La hipertensión afecta al 30 % de los adultos y la mayoría de los casos están causados por una combinación de factores hereditarios y adquiridos que requieren un tratamiento a largo plazo para prevenir las complicaciones de los accidentes cerebrovasculares y los infartos de miocardio.

Para una de cada diez personas con hipertensión, se puede encontrar y eliminar una causa específica. La causa más común es un pequeño nódulo benigno en una de las glándulas suprarrenales, cercanas a los riñones, que producen hormonas esteroides. La hormona aldosterona estimula a los riñones a retener la sal y, por tanto, a aumentar la presión arterial.

En consecuencia, la enfermedad conocida como aldosteronismo primario suele dar lugar a un tipo de hipertensión resistente a los fármacos convencionales, y está relacionada con un mayor riesgo de infarto y ataques cardíacos en comparación con otros pacientes con hipertensión.

A lo largo de los años, un equipo de investigación de la Universidad Queen Mary de Londres y del Hospital St Bartholomew ha descubierto una serie de variantes genéticas que provocan la producción de altos niveles de aldosterona a partir de pequeños nódulos suprarrenales.

Su último estudio supone el descubrimiento de un nuevo tipo de aldosteronismo primario causado por la coincidencia de un par único de nuevas variantes que siempre se dan juntas. Los pacientes son predominantemente mujeres, que presentan una aparición súbita de hipertensión arterial y baja de potasio en sangre en los primeros meses de embarazo.

En colaboración con la Profesora Christina Zennaro, directora de Investigación del Inserm en el Centro de Investigación Cardiovascular de París, y sus colegas en Francia, se descubrió que las nuevas variantes activan una molécula receptora en las células suprarrenales que reconoce la hormona del embarazo Gonadotropina Coriónica Humana (HCG), la misma que se mide en las pruebas rutinarias de embarazo, y que la molécula receptora desencadena un aumento de la producción de aldosterona.

El profesor Morris Brown, catedrático de Hipertensión Endocrina de la Universidad Queen Mary de Londres, destaca que «lo que fue especialmente satisfactorio es que el reconocimiento de la causa de la hipertensión en estas mujeres les permitió completar un embarazo con éxito, y que después se curaron completamente de la hipertensión mediante un procedimiento para extirpar el nódulo suprarrenal, y pudieron dejar todos sus medicamentos».

agosto 14/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Para el estudio, un equipo de investigadores investigó el misterioso caso de un niño que fue tratado en el Hospital Yale New Haven por dolor abdominal, ataques intermitentes de fiebre y diarrea durante varios días, y aftas en la boca.

Mediante la secuenciación del genoma del niño y de sus padres sanos, revelaron que el niño tenía un defecto genético que bloqueaba el ELF4, un factor de transcripción del cromosoma X que regula la expresión de un gran número de otros genes.

Después, tras ponerse en contacto con colegas del campo de las enfermedades raras, el equipo de investigación identificó a otros dos niños varones con síntomas similares que también tenían variantes del gen ELF4. Este trastorno se denomina ahora Deficiencia en ELF4, ligada al cromosoma X (DEX). Y cada vez se identifican más casos.

«Es muy emocionante empezar con pacientes que están enfermos y descubrir un nuevo gen inesperado con un papel fundamental en la regulación de la inflamación», reconoce Carrie Lucas, profesora adjunta de inmunobiología en la Facultad de Medicina de Yale y autora principal del artículo publicado en la revista Nature Immunology. El estudio fue dirigido por Paul Tyler, Molly Bucklin y Mengting Zhao, todos ellos miembros del laboratorio de Lucas.

Las enfermedades inflamatorias causadas por una única mutación genética afectan a uno de cada 5 000 niños. Según los investigadores, los síntomas experimentados por los niños del estudio eran similares a los asociados a otras enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que se cree que están causadas por una respuesta hiperactiva del sistema inmunitario que daña los tejidos del huésped.

Tras identificar la variante de ELF4, el laboratorio de Lucas estudió sus efectos en células cultivadas de pacientes, así como en ratones utilizando la edición genética CRISPR para introducir mutaciones de ELF4 derivadas de pacientes. Confirmaron que la variante alteraba la función de ELF4 y provocaba un aumento de las respuestas inflamatorias de diversos tipos de células inmunitarias.

Los efectos generalizados de la variante sugieren que ELF4 y sus genes diana probablemente desempeñan un papel en la regulación de la inflamación en múltiples enfermedades, señala Lucas.

«Esto nos da la oportunidad de identificar y estudiar los efectos no solo de ELF4 sino también de los genes que regula en todos los tipos de células inmunitarias y fenotipos de enfermedades inflamatorias –añade–. Esto nos ayudará a crear una nueva hoja de ruta molecular relevante para entender y tratar las enfermedades humanas».

agosto 02/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Recientemente, el equipo de investigadores de la Universidad de las Illes Balears dirigido por el doctor Cristòfol Vives-Bauzà ha publicado dos artículos en las revistas científicas Frontiers in Genetics y Scientific Reports en los cuales describen la arquitectura genómica asociada a las enfermedades mentales graves en dos familias de Mallorca y de Andalucía con una elevada prevalencia de esquizofrenia y trastorno bipolar entre sus miembros.

Estos trabajos se han hecho utilizando las nuevas tecnologías genómicas de genotipado completo del genoma por arrays de polimorfismos y secuenciación masiva, seguidas de diferentes avances técnicos de análisis.

La aportación de los investigadores de la Universidad de las Islas Baleares (UIB), supone un cambio de paradigma respecto a la visión clásica de la genética de enfermedades mentales; centrada en la visión de que las enfermedades mentales eran enfermedades comunes debidas a la acumulación de variabilidad genética común, han demostrado que, en familias, siguiendo estrategias de abordaje del genoma completo, se pueden identificar los rasgos genéticos que predisponen a sufrir una enfermedad mental grave.

Los resultados indican que las personas afectadas por estos desórdenes heredan arquitecturas genómicas, que son el resultado de la interacción de varias variantes genéticas raras, que aportan mucho riesgo, con muchas variantes genéticas comunes, de bajo riesgo.

Por un lado, los investigadores han conseguido identificar una mutación del gen MACF1 que, combinada con duplicaciones raras de los genes CNTN6 y CDH13, podría ser la responsable del desarrollo de la esquizofrenia en los individuos de una misma familia que comparten estas alteraciones.

Por otro lado, los investigadores también han identificado el locus 9q33.1-33.2 como la región del genoma donde se encontrarían hasta cinco genes relacionados con el desarrollo de enfermedades mentales graves en numerosos miembros de la otra familia estudiada.

En definitiva, estos resultados confirman la importancia de tener en cuenta la herencia genética a la hora de abordar el estudio de las enfermedades mentales graves.

El artículo publicado en la revista Frontiers in Genetics ha contado con la participación de investigadores del Departamento de Biología y del Instituto Universitario de Investigaciones en Ciencias de la Salud (IUNICS) de la Universidad de las Illes Balears, el Instituto de Investigación Sanitaria de las Islas Baleares (IdISBa), el Hospital Universitario Son Espases, la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (Alemania) y el Centro Helmholtz de Múnich (Alemania).

El artículo publicado en Scientific Reports ha contado con la participación de investigadores del Departamento de Biología y del Instituto Universitario de Investigaciones en Ciencias de la Salud (IUNICS) de la Universidad de las Illes Balears, el Instituto de Investigación Sanitaria de las Islas Baleares (IdISBa), el Hospital Universitario Son Espases, la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (Alemania), el Centro Helmholtz de Múnich (Alemania) y la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (Alemania).

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Science Signaling, proponen la fosforilación del factor de elongación como un mecanismo que coordina la traducción y la dinámica de la actina durante la remodelación de las espinas dendríticas, que median la mayoría de eventos de transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos.

“Nos propusimos comprender la relevancia fisiológica de la fosforilación del factor eEF1A2, una proteína clave para la síntesis de proteínas, en la plasticidad sináptica”, explica Carmen Gallego, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). La fosforilación de proteínas es un mecanismo utilizado por los sistemas biológicos para alterar la estructura de las proteínas y, por tanto, su función.

“En las neuronas del hipocampo de ratón observamos que la fosforilación inducida por receptores de glutamato del factor de elongación eEF1A2 produce la disociación tanto de su activador -inhibiendo transitoriamente la síntesis de proteínas- como de la actina -facilitando la movilidad de la actina y la remodelación estructural-”, apunta Gallego. “Creemos que la fosforilación de eEF1A2 tiene un papel fundamental en la regulación de la traducción en la plasticidad estructural que tiene lugar en las espinas dendríticas”, añade.

Las alteraciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples enfermedades neurológicas, como el autismo o la enfermedad de Alzheimer. “Este estudio nos ayuda a entender mejor cómo funcionan nuestras neuronas y cómo se produce el proceso de plasticidad sináptica. Además, nos proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los circuitos neuronales”, apunta la científica.

Los resultados, que son fruto de la aplicación de técnicas de ingeniería genética, fosfoproteómica y microscopía confocal, pueden revelar, según los investigadores, nuevos objetivos y vías de intervención terapéutica en diferentes trastornos neurológicos.

julo 27/2021 (Dicyt)

Un grupo de investigación del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha publicado en la revista PLOS Biology, un estudio que describe cómo se desarrolla un tipo de neurona sensorial que recibe información del ambiente, comprobando por primera vez que el proceso es distinto del resto de neuronas similares.

El trabajo se ha realizado en un modelo animal simple, el nematodo Caenorhabditis elegans, lo que podría ayudar a entender mejor el desarrollo de la diversidad neuronal en el cerebro humano, así como comprender los mecanismos que subyacen al componente genético de algunas enfermedades del neurodesarrollo.

El estudio está liderado por la investigadora del CSIC en el IBV Nuria Flames quien, junto a su equipo, ha analizado los mecanismos de regulación genética de 118 tipos de neuronas de C. elegans, concretamente un tipo de neurona serotoninérgica llamada ADF, que recibe información del ambiente, al igual que algunas de nuestras neuronas sensoriales.

ADF es una neurona sensorial, que recibe información del ambiente, igual que otras sensoriales, pero no se puede decir que sean directamente equivalentes, Nuria Flames.

El equipo de investigación del IBV ha identificado un factor de transcripción, llamado LAG-1 (RBPJ en humanos) que actúa como regulador de la expresión de los genes necesarios para que la neurona ADF cumpla sus funciones en C. elegans.

“LAG-1 es el mediador de una vía de señalización fundamental en el desarrollo neuronal, la vía de Notch, que está muy conservada evolutivamente. Sorprendentemente, nuestros resultados muestran que, en el caso de C. elegans, LAG-1 actúa de forma independiente de la vía de Notch para establecer el tipo neuronal ADF”, explica Flames.

La función principal de la ruta de señalización o vía de Notch es controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes. Según la autora, no hay una equivalencia directa entre la ADF y una neurona humana.

“ADF es una neurona sensorial, que recibe información del ambiente, igual que otras sensoriales, pero no se puede decir que sean directamente equivalentes”, señala la investigadora. Sin embargo, C. elegans se utiliza como un modelo simple para entender cómo se genera la diversidad neuronal.

Descubrimiento inesperado

“Fue un descubrimiento inesperado, pues hay muy pocos estudios con descripciones de actividades de LAG-1 y RBPJ independientes de la vía de Notch en cualquier organismo”, revela la experta. Su grupo de investigación en el IBV ha estudiado otras neuronas serotoninérgicas de C. elegans (llamadas NSM y HSN), conociendo cómo se generan.

La comunidad científica desconocía los mecanismos que regulan la diferenciación terminal de este tipo de neurona ADF

Sin embargo, se desconocían los mecanismos que regulan la diferenciación terminal de este tipo de neurona ADF, siendo esta la primera vez que se observa un papel activador de LAG-1 independiente de la vía de Notch en C. elegans.

Este estudio pone de manifiesto que el factor LAG-1 actúa como selector de identidad neuronal en C. elegans, una función que se requiere durante toda la vida del animal e independientemente del ambiente. “Para poder hacer estas funciones tan diferentes de las que normalmente cumple en la vía de Notch durante desarrollo embrionario, LAG-1 ha adquirido la estrategia de independizarse de la necesidad de Notch para trabajar”, resume la investigadora.

julio 27/2021 (SINC)

Referencia:

Miren Maicas et al. “The transcription factor LAG-1/CSL plays a Notch-independent role in controlling terminal differentiation, fate maintenance, and plasticity of serotonergic chemosensory neurons”. PLoS Biology, DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001334

En febrero se cumplieron 20 años de la publicación del primer borrador del genoma humano, aparecido simultáneamente en las revistas Nature y Science, que daban cuenta de los resultados del proyecto público y privado, respectivamente. Dos años después, en abril de 2003, con motivo de la celebración del cincuentenario de la publicación de la estructura del ADN, determinada por Watson y Crick, se completó el borrador y se publicó en Nature la versión del genoma que hemos venido usando hasta ahora, con sucesivas actualizaciones, la última de las cuales, está fechada en diciembre de 2013.

Esencialmente, desde entonces, dejando a un lado los genomas propios de cada grupo poblacional que muchos países han ido construyendo para analizar y filtrar mejor sus proyectos de secuenciación masiva, lo cierto es que hemos venido usando un mismo genoma humano como referencia, entendiendo por tal un conjunto de secuencias genéticas de ADN que incluyen las que corresponden a los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22), los cromosomas sexuales X e Y, y el ADN mitocondrial.

Genoma de referencia

El genoma humano actual de referencia, que se usa para comparar con cualquier otra secuencia de genomas humanos, sean con objetivos diagnósticos o de investigación, es el identificado como GRCh38.p13, y contiene exactamente 3 096 649 726 pares de bases y 20 442 genes codificantes, como puede comprobarse en el portal europeo de genomas ENSEMBL, cifras que solemos simplificar hablando de alrededor de 3 000 millones de pares de bases para el tamaño de nuestro genoma, y de unos 20 000 para el número de genes que tiene la especie humana.

¿Quiere esto decir que tenemos todo el genoma humano resuelto, sin indeterminaciones ni incertidumbres, sin huecos ni agujeros que todavía estén por completar, sin secuencias desconocidas por asignar a algún cromosoma?

Pues me temo que no. Sabemos poco o nada de un 8 % de nuestro genoma, que o bien no logramos secuenciar, o no logramos ensamblar correctamente, o ninguna de las dos cosas. Hay muchas zonas repetitivas, difíciles de secuenciar y ensamblar (como intentar resolver las zonas uniformes de cielo azul de un puzzle, pues todas se parecen y cuesta mucho identificar qué pieza va en cada lugar).

Muchas veces, el número de unidades que las forman está todavía por definir (sabiendo además que el número de repeticiones puede cambiar entre individuos). La secuenciación por el método de Sanger (con lecturas de hasta 800 a 1 000 nucleótidos), que fue la que inicialmente se usó para la secuenciación del genoma humano, y la secuenciación masiva a través de millones de pequeños fragmentos de ADN (de 100 a 200 nucleótidos de longitud), que deben ser ensamblados mediante algoritmos bioinformáticos, deja muchos espacios y huecos que quedan por definir, y que, por limitaciones de estas aproximaciones metodológicas ha costado poder resolver, y en algunos casos todavía no se han resuelto.

En este sentido, al consultar el portal de genomas estadounidense NCBI, puede comprobarse que el genoma humano actual de referencia contiene más de 183 millones de pares de bases que no hemos podido asignar todavía a ningún cromosoma.

Nuevas tecnologías de secuenciación

Un consorcio de investigadores acaba de depositar un manuscrito en bioRxiv, pendiente de revisión y publicación en alguna revista científica, en el que informan de la secuenciación del genoma de una línea celular humana casi homocigota (las dos copias de cada gen son idénticas) usando las nuevas tecnologías de secuenciación PacBio y NanoPore, que permiten la obtención de secuencias de ADN mucho más largas, desde unas pocas decenas de miles de nucleótidos (<20,000) con PacBio, hasta más de un millón de nucleótidos, con NanoPore, pero con un porcentaje de error muy alto, hasta del 15 % (aunque una última versión de PacBio HiFi parece anunciar un porcentaje de error del 0,1 %).

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano, como indica el artículo en versión ‘preprint’, (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los que 115 podrían codificar nuevas proteínas

Como referencia, la secuenciación por Sanger, la más antigua y la más fiable, tiene un porcentaje de error de alrededor del 0,001 %, mientras que la secuenciación masiva actual (NGS), según los métodos, tiene un error del 0,1-1 %. Por eso todos los diagnósticos genéticos basados en métodos de secuenciación masiva deben confirmarse y validarse mediante la técnica de Sanger antes de ser comunicados a los pacientes.

Este consorcio, denominado Telomere to Telomere (T2T) “de cabo a rabo”, diríamos aquí, formado por numerosos investigadores de hasta treinta instituciones implicadas, ha logrado completar la secuenciación del genoma de las células humanas CHM13, incluidas las regiones centroméricas (centrales) y las subtelómericas (de los extremos) de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos, que hasta ahora se resistían a los algoritmos de ensamblado.

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano (el de estas células), como indican los autores en el título de su manuscrito (no de “el” genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con más de 2 000 supuestos nuevos genes, de los cuales 115 parecen codificar nuevas proteínas.

Las líneas celulares CHM (mola hidatiforme completa, por sus siglas en inglés) derivan de enfermedades placentarias, una complicación poco frecuente del embarazo que produce gestaciones de pseudo embriones monoparentales, que en origen suelen ser haploides, porque han perdido el genoma de uno de los progenitores (normalmente el masculino) y acaban duplicando el genoma que les queda, lo cual facilita su secuenciación posterior. Si secuenciamos una persona cualquiera, dado que de cada gen tenemos dos copias, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra madre, que no tienen por qué ser idénticas, la secuencia resultante será compleja, pues para muchas posiciones del genoma no tendremos una solo letra sino dos diferentes.

Falta el cromosoma Y

Lo primero que hay que destacar es que la secuenciación de este genoma no contiene el cromosoma Y, puesto que las células CHM13 son 46XX. Ya están trabajando en ello e intentarán la secuenciación completa, con técnicas similares, de otras líneas celulares que sí hayan retenido el cromosoma Y.

Los autores proponen que este nuevo genoma humano, más completo que el actual, sea la nueva referencia. Esto puede ser complicado. Primero porque falta el cromosoma Y. Y después porque para que esta propuesta funcione debería ser adoptada solidaria y universalmente por toda la comunidad científica. Algo que creo todavía tardará en ocurrir.

Esta nueva versión de un genoma humano puede servir para descubrir mejor las mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Sin embargo, es cierto que este nuevo genoma humano puede ayudar a interpretar, alinear y anotar muchos fragmentos cortos de ADN derivados de la secuenciación masiva que hasta ahora no encontraban donde encajar en el genoma habitualmente usado de referencia. Y puede que resuelva la existencia de mutaciones en pacientes en los que el aparente análisis de su «genoma completo» no había dado resultados hasta ahora, cuando quizás, su mutación se ocultaba en ese 8 % del cual desconocíamos su existencia.

No hay un genoma humano sino muchos, tantos como personas. Todos compartimos aproximadamente el 99,9 % del ADN, y por lo tanto nos diferenciamos en apenas un 0.1 %, que corresponde a unos tres millones de pares de bases.

Tres millones de letras que nos hacen afortunadamente diferentes, entre las cuales pueden aparecer algunos errores que causen alguna enfermedad. Ser capaz de diagnosticar estas mutaciones es esencial para diseñar terapias o anticipar tratamientos que alivien o curen esa enfermedad. Por eso, bienvenida sea esta nueva versión de un genoma humano que puede servir para descubrir mejor esas mutaciones y analizar las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto en la salud y la enfermedad.

Lluís Montoliu, es investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII). Además, es presidente del Comité de Ética del CSIC.

julio 15/2021 (Sinc)

Estos hallazgos, publicados en Journal of Neuroscience, revelan una prometedora diana farmacológica en el desarrollo de compuestos que imiten los efectos beneficiosos del ejercicio físico en el organismo, que tiene efectos de mejora de la cognición, ansiolíticos y antidepresivos.

La plasticidad neural es la capacidad del cerebro de adaptar su estructura y su función a las circunstancias cambiantes, tanto del entorno como del medio interno del organismo. Se trata de un proceso crucial para el buen funcionamiento del cerebro y se ve afectado en muchas enfermedades neurológicas.

El gen Smad2 tiene un papel como mediador de la plasticidad neural que se ha revelado determinante para la diferenciación y maduración de las neuronas del hipocampo. Los resultados de este trabajo indican que las alteraciones en su funcionamiento tienen un gran impacto en el aprendizaje y la memoria de los animales.

 “Muchos trabajos en los últimos años han revelado que la ruta de traducción de señal mediada por Smad2 es muy relevante durante el desarrollo prenatal y posnatal del cerebro. En cambio, no se habían publicado trabajos que demostraran claramente el papel de este gen en la plasticidad del cerebro adulto”, explica el investigador del CSIC José Luis Trejo, del Instituto Cajal.

El estudio tomó como punto de partida el análisis de los factores controlados más estrechamente por la actividad física de los sujetos. El trabajo contempla el ejercicio físico de los individuos como paradigma de un estilo de vida capaz de modular la plasticidad neural del cerebro y lo compara con sujetos sedentarios.

“Hemos determinado que los cambios en el cerebro inducidos por el ejercicio están mediados por mecanismos epigenéticos, concretamente la metilación de Smad2”, explica Trejo. “Mediante experimentos de ganancia y pérdida de función de Smad2, hemos descrito cambios en el tamaño del árbol dendrítico de las neuronas en las que se modifica la expresión del gen, así como en la proliferación y la diferenciación de las nuevas neuronas que nacen en hipocampo adulto, lo que se conoce como neurogénesis adulta, que participa en el aprendizaje y la memoria, entre otras funciones”, añade.

Estos cambios en el cerebro sucedieron al mismo tiempo que se apreciaban modificaciones sustanciales en la capacidad de aprendizaje y en la memoria del ratón.

Estos hallazgos revelan una prometedora diana farmacológica en el desarrollo de compuestos que imiten los efectos del ejercicio físico en el organismo, que tiene efectos pro cognitivos, ansiolíticos y antidepresivos. “Este aspecto es crucial para las terapias contra alteraciones de la memoria hipocampal y su control neurogénico”, concluye el investigador.

Este estudio es resultado de la colaboración del Instituto Cajal del CSIC, la Universidad de Sevilla, y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB- CSIC).

julio 12/2021 (Dicyt)

Referencia:

Gradari S., Herrera A., Tezanos P., Fontán-Lozano A., Pons S., Trejo J.L.: The role of Smad2 in adult neuroplasticity as seen through hippocampal-dependent spatial learning/memory and neurogenesis. Journal of Neuroscience 1 July 2021, JN-RM-2619-20; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2619-20.2021

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras:  Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020.

Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable.

Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Por primera vez se ha inyectado CRISPR directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine  y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico.

Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

La enfermedad escogida, amiloidosis por transtiretina, es un gran modelo de prueba: depende de un solo gen, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia  y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99 % de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento. Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría, explica Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas, consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

 Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales.

Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo, expreso, Jennifer Doudna.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science,  son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

julio 11/2021 (SINC)

Además de este centro científico, se han implicado en la iniciativa la Universidad de Sistemas de Control y Radioelectrónica (Tusur), también situada en Tomsk, y el Instituto de Biología Química y Medicina Fundamental (ICBFM), con sede en Novosibirsk.

La futura impresora podrá fabricar los llamados oligonucleótidos, o secuencias cortas del ADN, a partir de las cuales será posible modificar la estructura de los genes ya conocidos o construir otros, nuevos.

El primer prototipo del equipo, según las previsiones, estará listo para 2024.

Según Sazónov, la bioimpresión 3D de los oligonucleótidos es una tecnología novedosa, liderada hoy por Estados Unidos y China. A diferencia de los sintetizadores del ADN, que ya están bastante difundidos, en el mundo hay un número limitado de equipos de alto rendimiento para la impresión de secuencias cortas del ADN.

Muchos centros de investigación se enfocan en la impresión de secuencias lo más largas posibles, pero la síntesis química es un proceso complejo y muy costoso. Científicos rusos apostarán por fabricar una gran variedad de secuencias cortas que, como piezas de mecano, se ensamblarían en un ADN largo para diferentes fines.

El proyecto allanaría el camino al desarrollo de avanzados equipos médicos y técnicas efectivas de terapia génica, permitiría crear nuevas, agro biotecnologías, que son clave para garantizar la seguridad alimentaria, y contribuiría a resolver el problema del reciclaje de residuos mediante la modificación del ADN de los microorganismos.

«La dificultad a la hora de crear una impresora del ADN radica en un gran número de barreras tecnológicas. Así, se requieren para este equipo unas toberas con un diámetro de micrones y, a un mismo tiempo, resistentes a un ambiente extremadamente agresivo, así como matrices para el cultivo del ADN. Se encargaría de crearlas la TGU, que cuenta con reputados expertos en materiales», dijo Sazónov.

Investigadores de la Tusur, añadió, se ocuparían de fabricar los dispositivos microelectrónicos y sistemas de posicionamiento de gran precisión, mientras que sus colegas del ICBFM tendrían que desarrollar una tecnología de impresión del ADN y síntesis de los genes.

junio 29/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Las enfermedades minoritarias se caracterizan por tener una baja prevalencia en la sociedad, al afectar a menos de uno de cada 2 000 habitantes y, en España, se estima que afectan aproximadamente a unos 3 millones de personas.

Existen más de 7 000 enfermedades minoritarias y se calcula que, entre el 5 por ciento y el 7 por ciento de la población, presenta alguna de ellas. El promedio de tiempo hasta el diagnóstico suele rondar los casi 5 años (en algunos casos hasta 10 años).

Este encuentro científico, una de las principales citas del país en este tipo de enfermedades y con una trayectoria ya de más de 10 años, desgrana las nuevas perspectivas en el manejo de este tipo de enfermedades desde campos como el de la genética, la medicina de precisión o la inteligencia artificial.

En palabras de Antoni Riera-Mestre, coordinador del Grupo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI, “la medicina de precisión se perfila como una herramienta clave para su abordaje, ya que permite una medicina más personalizada, dirigida no tanto a la enfermedad, sino al paciente”, señala.

El médico internista es una figura clave en el manejo de este tipo de enfermedades en unidades multidisciplinarias, pues muchas son multisistémicas y afectan a distintos órganos del cuerpo.

Actualización en enfermedades minoritarias

Durante el encuentro online, los participantes han abordado temas de actualización en enfermedades minoritarias, como la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), la púrpura trombótica trombocitopénica, la alfa-manosidosis (enfermedad ultra-rara) o las enfermedades lisosomales (mayoritariamente, las de Fabry y Gaucher).

Asimismo, también se ha hablado de nuevas perspectivas en enfermedades minoritarias (defectos inmunitarios y COVID, la genética y la inteligencia artificial en las EEMM), y se ha dedicado una mesa a la Amiloidosis TTR y otra específica para las enfermedades lisosomales.

junio 18/2021 (Redcción Médica)

Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula «lee» diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.

Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.

El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. «El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica», explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.

Estructura tridimensional y expresión genética

El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que «leer» un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.

«Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo», explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.

junio 14/2021 (Dicyt)

Expertos de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y el Instituto Nacional de Medicina Genómica encabezaron un estudio que podría ser clave en el tratamiento médico de quienes padecen esta enfermedad, explicó Sandra Lorena Romero Córdoba, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM, y titular de la investigación.

Refirió que se analizó la información genómica de más de 200 pacientes, tratadas en la Fundación de Cáncer de Mama (FUCAM) que enfrentan este problema de salud en nuestro país y fue comparada con el de pacientes afroamericanas, caucásicas (Estados Unidos y Europa) y asiáticas (usando bases de datos públicas).

El cáncer de mama es la principal causa de tumores en mujeres; expertos estiman que el número de casos podría incrementarse en los próximos años. De acuerdo con el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), en México, durante 2017, de cada 100 ingresos hospitalarios por cáncer, 24 fueron en mama.

Además, esta institución reporta que 37 de cada cien mujeres padecen cáncer de mama, mientras que en el caso de los hombres son solo uno de cada cien. Adicionalmente, en el mundo es la neoplasia (formación anormal de tejido ya sea maligno o benigno) más común y representa un problema de salud cada vez más urgente; se espera que 19’7 millones de casos se presentarán en los próximos diez años.

 “Encontramos una mutación en un gen que se llama AKT1-E17K, que participa en la proliferación celular; es decir, que se mantenga creciendo el tumor. En las pacientes que evaluamos está en un ocho por ciento, mientras que en otras poblaciones no pasaba del cuatro por ciento”, detalló.

Es importante, agregó Romero Córdoba, porque actualmente se realizan pruebas clínicas con moléculas capaces de inhibir a AKT, lo cual significa que podría estar próxima una nueva opción terapéutica para estas pacientes.

Adicionalmente existen diferentes patrones, desde el punto de vista molecular, que podrían explicar cómo se genera un cáncer, similar a lo que ocurre cuando alguien fuma y desarrolla cáncer pulmonar, abundó la universitaria.

Diariamente en nuestras células ocurren errores o cambios en la secuencia del ADN, que requieren ser reparados y aunque hay “policías” que los corrigen, se presentan ocasiones en las cuales por alguna razón no hacen su trabajo y dejan acumular estos errores (mutaciones), dando lugar al cáncer, argumentó la especialista.

Existen patrones de mutaciones a lo largo del ADN donde se generan estos errores, en lo que se conoce como firma mutacional. Ejemplo de ellos son la firma asociada a la falla en la reparación o rotura de las dos cadenas de ADN que ha sido documentada con mayor frecuencia en la población afroamericana.

Los expertos también identificaron la firma APOVEC, este sistema molecular es parte de una defensa viral que, al alterarse, da pie a mutaciones puntuales; y finalmente, una firma asociada a la edad, es decir, se espera que a mayor edad de la paciente, mayor la cantidad de este patrón de mutaciones.

“Estas firmas ya sabíamos que estaban en cáncer de mama; sin embargo, vemos que la firma asociada a la edad, también llamada de reloj, está altamente presente en nuestra población, lo cual no tenía mucho sentido, pues estudios anteriores suelen reportar que las hispanas son más jóvenes que las caucásicas”, precisó la experta del Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, del IIBm.

La investigadora recordó que en México el cáncer de mama se diagnostica, en promedio, a los 52 años mientras que en caucásicas a los 62 años; además, en el estudio también reportaron mayor porcentaje de mujeres menores de 45 años en comparación con las pacientes caucásicas, por lo que ahora una nueva línea de investigación es determinar si el tejido mamario de las mexicanas envejece de forma acelerada con respecto al de otras poblaciones.

Aún sin cáncer, se sabe que el tejido mamario es uno de los que más envejece; es decir, “no hay una correlación directa entre lo que dice el acta de nacimiento y la edad molecular de este tejido”, comentó Romero Córdoba.

 “Esto es importante porque no solo se trata de definir por qué ocurre el cáncer en mujeres cada vez más jóvenes, sino cómo prevenirlo, por ejemplo, a través de cambios en el estilo de vida, dieta, suplementos alimenticios, lo que ayudaría a reducir la carga en el tratamiento de esta enfermedad”, reflexionó.

Un último hallazgo de los expertos mexicanos es la identificación de células de acompañamiento del tumor, unas de ellas son las poblaciones celulares del sistema inmune, que de forma general se encuentran altamente presentes en un subgrupo llamado triple negativo, pero los autores también observaron mayor actividad inmune en un subgrupo llamado luminal A, en los tumores provenientes de mujeres mexicanas, esto es relevante pues abre una puerta para buscar nuevas formas de tratamiento.

Alfredo Hidalgo Miranda, investigador del Instituto de Medicina Genómica, y coautor del trabajo, destacó que desde hace una década en nuestro país se trabaja en el análisis del código genético de las poblaciones originarias y se ha conformado un banco de datos de pacientes con cáncer.

En este caso, las participantes son mujeres atendidas en el FUCAM, en la Ciudad de México, quienes no tenían predisposición hereditaria a desarrollar la enfermedad, sino que se presentó de forma esporádica, y con herramientas moleculares se determinó su ancestría a través de la contribución de cada uno de los componentes de poblaciones mexicanas nativas y europeo.

 “Aunque no fue seleccionada en el sentido de poblaciones amerindias nativas, sí conocemos cuál es su representatividad en las muestras. Es decir, la alteración que encontramos no se da de forma hereditaria, sino una vez que la persona es adulta”, destacó Hidalgo Miranda.

El experto del Laboratorio de Genómica del Cáncer enfatizó que el trabajo, publicado recientemente en la revista Nature Communications, es un gran orgullo porque los investigadores participantes son de instituciones nacionales: expertos de la UNAM, del Instituto Nacional de Medicina Genómica, el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y la FUCAM.

“El trabajo ha sido muy bien recibido por la comunidad científica nacional e internacional, y la revista que lo publicó lo considera como uno de los 50 artículos más interesantes del área de cáncer difundidos recientemente, lo que demuestra que en México tenemos investigadores de muy alto nivel que pueden realizar este tipo de trabajos en el país”, concluyó.

 junio 08/2021 (Dicyt)

Referencia:

Romero-Cordoba S.L., Salido-Guadarrama I., Rebollar-Vega R., Tenorio-Flores A., Bautista-Piña V., Villegas-Carlos F., Domínguez-Reyes C., Hidalgo-Miranda A.: Abstract PO-220: Comprehensive «omic» portraits of breast cancer in Mexican-Hispanic women. DOI: 10.1158/1538-7755.DISP20-PO-220 Published December 2020

Investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid (UVa)-CSIC, lideran un importante avance científico publicado en la revista  PLOS One, una herramienta basada en fluorescencia capaz de monitorizar la capacidad de edición genética que se consigue con las diferentes técnicas disponibles hoy en día, como la conocida CRISPR. Además, el sistema que han desarrollado ayudará a encontrar nuevos métodos de edición genética mejorados.

Como detallan a DiCYT los investigadores del IBGM María Simarro y Miguel de la Fuente, el término edición génica se refiere a los métodos que permiten manipular genes específicos de nuestro genoma, ya sea insertando o eliminando fragmentos de ADN en un sitio concreto, o corrigiendo las mutaciones que esos genes puedan tener.

Gracias a las técnicas de edición genética, es posible generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, obtener nuevos métodos diagnósticos y por supuesto diseñar tratamientos novedosos frente a enfermedades, “reparando” regiones alteradas del genoma.

Hasta hace unos años, esta clase de manipulación genética era difícil de realizar. Sin embargo, en la actualidad “existen diversas herramientas que lo permiten, y gracias a este nuevo trabajo va a ser posible monitorizar la frecuencia de edición génica que se consigue con cada una de ellas”, apuntan.

 “Esto permite comparar la eficiencia de estos diversos métodos y ensayar otros nuevos para mejorar dicha frecuencia, así como explorar si el uso de diferentes químicos alteran el proceso y en qué medida”, añaden.

Una célula modificada genéticamente

La técnica desarrollada por el equipo del IBGM junto a investigadores del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de Argentina y la Academia Polaca de Ciencias, es una nueva línea celular que se basa en la fluorescencia para indicar de manera precisa el efecto de la edición genética sobre un proceso clave: la recombinación homóloga.

En esta línea celular, los investigadores han introducido una sola copia de un gen que codifica para una proteína fluorescente (denominada eGFP). Pero este gen no está completo, por lo que no se genera la proteína entera y esta célula no emite la fluorescencia verde que debería cuando se observa en un microscopio adecuado.

Para conocer la efectividad de una técnica de edición genética, el equipo propone realizar un ensayo utilizando esta línea celular. “Si en esta línea celular se introduce un ADN editado con secuencias homólogas al gen introducido y que además lleva el fragmento de ADN que le falta a la célula, entonces opera el mecanismo de recombinación homóloga y el ADN donante sustituye y repara el gen endógeno”, explican. De este modo, la célula ya sí sería capaz de producir la proteína eGFP completa que emite luz verde y hace fácilmente detectables en el microscopio las células donde la corrección del gen ha sucedido.

“Con este trabajo aportamos una herramienta de fácil uso que utiliza una célula modificada genéticamente para la cuantificación precisa del efecto sobre la recombinación homóloga que pueden tener las diversas manipulaciones experimentales, o bien distintos vectores donantes, o bien paneles de drogas o químicos; con el objetivo de hallar nuevos tratamientos que mejoren la edición genética con una baja toxicidad y de una forma específica”, concluyen.

 junio 05/2021 (Dicyt)

Referencia

Bernardi A, Gobelli D, Serna J, Nawrocka P, March-Rosselló G, Orduña A, et al. (2021) Novel fluorescent-based reporter cell line engineered for monitoring homologous recombination events. PLoS ONE 16(4): e0237413. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237413

Estas alteraciones se detectaron en células de la sangre de trabajadores de la industria de baterías de automotores, en las cuales este metal constituye una de sus principales materias primas.

Curiosamente, la concentración del metal en las muestras de los 85 voluntarios, en promedio 20 microgramos por decilitro de sangre (20 µg/dl), se ubicaba por debajo de lo que la legislación brasileña define como máximo tolerable (60 µg/dl).

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP y salió publicado en la revista Frontiers in Genetics.

Y estuvo a cargo de investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), la Universidad Federal del ABC (UFABC), la Universidad de Anhembi Morumbi y la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y de la Universidad Nueva de Lisboa, en Portugal.

“Lo que estos estudios sugieren aún incipientemente es que las bajas exposiciones al plomo no necesariamente están asociadas con la inexistencia de efectos adversos, sino que pueden tener relación con eventos moleculares que preceden a estos eventos bien establecidos en la literatura como resultantes de la exposición crónica al metal, tales como problemas neurológicos y hematológicos”, explica Gustavo Rafael Mazzaron Barcelos, docente del Instituto de Salud y Sociedad (ISS) de la Unifesp, en su campus de Baixada Santista. Este trabajo forma parte de un proyecto financiado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Aunque los bajos niveles no tienen una relación directa con problemas de salud, el investigador advierte que el hecho de que existan alteraciones en el ADN enciende una alarma. “No se puede decir que esas concentraciones son seguras. Sería excelente tener la mínima exposición al plomo, pero también existe un sistema industrial que depende de la producción de este metal. Es necesario contar con buenas políticas públicas tendientes a minimizar la exposición, algo que hemos venido observando sistemáticamente en Brasil durante las últimas décadas”, sostiene el investigador.

En Brasil, cuando la concentración de plomo supera los 60 µg/dl, la red nacional de salud pública (conocida por sus siglas SUS: Sistema Único de Salud) y el Sistema de Previsión Social deben ser notificados. Estudios realizados en China han mostraron concentraciones mucho mayores en la sangre de los trabajadores de dicho país, en la franja de los 40 µg/dl.

 “Analizamos la metilación del ADN, que es una de las modificaciones epigenéticas que suceden fundamentalmente en las llamadas áreas promotoras, que controlan la función de los genes. Cuando la metilación de esas áreas sufre tales alteraciones, la síntesis de las proteínas puede también estar desregulada, lo que puede constituir un problema. Existen evidencias de que la exposición al plomo es capaz de inhibir la acción de una enzima llamada DMNT1, encargada justamente del control de la metilación del ADN. En las muestras estudiadas, encontramos en abundancia el micro-ARN llamado miR-148a, cuyo blanco es precisamente el gen de la DMNT1”, comenta Marilia Ladeira de Araújo, primera autora del artículo, parte de su doctorado en el ISS-Unifesp.

Ladeira de Araújo concretó una parte de los análisis durante una pasantía de investigación realizada en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nueva de Lisboa con una beca de la FAPESP.

La detección

En un trabajo anterior, el grupo de investigadores había detectado la disminución global de la metilación del ADN en la misma población de trabajadores, cuyas muestras se extrajeron en fábricas del estado brasileño de Paraná. El artículo formó parte de la maestría de Paula Pícoli Devóz en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la USP (FCFRP-USP). Pícoli Devóz también es coautora del trabajo actual.

Los investigadores pretendían entonces saber si existiría algún biomarcador que indicase la disminución en la metilación del material genético y elaboró una lista con una serie de micro-ARNs que podrían estar asociados a este evento. Se observó un aumento significativo del miR-148a, conocido en la literatura científica porque desempeña diversas funciones. Su existencia puede estar asociada a daños en el ADN, a procesos inflamatorios y al estrés oxidativo, eventos relacionados con el desarrollo de diversas patologías multifactoriales, tales como enfermedades neurodegenerativas y cáncer, por ejemplo.

 “La ventaja de utilizar el miR-148a como un biomarcador asociado a trastornos epigenéticos inducidos por la exposición al plomo reside en que estas alteraciones en su expresión pueden preceder a diversos trastornos celulares, tales como el estrés oxidativo y la muerte celular, por ejemplo. No sabemos decir aun si la disminución de la metilación del ADN tendrá impactos negativos, toda vez que analizamos el estatus global de ese parámetro a lo largo de todo el ADN. Pero ahora sabemos que es un potencial biomarcador de ese estado”, afirma Barcelos.

Una de las ideas del investigador para proseguir con la investigación –tan pronto como la pandemia de COVID-19 lo permita–, consiste en tomar nuevas muestras de la misma población en el transcurso de los años. El objetivo es verificar si los efectos de la exposición a bajas concentraciones son persistentes y de qué manera el organismo puede adaptarse a ella.

junio 01/2021 (Dicyt)

Los resultados del estudio, dirigido por investigadores del Departamento de Asuntos de los Veteranos (V.A.) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale y de la Universidad de California-San Diego (UCSD), en Estados Unidos, podrían ayudar algún día a identificar a las personas con mayor riesgo de padecer depresión y otros trastornos psiquiátricos relacionados y a los médicos a prescribir los fármacos más adecuados para tratar el trastorno.

Para el estudio, el equipo de investigación analizó los historiales médicos y los genomas recogidos de más de 300 000 participantes en el Programa del Millón de Veteranos (MVP) de la Asociación de Veteranos, uno de los mayores y más diversos bancos de datos de información genética y médica del mundo.

Estos nuevos datos se combinaron en un metaanálisis con los registros genéticos y sanitarios del Biobanco del Reino Unido, FinnGen (un biobanco con sede en Finlandia) y los resultados de la empresa de genética de consumo 23andMe. Esta parte del estudio incluyó a 1,2 millones de participantes. Los investigadores cotejaron sus resultados de ese análisis con una muestra totalmente independiente de 1,3 millones de voluntarios de los clientes de 23andMe.

Cuando se compararon los dos conjuntos de datos de las diferentes fuentes, las variantes genéticas vinculadas a la depresión se replicaron con significación estadística para la mayoría de los marcadores analizados.

«Lo más alentador es que pudimos replicar nuestros hallazgos en conjuntos de datos independientes, explica Daniel Levey, científico investigador asociado en el Departamento de Psiquiatría de Yale y coautor principal. La replicación es un sello distintivo de la buena ciencia, y este trabajo señala los fiables y estables que se están volviendo los resultados de los estudios GWAS».

Al igual que muchos trastornos mentales, la depresión es genéticamente compleja y se caracteriza por la combinación de muchas variantes genéticas diferentes, dicen los investigadores.

«Por eso no nos sorprendió la cantidad de variantes que encontramos, reconoce Joel Gelernter, catedrático de Psiquiatría del Fondo de Fundaciones de Yale, profesor de genética y de neurociencia, y coautor del estudio. Y no sabemos cuántas más quedan por descubrir: ¿cientos? ¿Quizá incluso miles?».

El tamaño del nuevo estudio GWAS ayudará a los clínicos a desarrollar puntuaciones de riesgo poligénico para señalar a los que tienen más riesgo de desarrollar depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos relacionados, como la ansiedad o el trastorno de estrés postraumático, dicen los autores.

El estudio también proporciona una visión profunda de la biología subyacente de los trastornos genéticos. Por ejemplo, una variante genética implicada en la depresión, NEGR1, es un regulador del crecimiento neuronal activo en el hipotálamo, una zona del cerebro previamente relacionada con la depresión. Esto confirma la investigación realizada por el difunto neurocientífico de Yale Ronald Duman sobre el papel de los factores neurotróficos en la depresión, dijo Levey.

«Es realmente sorprendente cuando tipos de investigación completamente diferentes convergen en una biología similar, y eso es lo que ocurre aquí», reconoce.

Los investigadores afirman que el conocimiento de las funciones de las variantes también puede ayudar a identificar muchos fármacos prometedores para el tratamiento de la depresión. Por ejemplo, el fármaco riluzol, aprobado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), modula la transmisión del glutamato en el cerebro. Varias variantes genéticas vinculadas por el nuevo estudio a la depresión afectan al sistema del glutamato, que se está estudiando activamente para los tratamientos de la depresión.

«Uno de los verdaderos objetivos de la investigación es aportar nuevas formas de tratar a las personas que sufren depresión», añade el doctor Murray Stein, coautor del estudio, psiquiatra del Sistema Sanitario de la Universidad de California en San Diego y profesor distinguido de Psiquiatría y Salud Pública de la UCSD.

mayo 30/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Stein, M.B., Levey, D.F., Cheng, Z. et al. Genome-wide association analyses of post-traumatic stress disorder and its symptom subdomains in the Million Veteran Program. Nat Genet 53, 174–184 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00767-x

Los seres humanos y los ratones comparten, a pesar de la diferencia notable en la esperanza de vida de ambas especies, alteraciones moleculares que explican enfermedades relacionadas con el envejecimiento como el cáncer, según una investigación que muestra la importante conservación de estas alteraciones.

Son las principales conclusiones de una investigación multicéntrica en la que han participado la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), el Centro de Investigación en Nano materiales y Nanotecnología (CINN-CSIC) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), entre otras instituciones, y que ha sido publicada en Molecular Biology and Evolution.

El estudio describe una serie de patrones epigenéticos compartidos por ambas especies que pueden tener relevancia en el futuro desarrollo de fármacos u otras intervenciones contra el cáncer. Que el cáncer agrupa un conjunto de enfermedades ligadas en buena medida al envejecimiento es una cuestión clara. Sin embargo, los mecanismos moleculares que explican esta asociación no están bien definidos, señala Mario Fernández Fraga, director del grupo de investigación de Epigenética y Nano medicina en el Instituto de Salud del Principado de Asturias y del grupo de epigenética del Instituto Universitario de Oncología del Principado, y responsable del trabajo.

Algunas alteraciones moleculares acumuladas a lo largo de la vida se conocen como marcas epigenéticas. Sin necesidad de alterar la secuencia de los genes, influyen en la regulación de las células. De este modo, las alteraciones epigenéticas podrían estar detrás del desarrollo de muchas enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer.

Metilación aberrante

Diversos grupos han publicado estudios en los que han señalado que la metilación del ADN puede afectar a la relación entre envejecimiento y cáncer, al observarse alteraciones comunes en ambos procesos, sobre todo relacionadas con la hipermetilación o metilación aberrante, “con grupos metilo que aparecen en sitios no esperados del ADN y lo hacen tanto en cáncer como en el envejecimiento”, explica Mario Fernández Fraga.

La metilación del ADN se perfiló, así como un posible nexo común entre cáncer y envejecimiento. “Sin embargo, nuestro grupo vio en estudios anteriores que eso que en hipermetilación parece estar bastante claro no lo está tanto cuando hay una pérdida aberrante de metilación, que ocurre en envejecimiento y cáncer, pero en distintos sitios, lo que nos ha llevado a concluir que el papel de la metilación es más complejo de lo que en principio podría parecer”.

A partir de ahí quisieron averiguar en qué medida estas alteraciones moleculares descritas en humanos estaban conservadas en otras especies, en concreto, en ratones “que tienen cáncer y envejecen, pero presentan una esperanza de vida mucho menor que los humanos”.

Patrones conservados

Si bien la información genética del humano y del ratón es ya en general bien conocida, las alteraciones epigenéticas que acontecen durante el desarrollo de la enfermedad aún no han sido esclarecidas totalmente. “Caracterizar estas alteraciones nos permite no solo comprender mejor estos procesos, sino optimizar las investigaciones que involucran la utilización de modelos animales en el estudio de enfermedades”, asegura Raúl Fernández Pérez, primer firmante del artículo.

“Y lo que encontramos para nuestra sorpresa es que esos patrones que habíamos observado en humanos eran muy comparables en el caso de los ratones y que las alteraciones moleculares están muy conservadas también en esta especie”, señala Fernández Fraga.

Esta observación viene entonces a confirmar la importancia de las alteraciones epigenéticas y moleculares del ADN en los procesos de cáncer y envejecimiento. “Que las alteraciones epigenéticas que se producen en envejecimiento y cáncer sean parecidas en ambas especies pone de manifiesto el alto grado de conservación y, por tanto, la importancia de estas alteraciones en la aparición de tumores con la edad”.

Algoritmos bioinformáticos

Para abordar el reto que suponía este trabajo, el equipo asturiano analizó muestras de tejido sano y tumoral de humanos y ratones de distintas edades. “Empleando tecnologías de secuenciación masiva y algoritmos bioinformáticos, hemos logrado caracterizar, en paralelo, las alteraciones epigenéticas comunes y específicas que ocurrían en ambas especies”, afirma Juan Ramón Tejedor, coautor principal del trabajo.

En la misma línea insiste Agustín Fernández Fernández, uno de los coordinadores del estudio, para quien este trabajo ha sido posible gracias a la revolución tecnológica de la última década en el campo de la biomedicina, la biotecnología y la biología computacional, que ha permitido no solo generar nuevos datos en el ámbito de genoma completo y facilitado la implantación de algoritmos para integrarlos con otros datos que se han ido publicando estos últimos años en repositorios públicos.

Los patrones epigenéticos compartidos por ambas especies y descritos en este estudio pueden tener relevancia en envejecimiento y cáncer como posibles dianas para el desarrollo de fármacos u otras intervenciones, según los autores del trabajo.

Además de las instituciones ya citadas en la investigación han colaborado el Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras, la Universidad Autónoma de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nano medicina, el Hospital de Bellvitge-Idibell, la Universidad Autónoma de Madrid, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona).

mayo 26/2021 (Diario Médico)

El trastorno bipolar es una enfermedad mental crónica y compleja que se caracteriza por la alternancia patológica de episodios de tipo depresivo con episodios anímicos de carácter opuesto conocidos como manía o hipomanía.  Afecta, según los últimos cálculos, a entre 40-50 millones de personas en todo el mundo que ven su vida alterada, ya que puede asociarse a complicaciones y deterioro en diversas esferas vitales.

En su origen aparece una compleja interacción de factores biológicos y ambientales y se ha demostrado que la heredabilidad tiene un peso muy concreto; en torno al 60-85 % de los casos. No obstante, la identificación de las variantes genéticas implicadas en la aparición del trastorno es una tarea ardua: la evidencia científica recopilada hasta el momento indica que existen múltiples genes asociados, un aspecto que ha empezado a clarificarse a partir del estudio que publica Nature Genetics, en el que se detalla la identificación de 33 nuevas variantes genéticas relacionadas con esta enfermedad mental.

Más de siete millones de variaciones estudiadas 

Se trata de la mayor investigación colaborativa internacional sobre la heredabilidad del trastorno bipolar realizado hasta el momento ha permitido identificar 33 nuevas variantes genéticas relacionadas con esta patología mental en la que han participado los grupos de los centros de investigación biomédica en red (CIBER)  de Salud Mental (CiberSAM), coordinados por Eduard Vieta, del Hospital Clínic- Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)  y José Antonio Ramos-Quiroga del  Hospital Universitario Vall d’Hebron, ambos en Barcelona, en el marco del Grupo de Trabajo en Trastorno Bipolar del Psychiatric Genomics Consortium.

Los resultados de este estudio suponen además un punto de inflexión para avanzar en el hallazgo de dianas terapéuticas y fármacos para su tratamiento. Han participado además investigadores españoles adscritos al Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad Autónoma de Barcelona, Universidad de Barcelona, Universidad de Granada e Instituto de investigación en Barcelona (ISGlobal).

El análisis masivo de información genética que se está consiguiendo en los últimos años está ayudando a determinar con mayor exactitud el origen y los mecanismos biológicos implicados tanto en el debut como en la evolución del curso clínico de dicha enfermedad. Precisamente, este ha sido uno de los objetivos del citado consorcio a través del que se ha estudiado a más de 7,5 millones de variaciones comunes en la secuencia del ADN de casi 415 000 personas, de las cuales más de 40 000 padecían trastorno bipolar.

Comunicación neuronal y canales del calcio 

Según Vieta, director científico del CiberSAM, jefe del Departamento de Psiquiatría del Hospital Clínic-IDIBAPS y catedrático de la Universidad de Barcelona, «se trata del estudio genético más completo de la historia sobre la heredabilidad del trastorno bipolar, y sus resultados abren una vía para entender mejor cómo se transmite este trastorno y desarrollar nuevos tratamientos». 

En esta investigación se han detectado 64 variantes genéticas, 33 de las cuales resultaron totalmente novedosas, asociadas con el trastorno bipolar. «Concretamente, se hallaron variantes en relación con genes implicados en vías biológicas específicas relacionadas con la comunicación neuronal y la señalización del calcio, ambas muy relevantes para un funcionamiento óptimo del sistema nervioso central (SNC)». 

El estudio también ha detectado ‘loci’ genéticos previamente asociados a otras enfermedades psiquiátricas, sobre todo relacionados con esquizofrenia y depresión mayor, y en menor grado con otros trastornos como la anorexia, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el trastorno del espectro autista, así como con el tabaquismo, el consumo problemático de alcohol y la mala calidad del sueño.

Uso de fármacos de otras patologías 

Se ha observado además una asociación del trastorno bipolar con dianas genéticas a las que se dirigen fármacos ya empleados para el tratamiento de otras patologías, como los antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, los anestésicos o los bloqueadores de canales de calcio utilizados para tratar la hipertensión.

Para José Antonio Ramos-Quiroga, jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de Psiquiatría, Salud Mental y Adicciones del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) e investigador principal del CiberSAM, estos hallazgos abren novedosas vías de investigación respecto a la generación de nuevas dianas terapéuticas, así «como para el estudio de la posibilidad de reutilizar algunos fármacos que se emplean con otros tipos de dolencia para tratar el trastorno bipolar”. 

mayo 26/2021 (Diario Médico)

“Los acúfenos, conocidos también como ruidos en los oídos, son la percepción de un sonido en los oídos o en la cabeza y se asocian, en más del 90% de los casos, con hipoacusia neurosensorial. Es un síntoma que presenta hasta el 15 % de la población y es referido como zumbidos, pitidos o ruidos graves o agudos que pueden escucharse de forma temporal o crónica y en un 1 % de la población pueden llegar a ser invalidantes”, explica José Antonio López-Escamez, investigador del Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) y especialista en Oto neurología del Hospital Virgen de la Nieves, de Granada, que ha coordinado una investigación internacional en la que se han descubierto los primeros genes asociados a los acúfenos.

Se trata, según el también profesor de la Universidad de Granada y director científico del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.Granada), de los genes ANK2 y TSC2 que, aunque se han relacionado previamente con otras enfermedades, es la primera vez que se asocian con acúfenos.

“ANK2 codifica una proteína de unión al citoesqueleto, anquirina 2 que es esencial en la formación del segmento inicial del axón en las neuronas. Mutaciones en este gen se habían asociado a un tipo de arritmia, el síndrome QT largo tipo 4, así como al trastorno del espectro autista. El gen TSC2 codifica para una proteína supresora de tumores que regula la actividad de la ruta mTORC1. La sobreexpresión del complejo TSC suprime la formación de axones y su ausencia induce la formación de axones ectópicos. Ambas proteínas son esenciales para la función de los axones y ANK2 participa en la ramificación axonal y la conectividad inter neuronal. Este podría uno de los mecanismos moleculares que explicaría los cambios que ocurren entre las conexiones neuronales después de la pérdida de audición”, indica el investigador.

Exceso de mutaciones raras

El acúfeno severo tiene un componente hereditario que se ha demostrado en estudios de agregación familiar y de concordancia entre gemelos. En el nuevo trabajo, que publica Ebiomedicine, el equipo de investigación ha identificado un exceso de mutaciones raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes con enfermedad de Menière y acúfeno severo.

La enfermedad de Menière es un trastorno del oído interno que presenta pérdida de audición, episodios de vértigo y acúfenos. Estos resultados se han validado en un segundo grupo de pacientes suecos con acúfenos y no se encontraron en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia.

Según López-Escamez, el estudio ha identificado variantes raras en los genes ANK2 y TSC2 en pacientes españoles con enfermedad de Menière y acúfenos severos (seleccionando individuos > percentil 90 evaluados mediante el Tinnitus Handicap Inventory). Este exceso de variantes raras se ha replicado en individuos de Suecia con acúfenos que no tenían enfermedad de Menière, pero no en una tercera cohorte de pacientes con epilepsia, por lo que los hallazgos parecen ser específicos de los acúfenos severos.

El gen ANK2 se ha relacionado con el autismo, un trastorno del desarrollo que también cursa con aumento de la sensibilidad al ruido. “La hipersensibilidad al ruido o hiperacusia es un síntoma diferente al acúfeno y este es el síntoma que se ha observado en algunos casos de autismo. No sabemos si las personas con trastorno del espectro autista tienen acúfenos, aunque lo que sí hemos observado es que la mayoría de los pacientes con acúfeno severo, presentan también hiperacusia”.

Interferencia de otros factores

En este trabajo, que forma parte de la tesis doctoral de Sana Amanat, estudiante pre doctoral del Programa de Biomedicina de la Universidad de Granada y de la European School for Interdisciplinary Research on Tinnitus, y en cuya elaboración han participado con diversos centros de España, Suecia, Reino Unido y Luxemburgo, también se sospecha que en el origen de los acúfenos, además del peso de estos genes, podrían influir otros elementos.

“Efectivamente, existen factores ambientales, como la exposición al ruido, u otras enfermedades que se asocian con la aparición de acúfenos, como la hipertensión arterial, la migraña, el trastorno depresivo o la ansiedad. De todos, el más frecuente es la hipoacusia neurosensorial que se observa en más del 90 % de los pacientes con acúfenos”.

No obstante, y con vistas a la posible detección precoz de esta alteración, López-Escamez considera que no tiene sentido actualmente plantearse un cribado que incluyera estos dos genes. “Los estudios genéticos tienen que continuar. Tenemos que definir mucho mejor la contribución genética a los acúfenos severos, mediante estudios del genoma en familias con hipoacusia y acúfenos, individuos con inicio precoz, así como estudios funcionales en modelos celulares y animales con mutaciones en ANK2 o TSC2 para demostrar el efecto patogénico de estas variantes raras”.

En estos momentos, no existe un tratamiento farmacológico para los acúfenos. Es un síntoma que se observa en el 15 % de la población, pero se considera un trastorno solo si se asocia con una alteración emocional, deterioro cognitivo o cambios de comportamiento que produce una discapacidad funcional. “El tratamiento actual de los acúfenos se realiza mediante el tratamiento de la hipoacusia (adaptación de audífonos), consejo terapéutico (psicoterapia), terapia sonora con generadores de sonidos y terapia cognitivo-conductual”.

Pasos para la valoración objetiva

Sin embargo, en el futuro, el estudio de los acúfenos severos en distintas enfermedades podría conducir a la identificación de los mecanismos moleculares, el diagnóstico precoz y la aplicación de nuevos fármacos para su tratamiento. En este sentido, el director de la investigación indica que aún es pronto para hacer una valoración del descubrimiento en cuanto a sus potenciales aplicaciones en la clínica.

“Cuando dispongamos de fondos para realizar estudios en modelos celulares y animales, podremos hacer una valoración objetiva. El siguiente proyecto será la generación de líneas celulares procedentes de pacientes con mutaciones en ANK2 -mediante la reprogramación de linfocitos a células madre-, y la posterior diferenciación de las células madre a neuronas para estudiar las conexiones inter neuronales ‘in vitro’. Queremos, además, generar un ratón mutante para ANK2 para estudiar las conexiones y la actividad cerebral en diferentes regiones cerebrales en este modelo”.

mayo 23/2021 (Diario Médico)

  Según Ignacio Málaga, presidente de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP),  el conocimiento actual es amplio, “si bien es cierto que todavía existen aspectos que quedan por resolver”.

A su juicio, desde el punto de vista fisiopatológico ha sido clave la investigación genética, ya que ha permitido entender que los distintos subtipos de AME vienen determinados no sólo por la mutación del gen responsable (SMN1) sino también por el número de copias de un segundo gen que tiene cada individuo a modo de copia de seguridad (SMN2), conocimiento que, en último término, “ha permitido el desarrollo de las nuevas terapias que actúan, bien directamente sobre SMN1 (con terapia génica con molélulas como onasemnogene y abeparvovec) o modulando y potenciando la función SMN2 (con nusinersen y  risdiplam)”.

Diversos abordajes 

La AME es una enfermedad autosómica recesiva, y se estima que la tasa de portadores es de 1 de cada 40-50 personas sanas, siendo considerada como la segunda enfermedad autosómica recesiva más frecuente. “Este es el factor de riesgo principal que hoy en día sería posible minimizar mediante cribados poblacionales de portadores”.

Según diversos estudios internacionales, se estima que esta enfermedad tiene una prevalencia global, en la que se incluyen todas las formas clínicas de AME, de 1-2 casos por 100 000 habitantes, con una incidencia de 8 casos por 100 000 habitantes. De los trabajos realizados en España, se estima una proporción similar en nuestro país. En Estados Unidos, con 330 millones de habitantes, se estima que hay entre 10 000-25 000 enfermos con AME.

Málaga indica, en el momento actual existen tres tratamientos para el manejo de la AME, aprobados tanto por la FDA estadounidense como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA): “Nusinersen, un fármaco de uso intratecal compuesto por un oligonucleótido ‘antisentido’ que modifica la transcripción de SMN2 mediante una técnica llamada ‘splicing’. Esta modificación produce que SMN2 genere en cantidad suficiente la proteína que debería producir SMN1, no funcional en estos pacientes”.

Prosigue con la terapia génica Onasemnogene abeparvovec que hace que el paciente recupere la función del gen SMN1, insertando una copia funcional del mismo en el ADN del paciente mediante un vector vírico; un adenovirus modificado serotipo 9, y que se administra en forma de una única dosis intravenosa”. Finalmente, prosigue el neuropediatra, la última estrategia en llegar ha sido risdiplam, “un tratamiento oral que al igual que nusinersen, actúa sobre SMN2, modificando su transcripción mediante ‘splicing’ del ANRm y provocando así que se genere la proteína que debería producir SMN1”.

La importancia de la detección precoz 

En estos momentos, y a pesar de la existencia de estas terapias, “el tiempo es la principal limitación del tratamiento, ya que a medida que la enfermedad avanza, la población de motoneuronas disminuye. Un retraso diagnóstico implica un inicio del tratamiento más tardío sobre una población de motoneuronas más reducida. Todo ello reduce mucho la efectividad de los fármacos ya que los tratamientos impiden la progresión de la enfermedad, aunque por el momento no la revierten”.

Tarde o temprano se implantarán programas de cribado neonatal que permitirán tratar en fase pre sintomática y reducirá las formas más graves de la AME

Pone así el acento en la mejora de los diagnósticos, ya que una detección precoz permitirá iniciar la terapia cuanto antes, propiciando que el tratamiento sea más efectivo y el pronóstico mucho más favorable. «Estoy convencido de que, tarde o temprano, se implantarán los programas de cribado neonatal, lo que nos permitirá tratar a los pacientes en fases muy precoces, presintomáticos, con lo que las formas graves de la enfermedad disminuirán drásticamente y en unas décadas puedan desaparecer”.

La molécula recientemente incorporada, risdiplam,  cuyo nombre comercial es Evrysdi, acaba de ser aprobada, según la misma empresa, por la Comisión Europea para el tratamiento de la AME, en pacientes a partir de dos meses de edad, con un diagnóstico clínico de AME tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o con una a cuatro copias de SMN2.

El presidente de la SENP, considera que es la molécula más novedosa y que aporta una notable ventaja: “por ahora, es el único fármaco para el tratamiento de la AME que permite su administración en el domicilio y por vía oral, se dispensa en forma de jarabe, en una sola toma al día, lo que facilita la labor de los padres o cuidadores. En el paciente pediátrico, el tratamiento domiciliario asegura menos ingresos hospitalarios y reducir las técnicas invasivas, lo que mejora enormemente la calidad de vida del paciente y su familia. Su seguridad, tolerabilidad y eficacia han sido evaluados en distintos ensayos clínicos, siendo dos de ellos clave para su aprobación por la FDA y la EMA”.

El primer ensayo clínico con esta molécula, el NCT02913482, llevado a cabo en 21 lactantes con AME tipo 1, la forma más frecuente y grave, ha demostrado que el 41 % de los pacientes tratados con risdiplam “mantenían su capacidad muscular y, por consiguiente, seguían adelante con su desarrollo, y el 81 % seguían vivos y sin necesidad de soporte ventilatorio continuo a los 23 o más meses de tratamiento, hecho casi imposible en niños no tratados”.

El segundo, el NCT02908685, fue un estudio randomizado controlado con placebo y fue llevado a cabo en pacientes con formas de AME de inicio más tardío: 150 pacientes de entre 2 y 25 años. En este estudio “los resultados de función motora fueron significativamente mejores en los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo. Los resultados de estos dos estudios permitieron que la FDA autorizara su uso en agosto de 2020 para la AME en sus tres formas principales (tipo 1-3)”.

Según Málaga, el futuro terapéutico de la enfermedad “es ahora”, subrayando que hace pocos años “pensábamos que la terapia génica o la modulación de genes era inalcanzable o algo muy lejano y ahora mismo está disponible y lista para ser usada. En los próximos años veremos la cura o el tratamiento de muchas otras enfermedades graves de origen genético, hasta ahora intratables. Aprenderemos a usar bien los distintos tratamientos y, con total seguridad,los perfeccionaremos”.

Caos, dolor…y esperanza 

Rodrigo Gómez sabe de lo que habla y a lo que se enfrentan él, su familia y su pequeño de tres años afectado de Atrofia Muscular Espinal. “La lista de problemas es casi interminable”, dice, pero lo más duro es que los niños afectados por esta enfermedad se enfrentan, en primer lugar, a una esperanza de vida de menos de dos años, en el caso más severo de sus tipologías, siendo esos dos años en unas condiciones muy duras e intervenidas.

“Quienes reciben tratamiento y les resulta efectivo tienen por delante intensas sesiones de fisioterapia, numerosas consultas médicas y una más que probable intervención en la espalda debido a diversas desviaciones. La logística para las familias es muy compleja para coordinar el seguimiento médico, las terapias físicas, las ortopédicas, los trámites administrativos y económicos para acceder a las limitadas ayudas. Existe todo un espectro de consecuencias para el bienestar de pacientes y familias. La vida social se complica para todos, las consecuencias psicológicas y procesos de aceptación de la situación son en ocasiones muy complejas”. Y sin olvidar el esfuerzo económico de las familias, que “es enorme. Todos los recursos de una familia pasan a estar centrados en las necesidades del pequeño. Un niño, para acceder a las mejores condiciones posibles, necesita cifras no al alcance de la mayoría de las familias por lo que en ausencia de suficiente soporte institucional los pacientes rara vez disponen de todas las condiciones para su mejor desarrollo”.

Rodrigo es miembro de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal de España (FundAME España), asociación en la que los afectados y sus familias son protagonistas activos de una enfermedad para la que se vislumbran mayores esperanzas, como, por ejemplo, la autorización del hasta ahora primer y único tratamiento que puede administrarse en casa, el risdiplam, aunque sus peticiones se resumen en una: “Necesitamos más fármacos”, dice Rodrigo Gómez.

“Nusinersen fue un gran éxito; Zongelsma es una gran promesa que aún no ha llegado a nuestro país, pero todos ellos son incompletos, pues no funcionan en todos los pacientes por igual”. Y refuerza su afirmación en que “no es nada fácil mirar a tu hijo de tres años el día anterior a su punción lumbar, que se produce cada tres meses, y pensar que eso es de por vida y que tienes que considerarlo una bendición o un milagro…”

El nuevo fármaco oral, risdiplam, “abre nuevas posibilidades también a quienes, por diversas razones, no pueden acceder a otros fármacos y amplía el horizonte de poder combinar fármacos. Sin duda, los pacientes estamos con mucha expectación ante su llegada. Su potencial eficacia debe demostrarse en el mundo real y para cada paciente en concreto. Pero, sin duda, seguiremos necesitando más fármacos, más terapias génicas que, por ahora, son ‘parches’ que nos cambian la vida, pero no revierten los efectos de la AME”.

De lo que está convencido es del papel que juegan las asociaciones de pacientes, incluso para el avance terapéutico. En el caso de su asociación, FundAME, no oculta que “casi se me caían las lágrimas cuando tuve la oportunidad de agradecer a los patronos todo el trabajo que hicieron para que los niños que llegan al mundo hoy en España con esta afección tengan disponible los tratamientos. En muchos casos, sus propios hijos apenas se benefician de lo que para mi hijo ha sido una oportunidad inigualable.

Pero, llevan décadas aprendiendo, financiando y colaborando con administraciones, especialistas y familias para que los pacientes tengan las justas oportunidades que merecen.

mayo 23/2021 (Diario Médico)

El impacto de la pandemia en el sistema sanitario ha sido enorme, y aun mayor, si cabe, en el manejo de las enfermedades raras. La telemedicina ha permitido continuar con los tratamientos, pero quedan muchos retos por abordar tanto en vacunación como en humanización y equidad.

Para profundizar en estos aspectos Diario Médico ha reunido a especialistas y pacientes en un encuentro celebrado en colaboración con Alexion, CSL Behring  y Janssen.

Los participantes en este debate fueron Carles Bravo, coordinador médico de la Unidad de Trasplante Pulmonar y Patología Vascular Pulmonar del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona; Juan Carrión, presidente de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder);  María Teresa Álvarez, jefa de la Sección de Hemostasia del Hospital Universitario La Paz, de Madrid, y Manuel Macia, jefe de Nefrología del Hospital Universitario de la Candelaria, de Santa Cruz de Tenerife.

El estudio Rare Barometer Voices, realizado por Feder y la asociación europea de pacientes Eurordis, ha constatado que el 91 % de las familias españolas con un paciente con enfermedad poco frecuente han visto interrumpida su atención. Los datos desglosados muestran que ocho de cada diez pacientes han visto canceladas sus pruebas de diagnóstico, siete de cada diez han tenido dificultades en el acceso al tratamiento y ocho de cada diez han visto pospuestas intervenciones quirúrgicas e, incluso, trasplantes.

“Solo el 5 % de las más de 6 172 enfermedades raras tiene un medicamento huérfano que mejore la calidad de vida de los pacientes, por lo que las terapias son muy necesarias, y éstas se han visto interrumpidas en nueve de cada diez respuestas del estudio”, apuntó Carrión.

En el Valle de Hebrón, se optó por trabajar con control telemático. “Tuvimos muchos casos de infección nosocomial, un aspecto que nos preocupaba muchísimo, por lo que intentamos mantener siempre alejados a los pacientes del hospital, pero vinculados por vía telefónica, o presencial si era necesario. Pero ha sido muy complejo, muy dramático. Ha sido un año de lucha titánica reconvirtiendo la actividad para cualquier tipo de patología: el hospital tiene 900 camas y hemos tenido picos de 850 casos de ingresados por COVID-19. Hemos trabajado al mil por mil”, explicó Bravo.

Unidades adaptadas

“La situación fue similar en el Hospital La Paz: tenemos 1 200 camas y, en la primera ola, tuvimos picos de más de 900 ingresados por COVID”, recordó María Teresa Álvarez. “Por este motivo, en marzo y abril del año pasado pusimos en marcha muchos programas de telemedicina y empezamos a potenciar las Apps de pacientes para tener un contacto estrecho. Hemos adaptado la unidad para tener al paciente controlado y no presente permanentemente en el centro”.

En su opinión, el impacto ha sido importante en muchos ámbitos, pero no en el diagnóstico del paciente con hemofilia grave, ya que éste sangra, por lo que requiere una asistencia sanitaria que se le ha proporcionado de manera adecuada en toda la pandemia. Un estudio realizado dentro de la Red Europea para el Manejo de la Hemofilia (Registro PedNet), ha confirmado que, en el continente, se ha realizado tanto el diagnóstico como la atención al paciente grave.

Para Macia, el mayor impacto de la pandemia fue en el modelo asistencial ambulatorio. “Además de en los hospitales, hubo que reordenar la asistencia en atención primaria. Muchas de las entidades que manejamos en enfermedades raras se diagnostican en las consultas externas, de forma ambulatoria. Los casos graves y los que debutan de forma explosiva sí se han tratado, pero los pacientes con patologías nefrológicas complejas –como las tubulopatías o enfermedades que afectan a edades pediátricas, entre otras– sí han visto muy limitada su entrada en el sistema. Y, con ello, al diagnóstico y al proceso de atención que refiere, además del acceso a los tratamientos ambulatorios”, recordó.

Carrión indicó, además, que se han suspendido ensayos clínicos. Otro aspecto por el que mostró su preocupación, “y que denunciamos desde el principio”, son las dificultades que han tenido los pacientes para acudir a la farmacia hospitalaria a recoger la medicación. Tuvimos eco en nuestra denuncia, y una de las lecciones aprendidas –y que ha venido para quedarse– es que se puede potenciar la terapia domiciliaria: la Administración y la industria farmacéutica se pusieron de acuerdo de manera ejemplar y se pudieron suministrar estos tratamientos a los pacientes de una manera mucho más accesible”.

Sin embargo, pese a que se resolvió en la primera ola, “posteriormente hemos visto que estos tratamientos dispensados en el domicilio del paciente se han interrumpido en algunos casos y en algunas comunidades autónomas. La coordinación es clave y esta pandemia lo ha puesto de manifiesto: que viaje el conocimiento y que no sea el paciente el que tenga que viajar”, añadió Carrión.

Bravo subrayó otra lección aprendida: la necesidad de acotar el acceso del paciente al hospital, salvo que sea estrictamente necesario. Desde su punto de vista, esto obligará a una reorganización de las pruebas complementarias, de la dispensación de la medicación, de los servicios de comunicación y de la coordinación.

María Teresa Álvarez coincidió, señalando que romper las barreras administrativas “es de los pocos aspectos positivos de la pandemia, porque hemos avanzado en telemedicina y en envío de la medicación a la casa de los pacientes, entre otros aspectos que deberían quedarse”. Entre otros, citó que pueden realizarse triajes telefónicos para que no todos los pacientes acudan al centro o la realización de analíticas. Además, destacó el papel de las asociaciones de pacientes “que se han volcado para que se mantuviera la asistencia”.

En este sentido, Carrión recordó los momentos de gran incertidumbre que se vivieron, sobre todo a partir del cierre de los colegios y de los centros de atención integral. “Tuvimos que hacer un esfuerzo para que las terapias se pudieran realizar en formato digital y ofrecer pautas a las familias para que pudieran seguir con esos tratamientos”. Pero, desde su punto de vista, lo más importante ha sido lograr que estos tres millones de personas que conviven con una enfermedad rara no se sintieran solas durante el confinamiento y los meses posteriores.

Telemedicina, herramienta necesaria

En el caso específico de la telemedicina, Macia apuntó que la profesión médica se ha tenido que adaptar rápidamente a esta herramienta “que ya sabíamos que era necesaria. En nuestro caso, desde el primer momento revisamos toda la agenda de pacientes para ver cuáles podían ser atendidos por vía telefónica por su situación clínica o por su momento diagnóstico”. Un aspecto clave es que se les avisaba el día antes para que la consulta fuera más ágil y dirigida. Y otro aspecto fundamental es que tiene que tenerse en cuenta que, “al ser comunicación no gestual, pueden perderse matices”.

En la actualidad, el servicio que dirige Macia dispone de videollamada. Y, con este formato, recomienda elegir bien qué pacientes pueden utilizarla. Además, debe disponerse de tiempo suficiente para la atención, teniendo en cuenta que pueden presentarse imprevistos.

Para Bravo, la telemedicina supondrá un 30-40 % de los contactos con los pacientes, por lo que consideró “que ha venido para quedarse”, sobre todo para pacientes alejados de los centros hospitalarios. “Pero es básico que el paciente esté informado en todo momento, y se le tiene que llamar las veces que haga falta”, recalcó.

Álvarez, por su parte, subrayó que el uso de la telemedicina ha ido variando en función de las olas de la pandemia. “En la primera ola, solo dos de los ocho médicos en la unidad de Hemostasia podíamos contactar con los pacientes, a causa de las bajas o por estar apoyando a otras unidades. Así que optamos por contactar con nuestros pacientes, porque aproximadamente el 60 % de ellos tiene una discapacidad y queríamos saber cuál era su situación psicosocial. Pero, como sólo éramos dos médicos, contactamos con AsheMadrid, la asociación de pacientes de hemofilia de la comunidad de Madrid, que cuentan con dos trabajadores sociales y que nos ayudaron”.

De este modo, se obtuvo mucha información que permitió publicar la manera en la que se comporta la COVID-19 en pacientes con hemofilia; si contaban con más riesgo de infección, y dónde se les manejaba. Para ayudarles y reducir su incertidumbre, se organizaron seminarios on line.

“En la segunda fase, hemos elegido qué pacientes pueden ser subsidiarios de telemedicina, en función de su perfil, patología y eventos. La telemedicina ha sido un gran avance, pero no todo se puede hacer por telemedicina, como una fisioterapia, una exploración física adecuada o una rehabilitación”, advirtió Álvarez.

El reto de la humanización

Para Carrión, este cambio cultural se está viviendo por los pacientes de manera “expectante. La telemedicina también viene para quedarse, pero tenemos que garantizar todos los medios necesarios para que esto sea posible”.

Otro obstáculo que apuntó es que no todos los pacientes tienen acceso a las nuevas tecnologías para poder hacer “una telemedicina real. Hay que priorizar la humanización de nuestro sistema de salud, y la telemedicina debe estar incluida en esa humanización, aunque es un reto. Tenemos que formar primero a los profesionales sanitarios y trasladárselo después a los pacientes; formar sistemas y estructuras que permitan compartir el conocimiento y la información, y ser capaces de trabajar en red de forma coordinada”, propuso Carrión.

Bravo señaló lo vertiginoso del cambio: “En general, los médicos españoles que hemos estado trabajando en esta pandemia hemos tenido que adecuarnos a una situación que no conocíamos y hemos pasado de una visita asistencial clásica a una visita telemática al cien por cien hace unos meses y a una semi telemática ahora. Y no estamos preparados del todo para el cambio porque no hemos recibido suficiente formación para ser hábiles y capaces de manejar un paciente en la lejanía”. Otro aspecto clave para Bravo es que los enfermos más complejos “son más difíciles de manejar de manera telemática”, por lo que este tipo de pacientes –que son mayoría en enfermedades raras– precisan de la visita presencial.

“No debe olvidarse cuál es el concepto, porque estamos llamando telemedicina a llamar por teléfono. Y, aunque la cercanía es difícil, sí es cierto que el paciente se pone muy contento cuando le llamas, así que nos quedaremos con sus aspectos buenos, porque nos elimina muchas barreras administrativas”, opinó Álvarez, que recalcó que la primera visita de un paciente con una enfermedad rara debe ser presencial.

Proximidad y disponibilidad

Macia incidió en esta idea, subrayando la importancia de la proximidad en la primera consulta “pero creo que la disponibilidad – que los pacientes sepan que se pueden conectar contigo en cualquier momento o circunstancia- es un valor añadido”.

Uno de los mayores temores en estos pacientes es que se infectaran de la COVID-19, recalcó Álvarez, ya que muchos de ellos tienen infección por VIH y por hepatitis C. “Enseguida vimos que tienen el mismo riesgo de infección que la población general y que, si se infectan, el curso de la enfermedad es similar. Disponemos de protocolos para derivar a los pacientes a centros especializados o estar en contacto con el hematólogo que lo maneja”, describió.

Impacto paradójicamente bajo

La unidad que coordina Bravo reúne a pacientes trasplantados de pulmón, con mucha inmunosupresión, lo que ha causado una gran mortandad por COVID, afectando casi al 10 % de los pacientes, con una mortalidad del 40 %. Bravo coordina una unidad de hipertensión pulmonar en la que, paradójicamente, el impacto de la pandemia ha sido muy bajo. “No sabemos si es por el tipo de regímenes terapéuticos que reciben, que utilizan vasodilatadores o tienen efectos antiinflamatorios, o porque tienen menos receptores para la entrada del virus a nivel pulmonar”, admitió.

En el ámbito de la nefrología, Macia indicó que el impacto también fue mayor en pacientes en diálisis o trasplantados, con un 10 % de contagios y una alta tasa de mortalidad en los recién trasplantados, al estar inmunodeprimidos. Además, los datos recabados por el registro de la Sociedad Española de Nefrología, con más de 2 000 pacientes de diálisis peritoneal y hemodiálisis, han mostrado que el impacto de la infección por COVID en los pacientes que reciben terapias domiciliarias “ha sido bajísimo tanto en el porcentaje de casos como en la gravedad de la enfermedad”.

Uno de los mayores retos que se afrontan es el de la vacunación de estos pacientes y de sus cuidadores. Carrión lamentó las diferencias que se están registrando entre las diferentes comunidades autónomas, mientras que Álvarez indicó que sus pacientes no las están recibiendo aún por no considerarse su hemofilia un factor de riesgo. Tampoco están considerados de riesgo los pacientes nefrológicos, pero sí se han vacunado a aquellos que viven en residencias de la tercera edad.

También, como recordó Bravo, el Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar (Rehap) está recogiendo todos los datos de los pacientes infectados y de su evolución para publicarlos próximamente.

Desafíos de futuro

Carrión consideró que los desafíos son numerosos. “La telemedicina ha venido para quedarse, así como la terapia domiciliaria. La investigación es la esperanza y la clave para estos tres millones de pacientes que conviven con una realidad tan difícil: en un tiempo récord se ha encontrado un tratamiento y se han flexibilizado los procesos de autorización de medicamentos. Esa es la realidad que queremos para las enfermedades raras: lograr un diagnóstico precoz, generar sistemas de información que permitan compartir conocimiento y trabajar en red todos los profesionales sociosanitarios implicados en mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Y lograr que España deje de ser el único país de Europa que no dispone de la especialidad de Genética clínica”, enumeró.

Para Bravo, “la pandemia nos ha dado una lección: se puede investigar y se pueden conseguir nuevos fármacos en poco tiempo, siempre que la Administración, la industria y los sanitarios nos pongamos de acuerdo”.

“Soy optimista. Tras el bloqueo inicial de hace un año, conseguimos seguir con el reclutamiento de ensayos clínicos y se han aprobado fármacos más eficaces para nuestros pacientes. Y hemos llegado a ellos por otras vías, manteniendo la labor asistencial. Ojalá sigamos así los próximos meses y podamos potenciar el área de rehabilitación y fisioterapia”, aportó Álvarez. Macia, por su parte, concluyó que la clave es que, con todo el conocimiento obtenido, “hay que entender que tenemos que coordinarnos. Y los agentes sanitarios no son solo la Administración y los que trabajamos en los centros; también están las asociaciones de pacientes, la industria y otras administraciones, como Asuntos Sociales. Y nos falta equidad en todo el territorio”

mayo 20/2021 (Diario Médico)

Investigadores del Instituto de Microcirugía Ocular (IMO) Grupo Miranza, han identificado dos nuevas mutaciones causantes de patologías oculares hereditarias, primer paso hacia terapias génicas para frenar la pérdida de visión.

Los hallazgos, publicados en el  International Journal of Molecular Science, han permitido corroborar la existencia de un nuevo síndrome con afectación visual severa, así como reportar el primer caso en el mundo de un paciente en el que coexisten dos distrofias corneales consideradas raras.

La investigación se ha basado en innovadores métodos de secuenciación del genoma, que permiten analizar el ADN en su totalidad y aumentar, así, el conocimiento de las bases moleculares de enfermedades oculares graves.

«No se trata solo de localizar el gen alterado, sino también de determinar la naturaleza e impacto de sus mutaciones, para ser más precisos en el pronóstico y la indicación del tratamiento de cada paciente, preparándolo para futuras terapias génicas«, explica Esther Pomares, coordinadora del área de I+D+i de Miranza.

Síndrome Shilca

Gracias a estos estudios, el equipo de genetistas de IMO Grupo Miranza acaba de dar con un hallazgo que corrobora la existencia del síndrome Shilca, un conjunto de trastornos patológicos, propuesto hace pocos meses por investigadores suizos e italianos y del que solo se habían descrito dos familias.

«Hemos identificado una tercera familia, la primera en España, con manifestaciones clínicas fuertemente correlacionadas con este síndrome, que provoca anomalías esqueléticas, cerebrales e implicaciones en el desarrollo, así como amaurosis congénita de Leber (un tipo de distrofia de la retina que, a pesar de ser una enfermedad minoritaria, causa el 20 % de las cegueras en edad escolar)», indica Esther Pomares.

Además, según destaca la doctora, aplicar innovadoras metodologías de secuenciación de todo el genoma, que analizan el ADN al completo y no solo el 1-2 % de su totalidad, como ocurre en el diagnóstico genético rutinario, ha hecho posible que aumentemos el conocimiento de las bases moleculares del nuevo síndrome.

«Hemos demostrado, añade Pomares, que no solo aparece si se hereda una misma mutación concreta de padre y madre (consistente en una duplicación de un fragmento del ADN), como en las dos primeras familias descritas, sino que esta duplicación también puede estar acompañada por otras variantes patogénicas».

En opinión de la genetista, «conocer este nuevo diagnóstico supone un importante cambio para la familia, con la ventaja de que, en este caso, además, lo hemos podido realizar muy precozmente para estar atentos a la evolución de la paciente, con apenas dos años de edad y que probablemente en el futuro podrá optar a terapias génicas personalizadas».

Pomares incide en la necesidad de seguir investigando las bases genéticas de las enfermedades oculares hereditarias, con el fin de ampliar el diagnóstico genético y hacerlo cada vez más eficaz.

mayo 17/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Abad-Morales, V.; Wert, A.; Ruiz Gómez, M.Á.; Navarro, R.; Pomares, E. New Insights on the Genetic Basis Underlying SHILCA Syndrome: Characterization of the NMNAT1 Pathological Alterations Due to Compound Heterozygous Mutations and Identification of a Novel Alternative Isoform. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2262. https://doi.org/10.3390/ijms22052262

En su informe, publicado en la revista Cell, las autoras ofrecen medidas prácticas que los investigadores y la comunidad biomédica pueden adoptar para promover una mayor inclusión en la investigación pre clínica y de ciencias básicas.

El comentario está escrito por la doctora Sophie Zaaijer, cofundadora de FIND Genomics, una empresa cuyo objetivo es mejorar la reproducibilidad de la ciencia basada en las células a través de su programa informático de seguimiento de células genéticas ‘FIND Cell’, y afiliada a Cornell Tech (Nueva York), y por la doctora Amanda Capes-Davis, del Children’s Medical Research Institute (CMRI) de Sydney (Australia). Las autoras subrayan que la falta de acción ahora podría tener un impacto negativo de gran alcance en el futuro de la medicina de precisión para las personas de ascendencia no europea.

Las líneas celulares humanas desempeñan un papel fundamental en la investigación médica. Se utilizan habitualmente unas mil líneas celulares que se almacenan, como en el CellBank Australia, fundado por la doctora Capes-Davis. Las autoras de esta publicación señalan que la mayoría de las líneas celulares utilizadas habitualmente se obtuvieron en los años 60 y 70 y proceden predominantemente de personas de ascendencia europea.

«Mientras el movimiento Black Lives Matter se desarrollaba ante nuestros ojos, vimos que era una oportunidad para poner de relieve el mismo problema en las células que miramos todos los días bajo el microscopio; el momento parecía adecuado», afima.

«En nuestro informe explicamos cómo la falta de diversidad se había colado en la investigación biomédica de forma inconsciente, pero sistemática –añade la doctora Zaaijer–. Ahora ha llegado el momento de corregir esta desigualdad».

«Tomemos como ejemplo el descubrimiento de fármacos, un proceso que depende en gran medida de las líneas celulares humanas para el cribado inicial de fármacos –añade–. Si la mayoría de las líneas celulares utilizadas para descubrir nuevos tratamientos farmacológicos proceden de personas de ascendencia europea, ¿funcionan esos fármacos igual de bien en individuos no europeos? Cada vez hay más pruebas que demuestran que, por desgracia, no siempre es así».

Algunas enfermedades son más comunes en determinadas comunidades, como la judía asquenazí, que tiene un alto índice de enfermedades genéticas como la fibrosis quística y el cáncer de mama y de ovarios. La comunidad afroamericana tiene una tasa relativamente alta de cáncer de próstata en los hombres; sin embargo, solo una de cada diez líneas celulares de próstata utilizadas regularmente en la investigación es de ascendencia africana. La falta de diversidad en las líneas celulares de cáncer de próstata significa que el cribado inicial de fármacos contra el cáncer puede pasar por alto compuestos que son particularmente eficaces para los hombres afroamericanos.

La falta de confianza en la investigación médica es una razón importante por la que algunas comunidades han dudado en donar células para el descubrimiento científico, y con razón, señalan las investigadoras.

Las violaciones de la confianza en el pasado, como el uso histórico de muestras de tejido sin consentimiento, afectaron a la percepción de la comunidad sobre la investigación. Sin embargo, en los últimos tiempos se han hecho esfuerzos impresionantes para formar asociaciones respetuosas entre los grupos comunitarios y los investigadores para mejorar la confianza y la inclusión.

«Un modelo exitoso de colaboración entre las comunidades subrepresentadas y la comunidad científica es el de los maoríes de Nueva Zelanda, que han trabajado estrechamente con los investigadores para desarrollar directrices para la donación de células y tejidos utilizando prácticas culturalmente seguras –afirma Capes-Davis–. Este tipo de iniciativa debería reproducirse y ampliarse en todo el mundo».

Sin embargo, el panorama biomédico está cambiando lentamente, impulsado en parte por los nuevos modelos de financiación. En una nueva iniciativa de investigación encabezada por el Centro del Genoma de Nueva York, los líderes de la comunidad de investigación sobre el cáncer de la ciudad se han unido para hacer avanzar la genómica del cáncer y su práctica en la atención clínica aprovechando la amplia y diversa población de la ciudad.

Este innovador proyecto de colaboración, Polyethnic-1000, está diseñado para profundizar en la comprensión de las contribuciones de las etnias a la incidencia y el comportamiento de los cánceres, mejorando así los resultados para muchos pacientes, especialmente aquellos que actualmente no tienen acceso a los avances más recientes de la ciencia médica.

En septiembre de 2020, Polyethnic-1000 concedió subvenciones para financiar siete proyectos que abordan el papel de las etnias en varios tipos importantes de cáncer, aprovechando la diversidad de pacientes que son tratados en instituciones sanitarias de toda el área de la ciudad de Nueva York.

Tener en cuenta la variación genética dentro de la población humana es fundamental para ofrecer una atención personalizada», afirma el doctor Nicolas Robine, Director de Biología Computacional del Centro Genómico de Nueva York.

«Sin embargo, después de encontrar variantes específicas de la población asociadas a una mayor incidencia de la enfermedad, se necesitan experimentos prácticos en el laboratorio para encontrar una cura, añade. El uso de líneas celulares representativas durante esta fase es clave para el progreso».

«Cuando usted o sus seres queridos donan células para la ciencia, ¿no querría que sus células se utilizaran realmente para desarrollar tratamientos eficaces en el laboratorio?, se pregunta Zaaijer. Es hora de que los científicos de laboratorio consideren de forma más consciente y estratégica la inclusión de líneas celulares en la investigación pre clínica y fundamental, por respeto a los donantes de células y tejidos y para atender mejor las necesidades de todas las comunidades».

El cambio no es un proceso sencillo, especialmente en el caso de los proyectos de investigación basados en células, que pueden tardar muchos años en completarse. Mejorar la diversidad significa cambiar los hábitos y supone gestionar más líneas celulares para garantizar la inclusión de muchos orígenes ancestrales. Estos esfuerzos, en particular, pueden suponer una gran carga para los científicos que trabajan con líneas celulares cada día.

«Vimos la necesidad urgente de contar con herramientas que facilitaran la organización, la colaboración y el seguimiento de las líneas celulares», afirma Zaaijer. Para responder a esa necesidad, FIND Genomics desarrolló una plataforma de software de vanguardia especialmente diseñada para digitalizar los cultivos celulares, denominada FIND Cell, que integra el seguimiento y la gestión diaria de las células con las verificaciones genéticas. «FIND Cell puede ayudar a ampliar el diseño experimental biomédico inclusivo», añade.

En su informe, las autoras proponen otras acciones para mejorar la diversidad celular para que las consideren los investigadores, los biobancos, los editores, las agencias de financiación y los representantes de la comunidad. «Esperamos poder contribuir a encontrar curas para todas las personas a largo plazo, pero todo empieza por tomar conciencia del problema y trabajar juntos en las soluciones», afirma la doctora Capes-Davis.

mayo 14/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

“Existe una permanente aspiración de los pacientes, de sus familiares y en general de las organizaciones que los agrupan, de lograr que se secuencien los genes asociados a enfermedades raras para confirmar el diagnóstico clínico, personalizar el tratamiento y eventualmente que los pacientes sean candidatos a ensayos clínicos de terapia génica”, afirma Osvaldo Podhajcer, líder del estudio, investigador superior del CONICET y jefe del laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la FIL.

Los investigadores publicaron un estudio en  Frontiers in Genetics que, por primera vez, presenta un espectro genético y clínico de cerca de cien pacientes con STGD de una cohorte argentina con hallazgos distintivos en comparación con cohortes tanto de diferentes países europeos, de Estados Unidos y de los otros dos países de la región donde se hicieron estudios más acotados, como Brasil y México.

 “Nuestros análisis identificaron 79 variantes únicas en el gen ABCA4 causantes de la enfermedad, de las cuales nueve son novedosas. Una de las dos mutaciones más frecuentes en la población argentina, denominada p. (Gly1961Glu), es la más prevalente en la población española. También identificamos otras mutaciones raras descritas en la población italiana, consistente con predominio en parte de nuestra población del sur de Europa”, señaló la doctora en Ciencias Biomédicas Marcela Mena, investigadora del CONICET en el grupo de Podhajcer y primera autora del trabajo.

“Para cualquier ensayo clínico relacionado con enfermedades de origen genético, incluida Stargardt, se requiere definir genéticamente a la enfermedad. Sin ello, los pacientes no podrían ser incluidos en ensayos clínicos. Hoy en día hay doce estudios clínicos registrados reclutando pacientes con mutaciones en el gen ABCA4”, indicó la doctora en Bioquímica Andrea Llera, investigadora de CONICET en el Instituto Leloir y corresponsable del estudio junto a Podhajcer.

“Los ensayos clínicos de enfermedades raras de origen genético son difíciles de llevar a cabo debido a su baja prevalencia; es necesario un esfuerzo mancomunado de reclutamiento a nivel global. De ahí la importancia de generar registros de pacientes que tengan asociado su diagnóstico molecular”, agregó Podhajcer.

Según explica Angélica Moresco, pediatra, genetista y jefa de Clínica del Servicio de Genética del Hospital Garrahan, la información obtenida a través de tecnologías de secuenciación genómica masiva permite no solo confirmar un diagnóstico, sino detener la incertidumbre de los pacientes y sus familias, que a veces llevan años buscando respuestas a lo que les sucede. “Esto evita una serie sin fin de estudios complementarios y permite focalizar los esfuerzos en las necesidades específicas del paciente y tomar decisiones informadas respecto a la planificación familiar”, señaló la también autora del estudio.

Podhajcer destacó el trabajo permanente de las organizaciones de pacientes que no solo promovieron este proyecto, sino que pusieron todo el esfuerzo para que se realice. Y mencionó en particular a Marcela Ciccioli, presidenta de la Asociación de Pacientes y Padres de Niños con Enfermedad de Stargardt de Argentina (Stargardt APNES); a Luciana Escati Peñaloza, directora ejecutiva de la Federación Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes (FADEPOF); y Florencia Braga Menéndez, ex Stargard APNES y exvicepresidenta de FADEPOF, quien actualmente se desempeña en la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA).

“La realización de este tipo de proyectos en Argentina es de suma relevancia. Permite conocer a nuestra población, abriendo oportunidades de futuros abordajes terapéuticos adaptados al mestizaje propio de nuestro país. Este proyecto demuestra que contamos con la capacidad científico-tecnológica para colaborar en el conocimiento transfronterizo necesario en el 80 por ciento de las enfermedades poco frecuentes para las cuales aún la ciencia no tiene muchas respuestas”, destacó Escati Peñaloza.

“El diagnóstico certero es un derecho amparado por la ley 26. 689 de protección de las personas con enfermedades poco frecuentes. La incertidumbre respecto del diagnóstico impide personalizar los tratamientos correctos a las personas adecuadas en las dosis que corresponde. Por ejemplo, las personas con enfermedad de Stargardt por el gen ABCA4 no deben recibir suplementos de vitamina A porque empeora su condición visual, pese a que se indica con frecuencia en otras enfermedades de la retina. Por otro lado, la enfermedad de Stargardt no es la única distrofia macular y el acceso a terapias está determinado por cuál es la falla genética que la causa. El convenio ministerial que dio lugar a la colaboración entre el Instituto Leloir, el Hospital Garrahan, FADEPOF y la asociación de pacientes es un modelo de acción donde el Estado asegura el acceso al diagnóstico transformándolo en un bien social independientemente de las posibilidades económicas de cada familia”, concluyó Ciccioli.

Del estudio también participaron Diana Aguilar Cortes y Juan Martín Sendoya, becarios del CONICET en la FIL, así como las doctoras Sofía Vidal, Gabriela Obregón y Adriana Fandiño, del Hospital Garrahan. Y contó con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, Stargardt APNES y FADEPOF.

mayo 05/2021 (Dicyt)

Referencia:

Mena M.D., Moresco A.A., Vidal S.H., Aguilar-Cortes D., Obregon M.G., Fandiño A.C., Juan M. Sendoya J., Andrea S. Llera A.S., Podhajcer O.L.:  Clinical and Genetic Spectrum of Stargardt Disease in Argentinean Patients. Front. Genet., 26 March 2021 | https://doi.org/10.3389/fgene.2021.646058

El 26 de abril de 1986 el reactor número 4 de la central de Chernóbil (Ucrania) explotó durante un ensayo de seguridad. Este accidente, el más grave de la historia nuclear junto al ocurrido en Fukushima  (Japón), causó alrededor de unas 30 víctimas directas y más de tres décadas de fallecimientos causados por las secuelas radiactivas de la catástrofe.

A pesar de los años pasados, todavía quedan muchas dudas sobre cómo afectó el incidente a las personas que sobrevivieron y sus hijos. Hasta la fecha, se han realizado varios estudios que examinan los riesgos genéticos en la descendencia, pero los resultados no han sido concluyentes.

El primero de los artículos analiza si la exposición a la radiación provoca cambios genéticos que pueden transmitirse de padres a hijos, como han sugerido algunos trabajos en animales. La buena noticia es que no se encontraron pruebas de ello

Ahora, dos estudios publicados en la revista Science analizan el efecto de la radiación ionizante, un potencial carcinógeno, en estas generaciones que vivieron un acontecimiento que conmocionó al mundo y cambió para siempre una región. Los resultados se consiguieron gracias a la secuenciación del genoma completo de las muestras analizadas.

“Las cuestiones científicas sobre los efectos de la radiación en la salud humana se han investigado desde los desastres atómicos de Hiroshima y Nagasaki, y se han vuelto a plantear con Chernóbil y con el accidente nuclear que siguió al tsunami de Fukushima (Japón)”, explica Stephen J. Chanock, director de la División de Epidemiología y Genética del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.

Su equipo lidera el primero de los artículos sobre si la exposición a la radiación provoca cambios genéticos que pueden transmitirse de padres a hijos, como han sugerido algunos trabajos en animales. La buena noticia es que no se encontraron pruebas de ello, es decir, los niños cuyos progenitores habían estado expuestos a la radiación en 1986 no presentaban un exceso de mutaciones en la línea germinal.

“Se trata de una de las primeras investigaciones que evalúa las alteraciones de las tasas de mutación en humanos en respuesta a una catástrofe provocada por el hombre, como la exposición accidental a la radiación”, afirman los autores.

Los investigadores compararon los genomas de los hijos en busca del aumento de un tipo particular de cambios genéticos heredados, conocidos como mutaciones de novo. Se trata de variaciones genéticas que surgen al azar en los gametos (espermatozoides y óvulos) de una persona y que pueden transmitirse a su descendencia, pero que no se observan en los progenitores.

Nuestro estudio no apoya un efecto transgeneracional de la radiación ionizante en el ADN de la línea germinal en los seres humanos. La incidencia era comparable a la registrada en la población general, dicen los Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.

Para ello, analizaron los genomas de 130 niños y sus 105 madres o padres en las que uno o ambos habían experimentado radiación gonadal relacionada con Chernóbil y en las que los niños fueron concebidos tras el incidente (todos nacieron entre 46 semanas y 15 años después, entre 1987 y 2002).

“Nuestro estudio no apoya un efecto transgeneracional de la radiación ionizante en el ADN de la línea germinal en los seres humanos. La incidencia era comparable a la registrada en la población general”, declaran. En consecuencia, sugieren que dicha exposición “tuvo un impacto mínimo, si es que lo tuvo, en la salud de la generación posterior”.

“Estos resultados son muy tranquilizadores para las personas que vivían en Fukushima, en el momento del accidente en 2011”, sostiene a SINC Chanock. “Las dosis de radiación en Japón fueron inferiores a las registradas en Chernóbil”.

Aumento del cáncer de tiroides

Una de las causas de la exposición prolongada a las radiaciones ionizantes en los supervivientes del accidente de Chernóbil fue la lluvia radioactiva, la acumulación de partículas radiactivas transportadas por el aire que se depositan en la tierra durante y después de una explosión nuclear.

Estas pueden ser inhaladas directamente y alcanzar los pulmones, pero también llegar al mar y al suelo a través de la lluvia, por lo que puede contaminar cultivos y pastos, fauna marina y agua. Se sabe que este fenómeno está detrás del aumento del riesgo de cáncer en la zona, en particular del carcinoma papilar de tiroides, uno de los efectos adversos más importantes observados tras el suceso.

La energía de las radiaciones ionizantes rompe los enlaces químicos del ADN, lo que provoca distintos tipos de daños. Sin embargo, aún se carece de un conocimiento molecular detallado de estos tumores, y no existen marcadores establecidos de los cánceres inducidos por radiación.

En el segundo estudio, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) aportan más datos sobre el proceso de este carcinoma tras examinar los efectos de dicha lluvia radiactiva en los supervivientes.

Los autores analizaron los cánceres de tiroides que se desarrollaron en 359 personas expuestas en la infancia o en el útero a la radiación ionizante del yodo radiactivo liberado (I-131) y en 81 individuos no expuestos nacidos más de nueve meses después del accidente.

Según indica Lindsay M. Morton, directora del trabajo, “se observaron los cambios genéticos en los tumores de las personas que desarrollaron cáncer papilar de tiroides tras haber estado expuestas de niño o feto a la radiación liberada. Entre aquellos con cáncer, se encontró un mayor número de roturas en el ADN en los más jóvenes expuestos a  I-131, y en dosis más altas, en comparación con los que tuvieron dosis más bajas de I-131 o no estuvieron expuestos”. 

Los expertos observaron cómo las alteraciones genómicas relacionadas con la radiación fueron más pronunciadas en los pequeños expuestos a edades más tempranas

De ahí que los expertos sugieran que el desarrollo de tumores de tiroides en estos casos es consecuencia de las roturas de doble cadena de ADN en el genoma: “Dichas roturas pueden ser un cambio genético temprano tras la exposición a la radiación en el medio ambiente que posteriormente permite el crecimiento de estos cánceres”.

Aplicaciones de estos estudios

Estos datos amplían los informes preliminares sobre las características de los tumores humanos relacionados con la radiación al integrar datos de múltiples plataformas con un gran tamaño de muestra y con cifras detalladas sobre las proporciones.

Los investigadores consideran que sus hallazgos sientan las bases para futuros estudios sobre los cánceres inducidos por este fenómeno, en particular los que implican diferencias en el riesgo en función de la dosis y la edad. “Nuestras conclusiones tienen implicaciones para la protección contra la radiación y la salud pública, en particular para la exposición a cantidades bajas”, puntualiza Morton.

La mejor prevención de los cánceres relacionados con la radiación es minimizar la exposición a la radiación ionizante, incluso en pequeñas dosis,  expresa Lindsay M. Morton.

“Dado que otros mutágenos pueden causar roturas de la doble cadena del ADN, nuestros resultados sugieren que aún no se ha establecido un biomarcador fiable para distinguir los tumores inducidos por la radiación de los de otras causas. Encontrar dicho biomarcador podría ser importante para la prevención o el diagnóstico precoz de estos cánceres”, añade a SINC.

“Además, hemos visto una relación lineal entre la dosis y las roturas de doble cadena de ADN en el rango examinado en nuestro análisis. Esto está en consonancia con la amplia evidencia científica sobre el daño al ADN y el riesgo de cáncer tras la exposición a la radiación ionizante”, subraya la especialista.” Por ello, la mejor prevención de los tumores relacionados es minimizar la exposición a la radiación ionizante, incluso en pequeñas dosis”.

mayo 02/2021 (SINC)

Referencias:

M. Yeager et al.: Lack of transgenerational effects of ionizing radiation exposure in cleanup workers and evacuees of the Chernobyl accident. Science.

L. Morton et al.: Radiation-related genomic profile of papillary thyroid cancer after the Chernobyl accident. Science.

 Para llevar a cabo esta investigación los autores compararon las secuencias de ADN cromosómico de 2 981 pacientes con DCL con las de 4 931 participantes de control sanos y de la misma edad. Las muestras se tomaron de participantes de ascendencia europea en 44 lugares: 17 en Europa y 27 en Norteamérica.

En un principio, descubrieron que las secuencias de cinco genes de los pacientes con DCL eran diferentes de las de los controles, lo que sugería que estos genes podrían ser importantes.

Era la primera vez que dos de los genes (BIN1 y TMEM175) estaban implicados en la DCL. Estos genes también pueden estar relacionados con el alzhéimer y el párkinson. Los otros tres genes, SNCA, APOE y GBA, habían sido implicados en estudios anteriores, por lo que reforzaron la importancia de los genes en la demencia de cuerpos de Lewy.

«Las puntuaciones de riesgo genético demuestran que la DCL comparte perfiles de riesgo y vías con el alzhéimer y el párkinson, lo que proporciona una comprensión molecular más profunda de la compleja arquitectura genética de esta afección neurodegenerativa relacionada con la edad», concluyen los autores del estudio.

 abril 28/2021 (Redacción Médica)

“El paciente puede tener una predisposición genética o una tendencia a sufrir la enfermedad, que puede desencadenarse por infecciones respiratorias, intestinales o de otro tipo, determinados fármacos o el propio embarazo, que ponen en marcha mecanismos que estimulan el proceso”, explica Manuel Macia, jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria de Tenerife.

Causas

La enfermedad viene dada por mecanismos que lesionan el endotelio de las paredes de los vasos, desencadenando un proceso de microangiopatía trombótica, produciéndose anemia y plaquetopenia, así como insuficiencia renal. Todo ello produce debilidad y fenómenos de trombosis. “La debilidad y el cansancio están causadas por la anemia, que es muy severa, mientras que los fenómenos de trombosis pueden afectar a diferentes órganos como el riñón, el cerebro, el intestino o al páncreas, al destruir pequeños vasos por la alteración del endotelio”, detalla Macia.

El diagnóstico, como recuerda Marián Goicoechea, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), se realiza por exclusión, ya que existe un síndrome urémico hemolítico típico que es más frecuente y está relacionado con la infección por la bacteria Escherichia coli, que causa diarrea y produce la toxina shiga. “Por lo tanto, cuando se descarta que esta bacteria está en el paciente, se llega por exclusión al diagnóstico del síndrome urémico hemolítico atípico”, precisa.

Los órganos afectados más frecuentes son el riñón y el cerebro, por lo que las manifestaciones más frecuentes son convulsiones, episodios de coma y alteraciones en el movimiento. En el riñón, alteraciones de los análisis de la función renal e, incluso, pérdida de la misma, lo que causa un aumento de la tensión arterial, por lo que debe comprobarse en niños y adultos jóvenes. Por estos motivos, el manejo de los pacientes incluye, además de los nefrólogos, hematólogos e internistas, para el diagnóstico precoz en Urgencias.

La enfermedad aparece por un mecanismo que lesiona el endotelio vascular, generando,entre otros factores, microangiopatía trombótica

En la actualidad, se ha comprobado que existen muchas circunstancias que pueden desencadenar este proceso. Además de los fármacos y las infecciones, debe tenerse en cuenta la presencia de tumores y otras circunstancias como el trasplante de riñón o de médula ósea, tanto por el uso de fármacos que pueden producir ese proceso o por alteraciones en el funcionamiento de la nueva médula del paciente.

“Siempre que un paciente toma un nuevo fármaco y sufre una microangiopatía trombótica y un síndrome urémico hemolítico, debe pensarse que el fármaco puede estar relacionado con el hecho de que la base genética dispare el proceso”, advierte Macia. De hecho, en muchos países hay un registro -aunque no en España- en el que se incluyen los fármacos que causan este proceso: desde antibióticos a quimioterápicos, inmunosupresores y los derivados de la quinina, que son los más frecuentes. Se utilizan para el tratamiento del paludismo y pueden causar un proceso más grave. “El paciente sufre esos brotes. Y, si son muy agresivos, pueden causar el daño de sus riñones de forma definitiva o, incluso, la muerte. Por tanto, todos los profesionales debemos estar preparados para detectar esos episodios. Cada vez hay más conocimiento y tenemos que saber qué datos de alarma pueden ayudar a detectar bien esa entidad”, añade.

Signos clave

Entre estos datos de alarma están la clínica ya citada, la edad del paciente y la comprobación en la analítica de si hay una anemia hemolítica. Esta anemia se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos, con un aumento de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) y de la bilirrubina directa. Además, los glóbulos rojos, al destruirse, adoptan la forma característica de esquistocitos, que puede ver el hematólogo en una muestra de sangre. Otros signos clave son una importante disminución del número de plaquetas, la presencia de hematuria en la orina, el desarrollo de hipertensión arterial severa y, en la analítica renal, aumento de las cifras de creatinina. También infecciones víricas activas, como la gripe A, sida o hepatitis pueden producir un cuadro de este tipo (o dispararlo), así como la COVID-19, que favorece los fenómenos de microangiopatía trombótica.

“Como se ha comentado, el paciente con un cuadro grave, o que debuta de forma importante y no se controla,  puede tener trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones y alteraciones del comportamiento. Todo esto obliga a sospechar del cuadro, aumentar el espectro diagnóstico y poner el tratamiento de manera precoz”, resume Macia.

Alteración inmunitaria

Un 40 % de los pacientes tiene una alteración genética de la vía alternativa del complemento, un mecanismo de defensa innato que activa procesos para destruir tanto los patógenos como las células dañadas por organismos patógenos. “Cuando hay una alteración de las proteínas que regulan el complemento, este se mantiene activado de manera constante, dañando tanto a las células afectadas por los patógenos como a las células sanas. Afecta, fundamentalmente, a los pequeños vasos que forman parte de los glomérulos del riñón. Por eso, se produce un fracaso del riñón, lo que conlleva que el paciente pueda llegar a necesitar, en unos pocos días, terapia renal sustitutiva”, resume Goicoechea, que también es nefróloga en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid.

Fármacos e infecciones son algunos de los posibles desencadenantes, así como la presencia de tumores y otras circunstancias como el trasplante

“Los pacientes, subraya Macia, tienen tanto un exceso como una falta de regulación de la función del complemento y, si no se detecta y sufre una infección o si se le trata con un fármaco que activa el complemento, la falta de control del proceso conlleva una agresión endotelial con destrucción de plaquetas y, con ello, todo el cuadro clínico del síndrome urémico hemolítico”.

El término atípico se usa cuando se sospecha una base genética o cuando se ha detectado. A día de hoy, hay alteraciones que ya se han detectado y que afectan a vías como el factor H, al factor I y a la proteína MCP. Pero hay otro espectro amplio de alteraciones leves y que por sí solas no son causantes de la enfermedad pero sí pueden hacerlo si coinciden con otras alteraciones de la vía del complemento.

Reto: detección precoz

En opinión de Macia, el primer reto es tener la capacidad de detección precoz de los brotes, que pueden pasar desapercibidos o confundirse con una anemia de otra causa o como parte de una infección. Otro reto es realizar un diagnóstico preciso y determinar el desencadenante del proceso y realizar el estudio genético, administrando así el tratamiento adecuado que permita evitar el progreso a enfermedad renal o incluso la muerte del paciente.

El inicio del tratamiento debe ser precoz, diferenciando si la microangiopatía trombótica es causada por un fármaco o una infección, actuando sobre la causa, si todavía está presente, y, posteriormente, actuando sobre todo el proceso que acaba dañando el endotelio. “Para ello, tenemos experiencia con eculizumab, que bloquea uno de los procesos que se producen como consecuencia de la alteración de la vía del complemento”, detalla Macia.

Además, existen nuevos fármacos que actúan a otros niveles del complemento y que han demostrado efectos beneficiosos en otras entidades. Todos estos avances han demostrado la participación del complemento en otras enfermedades.

El paciente con un cuadro grave puede tener trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones y alteraciones del comportamiento

“Hasta hace unos años, no existía tratamiento. Los pacientes entraban en diálisis y, además, el síndrome podía recidivar, incluso con el trasplante renal. Ahora disponemos de este anticuerpo monoclonal que permite frenar la activación incontrolada del complemento y, por tanto, previene el desarrollo de este fracaso renal agudo y la entrada en diálisis”, afirma Goicoechea.

Vacuna pre-tratamiento

Para pautar el medicamento, debe demostrarse mediante estudio específico que existe una alteración genética y, en función de la mutación, podría administrarse de por vida. El paciente acude al hospital de día cada quince días, donde se le administra por vía intravenosa.

Como principal efecto secundario, el tratamiento puede asociarse con una mayor susceptibilidad a las infecciones por gérmenes encapsulados, como el meningococo y el neumococo, por lo que antes de comenzar con él, el paciente deberá ser vacunado frente a la Neisseria meningitidis o recibir profilaxis antibiótica. Macia subraya, por tanto, que resultan fundamentales tanto el diagnóstico precoz como el tratamiento precoz. “De hecho, he visto muchos casos en el hospital que requerían de diálisis y, gracias a este tratamiento, han podido salir de diálisis y han recuperado totalmente la función de los riñones”, recuerda.

El inicio del tratamiento debe ser precoz, sobre el desencadenante, y posteriormente, actuar sobre el proceso que daña al endotelio

Desde su punto de vista, el paso siguiente “es tratar de manera adecuada al paciente y detectar los brotes antes de que aparezcan. Y, en caso de que tenga daño renal y reciba diálisis, deben estudiarse los aspectos de riesgo de tener una alteración genética para que, en caso de recibir un trasplante, no reaparezca la enfermedad. Este aspecto resulta muy importante porque, a día de hoy, hay muchos pacientes en diálisis de los que no sabemos por qué se les dañó el riñón y se piensa que algunos podrían sufrir un síndrome urémico hemolítico que, en su momento, no se detectó. Y, una vez dañado el riñón, es difícil saberlo. Por eso, se propone hacer estudios genéticos en esa población”.

abril 26/2021 (Diario Médico)

La hiperoxaluria primaria es una enfermedad hereditaria muy minoritaria causada por una producción excesiva de oxalato, producto de desecho de nuestro propio cuerpo.

Esta producción excesiva causa el depósito de cristales de oxalato de calcio en los riñones y las vías urinarias y deriva en la formación de cálculos renales recurrentes, nefrocalcinosis o acumulación de calcio en los riñones y, en última instancia, en enfermedad renal crónica.

Si se presenta enfermedad renal crónica, se produce una imposibilidad de eliminar este exceso de oxalato por vía urinaria provocando además su depósito y cristalización en otras partes del organismo como huesos, ojos, piel y corazón, por lo que la hiperoxaluria primaria tipo 1 se considera potencialmente mortal.

El doctor Vicen Torregrosa, nefrólogo del Hospital Clínic de Barcelona, destaca que el gran problema de esta enfermedad reside en que “las opciones de tratamiento actuales son muy escasas, ya que hasta ahora no existen fármacos comercializados en España para esta enfermedad”. “La terapia empleada más comúnmente para paliar los síntomas son la vitamina B6, a la que responden una pequeña parte de los pacientes, la hemodiálisis intensiva o el trasplante combinado de hígado y riñón, un procedimiento con alta morbilidad que también se ve limitado por la disponibilidad de los órganos”, añade.

La hiperoxaluria primaria tipo 1 se transmite de padres a hijos como consecuencia de una mutación en el gen AGTX, responsable de metabolizar el glioxilato. Es una enfermedad autosómica recesiva por lo que cada uno de los hijos de padres portadores de la misma mutación génica tiene un 25 % de probabilidad de heredar la mutación de ambos progenitores y padecer la enfermedad.

La prevalencia de esta afección es tan baja que está considerada una enfermedad ultra-rara. “Se estima que afecta de 1 a 3 casos por millón de habitantes y la incidencia se sitúa en torno a tres o cuatro nuevos casos por año en España”, comenta el doctor Torregrosa. Como ocurre en otras enfermedades minoritarias como la amiloidosis hereditaria por transtiretina, la mayoría de afectados se concentran en áreas geográficas muy concretas. En el caso de la hiperoxaluria primaria tipo 1, la mayor población de pacientes de España reside en Canarias.

Los síntomas de la enfermedad dependen de la severidad en la que se presente, pero los más frecuentes suelen ser litiasis renales, cólicos con cálculos, calcificaciones de riñón e insuficiencia renal crónica.

Uno de los problemas más frecuentes en las enfermedades raras y ultra-raras es el retraso en el diagnóstico. Sin embargo, en el caso concreto de la hiperoxaluria primaria tipo 1, esta demora es menos común. A juicio de este especialista, “la razón está en que en otras enfermedades minoritarias los síntomas son más inespecíficos y menos evidentes. En hiperoxaluria, es frecuente que cuando un pediatra observa en un niño litiasis de repetición suela pensar en esta posibilidad. El problema viene cuando la enfermedad se manifiesta de forma más leve y pasa inadvertida hasta la edad adulta”.

Siendo el retraso diagnóstico un problema no tan frecuente para esta enfermedad, sí lo es la falta de tratamientos. “Hasta la fecha, las pautas terapéuticas que deben seguir los afectados son la reducción de la ingesta de algunos alimentos como frutas y verduras ricas en oxalatos, alcalinizar la orina o la ingesta de vitamina B6”, asegura este especialista. Con todo, es frecuente que los pacientes acaben generando una insuficiencia renal crónica para la que, de momento, no existe más alternativa que el doble trasplante renal y hepático.

El pronóstico de los pacientes con hiperoxaluria primaria no es bueno. Los oxalatos que no se eliminan por vía urinaria tienden a depositarse en los huesos, generando alteraciones del crecimiento, en los ojos, con problemas de visión y en las arterias y vasos del corazón, lo que da lugar a enfermedades cardiovasculares.

Una representante de la asociación de pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1, trasplantada de hígado y riñón, relata: “Empecé desde pequeña, desde los 3 años, con infecciones de orina de repetición y, a los 13 años, con dolores muy fuertes, pero los especialistas no encontraban nada hasta que un urólogo detectó un cálculo renal que dio la voz de alarma”.

Comenzaron así sucesivas litotricias en ambos riñones, diferentes intervenciones y hasta un ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Finalmente, recibió la indicación para someterse a un doble trasplante de hígado y riñón. Tenía entonces 35 años y ya había entrado en insuficiencia renal. “Tengo que dar las gracias por estar viva, pero la enfermedad te deja muy tocada. Tengo un 68 % de discapacidad y necesito tratamiento psiquiátrico para la ansiedad. Estoy también en tratamiento con inmunosupresión y corticoides de por vida. La gran pena que tengo es que no me hayan diagnosticado antes”, apunta.

El testimonio de una madre representante de pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1 y cuyo hijo padece la enfermedad relata que a los tres meses de nacer “El médico decidió hacer una ecografía y vieron los riñones llenos de piedras”. Unas pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico.

“La carga sanitaria, económica y social de la enfermedad es alta. No hay año en el que no tenga que ser ingresada dos o tres veces por crisis e incluso cuando no tiene crisis tiene dolor. “El dolor es peor que el de un parto. Cuando tiene un cólico y la piedra baja es como si un cuchillo cortara la carne y, cuando no baja, el dolor es tan fuerte que su cuerpo se desconecta y parece que se desmaya”, comenta otra madre representante de pacientes y cuya hija sufre la enfermedad. “Puede hacer una vida relativamente normal si no tiene crisis, pero se ha pasado semanas sin ir a la  escuela. El simple hecho de ir a casa de una amiga es problemático porque tienen que estar pendiente de todo”, añade.

“El trasplante es siempre el último recurso. Nosotros confiamos en la investigación. Estamos ahora mismo en uno de los mejores momentos para que se investigue y se llegue a una solución”, concluye su madre.

Acerca de Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) lidera la traslación del ARN de interferencia (ARNi) a una nueva clase de medicamentos innovadores con el potencial de transformar las vidas de las personas con enfermedades raras genéticas, cardiometabólicas y hepatoinfecciosas. Basados en la ciencia galardonada con el Premio Nobel, los productos terapéuticos de ARNi representan una potente estrategia clínicamente validada para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades graves y debilitantes.

Fundada en 2002, Alnylam trabaja con una clara visión de convertir la posibilidad científica en realidad, con una sólida plataforma de desarrollo y una profunda cartera de fármacos en investigación.

La compañía continúa trabajando para construir una empresa biofarmacéutica con múltiples productos en fase de comercialización basados en la tecnología del ARNi para abordar las necesidades de pacientes con opciones de tratamiento limitadas o inadecuadas. Alnylam emplea más de 1 500 personas en Estados Unidos y Europa y tiene su sede central en Cambridge, MA. Para más información visite www.alnylam.com

abril 25/2021 (Diario Médico)

Jerarcas de la CCSS participaron en una conferencia de prensa para conmemorar el aniversario de Isabel Lucia, quien nació el 18 de abril de 2020, y es la primera de 33 niños concebidos por esa técnica en la Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad (Umrac), inaugurada a mediados de 2018.

De esa forma, 29 familias vieron hecho realidad su sueño de tener en su hogar a su hijo, pues dos de ellas tuvieron cada una un par de gemelos.

El gerente médico de la CCSS, Mario Ruiz, calificó este suceso de un hito institucional, pues tiene una gran inversión en infraestructura, equipos y especialización.

Dijo que en ese empeño trabajaron muchos funcionarios, y es el fiel reflejo de la capacidad de Costa Rica para llevar servicios de alta complejidad hasta la población.

Por su parte, el coordinador de la Umrac, Jerchell Barrantes, adelantó que el 30 de abril serán 34 familias las que tendrán la posibilidad de ver su sueño cumplido, y esperan el nacimiento de otros seis bebés en mayo venidero.

abril 23/2021 (Prensa Latina) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El primer microbio sintético, diseñado hace cinco años en un ordenador y generado químicamente en un laboratorio del Instituto J. Craig Venter (JCVI), reunía en sus 473 genes la expresión mínima de vida artificial.

Sin embargo, ese Frankenstein microscópico, como la Criatura de Mary Shelley, no acababa de funcionar del todo bien: se comportaba de una forma extraña al crecer y dividirse, produciendo células con formas y tamaños muy dispares.

En una reciente investigación de la que dan cuentan en la revista Cell,  los científicos han identificado siete genes que se pueden añadir para lograr que la célula sintética se divida uniformemente.

La identificación de estos genes es un paso importante hacia la ingeniería de células sintéticas que culmine con funciones útiles, como la capacidad para generar medicamentos o combustible, o de servir como nanotécnicas para la detección de enfermedades desde el interior del organismo.

Esta nueva generación de organismos sintéticos está desarrollada por científicos del JCVI en colaboración con el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología  (NIST) y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Si el primer organismo artificial recibió el nombre de JCVI-syn3.0, su actualización se llama ahora JCVI-syn3A.

Junto a los siete genes que parecen mejorar la capacidad de división celular, al nuevo organismo se le han añadido 19 genes, optimizando así una primera versión quizá demasiado minimalista (la bacteria E. coli tiene unos 4 000 genes, y una célula humana, alrededor de 30 000).

La identificación de esos siete genes claves para el correcto crecimiento del organismo ha sido fruto de años de investigación, basada literalmente en el método del ensayo-error. Los codirectores de este estudio, John Glass y Lijie Sun (JCVI) recrearon los genes y construyeron docenas de cepas variantes añadiendo y eliminando genes de forma sistemática, para luego observar cómo esos cambios genéticos afectaban el crecimiento y la división celular.

Por su parte, los científicos del NIST, dirigidos por la bioingeniera Elizabeth Strychalski, medían los cambios conseguidos bajo el microscopio, lo que suponía todo un desafío, porque las células tenían que estar vivas para poder observarlas, algo especialmente difícil con este material tan pequeño y delicado. Para resolver este problema, los investigadores del MIT diseñaron un microquimiostato, una especie de mini-acuario, donde las células podrían mantenerse sin sobresaltos bajo un microscopio óptico. El resultado fue un video que mostraba las células sintéticas creciendo y dividiéndose.

Con ayuda de estos vídeos, los investigadores podían observar cómo afectaba la interrupción de un gen el proceso normal, y así tanteaban con uno u otro. “Nuestro objetivo es conocer la función de cada gen para que podamos desarrollar un modelo completo de cómo funciona una célula», afirma James Pelletier, del MIT.

Pero ese objetivo aún no se ha alcanzado. De los siete genes agregados a este organismo para la división celular normal, los científicos solo saben lo que hacen dos de ellos. No se conocen las funciones que desempeñan los otros cinco en la división celular. «La vida sigue siendo una caja negra«, reconoce Strychalski. Pero con esta célula sintética simplificada, los científicos pueden comprobar de primera mano lo que sucede en su interior. Podría convertirse en una herramienta de uso rutinario  para investigar las funciones esenciales de la vida.

El organismo que partió de una célula

La construcción del microbio sintético nace a su vez de una primera célula bacteriana sintética, creada en 2010 también en un laboratorio de JCVI. Esa primera célula, que se denominó JCVI-syn1.0, no partía complemente de cero. Sobre la base de un micoplasma, Mycoplasma mycoides, del que retiraron el ADN y lo reemplazaron por otro diseñado en un ordenador y sintetizado de forma artificial. Ese fue el primer organismo en la historia de la vida en la Tierra en tener un genoma completamente sintético.

La construcción y puesta en funcionamiento de la primera célula bacteriana sintética con capacidad de autorreplicarse demostró entonces que se pueden diseñar genomas por ordenador, generarlos químicamente en el laboratorio y trasplantarlos a una célula receptora para crear una nueva célula que puede autorreproducirse y solo esté controlada por el genoma sintético.

abril 09/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Pelletier JF., Sun l., Wise KM., Assad-Garcia N., Bogumil J., Karas B.J., Deerinck T.J., Ellisman M.H.,  Mershin A., Gershenfeld N., Chuang RY., Glass J.I., Strychalski E.A., Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Cell, 2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008.

El rol de los supercontagiadores como “catalizadores perfectos” de la pandemia a causa de la COVID-19 parece confirmarse, según afirman los profesores de la Universidad de Santiago de Compostela Antonio Salas y Federico Martinón en un trabajo publicado en enero la revista  Science.

“Responsabilizar a una cepa del caos que estamos viviendo es una enorme simplificación del algoritmo de la pandemia”, apuntan los científicos después de analizar más de 166 000 genomas completos del coronavirus.

Según sus estimaciones, los supercontagiadores siguen siendo “el motor” de la crisis sanitaria actual y pueden dar origen a grandes brotes más allá de la cual sea la cepa predominante del SARS-CoV-2.

El grupo liderado por Salas y Martinón decidió explorar el modelo de  supercontagio en una base de datos mucho más amplia que la que ya se había utilizado en un trabajo publicado por estos autores en mayo de 2020.

Los científicos abordan en este trabajo cientos de eventos ocurridos en distintas partes del mundo a lo largo de la pandemia. Al explorar miles de genomas del virus, lograron corroborar que una buena parte de los contagios se explican a causa del supercontagio. “Es muy gratificante observar cómo afloran evidencias cada vez más consistentes que indican la importancia del supercontagio en la transmisión del virus”, dice Salas.

La revista Science dio cuenta recientemente de dos eventos de supercontagio sucedidos en Boston durante la primera ola. “Uno de los dos eventos de Boston ya lo reportamos hace meses junto con otras docenas más, y el otro evento no pudimos detectarlo porque no teníamos acceso a las secuencias. Ahora que pudimos acceder a una base de datos mucho más amplia y empleando exactamente la misma metodología que usamos en mayo, sí lo detectamos, así como unos cuantos de cientos más”, continúa.

Cepas y vacunas

Por su parte, el profesor Martinón destaca “la importancia que tiene hacer un seguimiento de las cepas que circulan en el mundo, porque puede alertarnos sobre la necesidad de establecer medidas preventivas, así como de re-orientar, si fuera preciso, las vacunas existentes y las que están por venir. Sería relativamente fácil actualizar las vacunas con las nuevas variantes que vayan apareciendo”.

“Cuando se dice que una cepa es más transmisible que otra, es importante poner esta afirmación en contexto”, plantea Antonio Salas.

Según los también científicos del Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS), la aparición de cepas nuevas del virus no es algo extraordinario en el SARS- CoV-2. “Entender la dinámica del virus los ayudan a poner en contexto cepas como la británica, la brasileña, o la japonesa. Cuando se dice que una cepa es más transmisible que otra, es importante poner esta afirmación en contexto, y no olvidar que el modelo de transmisión y el comportamiento social son dos potentes motores de la pandemia”, explica Salas.

En términos generales, una persona que usa mascarilla y mantiene la distancia social, previene el contagio, sea portador o no de una variante u otra. Por otro lado, un supercontagiador es un catalizador perfecto y puede originar grandes brotes y así convertir una mutación que surge en un único individuo, en una mutación predominante.

La valoración sobre la mayor o menor capacidad infecciosa de las cepas debe hacerse siempre en un contexto relativo, aseguran los científicos. “La capacidad infecciosa de una cepa se estudia siempre en un espacio geográfico concreto y se compara contra otras variantes que circulan en el mismo contexto epidemiológico. Sin embargo, no contra todas las que están circulando en el mundo o las que ya se extinguieron y que también, en momentos determinados fueron dominantes en algún lugar”, explica Salas.

Para el profesor de la USC, “responsabilizar a una cepa del caos que estamos viviendo es una enorme simplificación del algoritmo de la pandemia, aunque es una manera eficaz de justificar lo que a nivel social no supimos controlar. Con los datos actuales, las llamadas nuevas cepas no estaban circulando en España o eran muy minoritarias en diciembre, por lo que parece razonable pensar que ‘salvemos la navidad’ pudo ser el detonante de esta tercera ola”.

Resultados de peso

A pocos meses del inicio de la pandemia, el grupo de Salas y Martinón hizo públicos los primeros resultados de sus investigaciones sobre el genoma del SARS-CoV-2. En este primer trabajo, publicado en Genome Research, los investigadores estudiaron diversos aspectos relacionados con el origen del virus a partir de un salto  zoonótico y descartando su creación artificial en un laboratorio. También analizaron sus patrones de variabilidad genómica a escala mundial, el árbol filogenético del SARS- CoV-2 y la dispersión de sus cepas a lo largo y ancho del mundo.

“Las llamadas nuevas cepas no estaban circulando en España o eran muy minoritarias en diciembre, por lo que parece razonable pensar que ‘salvemos la navidad’ pudo ser el detonante de esta tercera ola”, expresa Antonio Salas

Sin embargo, uno de los resultados del grupo más imprevisibles fue lo que llevó a estos autores a proponer el modelo de supercontagio en la transmisión del virus. Este trabajo fue pionero a escala internacional y sus resultados, con el paso del tiempo, fueron ganando más y más peso, de manera que ya son muchos los artículos publicados en revistas como Science y Nature que refrendan esta propuesta del grupo gallego.

En un artículo posterior de los autores, y aplicando este mismo modelo analítico, estudiaron los patrones pandémicos del genoma del virus en España en su primera ola de expansión. Ahí pudieron observar que casi todos los casos del Estado se explicaban por la presencia de cinco cepas, y en concreto, dos de ellas alcanzaban casi el 70 % de todas las infecciones de la base de datos (B3a y A2a5).

En aquel momento, las mutaciones que dieron lugar a B3a y A2a5 eran absolutamente dominantes en todo el territorio.

marzo 15/2021 (SINC)

Si se tiene en cuenta que la regulación de las propiedades eléctricas de las “neuronas reloj” y el neurotransmisor estudiado, PDF, se conservan evolutivamente entre vertebrados e invertebrados, el hallazgo estaría arrojando luz sobre un aspecto del funcionamiento del reloj biológico en humanos, dijo la doctora en Biología Fernanda Ceriani, directora del estudio, investigadora del  Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y jefa del Laboratorio de Genética del Comportamiento de la Fundación Instituto Leloir (FIL).

 “Es probable que el mecanismo que describimos sea importante en los núcleos supra quiasmáticos del hipotálamo, el marcapasos central en mamíferos. Estudios futuros tendrán que confirmarlo”, añadió.

El trabajo parte de la premisa de que la actividad eléctrica de las neuronas es fundamental para que funcionen los circuitos reloj del cerebro. “Los canales iónicos son una familia de proteínas que permiten la transmisión de información en forma de impulsos eléctricos, por eso nuestros experimentos se focalizaron en identificar canales iónicos importantes para el reloj circadiano”, señaló Nara Muraro, también líder del avance y jefa del laboratorio de Neurobiología del Sueño en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA), dependiente del CONICET y Partner de la Sociedad Max Planck de Alemania.

Y agregó: “Tuvimos la suerte de encontrar varios canales iónicos, nuestro trabajo describe en detalle a uno de ellos, pero tenemos mucho trabajo por delante para comprender qué características fisiológicas regula cada uno, y cómo interactúan entre sí”.

El estudio, publicado en la revista The Journal of Neuroscience, se centró en las neuronas laterales ventrales (LNvs), un grupo de “neuronas reloj” esenciales para el correcto funcionamiento del reloj biológico. En las moscas Drosophila su actividad regula, entre muchos aspectos, la actividad locomotora y el sueño.

Mediante el empleo de técnicas de electrofisiología y microscopia, Ceriani, Muraro, Florencia Fernández-Chiappe y Lía Frenkel lograron determinar que un patrón de actividad eléctrica de alta frecuencia característico, mediado por un canal iónico dependiente de voltaje (llamado “Ih” y formado por proteínas situadas en las membranas de las neuronas reloj), controla la liberación y transporte del neuropéptido PDF en las LNvs.

“Comprobamos que el canal iónico Ih es esencial para el funcionamiento general del circuito circadiano y la regulación del sueño. Al impedir su actividad mediante el empleo de técnicas de laboratorio, comprobamos que el transporte y la liberación de PDF quedan bloqueados. Y PDF es fundamental para que las moscas Drosophila se ‘despierten’ o no se ‘duerman’, explicó Fernández-Chiappe, becaria doctoral del CONICET en el IBioBA y una de las dos primeras autoras del estudio, junto con Frenkel.

El estudio del reloj biológico cobra relevancia porque marca mucho más que los momentos de máxima alerta o la hora de irse a dormir: también regula el sistema inmune, la digestión, la temperatura corporal, la presión arterial, el funcionamiento de los riñones, la frecuencia cardíaca y los ritmos de ovulación cada 28 días. Además, la literatura científica acumula evidencia sobre la relación entre la disfunción del reloj biológico y la susceptibilidad al desarrollo de ciertos tipos de cáncer, enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2, infecciones y obesidad.

“La disminución en la cantidad del canal iónico lh en la membrana de unas pocas neuronas-reloj afecta el funcionamiento de todo reloj circadiano”, indicó Frenkel, también científica del CONICET en el Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología traslacional (iB3) en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (UBA).

“Los resultados de nuestro trabajo también aportan información para entender la génesis del sueño y las patologías asociadas”, subrayó Frenkel. Y continuó: “En estos tiempos que estamos atravesando, los deUsórdenes del sueño imponen un desafío serio a nuestra salud. Nuestro trabajo aborda este campo del conocimiento y abre nuevos cuestionamientos que nos permitirán comprender en mayor profundidad cómo es que se regula casi un tercio de nuestra vida, que es el tiempo que pasamos durmiendo”.

Del estudio también participaron Carina Colque, que realizó su tesis de licenciatura en contexto de este proyecto en FIL, y Ana Ricciuti, Bryan Hahm y Karina Cerredo, del IBioBA-CONICET y partner de la Sociedad Max Planck de Alemania.

marzo 11/2021 (Dicyt)

Referencia:

Fernandez-Chiappe F., Frenkel L., Colque CC, Ricciuti A., Hahm B, Cerredo K., Muraro NI, Ceriani MF: High-Frequency Neuronal Bursting is Essential for Circadian and Sleep Behaviors in Drosophila. Journal of Neuroscience 27 January 2021, 41 (4) 689-710; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2322-20.2020

La COVID-19 es la última enfermedad infecciosa que ha tenido un gran impacto en la vida humana, pero ha habido otras muchas antes. Un nuevo estudio, revela ahora cómo la tuberculosis ha afectado a las sociedades europeas en los últimos 2 000 años, en concreto, cómo ha influido en el genoma humano.

Este trabajo, en el que se emplea ADN humano antiguo, tiene implicaciones para analizar no solo la evolución de las poblaciones, sino también cómo la genética puede afectar al sistema inmunitario. Los resultados se publican en la revista American Journal of Human Genetics.

“El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido una influencia dramática en la mortalidad”, explica Lluis Quintana-Murci, autor principal e investigador español que trabaja en el Instituto Pasteur de Francia. “Los humanos actuales somos los descendientes de quienes han sobrevivido a cambios climáticos y grandes epidemias, como la peste negra, la gripe española o la tuberculosis”.

El análisis de la evolución de nuestros genomas puede ayudarnos a reconstruir epidemias pasadas que han tenido na influencia dramática en la mortalidad, expresa Lluis Quintana-Murci, autor

“Este trabajo utiliza la genética de poblaciones para diseccionar cómo ha actuado la selección natural en nuestros genomas”, añade Quintana-Murci. “Así, hemos descrito cómo la tuberculosis ha sido un factor de mortalidad primordial en los últimos 2 000 años de historia europea”.

Esta investigación se centró en la variante P1104A del gen TYK2 –implicado en la función inmunitaria–, cuyo primer autor, Gaspard Kerner, había encontrado previamente asociada a un mayor riesgo de enfermar tras una infección por Mycobacterium tuberculosis, bacteria responsable de la mayor cantidad de casos de tuberculosis en el mundo.

Kerner, estudiante de doctorado en el Instituto Imagine de la Universidad de París, empezó a colaborar con Quintana-Murci, experto en genómica evolutiva, para investigar los determinantes genéticos de la tuberculosis humana en el contexto de la evolución y la selección natural.

Utilizando datos de más de 1 000 genomas humanos antiguos europeos, los expertos descubrieron que la variante P1104A apareció por primera vez hace más de 30 000 años. Otros análisis revelaron que la frecuencia de la variante disminuyó drásticamente hace unos 2 000 años, más o menos cuando las formas actuales de cepas infecciosas de Mycobacterium tuberculosis se hicieron prevalentes. La variante no está asociada a otras bacterias o virus infecciosos.

“Si posees dos copias de esta variante en tu genoma y te encuentras con Mycobacterium tuberculosis, es muy probable que enfermes”, afirma Kerner. “Durante la Edad de Bronce esta variante era mucho más frecuente, pero vimos que empezó a seleccionarse negativamente en un momento que se correlacionó con el inicio de la epidemia de tuberculosis en Europa”.

Aplicación en otras enfermedades infecciosas

“Esta mutación de riesgo está presente en alrededor del 2-3 % de los europeos, lo que significa millones de personas a riesgo. Afortunadamente la tuberculosis en Europa es poco prevalente ahora, pero estas personas pueden viajar a países donde la tuberculosis en endémica”, subraya Quintana-Murci.

“Así, dicha mutación serviría de valor pronóstico para ir con más cuidado cuando uno recorre territorios donde la tuberculosis es un problema. No nos olvidemos que la tuberculosis, junto con el VIH y la malaria, son los tres ‘asesinos’ más importantes en el mundo”, continúa el investigador español.

Tratamos de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa, acota Lluis Quintana-Murci.

Este tipo de investigación puede ser complementaria a otros tipos de estudios inmunológicos, como los realizados en el laboratorio. Para los autores, estas herramientas pueden utilizarse para estudiar la historia y las implicaciones de muchas variantes genéticas diferentes para múltiples enfermedades infecciosas.

“La belleza de este trabajo reside en que estamos utilizando un enfoque de genética de poblaciones para reconstruir la historia de una epidemia. Podemos utilizar estos métodos para tratar de entender qué variantes genéticas inmunitarias han aumentado más en los últimos 10 000 años, lo que indica que son las más beneficiosas, y cuáles han disminuido más, debido a la selección negativa”, concluye Quintana-Murci.

marzo 09/2021 (SINC)

Referencia:

Kerner et al.: Human ancient DNA analyses reveal the high burden of tuberculosis in Europeans over the last 2,000 years. American Journal of Human Genetics. 2021

 «La modificación del humano mediante la edición genética es una gran herramienta que se puede usar para curar enfermedades raras y prolongar la vida, así como también para diseñar bebés, por ejemplo, elegir que tengan ojos azules. Ya en China hay bebés de diseño. Dentro de 20 años esto será tendencia», dijo Kuznetsov a Sputnik.

Si bien, agregó, «no está claro el lado ético y médico de este asunto, la caja de Pandora está abierta«.

Esta tecnología, auguró, no estará al alcance de todos. «Tal vez, será muy costosa y accesible solo para ciertos sectores o sociedades, aunque también podría llevar a algunas consecuencias genéticas», indicó.

El futurólogo predice que China podría ser uno de los países más avanzados en este campo, ya que realiza experimentos más osados.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció el primer nacimiento en el mundo de dos gemelas con el ADN modificado para evitar que contraigan en el futuro el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

marzo 06/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los hallazgos, que se publican en la revista Nature, pueden ayudar a comprender por qué algunos embriones no son viables en las primeras etapas de su desarrollo e impulsar nuevos estudios clínicos para tratar la infertilidad o los abortos espontáneos.

Un embrión es frágil en las primeras horas después de su formación. La rápida división celular y el estrés ambiental los hacen propensos a la acumulación de errores celulares, que a su vez provocan la muerte esporádica de las células madre embrionarias. Se supone que esta es una de las principales causas de problemas del desarrollo de un embrión antes de que pueda implantarse.

Los organismos vivos pueden eliminar células erróneas usando células inmunes que llevan a cabo esta función. Sin embargo, un embrión recién formado todavía no es capaz de crear estas células especializadas. En el desarrollo de animales, no es raro que los embriones produzcan errores celulares durante la división celular rápida, y estos pueden hacer que todo el embrión falle.

Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que hay una respuesta inmunitaria innata que defiende a los frágiles embriones de amenazas como la muerte celular, la inflamación y los agentes infecciosos. Investigaciones recientes han revelado tales respuestas inmunitarias innatas tanto en células madre embrionarias de ratón como en células madre embrionarias humanas. 

Pero hasta ahora, nadie lo había visto en acción en las primeras etapas. Este estudio es el primero en explicar cómo los «recolectores de basura» limpian la blástula sin un sistema inmunitario especializado.

Para averiguar si los embriones pueden eliminar las células que mueren en ausencia de un sistema inmunológico, el equipo científico utilizó microscopia de alta resolución para grabar embriones de pez cebra y ratón, dos modelos que se utilizan para estudiar el desarrollo de vertebrados. Descubrieron que las células epiteliales, que colectivamente forman el primer tejido en la superficie de un embrión, pueden reconocer, ingerir y destruir las células defectuosas.

Tejido protector

Es la primera vez que se ha demostrado que este proceso biológico, conocido como fagocitosis epitelial, elimina errores celulares en los embriones recién formados. “Mucho antes de que se formen sus órganos, una de las primeras tareas que realiza un embrión en desarrollo es crear un tejido protector”, afirma Esteban Hoijman, investigador y coautor del estudio. Y añade que la fagocitosis epitelial es un proceso sorprendentemente eficiente gracias a la presencia de protrusiones en forma de brazos en la superficie de las células epiteliales. “Las células cooperan mecánicamente; al igual que las personas que distribuyen comida alrededor de la mesa del comedor antes de cenar, descubrimos que las células epiteliales empujan a las células defectuosas hacia otras células epiteliales, lo que acelera su eliminación”.

Utilizando imágenes in vivo de cuatro dimensiones de ratones y embriones de pez cebra, los autores muestran dos tipos de ‘brazos‘ epiteliales que parecen engullir y destruir estas células apoptósicas.

La primera protrusión se llama copa fagocítica, y ayuda a recoger y tragar el objetivo apoptótico, un proceso conocido como fagocitosis. Esta estructura no es diferente de lo que se ve en los organismos adultos, donde la fagocitosis epitelial mantiene los órganos y tejidos sanos de la infección y la inflamación. La segunda protuberancia es una estructura previamente no descrita que puede empujar mecánicamente objetivos apoptósicos circundantes. En dos horas, de hecho, los autores encontraron que el epitelio embrionario podría eliminar 68 partículas apoptósicas.

«Nuestro estudio propone una nueva función para las células epiteliales en las primeras etapas de la embriogénesis, que se ha conservado evolutivamente en los vertebrados: actúan como carroñeras para eliminar las células muertas,” ilustra Verena Ruprecht, jefa de grupo en el programa de Biología Celular y del Desarrollo del CRG y autora principal del artículo. «Nuestro trabajo puede tener importantes aplicaciones clínicas en el futuro, por ejemplo, a través del desarrollo de nuevos métodos para evaluar la calidad de los embriones en la medicina reproductiva”.

En su trabajo muestran cómo durante el desarrollo temprano de los vertebrados, las células epiteliales se especializan para realizar funciones inmunes fagocíticas en ausencia completa de células inmunitarias. «En etapas posteriores del desarrollo, los fagocitos profesionales se diferencian y pueden compartir sus tareas fagocíticas con células mesenquimales o epiteliales».

Según los autores, el descubrimiento que indica que los embriones exhiben una respuesta inmune antes de lo que se pensaba anteriormente motiva una exploración más profunda del papel de la cooperación mecánica como función fisiológica en los tejidos, la cual aún no se comprende bien, y que podría ser de gran importancia en otros procesos biológicos como la homeostasis y la inflamación de tejidos.

En el trabajo han colaborado científicos de la Universidad Pompeu Fabra y del Instituto de Ciencias Fotónicas de Barcelona, así como de la Universidad París-Diderot.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Hoijman, E., Häkkinen, HM., Tolosa-Ramon, Q. et al. Cooperative epithelial phagocytosis enables error correction in the early embryo. Nature 590, 618–623 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03200-3

Desde el pasado mes de septiembre, el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital 12 de Octubre de Madrid, dispone de un ensayo clínico para el tratamiento de enfermos con mieloma múltiple (MM) recurrente, primero en la Comunidad de Madrid, cuyo objetivo es confirmar que el tratamiento con células CAR-T anti-BCMA ( antígeno de maduración de célula B), proteína que expresa la célula que produce el MM, es más eficaz que el abordaje convencional.

Su confirmación es esencial porque permitirá la aprobación de este tipo de terapia avanzada en enfermos con MM en primera recaída, según Joaquín Martínez López, jefe del citado servicio y coordinador del estudio.

Mediante esta tecnología, que supone la modificación genética de los linfocitos para actuar frente a las células tumorales, el equipo del 12 de Octubre ya ha tratado con buenos resultados a dos pacientes con MM, “los dos primeros en Madrid tratados con este tipo de terapia y ambos en remisión completa, tres meses, y mes y medio, respectivamente, sin haber presentado reacciones adversas. Los resultados son, por tanto, muy prometedores y esperamos que en el futuro, cuando finalice el ensayo clínico, se confirme que esta terapia es más eficaz que la convencional”, subraya este hematólogo.

Tratamientos convencionales agotados 

Para el ensayo se han seleccionado a ocho pacientes, incluidos los dos ya tratados, con MM recidivante cuyo denominador común es que ya no respondían a tratamientos convencionales.

El procedimiento para iniciar la terapia con CAR-T  (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico), establece que el paciente debe someterse a un proceso de aféresis con el fin de extraer linfocitos que, una vez recogidos, se congelan y se envían a una empresa farmacéutica de Estados Unidos, donde se lleva a cabo la modificación genética.

Es en esta fase cuando se introduce el CAR-T en el linfocito del paciente, un tipo de anticuerpo que debe actuar frente a las células tumorales. “Esta alteración genética permite que la combinación del linfocito con el CAR-T reconozca a la proteína BCMA, responsable de la proliferación del MM en el organismo, y la destruya. Una vez concluida esta etapa, se replica hasta alcanzar la dosis que se transfunde al paciente, aproximadamente 10 mililitros”, explica Martínez López.

En el plazo de un mes, el producto obtenido se envía de nuevo al Hospital 12 de Octubre, hecho que coincide con el inicio terapéutico del paciente y que debe permanecer ingresado diez días para controlar la aparición de posibles efectos secundarios.

El Servicio de Hematología y Hemoterapia del 12 de Octubre dispone de las instalaciones necesarias y adecuadas, como el Laboratorio de Producción de Terapias Avanzadas, para realizar ensayos clínicos en diferentes tipos de cáncer hematológico. Además del ensayo clínico en MM, el equipo va a iniciar otros dos con terapia celular para el tratamiento de leucemias y otros tumores sólidos en pacientes que no responden a quimioterapia, iniciativas que se encuadran dentro de la Estrategia Regional de Terapias Avanzadas de la Comunidad de Madrid.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Nota:

La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia celular CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico y terapia de linfocitos T con CAR.

El Antígeno de maduración de célula B, también conocido como BCMA por las iniciales de su nombre en inglés es un antígeno proteico transmembrana de 27 kD situado en la superficie celular que se expresa principalmente en los linfocitos B.

En el que participan el catedrático Bru Cormand, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y los centros de investigación biomédica en red (CIBER) de Enfermedades Raras (CIBERER), y los investigadores Marta Ribasés y Josep Antoni Ramos Quiroga, del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).

El trabajo, el más ambicioso publicado hasta ahora sobre factores genéticos de riesgo, compartidos entre personas afectadas por TDAH y TDC, se basa en el estudio de cerca de 4 000 afectados por estas enfermedades y 30 000 individuos control, en el marco del proyecto europeo Aggressotype, del programa Horizonte 2020, dedicado a investigar las bases neurobiológicas de los comportamientos agresivos. La investigación está liderada por Ditte Demontis y Anders D. Børglum (Universidad de Aarhus, Dinamarca) y Stephen V. Faraone (Universidad Estatal de Nueva York, Estados Unidos).

TDAH: un trastorno psiquiátrico que no siempre se presenta solo

El TDAH es un trastorno común del comportamiento, afecta a un 5 % de los niños y a un 2,5 % de las personas adultas, y se caracteriza por la hiperactividad, la impulsividad y el déficit de atención. Este trastorno se presenta a menudo con otras alteraciones psiquiátricas, sobre todo los trastornos disruptivos del comportamiento (TDC), que pueden ir asociados a conductas antisociales y agresivas.

El TDAH y los TDC son alteraciones causadas por factores genéticos y ambientales. En el caso del TDAH, se calcula que la genética tiene un peso del 75 %, mientras que en los TDC oscilaría entre el 40 y el 70 %. Son cuadros más prevalentes en niños que en niñas, y cuando se presentan al mismo tiempo, las personas afectadas tienen más probabilidades de caer en conductas de riesgo, de consumir sustancias adictivas o de sufrir una muerte prematura, explica el profesor Bru Cormand, catedrático del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística y jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética de la UB.

En determinadas personas, a menudo concurren dos o más trastornos psiquiátricos, y esta coexistencia sigue, en muchas ocasiones, un eje cronológico, en el que sufrir un trastorno psiquiátrico como el TDAH supone una puerta de entrada a otras patologías comórbidas que agravan la calidad de vida de los individuos que las padecen, indica Marta Ribasés, jefa del Laboratorio de Psiquiatría Genética del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).

Mediante estudios de asociación a escala genómica (GWAS), se ha analizado la contribución genética de los cambios en un único nucleótido del ADN (SNP), los más abundantes en el genoma humano, a estos trastornos psiquiátricos. En el marco del trabajo, los expertos del VHIR y la UB han aportado muestras de pacientes con TDAH diagnosticados en el Hospital Vall d’Hebron y han participado en el análisis de los datos genéticos.

Más variantes genéticas de riesgo en los afectados por TDAH y TDC

El equipo investigador ha identificado un segmento genómico en el cromosoma 11 que aumenta el riesgo de padecer TDAH combinado con TDC. Esta región contiene el gen STIM1, que está implicado en la regulación de los niveles celulares de calcio, la plasticidad neuronal, y la memoria y el aprendizaje, destaca Bru Cormand, que ha coordinado el grupo de trabajo internacional de genética del proyecto Aggressotype.

Nuestro trabajo constata que la genética es más determinante en las personas afectadas por TDAH y TDC que en aquellas que solo sufren TDAH, subraya Cormand.

Si comparamos el genoma de los pacientes con TDAH y TDC con el de los pacientes que solo tienen TDAH, observamos que las personas afectadas por los dos trastornos tienen una carga genética más alta: es decir, son portadoras de más variantes genéticas de riesgo. Esta carga genética extra de los pacientes con TDAH y TDC correspondería probablemente a alteraciones que otros autores habían vinculado previamente a conductas relacionadas con la agresividad, remarca Cormand.

Si consideramos el TDAH como una vía de entrada a una trayectoria negativa, utilizar información genética para identificar a aquellos individuos más vulnerables tendrá un fuerte impacto en la prevención, la detección precoz y el tratamiento, y abrirá nuevas vías de investigación para encontrar terapias eficientes que podrían ser específicas del trastorno o compartidas entre diferentes trastornos, explica Marta Ribasés.

El trabajo publicado en la revista Nature Communications es un nuevo avance científico que contribuirá a ampliar el paisaje genético de las comorbilidades del TDAH, (es decir, el conjunto de patologías que se muestran de manera concurrente con este trastorno). En la vertiente clínica, saber qué afectaciones psiquiátricas comparten genética es un paso importante, porque permitirá predecir la aparición de posibles complicaciones secundarias a lo largo de la vida de los individuos que padecen TDAH.

Estos resultados nos permiten entender mucho mejor el origen de los TDC asociados al TDAH y poder informar mejor a las familias sobre el porqué de este trastorno, concluye Josep Antoni Ramos Quiroga, jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Vall d’Hebron y del Grupo de Investigación en Psiquiatría Salud Mental y Adicciones del VHIR.

febrero 28/2021 (Dicyt)

La generación de nuevos vasos sanguíneos de los gliomas es uno de los elementos del microambiente tumoral más importantes en la progresión y agresividad de los gliomas. A veces, las células tumorales se incorporan a la estructura de los vasos sanguíneos, reforzando así las vascularizaciones de tumor y favoreciendo su crecimiento.

Bajo la dirección de Pilar Sánchez y Ricardo Gargini, la investigadora Berta Segura-Collar, primera firmante del estudio, y su equipo han estudiado el proceso molecular de esta generación de nuevos vasos sanguíneos y lo han relacionado con la genética de los gliomas. El 90 % de los tumores tienen mutaciones en el gen IDH y/o en el gen EGFR. Los investigadores, en un estudio previo, habían demostrado que las mutaciones en IDH impiden la generación de nuevos vasos sanguíneos. Ahora se demuestra que los gliomas que tenían alteraciones en el gen EGFR, los de rápida progresión, aumentan su crecimiento por la capacidad de las células cancerosas para fabricar vasos sanguíneos.

Este trabajo ha caracterizado las moléculas que intervienen en la transformación de células tumorales en pericitos, como son EGFR y BMX-SOX9, un proceso que podría dificultar la acción de los tratamientos antiangiogénicos, que buscan frenar el crecimiento del cáncer.

Estos resultados confirman que las propiedades angiogénicas de los gliomas son una de sus principales características, lo que sugiere que los tratamientos en combinación contra estos tumores deberían combinar fármacos contra la vasculatura del cáncer con otras terapias convencionales, inmunoterapias u terapias moleculales. Además, los tratamientos deberían individualizarse para cada subtipo de glioma, ya que cada uno de ellos regula de una manera diferente si vasculatura y si forma de reaccionar a las terapias.

Conocer el mecanismo por el que el gen EGFR regula la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor permite comprender mejor la agresividad de los gliomas con mutaciones de dicho gen y abre la puerta a nuevos tratamientos específicos que frenen su crecimiento. Estos resultados son un avance para mejorar el pronóstico y el tratamiento de los gliomas.

Este trabajo se ha realizado con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y con la participación de varios centros de investigación españoles.

febrero 24/2021 (Diario Médico)

Esto hace que sea mucho más fácil desarrollar sistemas biológicos de soporte vital sostenibles para los seres humanos en el planeta rojo, según un estudio publicado en Frontiers of Microbiology.

«Aquí mostramos que las cianobacterias pueden usar gases disponibles en la atmósfera marciana, a una presión total baja, como su fuente de carbono y nitrógeno. En estas condiciones, las cianobacterias mantuvieron su capacidad para crecer en agua que contenía solo polvo similar a Marte y aún podrían para alimentar a otros microbios. Esto podría ayudar a que las misiones a largo plazo a Marte sean sostenibles», dice el autor principal, el doctor Cyprien Verseux, astrobiólogo que dirige el Laboratorio de Microbiología Espacial Aplicada en el Centro de Tecnología Espacial Aplicada y Microgravedad (ZARM) de la Universidad de Bremen.

Las cianobacterias han sido durante mucho tiempo consideradas candidatas para impulsar el soporte vital biológico en misiones espaciales, ya que todas las especies producen oxígeno a través de la fotosíntesis, mientras que algunas pueden fijar el nitrógeno atmosférico en nutrientes.

Una dificultad es que no pueden crecer directamente en la atmósfera marciana, donde la presión total es menos del 1 % de la de la Tierra, 6 a 11 hPa, demasiado baja para la presencia de agua líquida, mientras que la presión parcial del gas nitrógeno, 0,2 a 0,3 hPa, es demasiado bajo para su metabolismo. Pero recrear una atmósfera similar a la de la Tierra sería costoso: los gases tendrían que ser importados, mientras que el sistema de cultivo tendría que ser robusto – por lo tanto, pesado para el transporte – para resistir las diferencias de presión. Entonces, los investigadores buscaron un término medio: una atmósfera cercana a la de Marte que permita que las cianobacterias crezcan bien.

Para encontrar las condiciones atmosféricas adecuadas, Verseux y sus colaboradores desarrollaron un biorreactor llamado Atmos (Probador de atmósfera para sistemas orgánicos con destino a Marte), en el que las cianobacterias pueden cultivarse en atmósferas artificiales a baja presión. Cualquier entrada debe provenir del propio Planeta Rojo: aparte del nitrógeno y el dióxido de carbono, los gases abundantes en la atmósfera marciana y el agua que podría extraerse del hielo, los nutrientes deben provenir del «regolito», el polvo que cubre planetas y lunas similares a la Tierra. Se ha demostrado que el regolito marciano es rico en nutrientes como fósforo, azufre y calcio.

Atmos tiene nueve recipientes de 1 litro hechos de vidrio y acero, cada uno de los cuales es estéril, calentado, controlado por presión y monitoreado digitalmente, mientras que los cultivos en el interior se agitan continuamente. Los autores eligieron una cepa de cianobacterias fijadoras de nitrógeno llamada Anabaena porque las pruebas preliminares mostraron que sería particularmente bueno para usar los recursos marcianos y ayudar a cultivar otros organismos. Se ha demostrado que las especies estrechamente relacionadas son comestibles, adecuadas para la ingeniería genética y capaces de formar células inactivas especializadas para sobrevivir en condiciones adversas.

Verseux y sus colegas primero cultivaron Anabaena durante 10 días bajo una mezcla de 96 % de nitrógeno y 4 % de dióxido de carbono a una presión de 100 hPa, diez veces más baja que en la Tierra. Las cianobacterias crecieron tan bien como bajo el aire ambiente. Luego probaron la combinación de la atmósfera modificada con regolito. Debido a que nunca se ha traído ningún regolito de Marte, utilizaron un sustrato desarrollado por la Universidad de Florida Central (llamado «Mars Global Simulant») en su lugar para crear un medio de crecimiento. Como controles, Anabaena se cultivó en medio estándar, ya sea al aire ambiente o bajo la misma atmósfera artificial de baja presión.

Las cianobacterias crecieron bien en todas las condiciones, incluso en regolito bajo la mezcla rica en nitrógeno y dióxido de carbono a baja presión. Como se esperaba, crecieron más rápido en un medio estándar optimizado para cianobacterias que en Mars Global Simulant, en cualquier atmósfera. Pero esto sigue siendo un gran éxito: si bien el medio estándar debería importarse de la Tierra, el regolito es omnipresente en Marte. «Queremos utilizar como nutrientes los recursos disponibles en Marte, y solo esos», dice Verseux.

La biomasa seca de Anabaena se molió, se suspendió en agua estéril, se filtró y se usó con éxito como sustrato para el crecimiento de la bacteria E. coli, lo que demuestra que se pueden extraer azúcares, aminoácidos y otros nutrientes para alimentar a otras bacterias, que son menos herramientas robustas pero probadas para la biotecnología. Por ejemplo, E. coli podría modificarse más fácilmente que Anabaena para producir algunos productos alimenticios y medicamentos en Marte que Anabaena no puede.

Los investigadores concluyen que las cianobacterias productoras de oxígeno y fijadoras de nitrógeno se pueden cultivar de manera eficiente en Marte a baja presión.

 febrero 20/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Nota:

El pascal (símbolo Pa) es la unidad de presión del Sistema Internacional de Unidades (SI). Se define como la presión que ejerce una fuerza de 1 newton sobre una superficie de 1 metro cuadrado normal a la misma.  1 Pa = kg/m s2

El hectopascal (hPa): Unidad de presión del sistema internacional, equivalente a 100 pascales, utilizada en meteorología para expresar la presión atmosférica. (Símb. hPa).

En el proceso de transcripción del ADN en proteínas es clave conocer la forma en que esta se realiza, así como los factores que pueden influir en su regulación. Desde hace tiempo se sabe que existen modificaciones químicas que condicionan el mecanismo y que pueden afectar no solo al ADN, sino también al ARN, la molécula que permite que la información genética sea comprendida por las células para formar proteínas.

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hecho un análisis de los avances en el estudio de las modificaciones químicas más relevantes del ARN, también denominadas marcas epitranscriptómicas. Si se logra revertir estas marcas, que en el cáncer pueden estar mal colocadas, sería posible controlar la expresión de los genes, o la actividad de determinadas proteínas y, por tanto, proporcionarían el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas contra la enfermedad. La revisión ha sido publicada en la revista Molecular Cancer por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC.

Aunque se sabe que existen más de 170 modificaciones del ARN (cuyo conjunto se conoce como epitranscriptoma), su papel biológico sigue siendo muy desconocido. En la última década, los investigadores han avanzado en el conocimiento de sus funciones y se ha descubierto que el exceso o la falta de algunas de ellas condicionan el progreso de diferentes tipos de cáncer.

Esta revisión se centra en las denominadas modificaciones postranscripcionales, errores cuya acumulación de forma aberrante se relaciona con la supervivencia, la metástasis y la resistencia a las terapias, características clave en el desarrollo y progresión del cáncer. “Se trata de moléculas químicas que se pegan a los componentes principales del ARN (las bases nitrogenadas) por unas proteínas especializadas de la célula, las enzimas modificadoras de ARN. Cuando estas enzimas se expresan más o menos de lo que deberían o su actividad está activada o reprimida por mutaciones, se producen enfermedades, como el cáncer o patologías neurológicas”, indica Sandra Blanco, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) y autora del trabajo.

En concreto, en el artículo se analizan tres modificaciones: la metilación de adenina-6, la metilación de citosina-5 y la pseudouridina. Saber si el código epitranscriptómico en un tumor en concreto está alterado, por ejemplo, cuando hay más metilación adenina-6 de la que debería en las células, permitiría el diseño de moléculas que la repriman. “Si se reprime esa metilación que necesitan en exceso las células tumorales para seguir creciendo, estas morirán. Además, se trata de un mecanismo que no afecta a un solo tipo de tumor, sino que puede observarse en distintas enfermedades como gliomas, leucemias, mielomas o cáncer de mama y pulmón, entre otros”, explica Blanco.

Otras modificaciones, como la metilación citosina-5, son necesarias para que las células cancerígenas sobrevivan a las señales de estrés, por lo que, al reprimir esa modificación usando moléculas inhibidoras de la metilación, las células tumorales se vuelven más sensibles a los tratamientos quimioterapéuticos.

Los científicos esperan combinar los dos tipos de fármacos para diseñar tratamientos más eficaces. “Hasta la fecha no existen o no se han diseñado fármacos que inhiban la formación de las modificaciones del ARN. Esto es debido a que es un campo de investigación muy nuevo. Solo en los tres últimos años hemos descubierto, por ejemplo, la implicación de la epitranscriptoma en el cáncer, y apenas hemos estudiado algunas de esas modificaciones. El siguiente paso será diseñar esos fármacos que nos permitan reescribir el código epitranscriptómico en una célula tumoral. En un futuro encaminado a la medicina personalizada, este tipo de marcadores podrían ayudar a encontrar el mejor tratamiento dependiendo de las modificaciones y características de un paciente en concreto”, concluye.

febrero 17/2021 (Dicyt)

Este mes se cumplen 20 años de la secuenciación del genoma humano, nuestro manual de instrucciones genético. Supuso todo un hito biomédico que fue posible gracias a una década de trabajo de científicos de diferentes países liderados por Estados Unidos en el marco del Proyecto Genoma Humano. Aunque la secuencia completa no llegó hasta el año 2003, el 15 y 16 de febrero de 2001 las revistas Nature y Science publicaron los primeros resultados.

Desde entonces, unos 30 millones de personas en todo el mundo han secuenciado sus genes. Dos décadas después, Europa se ha propuesto construir una macrobase de datos que conectará las de los países participantes y que contendrá más de un millón de genomas, lo que ayudará a prevenir, diagnosticar y tratar numerosas enfermedades más allá de las propias fronteras.

“El objetivo de la iniciativa es la creación de un marco federado de acceso a los datos genómicos generados a nivel europeo y su estandarización. Para finales de 2022 debería haber acceso a más de un millón de genomas secuenciados de ciudadanos europeos”, explica Gonzalo Arévalo, subdirector de Programas Internacionales de Investigación y Relaciones Institucionales del Instituto de Salud Carlos III, organismo que coordina el proyecto en España.

La iniciativa, denominada 1+ Million Genomes, surgió tras la firma en 2018 de la declaración Hacia el acceso a al menos de 1 millón de genomas secuenciados en la Unión Europea (UE), para 2022. Nuestro país es uno de los 24 que se han unido y en total participan más de 70 investigadores españoles, divididos en diferentes grupos de trabajo.

La pandemia ha marcado el arranque del proyecto ya que su hoja de ruta se adoptó en febrero de 2020, justo al inicio de la crisis sanitaria y eso, según Arévalo, ha ralentizado algunas partes. No obstante, también ha servido para acelerar otras iniciativas, como el lanzamiento de la plataforma europea de datos COVID-19, “que comparte algunos elementos y retos similares al de esta iniciativa y cuya aceleración en soluciones puede servir a esta también”, valora.

Además, la pandemia ha provocado que se añada un paquete de trabajo sobre enfermedades infecciosas que inicialmente no estaba previsto para buscar soluciones más ágiles frente a nuevas amenazas de salud pública relacionadas con enfermedades como la COVID-19.

De enfermedades raras a infecciosas

Los países participantes tendrán sus propias bases de datos con la información genómica de una muestra de sus ciudadanos y todas se conectarán entre sí en una plataforma de acceso federado. Entre estos genomas se incluirán los de pacientes con cáncer, enfermedades comunes, infecciosas y raras.

En el caso de las enfermedades raras, por ejemplo, “si un paciente en Copenhague tuviera una variante genética no descrita y existiera un repositorio europeo de información genómica, su médico podría consultar si existe en Europa otro caso similar y conocer cuál es su estatus clínico”, cuenta Carmen Ayuso, coordinadora del área de Genética y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz y miembro del proyecto.

Para patologías como estas, en las que el peso genético es tan importante, contar con una plataforma de este tipo supondrá un avance fundamental tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de los pacientes.

“Se podrían identificar variantes farmacogenéticas que pudieran ser dianas terapéuticas, preguntar a la base de datos por el número de casos con una determinada patología y que los familiares pudieran solicitar a otros médicos en Europa que difundieran algún comunicado con fines asociativos entre pacientes similares”, propone Ayuso.

En cuanto a enfermedades infecciosas como la COVID-19, los científicos están empezando a conocer la influencia que tienen los genes en su desarrollo. Ángel Carracedo, coordinador del grupo de Medicina Genómica de la Universidad de Santiago de Compostela que también forma parte del proyecto, está desentrañando el papel de los genes en esta nueva enfermedad.

“Se sabe que la severidad de la COVID-19, las complicaciones, al igual que los síntomas de inicio, no solo dependen del virus y de la carga viral, sino también de la genética del huésped”, señala a SINC.

Gracias a trabajos internacionales, en España están los consorcios SCOURGE o STOP- Coronavirus, y a estudios de asociación de genomas completos “se va sabiendo el papel de algunos genes en la covid-19 en los que es particularmente importante una región del cromosoma 3 en la que ya hay unos 15 que se han encontrado asociados a la severidad de la COVID-19, entre ellos, el grupo ABO. El grupo 0 tiene un efecto muy ligeramente protector”, detalla Carracedo.

La atención a los aspectos éticos

Trabajar con tal cantidad de datos personales en más de una veintena de países implica poner una especial atención al aspecto ético y legal de toda esa información, plantean Ayuso y Pilar Nicolás, que es miembro del Grupo de Investigación Cátedra de Derecho y Genoma Humano de la Universidad del País Vasco, forman parte del grupo de trabajo dedicado a la regulación.

“Lo más importante es asegurar que las personas de las que se han obtenido los datos genómicos y clínicos, sean pacientes o individuos sanos, tienen garantizados sus derechos”, subrayan las investigadoras a SINC. “Eso significa que deben contar con información detallada y comprensible sobre qué datos se van a obtener y cómo y para qué se van a almacenar y utilizar, de manera que puedan decidir libremente, sin ninguna presión, si quieren o no participar en la iniciativa”, resaltan.

En este sentido, todos los procedimientos están revisados por expertos en Derecho y Bioética, tanto a nivel nacional como europeo, y por comités de ética de la investigación independientes. Además, los datos estarán seudonimizados, lo que significa que se mantienen vinculados a la identidad de los pacientes con códigos que se custodian en la institución de origen y esta identidad se desvincula para salir fuera de la institución.

Los voluntarios deben contar con información detallada y comprensible sobre qué datos se van a obtener y cómo y para qué se van a almacenar y utilizar, de manera que puedan decidir libremente, sin ninguna presión, si quieren o no participar en la iniciativa, dice Pilar Nicolás

En cuanto a la confidencialidad, las investigadoras inciden en que se garantizará asegurando que la identidad de los pacientes no es accesible, es decir, que los datos no se van a compartir con identificadores que permitan conocer a quién corresponden.

Además, se aplicarán medidas técnicas para que los sistemas de almacenamiento y transmisión sean seguros. También se controlará el acceso a los datos. “Solo se permitirá acceder a ellos cuando se pruebe que lo solicita un profesional que va a utilizar la información con fines legítimos y en condiciones adecuadas”, recalcan las investigadoras.

Un proyecto lleno de desafíos

Antes de que la iniciativa echara a andar, en agosto de 2019, un equipo de científicos entre los que figuran algunos de centros españoles como Ivo Gut y Alfonso Valencia, miembros del proyecto en la actualidad, escribieron un artículo en la revista Nature Reviews Genetics en el que identificaban sus desafíos y fortalezas.

“El marco temporal y la ambición de la iniciativa, dar acceso transfronterizo a un millón de genomas secuenciados para 2022, es el primer desafío”, destaca a SINC Serena Scollen, directora de Genómica Humana y Datos Traslacionales de la organización intergubernamental ELIXIR y autora principal del artículo.

A eso se suma garantizar la seguridad y privacidad de los datos y que estos puedan operar entre los diferentes países con una infraestructura técnica y unos estándares adecuados. La pandemia ha supuesto un nuevo reto inesperado.

“Me atrevería a decir que, aunque es un desafío, todavía es posible alcanzarlo, pero dependerá mucho también de los esfuerzos nacionales para crear cohortes, grupos de personas, a gran escala y secuenciar un gran número de genomas completos”, puntualiza Scollen.

En el marco de la iniciativa, el pasado mes de enero la Comisión Europea lanzaba el proyecto The Genome of Europe con el objetivo de contribuir con, al menos, 500 000 secuencias completas de genomas articulados por los respectivos Estados miembros para 2022.

“La idea de la Comisión Europea es pedirnos a los países que integremos este proyecto dentro de nuestras prioridades para los fondos europeos de recuperación y resiliencia, de manera que, al priorizarlo, se pueda alcanzar con mayor facilidad el objetivo de tener 27 cohortes nacionales de los 27 países de la Unión Europea”, mantiene Arévalo.

La misma meta anunciada por Obama

Pero no solo Europa se ha puesto como meta la cifra del millón de genomas. En Estados Unidos, ya en 2015 el entonces presidente, Barack Obama, anunció que se proponían analizar la información genética de más de un millón de voluntarios estadounidenses dentro de una nueva iniciativa para comprender las enfermedades humanas y desarrollar medicamentos personalizados en función de los genes.

“La medicina de precisión nos brinda una de las mayores oportunidades para nuevos avances médicos que jamás hayamos visto”, dijo Obama, prometiendo que “sentaría las bases para una nueva era de descubrimientos que salvan vidas”, como recogió Reuters.

En el programa de Estados Unidos All of Us ya se han inscrito más de 369 000 participantes, de los cuales el 50 % son de grupos minoritarios raciales y étnicos, y más del 80 % son de comunidades subrepresentadas

Seis años después, la iniciativa se enmarca dentro del programa de investigación All of Us (Todos nosotros, en castellano), dirigido por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. A diferencia de la iniciativa europea, esta se encuentra abierta a la participación ciudadana, aunque la pandemia ha ralentizado el ritmo de inscripciones.

Brad Ozenberg, director del programa de genómica de All of Us, cuenta a SINC que hasta la fecha, se han inscrito más de 369 000 participantes, incluidos más de 272 000 que han completado todos los pasos iniciales del protocolo, como el suministro de muestras para análisis genéticos.

“De ellos, el 50 % son de grupos minoritarios raciales y étnicos, y más del 80 % son de comunidades subrepresentadas”, concreta. Hoy por hoy, la inscripción está abierta a mayores de 18 años que vivan en Estados Unidos, con independencia de su nacionalidad.

Respecto a la iniciativa europea, además de tener un enfoque diferente tanto en la recogida de los datos como en el ámbito de actuación, la estadounidense plantea una base de datos única y no federada.

“Puede ser interesante explorar si hubiera espacio para conjugar ambas. La herramienta más valiosa es la colaboración, no la competencia entre países o continentes”, sostiene Arévalo. Una idea compartida por Ozenberg: “No se trata de quién llega primero a un millón de genomas. Cuanta más ciencia esté en marcha, mejor”.

En busca de tres millones de genomas africanos

En el continente africano viven más de 1 300 millones de personas, lo que supone el 17 % de la población mundial, según estimaciones de las Naciones Unidas. Para tener una idea aproximada de la variación genética de esta comunidad tan diversa haría falta secuenciar el genoma de unos tres millones de africanos y eso es precisamente lo que se ha propuesto Three Million African Genomes. Como explica en la revista Nature

Ambroise Wonkam, presidente de la Sociedad Africana de Genética Humana, este ambicioso proyecto podría servir para desarrollar la atención de la salud y la investigación, y “equipar a África para abordar los desafíos de salud pública de manera más equitativa, generando conocimientos que podrían beneficiar a las poblaciones vulnerables”.

Uno de los objetivos es establecer un biobanco panafricano de información clínica y muestras genéticas, teniendo en cuenta que algunos conocimientos sobre la genética de las enfermedades se encuentran más fácilmente en las poblaciones africanas, al contener más variación genética que las de cualquier otro continente, como recuerda Wonkam. De hecho, estudios con personas africanas ya han ayudado a aclarar mecanismos relacionados con la diabetes y la esquizofrenia.

febrero 17/2021 (SINC)

El grupo que lidera el Dr. Enrique J. Calderón – «Epidemiología clínica y riesgo vascular» en el Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBiS/Hospitales Universitarios Virgen del Rocío y Macarena/Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)/Universidad de Sevilla, también miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de investigación aplicada en infecciones respiratorias y enfermo crítico (CIBERESP), ha participado en un trabajo junto a investigadores del Consorcio de Investigación Biomédica en red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), en el que han logrado desarrollar sistemas de detección de Pneumocystis jirovecii, un hongo atípico responsable de neumonías muy graves en enfermos inmunodeprimidos.

Los resultados han sido publicados en las revistas Nanomaterials y Journal of Fungi, fruto de la colaboración con los grupos del CIBER-BBN liderados por los doctores Laura Lechuga, Ramon Eritja y Ramón Martínez Máñez.

La detección del hongo en pacientes, que pueden ser portadores asintomáticos hasta que desarrollan la neumonía, se realiza actualmente mediante la técnica de PCR, necesitando para su detección varias horas, instalaciones adecuadas y personal cualificado. Ahora, la aplicación de la Nanotecnología ha permitido desarrollar biosensores más sensibles y eficaces para detectar secuencias específicas correspondientes a patógenos responsables de enfermedades infecciosas en un tiempo más corto y sin necesidad de grandes infraestructuras.

En este caso, se ha detectado una secuencia concreta correspondiente al gen perteneciente a la subunidad ribosomal (mtLSU rRNA) del hongo P. jirovecii utilizando sondas de captura en forma de horquilla. Estas sondas específicas tal como apunta la Dra. Aviñó investigadora del CIBER-BBN, «son más eficaces y son capaces de reconocer una secuencia genómica concreta del hongo y formar unas estructuras de tríplex muy estables que se pueden detectar en distintas plataformas biosensoras».

El equipo de la Dra. Laura Lechuga en el Instituto Catalán de Nano ciencia y Nanotecnología (ICN2), mediante el uso de un biosensor óptico basado en la tecnología de SPR (basada en sistemas de tuberías), ha detectado en tiempo real y sin el uso de marcadores, P. jirovecii en lavados de bronquios y alvéolos y aspirados nasofaríngeos con un límite de detección a nivel nano molecular en tan solo unos minutos.

Asimismo, el grupo del Dr. Ramón Martínez-Máñez, director científico de CIBER-BBN e investigador principal del grupo del Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico. (IQMA) -IDM en la Universidad Politécnica de Valencia, ha utilizado la estrategia de puertas moleculares compuestas de una matriz de albúmina anódica para desarrollar un sensor capaz de detectar de manera eficaz muestras reales de P. jirovecii sin etapas de amplificación previas en tan solo una hora.

«Estos avances en el diagnóstico de la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) tienen un gran potencial para el desarrollo de dispositivos de tipo point-of-care de gran sensibilidad utilizando muestras directas de pacientes y aplicables en una gran variedad de entornos», señala el Dr. Enrique J. Calderón, internista del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla y Profesor Titular del Departamento de Medicina.

Los investigadores destacan también que estas técnicas son muy selectivas pudiendo discriminar pacientes con otras patologías respiratorias derivadas de otros microorganismos, permitiendo de este modo un diagnóstico más fiable de las enfermedades infecciosas.

febrero 17/2021 (Dicyt)

Nota aclaratoria:

Pneumocystis jirovecii, anteriormente conocido como Pneumocystis carinii f. sp. hominis, continúa siendo uno de los patógenos oportunistas más importantes que afectan a individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y pacientes con inmunodepresión debida a otras causas, en los que produce una neumonía Pneumocystis pneumonia (PcP), siglas en inglés) grave con una alta tasa de morbilidad y mortalidad.1 Hace justo 101 años de la primera evidencia aportada por Carlos Chagas de la existencia de este microorganismo. A lo largo de este tiempo se han producido importantes avances en el conocimiento sobre la epidemiología, biología y genética de este patógeno; lo cual ha condicionado cambios en su clasificación taxonómica y en la comprensión de la historia natural de la PcP.1

Recomendamos ampliar información EN:

Calderón Sandubete E., de Armas Rodríguez, Y., Capó de Paz V. Pneumocystis jirovecii: cien años de historia. Rev Cubana Med Trop v.63 n.2 Ciudad de la Habana mayo.-ago. 2011.

El Proyecto Genoma Humano (PGH) terminó en abril de 2003. Aunque revolucionó el conocimiento médico, sus beneficios pocas veces se han dejado sentir en África. Un nuevo trabajo, publicado recientemente en la revista Nature, subraya que el hecho de que este proyecto se centrase en las poblaciones de los países con altos ingresos ha ido en detrimento de la comprensión global de la salud y las enfermedades del mundo.

Así, menos del 2 % de los genomas humanos analizados hasta ahora han sido de personas africanas, según un estudio publicado en Cell en 2019. Todo eso a pesar de que África, donde se originó el ser humano, contiene más diversidad genética que cualquier otro continente.

Para Ambroise Wonkam, experto de la Universidad de Cape Town (Sudáfrica) y autor de este artículo de opinión, “los conocimientos y aplicaciones de la genómica han beneficiado muy poco al sur del mundo, debido a las desigualdades en los sistemas sanitarios, la escasa mano de obra local para la investigación y la falta de financiación”.

Los conocimientos y aplicaciones de la genómica han beneficiado muy poco al sur del mundo, debido a las desigualdades en los sistemas sanitarios, la escasa mano de obra local para la investigación y la falta de financiación, expresa Ambroise Wonkam.

Wonkam dirige la Sociedad Africana de Genética Humana (AfSHG), que fundó en 2003 para contribuir a solucionar las disparidades, mejorar la educación, potenciar la creación de redes y crear capacidad de investigación en el continente.

“Para diagnosticar con precisión miles de condiciones monogénicas, predecir los riesgos de enfermedad para las enfermedades complejas más comunes, adaptar el tratamiento de acuerdo con los perfiles farmacogenéticos de los individuos y, potencialmente, curar algunas patologías con edición genética, la investigación de las variaciones genómicas ancestrales africanas es un imperativo científico”, explica a SINC.

“Además, el acceso equitativo a los datos para los investigadores africanos, y la aplicación de la medicina genética relacionada con los problemas de salud de estas poblaciones, será esencial para que la genómica africana alcance todo su potencial, como la próxima frontera de la medicina genética”, añade.

“Esto requerirá, por parte de la comunidad científica internacional, un compromiso para la colaboración equitativa; y por parte de las principales agencias de financiación mundial, un compromiso sostenido para apoyar la genómica y la investigación impulsada por los grandes datos”, continúa el investigador africano. “Iniciativas como H3Africa, han plantado la semilla para la creación de capacidades”.

El problema es que gran parte de la investigación genómica realizada en África ha sido impulsada por investigadores europeos y estadounidenses, “cuyas prioridades”, en palabras de Wonkam, “podrían estar alejadas de lo que la población del continente necesita y desea”.

El especialista afirma que, para conocer la totalidad de la variación genética humana de África, sería necesario secuenciar los genomas de unos tres millones de personas de todo el continente: “El proyecto de los Tres Millones de Genomas Africanos (3MAG) podría suponer una capacidad de atención sanitaria e investigación que suministrase al continente para afrontar los retos de salud pública de forma más equitativa, y aportar conocimientos para beneficiar a las poblaciones vulnerables”.

El genoma africano, pocas veces en los estudios

Los estudios de secuenciación de los genomas africanos también muestran que el genoma de referencia pasa por alto muchas variantes que se encuentran en este continente. El objetivo de 3MAG es “secuenciar suficientes genomas en toda África para construir un genoma humano de referencia representativo y establecer un biobanco panafricano de información y muestras clínicas”, apunta Wonkam.

“Una vez que se hayan superado estos retos técnicos, es probable que se encuentren asociaciones entre las variantes del ADN africano antiguo y los rasgos o enfermedades humanas, y que proporcionen conocimientos que puedan beneficiar a los humanos modernos de todo el mundo”, continúa.

El proyecto podría mejorar la fiabilidad de las puntuaciones de riesgo genético de patologías comunes, como la cardiomiopatía, para las personas de ascendencia africana. Además, algunos conocimientos sobre la genética de las enfermedades se encuentran más fácilmente en las poblaciones africanas, que contienen más variación genética que las de cualquier otro continente.

Por ejemplo, los estudios realizados con personas de África ya han contribuido a aclarar los mecanismos subyacentes a la diabetes y la esquizofrenia. Otros trabajos han favorecido el éxito del tratamiento de la dislipidemia, asociada a los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares.

Igualmente, dos especialistas del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos, Charles Rotimi y Adebowale Adeyemo, destacan en un artículo adjunto otras prioridades para aumentar la diversidad en la genómica: “Mejorar nuestro conocimiento de la diversidad genética humana, ayudar al descubrimiento de genes de enfermedades y facilitar nuestra comprensión de la biología humana”, indican.

 Proyecto Genoma Humano, enclave de conocimiento

En otro artículo de opinión del mismo número de Nature, el equipo de Albert-László Barabási, de la Universidad Northeastern de Boston (Estados Unidos), ha trazado el impacto del borrador del genoma humano en la genómica desde 2001, relacionando sus efectos en la investigación de las raíces genéticas de las enfermedades humanas, el descubrimiento y aprobación de fármacos y en la revisión de la idea del propio gen.

De esta forma, el análisis consiguió relacionar 704 515 publicaciones científicas hasta 2017 con 38 546 transcripciones de ARN, alrededor de un millón de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), 1 660 enfermedades humanas con raíces genéticas documentadas y 7 712 fármacos aprobados y experimentales.

“Estos resultados reflejan la aparición de una visión sistémica de la biología. Tras 20 años de investigación basada en el Proyecto Genoma Humano, los biólogos tienen ahora una visión de la estructura y la dinámica de la red que define la vida”, concluyen.

febrero 14/2021 (SINC)

Referencias:

• Wonkam A.: Comment: Sequence three million genomes across Africa. Nature, 10 de febrero 2021. DOI 10.1038/d41586-021-00313-7
• Barabási A.L.: Comment: A wealth of discovery built on the Human Genome Project. Nature, 10 de febrero de 2021. DOI 10.1038/d41586-021-00314-6

Investigadores del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro (LIBD) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), en Estados Unidos, utilizaron escáneres de resonancia magnética en la UNC de recién nacidos y medidas de desarrollo cognitivo durante los primeros dos años de vida para descubrir el hallazgo y notaron que esto era más significativo en los hombres.

«Al identificar los genes específicos activados en la placenta que parecen ser únicos para el riesgo de esquizofrenia, nos hemos concentrado en un conjunto de procesos biológicos que podrían estar dirigidos a mejorar la salud de la placenta y reducir el riesgo de esquizofrenia», destaca Daniel R. Weinberger, CEO y director del Instituto Lieber.

«Hasta la fecha, la prevención desde los primeros años de la vida ha parecido inaccesible, si no inimaginable, pero estos nuevos conocimientos ofrecen posibilidades para cambiar el paradigma», añade.

Weinberger señala que la mayoría de los niños con una puntuación más alta del gen de esquizofrenia en la placenta no desarrollarán esquizofrenia porque otros factores genéticos y ambientales compensarán estos efectos placentarios más adelante en el desarrollo. Pero, dice, en principio, las personas que tienen otros factores de riesgo genéticos de esquizofrenia y complicaciones en la vida temprana durante el embarazo pueden no ser capaces de compensar y desarrollarán la enfermedad, particularmente si son hombres.

Los investigadores también encontraron que, en individuos adultos con esquizofrenia, las mismas puntuaciones genéticas que representan la expresión génica placentaria predicen el tamaño del cerebro medido en resonancias magnéticas, y la direccionalidad de la relación fue la misma que se encontró en los recién nacidos. Esto no se encontró en individuos que eran los controles normales en el estudio de sujetos adultos.

John H. Gilmore, profesor distinguido de Eure y vicepresidente de investigación en el Departamento de Psiquiatría e investigador principal de la UNC en el estudio, explica que leyó un artículo clásico del doctor Weinberger que presentaba la hipótesis del desarrollo neurológico de la esquizofrenia durante su residencia en psiquiatría.

«Me inspiró a crear el Estudio de desarrollo temprano del cerebro de la UNC para comprender mejor el desarrollo del cerebro en la primera infancia y su relación con el riesgo de esquizofrenia, explica. Treinta años después, colaborar con el doctor Weinberger y su equipo en este estudio ha sido un hito en la carrera que avanza nuestra comprensión de las complejas interacciones de los factores de riesgo genéticos y ambientales en las primeras fases del desarrollo del cerebro humano».

El estudio se basa en más de 30 años de evidencia científica que muestra que el riesgo de esquizofrenia, un trastorno que se diagnostica por primera vez en la vida adulta temprana, comienza mucho antes en la vida, incluso en la vida prenatal.

Muchos estudios han demostrado que las complicaciones durante el embarazo, como las infecciones y la desnutrición, pueden aumentar la probabilidad de padecer esquizofrenia. Estudios genéticos recientes han demostrado que muchos de los genes considerados factores de riesgo de esquizofrenia se expresan abundantemente en el cerebro antes del nacimiento, lo que se suma a la evidencia circunstancial de que la vida temprana es importante.

En 2018, los científicos del Instituto Lieber informaron de que algunos de estos genes también se activaron o «activaron» en la placenta y se activaron especialmente si el embarazo se complicó, por ejemplo, por afecciones como preeclampsia o restricción del crecimiento intrauterino.

Estos resultados anteriores sugirieron que la salud de la placenta puede ser un factor de riesgo de esquizofrenia y, en particular, si la descendencia es masculina, los efectos son mayores. También llevan a los investigadores a explorar más a fondo la interacción biológica entre la salud placentaria y el neurodesarrollo.

En el estudio actual, los investigadores de UNC y LIBD también buscaron relaciones similares en otros trastornos del neurodesarrollo. Los embarazos complicados aumentan el riesgo de autismo, TDAH y dificultades intelectuales, por lo que los científicos examinaron la relación entre el tamaño del cerebro al nacer y la cognición durante los próximos dos años y las puntuaciones genéticas que representan genes de riesgo para estos y otros trastornos del desarrollo y rasgos expresados en la placenta.

Ninguno de estos trastornos mostró asociaciones similares a las encontradas con la esquizofrenia, lo que sugiere que el efecto de la esquizofrenia en riesgo de expresión génica placentaria puede tener una relación única con el desarrollo temprano del cerebro.

«Esta es una prueba más de que la vida temprana es importante en la esquizofrenia y la placenta juega un papel más importante de lo que imaginamos, destaca Weinberger. La medición de las puntuaciones genéticas de la esquizofrenia en la placenta combinada con el estudio de los dos primeros años de los patrones de desarrollo cognitivo y las complicaciones de la vida temprana podría resultar un enfoque importante para identificar a los bebés con mayores riesgos».

«Comprender las trayectorias que conducen a los trastornos del neurodesarrollo es un gran desafío, pero necesaria para diseñar estrategias de prevención», concluye.

 febrero 12/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Ursini G., Punzi G., Langworthy B.W., Chen, Q. , Xia K., Cornea E.A., Goldman B.D.,  Styner M.A., Knickmeyer R.C., Gilmore J.H., Weinberger D.R.: Placental genomic risk scores and early neurodevelopmental outcomes. Proceedings of the National Academy of Sciences. Feb 2021, 118 (7) e2019789118; DOI: 10.1073/pnas.2019789118

La investigación durará ocho días y quedarán confirmadas definitivamente las pruebas realizadas hasta el momento, las cuales demuestran que es una mutación, no una variante nueva del coronavirus causante de la COVID-19.

El director de la Unidad de Desarrollo Tecnológico e Investigación Molecular del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, Ernesto Ramírez, precisó que la de Jalisco es la mutación E484K y no es lo mismo que una variante.

Esta, explicó, es un conjunto de mutaciones que hacen que el virus sea diferente al original, además, para considerarse una variante debe causar un impacto en la salud pública con mayor transmisibilidad, cambios en la respuesta inmune y otros.

De encontrarse información relevante al concluir el análisis de todo el genoma, dijo, será reportado a la Dirección General de Epidemiología.

Explicó que la secuenciación de muestras de virus es compleja, requiere tiempo y el uso de tecnologías especializadas. Hasta ahora, México ha realizado 748 secuencias genómicas del SARS-CoV-2, que lo ubican como el tercer país de América Latina con la mayor cantidad de análisis, después de Brasil y Chile.

La movilización se debe a que el 27 de enero se detectaron en Jalisco cuatro casos con algunas diferencias al virus que circula en el país y surgió la duda de si se trataba de una variante o una mutación, indicó el infectólogo y exdirector de los Hospitales Civiles de Guadalajara, Héctor Raúl Pérez.

De allí que se hable de mutación jalisco porque no se puede hablar de variante o nueva cepa hasta concluir la secuenciación del genoma completo.

Estimó que el hallazgo es una mutación conocida como E484K y da lugar en una pequeña partícula del virus, un cambio en su estructura que le puede permitir, y de hecho así se ha encontrado, una mayor transmisión de la enfermedad.

La atención se centra en esta última posibilidad pues se cree que la mutación E484K está asociada con la respuesta inmunológica, es decir, evita que la persona adquiera una protección con vacunas o por haberse infectado. Y en este caso, la infección se propagaría con más fuerza.

febrero 10/2021 (Prensa Latina) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Esta forma hereditaria de MCD, que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones heredadas en un gen llamado LMNA. Este gen está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan órganos particulares como el corazón mientras que no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.

En el estudio los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para hacer crecer células del músculo cardíaco humano que contienen en el LMNA mutaciones que causan MCD. Descubrieron que estas mutaciones alteran gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no otros dos tipos de células estudiadas, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.

«Ahora estamos empezando a comprender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos de tejido restringido como MCD, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células», explica el coautor principal del estudio, Rajan Jain, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de Perelman.

«El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones del LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podríamos intervenir con fármacos para corregir la desorganización del genoma que causan estas mutaciones», señala el coautor principal del estudio, Kiran Musunuru, profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.

Las mutaciones heredadas del LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. Este gen codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado.

Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad genética, por ejemplo, en el proceso de división celular.

El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, sin embargo, la alteración de este importante y casi ubicuo componente celular por mutaciones del LMNA provoca solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de MCD, dos formas de distrofia muscular y una forma de progeria, un síndrome que se asemeja a un envejecimiento rápido.

Para comprender mejor cómo las mutaciones del LMNA pueden causar MCD, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas),  para crear mutaciones conocidas de LMNA que causan MCD en cada célula.

Luego utilizaron métodos de células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) y, para comparar, en células de hígado y grasas. Su objetivo era descubrir qué estaba sucediendo en los cardiomiocitos que contienen mutaciones que no sucedía en los otros tipos de células.

Los investigadores encontraron que en los LMNA, cardiomiocitos mutantes, pero casi nada en los otros dos tipos de células, la lámina nuclear tenía una apariencia alterada y no se conectaba con el genoma de la forma habitual.

Esta interrupción de las interacciones entre la lámina y el genoma provocó un fallo en la regulación genética normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células tomadas de pacientes con MCD con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.

Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la «identidad» de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan MCD habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.

Los cardiomiocitos mutantes de LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con MCD ligada al LMNA: las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en el hígado mutante de LMNA ni en las células grasas.

Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células del corazón con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada.

Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que están muy interrumpidas en los cardiomiocitos mutantes LMNA, pero no tanto en las células grasas e hígado mutantes LMNA: cada tipo de célula utiliza un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones.

«Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma, resalta Jain. Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento o la prevención exitosos de las mutaciones del LMNA y los trastornos relacionados».

 febrero 03/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Shah P.P., Wenjian Lv W.,Rhoades J.H., Poleshko A.,Deepti Abbey D., Caporizzo M.A., Linares-Saldana R., HefflerJ.G.; Sayed N., Thomas D., Wang Q., Stanton L.J., Bedi K., Morley M.P., CappolaT.P.,  and Anjali T. Owens A.,  Margulies K.B., Frank D.B., Wu J.C., Rader D.J.,Yang W., Prosser B.L.,and Kiran Musunuru K., Rajan Jain R.: Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes. Cell Stem Cell. In Press, Crrected Proof, Available online 1 February 2021 https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.016Get rights and content

Los hallazgos sugieren que desde el comienzo del desarrollo de los óvulos humanos una proporción sorprendente de ovocitos está predestinada a ser cromosómicamente anormales. Pero la frecuencia de los cromosomas sin intercambio no se ve afectada por la edad materna.

«Sabemos desde hace mucho tiempo que la edad materna avanzada aumenta la probabilidad de óvulos cromosómicamente anormales, pero esta observación demuestra que muchos errores cromosómicos no tienen nada que ver con la edad materna, explica el primer autor Terry Hassold, de la Universidad Estatal de Washington. Son, en cambio, errores que son extremadamente comunes en nuestra especie por razones que no están claras».

La meiosis es un tipo de división celular que produce óvulos y espermatozoides. Implica dos rondas de división que finalmente dan como resultado cuatro células con solo una copia de cada cromosoma paterno y materno. Antes de la división, el material genético de las copias paterna y materna de cada cromosoma se intercambia mediante un proceso llamado recombinación meiótica o cruzamiento.

El fallo en la recombinación es una de las principales causas de aneuploidía, que es la presencia de un número anormal de cromosomas. Pero la magnitud del efecto no ha sido clara, porque hasta ahora no se había intentado medir directamente la incidencia de cromosomas sin intercambio en una gran serie de ovocitos humanos, los óvulos inmaduros.

Para abordar esta brecha de conocimiento, Hassold y sus colaboradores llevaron a cabo un gran análisis poblacional de cromosomas sin intercambio en el ovario fetal. En total, examinaron 7 396 ovocitos de 160 muestras de tejido. Para determinar la proporción total de ovocitos humanos que contienen uno o más cromosomas sin intercambio, contaron los pares de cromosomas que carecían de la proteína MLH1 asociada al cruzamiento.

Los investigadores encontraron un nivel sorprendentemente alto de fallo en la recombinación, con más del 7 % de los ovocitos con al menos un par de cromosomas sin intercambio. Según los autores, esto puede ser una subestimación de la frecuencia real de cromosomas sin intercambio en ovocitos humanos debido a los análisis conservadores utilizados, y el valor real puede ser de hasta entre 10 % y 15 %.

Los autosomas más pequeños (es decir, los cromosomas 21 y 22) tienen más probabilidades de presentar fallos de recombinación. También existe una correlación positiva sutil pero estadísticamente significativa entre la edad gestacional y la frecuencia de cromosomas sin intercambio. Las observaciones indican un aumento de 1,6 veces en la aneuploidía en el grupo de edad gestacional más avanzada.

«Probablemente la observación más sorprendente fue simplemente la alta proporción de huevos que contenían cromosomas sin intercambio, señala Hassold. Sabíamos por estudios preliminares anteriores y por embarazos trisómicos que el valor sería alto, pero verlo directamente en óvulos humanos todavía era un poco discordante».

En el futuro, los investigadores buscarán variantes genéticas que puedan afectar la probabilidad de tener cromosomas sin intercambio.

Al final, los nuevos resultados pueden tener una importancia clínica práctica considerable. «A partir de nuestra experiencia al asesorar a parejas que han experimentado un aborto espontáneo o el nacimiento de un niño con un cromosoma extra o faltante, está claro que con frecuencia la culpa la acompaña, señala Hassold. Nuestros resultados indican que, por el contrario, muchos de estos errores cromosómicos están simplemente integrados en la biología humana».

enero 31/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

 “La evidencia es clara: desde el punto de vista de la constitución, la mujer es el sexo fuerte”. Las palabras pertenecen al antropólogo Ashley Montagu y sirven para ilustrar el hecho de que las mujeres sobreviven mejor que los hombres a cualquier edad. Los motivos son tanto sociales como biológicos. Por ejemplo, el sistema inmunitario femenino combate mejor a virus y bacterias.

Estas diferencias se han hecho evidentes durante la pandemia de coronavirus: el riesgo de muerte por COVID-19 es 1,7 veces mayor en hombres que en mujeres.

¿Los ensayos clínicos de vacunas y tratamientos tienen esto en cuenta?

Un artículo de opinión publicado por dos investigadoras de la Universidad de Yale (Estados Unidos) en la revista Science,  analiza esta cuestión. Las autoras critican que las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias no se tengan en cuenta en los estudios científicos y defienden la necesidad de entenderlas mejor, tanto para la COVID-19 como para el resto de enfermedades infecciosas.

“Los datos desagregados por sexo no están siendo reportados ni analizados en muchos estudios”, explica a SINC la coautora del texto Akiko Iwasaki. “Muchas enfermedades son diferentes en hombres y mujeres, y los mecanismos tras estas variaciones solo se pueden entender si incluimos el sexo como una variable [en los ensayos]”.

Iwasaki teme que, por este motivo, no estemos mirando el cuadro completo en la búsqueda de tratamientos contra la COVID-19. “Si no estudiamos lo bien que funciona un fármaco en hombres y mujeres podemos perder datos clave sobre dosis y tiempos que podrían ser más adecuados para hombres o mujeres”. En casos extremos, cree que ciertos productos “podrían ser beneficiosos o seguros solo para uno” de los sexos.

Las autoras recuerdan en su artículo que los hombres “suelen mostrar respuesta inmunitaria más baja y mayor susceptibilidad y vulnerabilidad a infecciones”, mientras que las respuestas inmunitarias “más intensas en mujeres” pueden conllevar la aparición de inmunopatologías.

Este dimorfismo sexual va desde la concentración de citoquinas a la activación de linfocitos T. La pregunta es: ¿a qué se debe? Iwasaki señala a los principales sospechosos: los cromosomas sexuales y las hormonas. Mientras que el cromosoma X extra que tienen las mujeres, pese a inactivarse parcialmente,  puede aumentar la expresión de genes inmunitarios, los niveles de estrógenos parecen jugar un papel en la respuesta del organismo contra los patógenos.

“Numerosos estudios muestran que la expresión de ACE2 [la puerta que utiliza el coronavirus para entrar en nuestras células] está modulada por estrógenos”, explican las autoras. “Por el contrario, se ha visto que las terapias supresoras de andrógenos para el cáncer de próstata reducen el riesgo de infección por SARS-CoV-2”.

Más dudas que certezas

Contamos con unas pocas piezas del puzle, e Iwasaki considera que queda mucho camino por recorrer. El artículo recuerda que se sabe poco sobre la respuesta inmunitaria contra infecciones virales en personas con trastornos del desarrollo sexual y también en personas transgéneros. “Es posible que sea diferente, en general y también contra la COVID-19”.

Se sabe poco sobre la respuesta inmunitaria contra infecciones virales en personas transgénero

Iwasaki cree que no hay que olvidar que “las mujeres embarazadas y lactantes fueron excluidas de los ensayos clínicos de fase 3 para las vacunas de ARNm” (ARN mensajero). Por eso, considera que sería “muy importante” entender su “seguridad y eficacia” en esta población.

“Hay muchas preguntas sobre el coronavirus que orbitan alrededor del sexo biológico”, afirma Iwasaki. Estas van desde la susceptibilidad al patógeno a la COVID persistente. “Necesitamos entender a qué se deben las diferencias”, ya sean debidas a genes relacionados con el cromosoma X, a hormonas o metabolitos. En última instancia, “no deberíamos olvidar que las diferencias sociológicas y de comportamiento entre hombres y mujeres” también pueden desempeñar un papel en el hecho de que ellos sean más susceptibles a la COVID-19.

enero 27/2021 (SINC)

Los investigadores han encontrado un nuevo tipo de cambio genético en el ADN de las personas con miocardiopatía hipertrófica (MCH), un asesino silencioso entre familias que puede causar muerte súbita en los jóvenes debido al engrosamiento del músculo cardíaco.

Este descubrimiento pionero, que puede ser el mayor avance en nuestro conocimiento de la base genética de la enfermedad en 25 años, ayudará a los médicos a predecir mejor qué miembros de la familia deben ser controlados para detectar la afección y cuáles pueden descartarse en más pruebas o tratamientos.

Durante más de 25 años, los científicos han sabido que la MCH es causada por fallos genéticos «raros» en la maquinaria responsable de ayudar al músculo cardíaco a contraerse y bombear sangre por todo el cuerpo. Sin embargo, los investigadores y los cardiólogos nunca han podido explicar por qué la afección es tan variada entre los miembros de la familia que tienen la misma mutación rara y por qué algunas personas sin estas mutaciones también la desarrollan.

Ahora, el profesor Hugh Watkins y su equipo en el Departamento de Medicina Radcliffe, de la Universidad de Oxford, en Reino Unido, han descubierto que la herencia de un tipo diferente de fallo genético, llamados ‘variantes comunes‘, que no están involucrados en la maquinaria contráctil, forman la pieza faltante a este acertijo tan esperada.

Al comparar el ADN de 2 780 personas con MCH y 47 486 personas sin ella, el equipo descubrió que el número de estas variantes comunes, en combinación con las mutaciones raras, determina si una persona está protegida o es más susceptible a la enfermedad. Otra consecuencia importante es que es poco probable que las personas que tienen MCH debido solo a las variantes comunes transmitan la enfermedad a sus hijos.

La MCH afecta a alrededor de 1 de cada 500 personas en el Reino Unido, pero la mayoría de las personas que la padecen tienen pocos síntomas, si es que tienen alguno. Si no se detecta ni se trata, puede causar muerte cardíaca súbita, incluso en personas jóvenes menores de 35 años.

Watkins, profesor de medicina de Radcliffe y director del Centro de Excelencia en Investigación de la BHF, reclama que «es hora de que pensemos de manera diferente sobre la forma en que se detecta y se trata esta afección cardíaca oculta».

En este sentido, añade que «ahora tenemos una nueva herramienta genética que creemos que predecirá mejor qué miembros de las familias afectadas tendrán una forma grave de la enfermedad, identificando a los que necesitan una intervención temprana. También eliminará la preocupación de muchas familias, ya que nos permite identificar a aquellos que probablemente no transmitan genes defectuosos a sus hijos. Esto reducirá la necesidad de pruebas genéticas innecesarias y seguimientos regulares», adelanta.

El profesor Sir Nilesh Samani, director médico de la BHF y cardiólogo, resalta que «esta investigación es un gran paso adelante en nuestra comprensión de la genética que sustenta la miocardiopatía hipertrófica. Revolucionará la forma en que examinamos a las personas que tienen familiares con este asesino silencioso», asegura.

El impacto de esta investigación es amplio. También reveló que reducir la presión arterial en personas con MCH debido a estas fallas genéticas «comunes» podría ayudar a prevenir el desarrollo de la enfermedad.

enero 26/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Harper, A.R., Goel, A., Grace, C. et al. Common genetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00764-0