Un equipo científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) y de la Universidad de Murcia (UMU), han descubierto que los pacientes con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda, tal y como determinan los resultados publicados esta semana en la revista PNAS.

Esta alteración deriva en una enfermedad rara denominada disqueratosis congénita, que afecta a una de cada 100 000 personas. Cuando aparece esta enfermedad, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

El equipo ha utilizado un modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para ver los mecanismos por los que una mutación provoca que los pacientes de esta enfermedad tengan mayor riesgo de padecer leucemia.

El estudio ha sido realizado por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB en conjunto con el equipo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU). Los autores han utilizado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros, unas estructuras situadas al final de los cromosomas, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

Los pacientes con mutaciones en el ARN de la telomerasa (TERC) no son capaces de producir y diferenciar las células sanguíneas.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica María Luisa Cayuela, investigadora principal del estudio.

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos, tanto de pez de cebra como de células de los propios pacientes, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

 agosto 14/2021 (SINC)

Referencia:

García-Castillo, J., Alcaraz-Pérez F., Martínez-Balsalobre E., García-Moreno D., Rossmann, Marlies P., Fernández-Lajarín M., Bernabé-García M., Pérez-Oliva A. B., Rodríguez-Cortez V.C., Bueno C., Adatto I., Agarwal S., Menéndez P., Zon  L., Mulero  V. , Cayuela, María L.: Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences.  Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI: 10.1073/pnas.2015528118

Para el estudio, un equipo de investigadores investigó el misterioso caso de un niño que fue tratado en el Hospital Yale New Haven por dolor abdominal, ataques intermitentes de fiebre y diarrea durante varios días, y aftas en la boca.

Mediante la secuenciación del genoma del niño y de sus padres sanos, revelaron que el niño tenía un defecto genético que bloqueaba el ELF4, un factor de transcripción del cromosoma X que regula la expresión de un gran número de otros genes.

Después, tras ponerse en contacto con colegas del campo de las enfermedades raras, el equipo de investigación identificó a otros dos niños varones con síntomas similares que también tenían variantes del gen ELF4. Este trastorno se denomina ahora Deficiencia en ELF4, ligada al cromosoma X (DEX). Y cada vez se identifican más casos.

«Es muy emocionante empezar con pacientes que están enfermos y descubrir un nuevo gen inesperado con un papel fundamental en la regulación de la inflamación», reconoce Carrie Lucas, profesora adjunta de inmunobiología en la Facultad de Medicina de Yale y autora principal del artículo publicado en la revista Nature Immunology. El estudio fue dirigido por Paul Tyler, Molly Bucklin y Mengting Zhao, todos ellos miembros del laboratorio de Lucas.

Las enfermedades inflamatorias causadas por una única mutación genética afectan a uno de cada 5 000 niños. Según los investigadores, los síntomas experimentados por los niños del estudio eran similares a los asociados a otras enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que se cree que están causadas por una respuesta hiperactiva del sistema inmunitario que daña los tejidos del huésped.

Tras identificar la variante de ELF4, el laboratorio de Lucas estudió sus efectos en células cultivadas de pacientes, así como en ratones utilizando la edición genética CRISPR para introducir mutaciones de ELF4 derivadas de pacientes. Confirmaron que la variante alteraba la función de ELF4 y provocaba un aumento de las respuestas inflamatorias de diversos tipos de células inmunitarias.

Los efectos generalizados de la variante sugieren que ELF4 y sus genes diana probablemente desempeñan un papel en la regulación de la inflamación en múltiples enfermedades, señala Lucas.

«Esto nos da la oportunidad de identificar y estudiar los efectos no solo de ELF4 sino también de los genes que regula en todos los tipos de células inmunitarias y fenotipos de enfermedades inflamatorias –añade–. Esto nos ayudará a crear una nueva hoja de ruta molecular relevante para entender y tratar las enfermedades humanas».

agosto 02/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras:  Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020.

Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable.

Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Por primera vez se ha inyectado CRISPR directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine  y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico.

Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

La enfermedad escogida, amiloidosis por transtiretina, es un gran modelo de prueba: depende de un solo gen, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia  y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99 % de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento. Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría, explica Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas, consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

 Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales.

Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo, expreso, Jennifer Doudna.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science,  son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

julio 11/2021 (SINC)

Las enfermedades minoritarias se caracterizan por tener una baja prevalencia en la sociedad, al afectar a menos de uno de cada 2 000 habitantes y, en España, se estima que afectan aproximadamente a unos 3 millones de personas.

Existen más de 7 000 enfermedades minoritarias y se calcula que, entre el 5 por ciento y el 7 por ciento de la población, presenta alguna de ellas. El promedio de tiempo hasta el diagnóstico suele rondar los casi 5 años (en algunos casos hasta 10 años).

Este encuentro científico, una de las principales citas del país en este tipo de enfermedades y con una trayectoria ya de más de 10 años, desgrana las nuevas perspectivas en el manejo de este tipo de enfermedades desde campos como el de la genética, la medicina de precisión o la inteligencia artificial.

En palabras de Antoni Riera-Mestre, coordinador del Grupo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI, “la medicina de precisión se perfila como una herramienta clave para su abordaje, ya que permite una medicina más personalizada, dirigida no tanto a la enfermedad, sino al paciente”, señala.

El médico internista es una figura clave en el manejo de este tipo de enfermedades en unidades multidisciplinarias, pues muchas son multisistémicas y afectan a distintos órganos del cuerpo.

Actualización en enfermedades minoritarias

Durante el encuentro online, los participantes han abordado temas de actualización en enfermedades minoritarias, como la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), la púrpura trombótica trombocitopénica, la alfa-manosidosis (enfermedad ultra-rara) o las enfermedades lisosomales (mayoritariamente, las de Fabry y Gaucher).

Asimismo, también se ha hablado de nuevas perspectivas en enfermedades minoritarias (defectos inmunitarios y COVID, la genética y la inteligencia artificial en las EEMM), y se ha dedicado una mesa a la Amiloidosis TTR y otra específica para las enfermedades lisosomales.

junio 18/2021 (Redcción Médica)

El ministerio de Salud reportó que tres pacientes con COVID-19 se infectaron con mucormicosis, un padecimiento grave conocido comúnmente como «hongo negro», que se ha diseminado rápidamente entre pacientes con el virus en India. No estaba claro de inmediato en qué condiciones estaban los tres pacientes en Omán.

Aunque la enfermedad sigue siendo relativamente rara, su aumento repentino ha causado temor entre los médicos y funcionarios de salud que luchan contra aumentos de las infecciones con el virus en el mundo.

Los médicos omaníes advirtieron esta semana que el sultanato enfrenta una escasez aguda de camas en medio de la proliferación de variantes altamente transmisibles del coronavirus, una titubeante campaña de vacunaciones y restricciones sociales relajadas. El hecho de que los trabajadores de la salud se quejaran en la televisión estatal sobre los problemas resalta la magnitud de la crisis de salud en Omán, donde la prensa está severamente restringida. Las autoridades dicen que la variante delta, detectada inicialmente en India, está azotando la nación.

Los casos en Omán han aumentado a más del triple en el último mes, y las autoridades registraron más de 2 000 casos nuevos y 33 muertes el martes.

Mientras, apenas 8,5 % de los 5 millones de habitantes del país han recibido al menos una dosis de alguna vacuna y el escepticismo domina en muchas provincias.

junio 16/2021 (AP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La enfermedad, denominada mucormicosis, generalmente muy rara con unos veinte casos por año, tiene una tasa de mortalidad del 50 % y en algunos casos es necesaria la extirpación del ojo para salvar la vida del paciente.

En los últimos meses, India vio miles de casos que afectaron a pacientes recuperados y en recuperación de COVID-19.

Los médicos creen que existe un vínculo con los esteroides utilizados para tratar esa enfermedad y han detectado que los diabéticos corren un riesgo particular.

Los médicos han dicho que parece ocurrir entre 12 y 18 días después de la recuperación de COVID-19.

Los estados occidentales de Gujarat y Maharashtra han informado de más de la mitad de los casos notificados. Pero, por lo menos 15 estados indios reportaron en su población entre ocho y 900 casos, por lo que el gobierno nacional dijo a los 29 estados de la India que declaren la enfermedad como una epidemia.

Las salas recién abiertas para tratar a los pacientes que padecen la enfermedad en todo el país se están llenando rápidamente, dicen los médicos.

En el hospital estatal Maharaja Yeshwantrao de 1 100 camas en la ciudad india de Indore, el número de pacientes había aumentado de ocho hace una semana a 185 el sábado por la noche.

Más del 80 % de los pacientes necesitan cirugía de inmediato, dijo el galeno V.P. Pandey, jefe del departamento de medicina del hospital. Ese centro ha establecido 11 salas con un total de 200 camas para tratar a pacientes con hongos negros.

«Este aumento de pacientes fue definitivamente inesperado», dijo Pandey. «Solíamos ver uno o dos casos por año antes», graficó.

«La infección por hongos negros ahora se ha vuelto más desafiante que la COVID-19. Si los pacientes no son tratados a tiempo y de manera adecuada, la tasa de mortalidad puede subir al 94 %. El costo del tratamiento es caro y los medicamentos están escaseando», alertó Pandey.

El medicamento a aplicar en estos casos es anfotericina B, una inyección intravenosa antifungicida que debe administrarse todos los días durante un máximo de ocho semanas.

Datos sobre 201 pacientes con hongo negro de cuatro hospitales de Indore, muestran que la mayoría se han recuperado de COVID-19 y eran hombres. La mayoría de ellos habían sido tratados con esteroides y todos tenían enfermedades subyacentes, principalmente diabetes.

Un estudio separado realizado por cuatro médicos indios analizó más de 100 casos de pacientes con COVID-19 que habían contraído mucormicosis. Se encontró que 79 de ellos eran hombres y 83 de ellos padecían diabetes.

«Ningún paciente de mucormicosis tiene niveles normales de azúcar en sangre», dijo el doctor Akshay Nayar, cirujano oftalmológico que ha tratado a varios pacientes.

La mucormicosis es una infección muy rara. Es causada por la exposición al moho mucor que se encuentra comúnmente en el suelo, las plantas, el estiércol y las frutas y verduras en descomposición.

Afecta a los senos nasales, el cerebro y los pulmones, y puede ser potencialmente mortal en personas diabéticas o gravemente inmunodeprimidas, como pacientes con cáncer o personas con sida.

mayo 24/2021 (ANSA) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El impacto de la pandemia en el sistema sanitario ha sido enorme, y aun mayor, si cabe, en el manejo de las enfermedades raras. La telemedicina ha permitido continuar con los tratamientos, pero quedan muchos retos por abordar tanto en vacunación como en humanización y equidad.

Para profundizar en estos aspectos Diario Médico ha reunido a especialistas y pacientes en un encuentro celebrado en colaboración con Alexion, CSL Behring  y Janssen.

Los participantes en este debate fueron Carles Bravo, coordinador médico de la Unidad de Trasplante Pulmonar y Patología Vascular Pulmonar del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona; Juan Carrión, presidente de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder);  María Teresa Álvarez, jefa de la Sección de Hemostasia del Hospital Universitario La Paz, de Madrid, y Manuel Macia, jefe de Nefrología del Hospital Universitario de la Candelaria, de Santa Cruz de Tenerife.

El estudio Rare Barometer Voices, realizado por Feder y la asociación europea de pacientes Eurordis, ha constatado que el 91 % de las familias españolas con un paciente con enfermedad poco frecuente han visto interrumpida su atención. Los datos desglosados muestran que ocho de cada diez pacientes han visto canceladas sus pruebas de diagnóstico, siete de cada diez han tenido dificultades en el acceso al tratamiento y ocho de cada diez han visto pospuestas intervenciones quirúrgicas e, incluso, trasplantes.

“Solo el 5 % de las más de 6 172 enfermedades raras tiene un medicamento huérfano que mejore la calidad de vida de los pacientes, por lo que las terapias son muy necesarias, y éstas se han visto interrumpidas en nueve de cada diez respuestas del estudio”, apuntó Carrión.

En el Valle de Hebrón, se optó por trabajar con control telemático. “Tuvimos muchos casos de infección nosocomial, un aspecto que nos preocupaba muchísimo, por lo que intentamos mantener siempre alejados a los pacientes del hospital, pero vinculados por vía telefónica, o presencial si era necesario. Pero ha sido muy complejo, muy dramático. Ha sido un año de lucha titánica reconvirtiendo la actividad para cualquier tipo de patología: el hospital tiene 900 camas y hemos tenido picos de 850 casos de ingresados por COVID-19. Hemos trabajado al mil por mil”, explicó Bravo.

Unidades adaptadas

“La situación fue similar en el Hospital La Paz: tenemos 1 200 camas y, en la primera ola, tuvimos picos de más de 900 ingresados por COVID”, recordó María Teresa Álvarez. “Por este motivo, en marzo y abril del año pasado pusimos en marcha muchos programas de telemedicina y empezamos a potenciar las Apps de pacientes para tener un contacto estrecho. Hemos adaptado la unidad para tener al paciente controlado y no presente permanentemente en el centro”.

En su opinión, el impacto ha sido importante en muchos ámbitos, pero no en el diagnóstico del paciente con hemofilia grave, ya que éste sangra, por lo que requiere una asistencia sanitaria que se le ha proporcionado de manera adecuada en toda la pandemia. Un estudio realizado dentro de la Red Europea para el Manejo de la Hemofilia (Registro PedNet), ha confirmado que, en el continente, se ha realizado tanto el diagnóstico como la atención al paciente grave.

Para Macia, el mayor impacto de la pandemia fue en el modelo asistencial ambulatorio. “Además de en los hospitales, hubo que reordenar la asistencia en atención primaria. Muchas de las entidades que manejamos en enfermedades raras se diagnostican en las consultas externas, de forma ambulatoria. Los casos graves y los que debutan de forma explosiva sí se han tratado, pero los pacientes con patologías nefrológicas complejas –como las tubulopatías o enfermedades que afectan a edades pediátricas, entre otras– sí han visto muy limitada su entrada en el sistema. Y, con ello, al diagnóstico y al proceso de atención que refiere, además del acceso a los tratamientos ambulatorios”, recordó.

Carrión indicó, además, que se han suspendido ensayos clínicos. Otro aspecto por el que mostró su preocupación, “y que denunciamos desde el principio”, son las dificultades que han tenido los pacientes para acudir a la farmacia hospitalaria a recoger la medicación. Tuvimos eco en nuestra denuncia, y una de las lecciones aprendidas –y que ha venido para quedarse– es que se puede potenciar la terapia domiciliaria: la Administración y la industria farmacéutica se pusieron de acuerdo de manera ejemplar y se pudieron suministrar estos tratamientos a los pacientes de una manera mucho más accesible”.

Sin embargo, pese a que se resolvió en la primera ola, “posteriormente hemos visto que estos tratamientos dispensados en el domicilio del paciente se han interrumpido en algunos casos y en algunas comunidades autónomas. La coordinación es clave y esta pandemia lo ha puesto de manifiesto: que viaje el conocimiento y que no sea el paciente el que tenga que viajar”, añadió Carrión.

Bravo subrayó otra lección aprendida: la necesidad de acotar el acceso del paciente al hospital, salvo que sea estrictamente necesario. Desde su punto de vista, esto obligará a una reorganización de las pruebas complementarias, de la dispensación de la medicación, de los servicios de comunicación y de la coordinación.

María Teresa Álvarez coincidió, señalando que romper las barreras administrativas “es de los pocos aspectos positivos de la pandemia, porque hemos avanzado en telemedicina y en envío de la medicación a la casa de los pacientes, entre otros aspectos que deberían quedarse”. Entre otros, citó que pueden realizarse triajes telefónicos para que no todos los pacientes acudan al centro o la realización de analíticas. Además, destacó el papel de las asociaciones de pacientes “que se han volcado para que se mantuviera la asistencia”.

En este sentido, Carrión recordó los momentos de gran incertidumbre que se vivieron, sobre todo a partir del cierre de los colegios y de los centros de atención integral. “Tuvimos que hacer un esfuerzo para que las terapias se pudieran realizar en formato digital y ofrecer pautas a las familias para que pudieran seguir con esos tratamientos”. Pero, desde su punto de vista, lo más importante ha sido lograr que estos tres millones de personas que conviven con una enfermedad rara no se sintieran solas durante el confinamiento y los meses posteriores.

Telemedicina, herramienta necesaria

En el caso específico de la telemedicina, Macia apuntó que la profesión médica se ha tenido que adaptar rápidamente a esta herramienta “que ya sabíamos que era necesaria. En nuestro caso, desde el primer momento revisamos toda la agenda de pacientes para ver cuáles podían ser atendidos por vía telefónica por su situación clínica o por su momento diagnóstico”. Un aspecto clave es que se les avisaba el día antes para que la consulta fuera más ágil y dirigida. Y otro aspecto fundamental es que tiene que tenerse en cuenta que, “al ser comunicación no gestual, pueden perderse matices”.

En la actualidad, el servicio que dirige Macia dispone de videollamada. Y, con este formato, recomienda elegir bien qué pacientes pueden utilizarla. Además, debe disponerse de tiempo suficiente para la atención, teniendo en cuenta que pueden presentarse imprevistos.

Para Bravo, la telemedicina supondrá un 30-40 % de los contactos con los pacientes, por lo que consideró “que ha venido para quedarse”, sobre todo para pacientes alejados de los centros hospitalarios. “Pero es básico que el paciente esté informado en todo momento, y se le tiene que llamar las veces que haga falta”, recalcó.

Álvarez, por su parte, subrayó que el uso de la telemedicina ha ido variando en función de las olas de la pandemia. “En la primera ola, solo dos de los ocho médicos en la unidad de Hemostasia podíamos contactar con los pacientes, a causa de las bajas o por estar apoyando a otras unidades. Así que optamos por contactar con nuestros pacientes, porque aproximadamente el 60 % de ellos tiene una discapacidad y queríamos saber cuál era su situación psicosocial. Pero, como sólo éramos dos médicos, contactamos con AsheMadrid, la asociación de pacientes de hemofilia de la comunidad de Madrid, que cuentan con dos trabajadores sociales y que nos ayudaron”.

De este modo, se obtuvo mucha información que permitió publicar la manera en la que se comporta la COVID-19 en pacientes con hemofilia; si contaban con más riesgo de infección, y dónde se les manejaba. Para ayudarles y reducir su incertidumbre, se organizaron seminarios on line.

“En la segunda fase, hemos elegido qué pacientes pueden ser subsidiarios de telemedicina, en función de su perfil, patología y eventos. La telemedicina ha sido un gran avance, pero no todo se puede hacer por telemedicina, como una fisioterapia, una exploración física adecuada o una rehabilitación”, advirtió Álvarez.

El reto de la humanización

Para Carrión, este cambio cultural se está viviendo por los pacientes de manera “expectante. La telemedicina también viene para quedarse, pero tenemos que garantizar todos los medios necesarios para que esto sea posible”.

Otro obstáculo que apuntó es que no todos los pacientes tienen acceso a las nuevas tecnologías para poder hacer “una telemedicina real. Hay que priorizar la humanización de nuestro sistema de salud, y la telemedicina debe estar incluida en esa humanización, aunque es un reto. Tenemos que formar primero a los profesionales sanitarios y trasladárselo después a los pacientes; formar sistemas y estructuras que permitan compartir el conocimiento y la información, y ser capaces de trabajar en red de forma coordinada”, propuso Carrión.

Bravo señaló lo vertiginoso del cambio: “En general, los médicos españoles que hemos estado trabajando en esta pandemia hemos tenido que adecuarnos a una situación que no conocíamos y hemos pasado de una visita asistencial clásica a una visita telemática al cien por cien hace unos meses y a una semi telemática ahora. Y no estamos preparados del todo para el cambio porque no hemos recibido suficiente formación para ser hábiles y capaces de manejar un paciente en la lejanía”. Otro aspecto clave para Bravo es que los enfermos más complejos “son más difíciles de manejar de manera telemática”, por lo que este tipo de pacientes –que son mayoría en enfermedades raras– precisan de la visita presencial.

“No debe olvidarse cuál es el concepto, porque estamos llamando telemedicina a llamar por teléfono. Y, aunque la cercanía es difícil, sí es cierto que el paciente se pone muy contento cuando le llamas, así que nos quedaremos con sus aspectos buenos, porque nos elimina muchas barreras administrativas”, opinó Álvarez, que recalcó que la primera visita de un paciente con una enfermedad rara debe ser presencial.

Proximidad y disponibilidad

Macia incidió en esta idea, subrayando la importancia de la proximidad en la primera consulta “pero creo que la disponibilidad – que los pacientes sepan que se pueden conectar contigo en cualquier momento o circunstancia- es un valor añadido”.

Uno de los mayores temores en estos pacientes es que se infectaran de la COVID-19, recalcó Álvarez, ya que muchos de ellos tienen infección por VIH y por hepatitis C. “Enseguida vimos que tienen el mismo riesgo de infección que la población general y que, si se infectan, el curso de la enfermedad es similar. Disponemos de protocolos para derivar a los pacientes a centros especializados o estar en contacto con el hematólogo que lo maneja”, describió.

Impacto paradójicamente bajo

La unidad que coordina Bravo reúne a pacientes trasplantados de pulmón, con mucha inmunosupresión, lo que ha causado una gran mortandad por COVID, afectando casi al 10 % de los pacientes, con una mortalidad del 40 %. Bravo coordina una unidad de hipertensión pulmonar en la que, paradójicamente, el impacto de la pandemia ha sido muy bajo. “No sabemos si es por el tipo de regímenes terapéuticos que reciben, que utilizan vasodilatadores o tienen efectos antiinflamatorios, o porque tienen menos receptores para la entrada del virus a nivel pulmonar”, admitió.

En el ámbito de la nefrología, Macia indicó que el impacto también fue mayor en pacientes en diálisis o trasplantados, con un 10 % de contagios y una alta tasa de mortalidad en los recién trasplantados, al estar inmunodeprimidos. Además, los datos recabados por el registro de la Sociedad Española de Nefrología, con más de 2 000 pacientes de diálisis peritoneal y hemodiálisis, han mostrado que el impacto de la infección por COVID en los pacientes que reciben terapias domiciliarias “ha sido bajísimo tanto en el porcentaje de casos como en la gravedad de la enfermedad”.

Uno de los mayores retos que se afrontan es el de la vacunación de estos pacientes y de sus cuidadores. Carrión lamentó las diferencias que se están registrando entre las diferentes comunidades autónomas, mientras que Álvarez indicó que sus pacientes no las están recibiendo aún por no considerarse su hemofilia un factor de riesgo. Tampoco están considerados de riesgo los pacientes nefrológicos, pero sí se han vacunado a aquellos que viven en residencias de la tercera edad.

También, como recordó Bravo, el Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar (Rehap) está recogiendo todos los datos de los pacientes infectados y de su evolución para publicarlos próximamente.

Desafíos de futuro

Carrión consideró que los desafíos son numerosos. “La telemedicina ha venido para quedarse, así como la terapia domiciliaria. La investigación es la esperanza y la clave para estos tres millones de pacientes que conviven con una realidad tan difícil: en un tiempo récord se ha encontrado un tratamiento y se han flexibilizado los procesos de autorización de medicamentos. Esa es la realidad que queremos para las enfermedades raras: lograr un diagnóstico precoz, generar sistemas de información que permitan compartir conocimiento y trabajar en red todos los profesionales sociosanitarios implicados en mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Y lograr que España deje de ser el único país de Europa que no dispone de la especialidad de Genética clínica”, enumeró.

Para Bravo, “la pandemia nos ha dado una lección: se puede investigar y se pueden conseguir nuevos fármacos en poco tiempo, siempre que la Administración, la industria y los sanitarios nos pongamos de acuerdo”.

“Soy optimista. Tras el bloqueo inicial de hace un año, conseguimos seguir con el reclutamiento de ensayos clínicos y se han aprobado fármacos más eficaces para nuestros pacientes. Y hemos llegado a ellos por otras vías, manteniendo la labor asistencial. Ojalá sigamos así los próximos meses y podamos potenciar el área de rehabilitación y fisioterapia”, aportó Álvarez. Macia, por su parte, concluyó que la clave es que, con todo el conocimiento obtenido, “hay que entender que tenemos que coordinarnos. Y los agentes sanitarios no son solo la Administración y los que trabajamos en los centros; también están las asociaciones de pacientes, la industria y otras administraciones, como Asuntos Sociales. Y nos falta equidad en todo el territorio”

mayo 20/2021 (Diario Médico)

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una complicación común de la esclerosis sistémica que puede implicar la fibrosis del tejido pulmonar. Dado que es una de las principales causas de mortalidad en pacientes con ES (35 %), es de vital importancia hacer un correcto seguimiento de estos pacientes para detectar el posible desarrollo de la EPI.

La Dra. Anna Maria Hoffmann-Vold destaca la necesidad de realizar pruebas radiológicas como la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) desde el diagnóstico y durante todo el seguimiento.

La revisión de la extensión de la fibrosis en el pulmón mediante la TCAR, junto con las pruebas de función respiratorias, permiten diagnosticar precozmente la fibrosis pulmonar, evitando un retraso en el tratamiento de la enfermedad y un deterioro en la función pulmonar de los pacientes.

mayo 17/2021 (Diario Médico)

EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistémica; EPI-ES: EPI asociada a esclerosis sistémica; TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.

Referencia Bibliográfica:

1. Mayes MD, et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum. 2003; 48(8):2246-55.
2. Perelas A, et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020; 8(3):304-320.
3. Tyndall AJ, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1809-15.
4. Hoffmann-Vold AM, et al. The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheum. 2020; 2(2):71-83.

“Existe una permanente aspiración de los pacientes, de sus familiares y en general de las organizaciones que los agrupan, de lograr que se secuencien los genes asociados a enfermedades raras para confirmar el diagnóstico clínico, personalizar el tratamiento y eventualmente que los pacientes sean candidatos a ensayos clínicos de terapia génica”, afirma Osvaldo Podhajcer, líder del estudio, investigador superior del CONICET y jefe del laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la FIL.

Los investigadores publicaron un estudio en  Frontiers in Genetics que, por primera vez, presenta un espectro genético y clínico de cerca de cien pacientes con STGD de una cohorte argentina con hallazgos distintivos en comparación con cohortes tanto de diferentes países europeos, de Estados Unidos y de los otros dos países de la región donde se hicieron estudios más acotados, como Brasil y México.

 “Nuestros análisis identificaron 79 variantes únicas en el gen ABCA4 causantes de la enfermedad, de las cuales nueve son novedosas. Una de las dos mutaciones más frecuentes en la población argentina, denominada p. (Gly1961Glu), es la más prevalente en la población española. También identificamos otras mutaciones raras descritas en la población italiana, consistente con predominio en parte de nuestra población del sur de Europa”, señaló la doctora en Ciencias Biomédicas Marcela Mena, investigadora del CONICET en el grupo de Podhajcer y primera autora del trabajo.

“Para cualquier ensayo clínico relacionado con enfermedades de origen genético, incluida Stargardt, se requiere definir genéticamente a la enfermedad. Sin ello, los pacientes no podrían ser incluidos en ensayos clínicos. Hoy en día hay doce estudios clínicos registrados reclutando pacientes con mutaciones en el gen ABCA4”, indicó la doctora en Bioquímica Andrea Llera, investigadora de CONICET en el Instituto Leloir y corresponsable del estudio junto a Podhajcer.

“Los ensayos clínicos de enfermedades raras de origen genético son difíciles de llevar a cabo debido a su baja prevalencia; es necesario un esfuerzo mancomunado de reclutamiento a nivel global. De ahí la importancia de generar registros de pacientes que tengan asociado su diagnóstico molecular”, agregó Podhajcer.

Según explica Angélica Moresco, pediatra, genetista y jefa de Clínica del Servicio de Genética del Hospital Garrahan, la información obtenida a través de tecnologías de secuenciación genómica masiva permite no solo confirmar un diagnóstico, sino detener la incertidumbre de los pacientes y sus familias, que a veces llevan años buscando respuestas a lo que les sucede. “Esto evita una serie sin fin de estudios complementarios y permite focalizar los esfuerzos en las necesidades específicas del paciente y tomar decisiones informadas respecto a la planificación familiar”, señaló la también autora del estudio.

Podhajcer destacó el trabajo permanente de las organizaciones de pacientes que no solo promovieron este proyecto, sino que pusieron todo el esfuerzo para que se realice. Y mencionó en particular a Marcela Ciccioli, presidenta de la Asociación de Pacientes y Padres de Niños con Enfermedad de Stargardt de Argentina (Stargardt APNES); a Luciana Escati Peñaloza, directora ejecutiva de la Federación Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes (FADEPOF); y Florencia Braga Menéndez, ex Stargard APNES y exvicepresidenta de FADEPOF, quien actualmente se desempeña en la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA).

“La realización de este tipo de proyectos en Argentina es de suma relevancia. Permite conocer a nuestra población, abriendo oportunidades de futuros abordajes terapéuticos adaptados al mestizaje propio de nuestro país. Este proyecto demuestra que contamos con la capacidad científico-tecnológica para colaborar en el conocimiento transfronterizo necesario en el 80 por ciento de las enfermedades poco frecuentes para las cuales aún la ciencia no tiene muchas respuestas”, destacó Escati Peñaloza.

“El diagnóstico certero es un derecho amparado por la ley 26. 689 de protección de las personas con enfermedades poco frecuentes. La incertidumbre respecto del diagnóstico impide personalizar los tratamientos correctos a las personas adecuadas en las dosis que corresponde. Por ejemplo, las personas con enfermedad de Stargardt por el gen ABCA4 no deben recibir suplementos de vitamina A porque empeora su condición visual, pese a que se indica con frecuencia en otras enfermedades de la retina. Por otro lado, la enfermedad de Stargardt no es la única distrofia macular y el acceso a terapias está determinado por cuál es la falla genética que la causa. El convenio ministerial que dio lugar a la colaboración entre el Instituto Leloir, el Hospital Garrahan, FADEPOF y la asociación de pacientes es un modelo de acción donde el Estado asegura el acceso al diagnóstico transformándolo en un bien social independientemente de las posibilidades económicas de cada familia”, concluyó Ciccioli.

Del estudio también participaron Diana Aguilar Cortes y Juan Martín Sendoya, becarios del CONICET en la FIL, así como las doctoras Sofía Vidal, Gabriela Obregón y Adriana Fandiño, del Hospital Garrahan. Y contó con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, Stargardt APNES y FADEPOF.

mayo 05/2021 (Dicyt)

Referencia:

Mena M.D., Moresco A.A., Vidal S.H., Aguilar-Cortes D., Obregon M.G., Fandiño A.C., Juan M. Sendoya J., Andrea S. Llera A.S., Podhajcer O.L.:  Clinical and Genetic Spectrum of Stargardt Disease in Argentinean Patients. Front. Genet., 26 March 2021 | https://doi.org/10.3389/fgene.2021.646058

“El paciente puede tener una predisposición genética o una tendencia a sufrir la enfermedad, que puede desencadenarse por infecciones respiratorias, intestinales o de otro tipo, determinados fármacos o el propio embarazo, que ponen en marcha mecanismos que estimulan el proceso”, explica Manuel Macia, jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria de Tenerife.

Causas

La enfermedad viene dada por mecanismos que lesionan el endotelio de las paredes de los vasos, desencadenando un proceso de microangiopatía trombótica, produciéndose anemia y plaquetopenia, así como insuficiencia renal. Todo ello produce debilidad y fenómenos de trombosis. “La debilidad y el cansancio están causadas por la anemia, que es muy severa, mientras que los fenómenos de trombosis pueden afectar a diferentes órganos como el riñón, el cerebro, el intestino o al páncreas, al destruir pequeños vasos por la alteración del endotelio”, detalla Macia.

El diagnóstico, como recuerda Marián Goicoechea, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), se realiza por exclusión, ya que existe un síndrome urémico hemolítico típico que es más frecuente y está relacionado con la infección por la bacteria Escherichia coli, que causa diarrea y produce la toxina shiga. “Por lo tanto, cuando se descarta que esta bacteria está en el paciente, se llega por exclusión al diagnóstico del síndrome urémico hemolítico atípico”, precisa.

Los órganos afectados más frecuentes son el riñón y el cerebro, por lo que las manifestaciones más frecuentes son convulsiones, episodios de coma y alteraciones en el movimiento. En el riñón, alteraciones de los análisis de la función renal e, incluso, pérdida de la misma, lo que causa un aumento de la tensión arterial, por lo que debe comprobarse en niños y adultos jóvenes. Por estos motivos, el manejo de los pacientes incluye, además de los nefrólogos, hematólogos e internistas, para el diagnóstico precoz en Urgencias.

La enfermedad aparece por un mecanismo que lesiona el endotelio vascular, generando,entre otros factores, microangiopatía trombótica

En la actualidad, se ha comprobado que existen muchas circunstancias que pueden desencadenar este proceso. Además de los fármacos y las infecciones, debe tenerse en cuenta la presencia de tumores y otras circunstancias como el trasplante de riñón o de médula ósea, tanto por el uso de fármacos que pueden producir ese proceso o por alteraciones en el funcionamiento de la nueva médula del paciente.

“Siempre que un paciente toma un nuevo fármaco y sufre una microangiopatía trombótica y un síndrome urémico hemolítico, debe pensarse que el fármaco puede estar relacionado con el hecho de que la base genética dispare el proceso”, advierte Macia. De hecho, en muchos países hay un registro -aunque no en España- en el que se incluyen los fármacos que causan este proceso: desde antibióticos a quimioterápicos, inmunosupresores y los derivados de la quinina, que son los más frecuentes. Se utilizan para el tratamiento del paludismo y pueden causar un proceso más grave. “El paciente sufre esos brotes. Y, si son muy agresivos, pueden causar el daño de sus riñones de forma definitiva o, incluso, la muerte. Por tanto, todos los profesionales debemos estar preparados para detectar esos episodios. Cada vez hay más conocimiento y tenemos que saber qué datos de alarma pueden ayudar a detectar bien esa entidad”, añade.

Signos clave

Entre estos datos de alarma están la clínica ya citada, la edad del paciente y la comprobación en la analítica de si hay una anemia hemolítica. Esta anemia se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos, con un aumento de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) y de la bilirrubina directa. Además, los glóbulos rojos, al destruirse, adoptan la forma característica de esquistocitos, que puede ver el hematólogo en una muestra de sangre. Otros signos clave son una importante disminución del número de plaquetas, la presencia de hematuria en la orina, el desarrollo de hipertensión arterial severa y, en la analítica renal, aumento de las cifras de creatinina. También infecciones víricas activas, como la gripe A, sida o hepatitis pueden producir un cuadro de este tipo (o dispararlo), así como la COVID-19, que favorece los fenómenos de microangiopatía trombótica.

“Como se ha comentado, el paciente con un cuadro grave, o que debuta de forma importante y no se controla,  puede tener trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones y alteraciones del comportamiento. Todo esto obliga a sospechar del cuadro, aumentar el espectro diagnóstico y poner el tratamiento de manera precoz”, resume Macia.

Alteración inmunitaria

Un 40 % de los pacientes tiene una alteración genética de la vía alternativa del complemento, un mecanismo de defensa innato que activa procesos para destruir tanto los patógenos como las células dañadas por organismos patógenos. “Cuando hay una alteración de las proteínas que regulan el complemento, este se mantiene activado de manera constante, dañando tanto a las células afectadas por los patógenos como a las células sanas. Afecta, fundamentalmente, a los pequeños vasos que forman parte de los glomérulos del riñón. Por eso, se produce un fracaso del riñón, lo que conlleva que el paciente pueda llegar a necesitar, en unos pocos días, terapia renal sustitutiva”, resume Goicoechea, que también es nefróloga en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid.

Fármacos e infecciones son algunos de los posibles desencadenantes, así como la presencia de tumores y otras circunstancias como el trasplante

“Los pacientes, subraya Macia, tienen tanto un exceso como una falta de regulación de la función del complemento y, si no se detecta y sufre una infección o si se le trata con un fármaco que activa el complemento, la falta de control del proceso conlleva una agresión endotelial con destrucción de plaquetas y, con ello, todo el cuadro clínico del síndrome urémico hemolítico”.

El término atípico se usa cuando se sospecha una base genética o cuando se ha detectado. A día de hoy, hay alteraciones que ya se han detectado y que afectan a vías como el factor H, al factor I y a la proteína MCP. Pero hay otro espectro amplio de alteraciones leves y que por sí solas no son causantes de la enfermedad pero sí pueden hacerlo si coinciden con otras alteraciones de la vía del complemento.

Reto: detección precoz

En opinión de Macia, el primer reto es tener la capacidad de detección precoz de los brotes, que pueden pasar desapercibidos o confundirse con una anemia de otra causa o como parte de una infección. Otro reto es realizar un diagnóstico preciso y determinar el desencadenante del proceso y realizar el estudio genético, administrando así el tratamiento adecuado que permita evitar el progreso a enfermedad renal o incluso la muerte del paciente.

El inicio del tratamiento debe ser precoz, diferenciando si la microangiopatía trombótica es causada por un fármaco o una infección, actuando sobre la causa, si todavía está presente, y, posteriormente, actuando sobre todo el proceso que acaba dañando el endotelio. “Para ello, tenemos experiencia con eculizumab, que bloquea uno de los procesos que se producen como consecuencia de la alteración de la vía del complemento”, detalla Macia.

Además, existen nuevos fármacos que actúan a otros niveles del complemento y que han demostrado efectos beneficiosos en otras entidades. Todos estos avances han demostrado la participación del complemento en otras enfermedades.

El paciente con un cuadro grave puede tener trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones y alteraciones del comportamiento

“Hasta hace unos años, no existía tratamiento. Los pacientes entraban en diálisis y, además, el síndrome podía recidivar, incluso con el trasplante renal. Ahora disponemos de este anticuerpo monoclonal que permite frenar la activación incontrolada del complemento y, por tanto, previene el desarrollo de este fracaso renal agudo y la entrada en diálisis”, afirma Goicoechea.

Vacuna pre-tratamiento

Para pautar el medicamento, debe demostrarse mediante estudio específico que existe una alteración genética y, en función de la mutación, podría administrarse de por vida. El paciente acude al hospital de día cada quince días, donde se le administra por vía intravenosa.

Como principal efecto secundario, el tratamiento puede asociarse con una mayor susceptibilidad a las infecciones por gérmenes encapsulados, como el meningococo y el neumococo, por lo que antes de comenzar con él, el paciente deberá ser vacunado frente a la Neisseria meningitidis o recibir profilaxis antibiótica. Macia subraya, por tanto, que resultan fundamentales tanto el diagnóstico precoz como el tratamiento precoz. “De hecho, he visto muchos casos en el hospital que requerían de diálisis y, gracias a este tratamiento, han podido salir de diálisis y han recuperado totalmente la función de los riñones”, recuerda.

El inicio del tratamiento debe ser precoz, sobre el desencadenante, y posteriormente, actuar sobre el proceso que daña al endotelio

Desde su punto de vista, el paso siguiente “es tratar de manera adecuada al paciente y detectar los brotes antes de que aparezcan. Y, en caso de que tenga daño renal y reciba diálisis, deben estudiarse los aspectos de riesgo de tener una alteración genética para que, en caso de recibir un trasplante, no reaparezca la enfermedad. Este aspecto resulta muy importante porque, a día de hoy, hay muchos pacientes en diálisis de los que no sabemos por qué se les dañó el riñón y se piensa que algunos podrían sufrir un síndrome urémico hemolítico que, en su momento, no se detectó. Y, una vez dañado el riñón, es difícil saberlo. Por eso, se propone hacer estudios genéticos en esa población”.

abril 26/2021 (Diario Médico)

La hiperoxaluria primaria es una enfermedad hereditaria muy minoritaria causada por una producción excesiva de oxalato, producto de desecho de nuestro propio cuerpo.

Esta producción excesiva causa el depósito de cristales de oxalato de calcio en los riñones y las vías urinarias y deriva en la formación de cálculos renales recurrentes, nefrocalcinosis o acumulación de calcio en los riñones y, en última instancia, en enfermedad renal crónica.

Si se presenta enfermedad renal crónica, se produce una imposibilidad de eliminar este exceso de oxalato por vía urinaria provocando además su depósito y cristalización en otras partes del organismo como huesos, ojos, piel y corazón, por lo que la hiperoxaluria primaria tipo 1 se considera potencialmente mortal.

El doctor Vicen Torregrosa, nefrólogo del Hospital Clínic de Barcelona, destaca que el gran problema de esta enfermedad reside en que “las opciones de tratamiento actuales son muy escasas, ya que hasta ahora no existen fármacos comercializados en España para esta enfermedad”. “La terapia empleada más comúnmente para paliar los síntomas son la vitamina B6, a la que responden una pequeña parte de los pacientes, la hemodiálisis intensiva o el trasplante combinado de hígado y riñón, un procedimiento con alta morbilidad que también se ve limitado por la disponibilidad de los órganos”, añade.

La hiperoxaluria primaria tipo 1 se transmite de padres a hijos como consecuencia de una mutación en el gen AGTX, responsable de metabolizar el glioxilato. Es una enfermedad autosómica recesiva por lo que cada uno de los hijos de padres portadores de la misma mutación génica tiene un 25 % de probabilidad de heredar la mutación de ambos progenitores y padecer la enfermedad.

La prevalencia de esta afección es tan baja que está considerada una enfermedad ultra-rara. “Se estima que afecta de 1 a 3 casos por millón de habitantes y la incidencia se sitúa en torno a tres o cuatro nuevos casos por año en España”, comenta el doctor Torregrosa. Como ocurre en otras enfermedades minoritarias como la amiloidosis hereditaria por transtiretina, la mayoría de afectados se concentran en áreas geográficas muy concretas. En el caso de la hiperoxaluria primaria tipo 1, la mayor población de pacientes de España reside en Canarias.

Los síntomas de la enfermedad dependen de la severidad en la que se presente, pero los más frecuentes suelen ser litiasis renales, cólicos con cálculos, calcificaciones de riñón e insuficiencia renal crónica.

Uno de los problemas más frecuentes en las enfermedades raras y ultra-raras es el retraso en el diagnóstico. Sin embargo, en el caso concreto de la hiperoxaluria primaria tipo 1, esta demora es menos común. A juicio de este especialista, “la razón está en que en otras enfermedades minoritarias los síntomas son más inespecíficos y menos evidentes. En hiperoxaluria, es frecuente que cuando un pediatra observa en un niño litiasis de repetición suela pensar en esta posibilidad. El problema viene cuando la enfermedad se manifiesta de forma más leve y pasa inadvertida hasta la edad adulta”.

Siendo el retraso diagnóstico un problema no tan frecuente para esta enfermedad, sí lo es la falta de tratamientos. “Hasta la fecha, las pautas terapéuticas que deben seguir los afectados son la reducción de la ingesta de algunos alimentos como frutas y verduras ricas en oxalatos, alcalinizar la orina o la ingesta de vitamina B6”, asegura este especialista. Con todo, es frecuente que los pacientes acaben generando una insuficiencia renal crónica para la que, de momento, no existe más alternativa que el doble trasplante renal y hepático.

El pronóstico de los pacientes con hiperoxaluria primaria no es bueno. Los oxalatos que no se eliminan por vía urinaria tienden a depositarse en los huesos, generando alteraciones del crecimiento, en los ojos, con problemas de visión y en las arterias y vasos del corazón, lo que da lugar a enfermedades cardiovasculares.

Una representante de la asociación de pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1, trasplantada de hígado y riñón, relata: “Empecé desde pequeña, desde los 3 años, con infecciones de orina de repetición y, a los 13 años, con dolores muy fuertes, pero los especialistas no encontraban nada hasta que un urólogo detectó un cálculo renal que dio la voz de alarma”.

Comenzaron así sucesivas litotricias en ambos riñones, diferentes intervenciones y hasta un ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Finalmente, recibió la indicación para someterse a un doble trasplante de hígado y riñón. Tenía entonces 35 años y ya había entrado en insuficiencia renal. “Tengo que dar las gracias por estar viva, pero la enfermedad te deja muy tocada. Tengo un 68 % de discapacidad y necesito tratamiento psiquiátrico para la ansiedad. Estoy también en tratamiento con inmunosupresión y corticoides de por vida. La gran pena que tengo es que no me hayan diagnosticado antes”, apunta.

El testimonio de una madre representante de pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1 y cuyo hijo padece la enfermedad relata que a los tres meses de nacer “El médico decidió hacer una ecografía y vieron los riñones llenos de piedras”. Unas pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico.

“La carga sanitaria, económica y social de la enfermedad es alta. No hay año en el que no tenga que ser ingresada dos o tres veces por crisis e incluso cuando no tiene crisis tiene dolor. “El dolor es peor que el de un parto. Cuando tiene un cólico y la piedra baja es como si un cuchillo cortara la carne y, cuando no baja, el dolor es tan fuerte que su cuerpo se desconecta y parece que se desmaya”, comenta otra madre representante de pacientes y cuya hija sufre la enfermedad. “Puede hacer una vida relativamente normal si no tiene crisis, pero se ha pasado semanas sin ir a la  escuela. El simple hecho de ir a casa de una amiga es problemático porque tienen que estar pendiente de todo”, añade.

“El trasplante es siempre el último recurso. Nosotros confiamos en la investigación. Estamos ahora mismo en uno de los mejores momentos para que se investigue y se llegue a una solución”, concluye su madre.

Acerca de Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) lidera la traslación del ARN de interferencia (ARNi) a una nueva clase de medicamentos innovadores con el potencial de transformar las vidas de las personas con enfermedades raras genéticas, cardiometabólicas y hepatoinfecciosas. Basados en la ciencia galardonada con el Premio Nobel, los productos terapéuticos de ARNi representan una potente estrategia clínicamente validada para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades graves y debilitantes.

Fundada en 2002, Alnylam trabaja con una clara visión de convertir la posibilidad científica en realidad, con una sólida plataforma de desarrollo y una profunda cartera de fármacos en investigación.

La compañía continúa trabajando para construir una empresa biofarmacéutica con múltiples productos en fase de comercialización basados en la tecnología del ARNi para abordar las necesidades de pacientes con opciones de tratamiento limitadas o inadecuadas. Alnylam emplea más de 1 500 personas en Estados Unidos y Europa y tiene su sede central en Cambridge, MA. Para más información visite www.alnylam.com

abril 25/2021 (Diario Médico)

 «La modificación del humano mediante la edición genética es una gran herramienta que se puede usar para curar enfermedades raras y prolongar la vida, así como también para diseñar bebés, por ejemplo, elegir que tengan ojos azules. Ya en China hay bebés de diseño. Dentro de 20 años esto será tendencia», dijo Kuznetsov a Sputnik.

Si bien, agregó, «no está claro el lado ético y médico de este asunto, la caja de Pandora está abierta«.

Esta tecnología, auguró, no estará al alcance de todos. «Tal vez, será muy costosa y accesible solo para ciertos sectores o sociedades, aunque también podría llevar a algunas consecuencias genéticas», indicó.

El futurólogo predice que China podría ser uno de los países más avanzados en este campo, ya que realiza experimentos más osados.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció el primer nacimiento en el mundo de dos gemelas con el ADN modificado para evitar que contraigan en el futuro el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

marzo 06/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los investigadores han encontrado un nuevo tipo de cambio genético en el ADN de las personas con miocardiopatía hipertrófica (MCH), un asesino silencioso entre familias que puede causar muerte súbita en los jóvenes debido al engrosamiento del músculo cardíaco.

Este descubrimiento pionero, que puede ser el mayor avance en nuestro conocimiento de la base genética de la enfermedad en 25 años, ayudará a los médicos a predecir mejor qué miembros de la familia deben ser controlados para detectar la afección y cuáles pueden descartarse en más pruebas o tratamientos.

Durante más de 25 años, los científicos han sabido que la MCH es causada por fallos genéticos «raros» en la maquinaria responsable de ayudar al músculo cardíaco a contraerse y bombear sangre por todo el cuerpo. Sin embargo, los investigadores y los cardiólogos nunca han podido explicar por qué la afección es tan variada entre los miembros de la familia que tienen la misma mutación rara y por qué algunas personas sin estas mutaciones también la desarrollan.

Ahora, el profesor Hugh Watkins y su equipo en el Departamento de Medicina Radcliffe, de la Universidad de Oxford, en Reino Unido, han descubierto que la herencia de un tipo diferente de fallo genético, llamados ‘variantes comunes‘, que no están involucrados en la maquinaria contráctil, forman la pieza faltante a este acertijo tan esperada.

Al comparar el ADN de 2 780 personas con MCH y 47 486 personas sin ella, el equipo descubrió que el número de estas variantes comunes, en combinación con las mutaciones raras, determina si una persona está protegida o es más susceptible a la enfermedad. Otra consecuencia importante es que es poco probable que las personas que tienen MCH debido solo a las variantes comunes transmitan la enfermedad a sus hijos.

La MCH afecta a alrededor de 1 de cada 500 personas en el Reino Unido, pero la mayoría de las personas que la padecen tienen pocos síntomas, si es que tienen alguno. Si no se detecta ni se trata, puede causar muerte cardíaca súbita, incluso en personas jóvenes menores de 35 años.

Watkins, profesor de medicina de Radcliffe y director del Centro de Excelencia en Investigación de la BHF, reclama que «es hora de que pensemos de manera diferente sobre la forma en que se detecta y se trata esta afección cardíaca oculta».

En este sentido, añade que «ahora tenemos una nueva herramienta genética que creemos que predecirá mejor qué miembros de las familias afectadas tendrán una forma grave de la enfermedad, identificando a los que necesitan una intervención temprana. También eliminará la preocupación de muchas familias, ya que nos permite identificar a aquellos que probablemente no transmitan genes defectuosos a sus hijos. Esto reducirá la necesidad de pruebas genéticas innecesarias y seguimientos regulares», adelanta.

El profesor Sir Nilesh Samani, director médico de la BHF y cardiólogo, resalta que «esta investigación es un gran paso adelante en nuestra comprensión de la genética que sustenta la miocardiopatía hipertrófica. Revolucionará la forma en que examinamos a las personas que tienen familiares con este asesino silencioso», asegura.

El impacto de esta investigación es amplio. También reveló que reducir la presión arterial en personas con MCH debido a estas fallas genéticas «comunes» podría ayudar a prevenir el desarrollo de la enfermedad.

enero 26/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Harper, A.R., Goel, A., Grace, C. et al. Common genetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00764-0

 La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central, caracterizada por la degeneración progresiva de neuronas motoras que lleva a la parálisis muscular. Catalogada como enfermedad rara, no existe cura a pesar de los esfuerzos dedicados a entender la base molecular de la enfermedad y la investigación dedicada a identificar terapias que permitan al menos ralentizar su evolución.

En el centro CABIMER, el grupo de la Universidad de Sevilla dirigido por el Profesor Andrés Aguilera, en colaboración con el grupo de la Dra. Cristina Cereda de la Fundación Mondino en la Universidad de Pavia, han identificado la asociación de esta enfermedad con la acumulación en el genoma de híbridos ADN-ARN. Los investigadores han observado que mutaciones derivadas de pacientes en TDP-43 (proteína de respuesta transactiva conjugada a ADN de 43kDa o TAR DNA binding protein 43kd) , una proteína del metabolismo de ARN cuya deficiencia se asocia a ELA, produce la acumulación de estos híbridos tanto en células neuronales como no neuronales, provocando en consecuencia un aumento de daño genómico e inestabilidad genética.

Este descubrimiento abunda en una nueva percepción de la base molecular de esta enfermedad relacionada con el papel de la proteína TDP-43 en el citoplasma celular. Las mutaciones analizadas provocan una carencia de TDP-43 en el núcleo celular dando así lugar a la acumulación de estas estructuras aberrantes en el ADN. El trabajo abre nuevas vías de exploración para entender la base molecular de la enfermedad, así como nuevas aproximaciones para intentar frenar la evolución de la misma.

 enero 18/2021 (Dicyt)

El estudio, concebido por Amr Sawalha, profesor de pediatría y medicina en Pitt y jefe de la División de Reumatología Pediátrica del Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh, recogió muestras de 1 226 personas con arteritis de Takayasu en cinco poblaciones diferentes en todo el mundo, lo que lo convierte en la colección más grande de estas muestras en el planeta.

En la arteritis de Takayasu, la inflamación daña la aorta y otros vasos grandes, lo que puede provocar la rotura de los principales vasos sanguíneos o una disminución del suministro de sangre a las extremidades, el cerebro y otros órganos vitales y pone a los pacientes en riesgo de sufrir un ataque cardíaco, un derrame cerebral o una pérdida importante de sangre y daño de órganos.

«Muchos de los que tratamos a pacientes con arteritis de Takayasu nos sentimos frustrados porque no sabemos realmente cómo funciona la enfermedad, señala Sawalha. No tenemos buenas herramientas para predecir un brote de enfermedad y algunos pacientes tienen una enfermedad muy activa sin síntomas claros o un aumento en los marcadores inflamatorios».

Al realizar un estudio de asociación de todo el genoma en personas sanas y pacientes con arteritis de Takayasu, los investigadores identificaron variaciones en varias regiones del genoma que sugieren el papel de ciertas células inmunes en esta enfermedad. También identificaron moléculas y vías novedosas que pueden ser objeto de terapia.

El equipo pasó a comparar la genética de la arteritis de Takayasu con la predisposición genética a cientos de otros rasgos, evaluando la genética compartida entre la arteritis de Takayasu y otras enfermedades inmunomediadas.

«Descubrimos que, genéticamente hablando, la arteritis de Takayasu estaba más cerca de la enfermedad de Crohn, explica Sawalha. Esto sugiere que podemos intentar desarrollar tratamientos basados en lo que sabemos que funciona para la enfermedad inflamatoria intestinal, que es una afección mucho más común».

Hasta este informe, el conocimiento sobre la predisposición genética a la arteritis de Takayasu era extremadamente limitado, debido a la dificultad para recolectar una cantidad suficiente de muestras para representar la arquitectura genética de poblaciones ancestralmente diversas.

Este estudio fue posible solo gracias a colaboraciones internacionales, resalta Sawalha. Su grupo recopiló muestras y datos de pacientes en Turquía, Canadá, China, Italia, el Reino Unido y en todo Estados Unidos, e incluyó pacientes de poblaciones subrepresentadas en estudios genéticos.

En el futuro, los científicos esperan usar sus datos para encontrar determinantes genéticos de cómo se manifiesta la enfermedad: qué individuos tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad grave, qué arterias podrían verse afectadas y qué pacientes tienen más probabilidades de portar la enfermedad en silencio sin presentar la enfermedad.

«Este estudio abre muchas posibilidades, asegura Sawalha. El conocimiento ampliado del componente genético de la arteritis de Takayasu nos ayudará a desarrollar terapias más efectivas en el futuro».

diciembre 15/2020 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

 Francisco Montiel Sosa, académico de la Facultad de Estudios Superiores (FES) Cuautitlán de la UNAM y uno de los científicos más destacados en el área, dijo que su prevalencia, recién reportada, es de uno por cada cinco mil nacimientos.

Estos padecimientos se manifiestan particularmente en neonatos, aunque también en adultos de todas las edades. Son resultado de mutaciones en el ADNmt (ácido desoxirribonucleico mitocondrial) y se transmiten por línea materna, lo que significa que podrían verse implicadas varias generaciones en una familia, explicó.

 En un comunicado, destacó que para brindar un tratamiento oportuno se requiere un diagnóstico correcto.

 Este proceso implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos, tarea que realiza el grupo de investigación encabezado por el universitario, titular del Laboratorio DNA Mitocondrial con Aplicaciones Multidisciplinarias, en colaboración con sus colegas del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, de la Universidad de Zaragoza, España.

 Por tratarse de afecciones de origen genético, a la fecha no existe cura para ellas.

 El diagnóstico que este grupo de investigación lleva a cabo consiste en el estudio genético molecular de una muestra del paciente -sangre o biopsia muscular-, de la que se aísla el ADN para buscar mutaciones en el ADNmt, vinculadas con alguna de las 10 patologías reconocidas y descritas como enfermedades mitocondriales.

En México son poco conocidos estos padecimientos ocasionados por defectos en el genoma mitocondrial, herencia exclusiva de la madre. En ocasiones, a los neurólogos pediatras les cuesta trabajo establecer un diagnóstico preciso y si hay sospecha de su existencia recurren al grupo de investigación de la FES Cuautitlán.

Algunos de estos padecimientos pueden ser letales para los pequeños, que fallecen a los pocos meses de vida, aunque hay patologías que no son muy severas y el paciente puede vivir un poco más.

Uno de los más frecuentes en mexicanos es la encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y cuadros de accidentes cerebrovasculares (MELAS), en el que el niño a determinada edad empieza a manifestar trastornos motores y neurológicos.

De 2004 a la fecha el grupo de investigación ha realizado unos 100 estudios para diversas enfermedades, de los cuales 15 han sido confirmados para MELAS, cinco para otros trastornos mitocondriales y el resto resultaron negativos.

 La información que el laboratorio universitario proporciona a los médicos permite brindar un tratamiento que ayude al paciente a alcanzar, en la medida de lo posible, una mejor calidad de vida.

noviembre 22/2020 (Notimex).- Tomado del Boletín temático de Medicina, Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/23/estudian-genetica-molecular-para-detectar-enfermedades-mitocondriales/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/21/terapias-avanzadas-medicinas-vivas-al-rescate-de-ninos-que-no-responden-a-las-convencionales/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2020/11/21/terapias-avanzadas-medicinas-vivas-al-rescate-de-ninos-que-no-responden-a-las-convencionales/#comments Sat, 21 Nov 2020 04:05:53 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=89448 Más de 300 pacientes se han beneficiado durante los últimos 10 años de las modernas estrategias de terapias genética, celular y de ingeniería de tejidos.

La Sala Blanca del Hospital Niño Jesús de Madrid, área donde se fabrican los medicamentos de terapias avanzadas (terapia génica, celular e ingeniería de tejidos), cumple su décimo aniversario. Y lo hace como un referente mundial en Pediatría, ya que sus profesionales fabrican medicamentos a partir de las propias células del paciente y aborda enfermedades que actualmente no responden a los tratamientos convencionales.

Creada en 2010 se ha convertido en la primera de sus características y con balance investigador muy positivo porque “hemos validado la fabricación de 7 medicamentos de terapia avanzada diferentes, y todos han sido usados para el tratamiento de niños y adultos. Unos 300 pacientes se han beneficiado del trabajo de la Sala Blanca durante estos años”, explica Manuel Ramírez Orellana, responsable de la Unidad de Terapias Avanzadas del citado centro pediátrico.

Medicamentos ‘a la carta’

En esta unidad se fabrican medicamentos, a base de células que se cultivan y se pueden manipular mediante terapia génica y que se pueden combinar para formar tejidos humanos. Todos estos medicamentos se utilizan para el tratamiento de enfermedades que actualmente no tienen curación. Por ejemplo: cáncer infantil avanzado, reacciones adversas después de un trasplante, necrosis óseas, enfermedades neurológicas autoinmunes, entre otras.

En la mayoría de las ocasiones estos medicamentos se fabrican a partir de las propias células del paciente o de donantes altruistas, que se manipulan en un ambiente controlado y estéril para generar el fármaco que se deba administrar. En estos diez años se han producido en total más de 800 dosis de medicamentos de terapias avanzadas para un centenar de pacientes.

Ramírez Orellana enumera los hitos más destacables durante este tiempo: terapia celular para la enfermedad injertos contra huésped, primer ensayo en humanos con Celyvir –un fármaco desarrollado a partir de células mesenquimales que portan en su interior un virus oncolítico-, terapia celular en osteonecrosis, terapia con linfocitos infiltrantes de tumor en niños con cáncer, terapia celular para epilepsia refractaria de base inmune, así como para broncodisplasia pulmonar en prematuros y para adrenoleucodistrofia y este mismo año, el primer uso en humanos de piel corregida por terapia génica para epidermólisis bullosa (EB).

En este último terreno, actualmente se están produciendo también sustancias para un ensayo clínico de ingeniería tisular y terapia génica que se desarrolla en París, destinado al tratamiento de la epidermólisis bullosa (EB), más conocida como “piel de mariposa”.

Futuro prometedor

Los próximos 10 años se presentan también halagüeños. Inicialmente, y como señala Ramírez Orellana, “estamos a la espera de recibir la autorización de uso del primer medicamento, el Celyvir. Durante 2021 iniciaremos varios ensayos clínicos nuevos y continuaremos con el de terapia génica e ingeniería tisular para EB. También iniciaremos colaboraciones para facilitar la transferencia de tecnología de cara al desarrollo y aplicación más extendidos. El objetivo es continuar incorporando las nuevas tecnologías de manipulación génica y celular, y fabricar medicamentos que resulten eficaces y seguros para nuestros niños del hospital”.

En la Sala Blanca del Hospital Niño Jesús trabajan actualmente siete profesionales, especialistas en cultivo y manipulación celular y en control de calidad y está integrada en la Unidad de Terapias Avanzadas Pediátricas del Hospital. La contribución de diversas asociaciones de padres y el apoyo técnico de la Agencia Española del Medicamento, son esenciales para mantener los proyectos de esta Sala.

El objetivo principal de estas terapias es convertirse en alternativa a los tratamientos que ya no pueden ofrecer una solución a los pacientes. Estos medicamentos se utilizan, por tanto, en las fases iniciales de los ensayos clínicos académicos no comerciales. Gracias a ellos hay pacientes que, por ejemplo, han evitado la implantación de prótesis, han frenado completamente el avance de una enfermedad neurodegenerativa como la adrenoleucodistrofia, han controlado en su totalidad el daño generalizado en múltiples órganos (enfermedad injerta contra huésped) tras un trasplante o han eliminado cualquier resto de cáncer metastásico en neuroblastoma.

Inter actuación con el organismo

“Los medicamentos de terapias avanzadas están en la vanguardia de la medicina. Son medicinas vivas, lo cual tiene implicaciones muy diversas que las diferencian del resto de medicamentos clásicos, por ejemplo, en su fabricación, en su almacenamiento, en su transporte y distribución. Pero sobre todo tienen un comportamiento muy diferente una vez administrados. Son capaces de interactuar con el organismo del paciente para conseguir su objetivo”.

noviembee 20/2020 (Diario Médico)

La investigación también proporciona evidencia preliminar con respecto a la especie de roedor que porta el virus y puede transmitirlo a las personas u otros animales que pueden infectar a los humanos.

Investigadores de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos han presentado nuevas pistas sobre los muchos misterios que rodean al virus Chapare, que causó al menos cinco infecciones cerca de la capital de Bolivia, La Paz, en 2019, tres de ellas fatales.

Antes de eso, el único registro de la enfermedad era un pequeño grupo y un solo caso confirmado en 2004 en la provincia de Chapare en Bolivia. El reciente brote sorprendió a las autoridades sanitarias, ya que inicialmente solo sabían que se trataba de una fiebre hemorrágica que producía síntomas similares a enfermedades como el ébola. Provocó una rápida movilización de expertos en enfermedades infecciosas del Ministerio de Salud de Bolivia, los CDC y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para explorar los orígenes de la enfermedad.

«Nuestro trabajo confirmó que un joven médico residente, un médico de ambulancia y un gastroenterólogo contrajeron el virus después de encontrarse con pacientes infectados, y dos de estos trabajadores sanitarios murieron más tarde, relata Caitlin Cossaboom, epidemióloga de División de Patógenos y Patología de Consecuencias Altas de los CDC. . Ahora creemos que muchos fluidos corporales pueden potencialmente portar el virus».

Cossaboom explica que la confirmación de la transmisión de persona a persona muestra que los proveedores de atención médica y cualquier otra persona que se ocupe de casos sospechosos deben tener sumo cuidado para evitar el contacto con elementos que puedan estar contaminados con sangre, orina, saliva o semen.

El chapare pertenece a un grupo de virus llamados arenavirus. Entre ellos se encuentran patógenos peligrosos como el virus Lassa, que causa miles de muertes al año en África Occidental, y el virus Machupo, que ha provocado brotes mortales en Bolivia.

Al igual que esos patógenos, el virus Chapare puede causar fiebres hemorrágicas, una condición que también se observa en los pacientes con ébola y que puede producir problemas graves en varios órganos, lo que hace que los pacientes luchen por sobrevivir.

Cossaboom señala que los pacientes del brote de Chapare en 2019 sufrieron fiebre, dolor abdominal, vómitos, encías sangrantes, erupción cutánea y dolor detrás de los ojos. No existe un tratamiento específico, por lo que los pacientes se tratan principalmente con líquidos por vía intravenosa y otros cuidados de apoyo.

Todavía hay mucho que se desconoce sobre el virus Chapare, principalmente dónde se originó, cómo infecta a los humanos y la probabilidad de brotes más grandes en Bolivia y en otras partes de América del Sur.

Cossaboom presenta ahora nueva evidencia de  (ácido ribonucleico) RNA viral de Chapare detectado en roedores recogidos en un área alrededor de la casa y las tierras de cultivo cercanas del primer paciente identificado en el brote de 2019: un trabajador agrícola que también murió. Advierte de que la evidencia no llega a probar que los roedores fueron la fuente de su infección (el RNA viral no es una prueba de que los roedores fueran infecciosos), aunque ofrece una pista importante.

«La secuencia del genoma del RNA que aislamos en muestras de roedores coincide bastante bien con lo que hemos visto en casos humanos», apostilla.

Las especies de roedores que dieron positivo en ARN viral se encuentran en Bolivia y varios países vecinos. Los roedores son una fuente o reservorio clave de virus similares, incluido el virus Lassa.

Los científicos creen que el virus del Chapare podría haber estado circulando en Bolivia durante varios años, pero es posible que los pacientes infectados hayan sido diagnosticados erróneamente de dengue, una enfermedad que es común en la región y puede producir síntomas similares.

La colega de Cossaboom en el CDC, Maria Morales-Betoulle, describe un trabajo intensivo realizado funcionarios de salud bolivianos en La Paz, científicos del Centro Boliviano de Enfermedades Tropicales (CENETROP) en Santa Cruz de la Sierra, colegas de la OPS y expertos en enfermedades infecciosas en la sede de los CDC en Atlanta para controlar el brote de 2019.

Añade que cuando quedó claro que la enfermedad no era causada por el dengue, las muestras de pacientes recogidas por las autoridades bolivianas se enviaron rápidamente a un laboratorio de los CDC de nivel 4 de bioseguridad (BSL-4) de alta seguridad. Una vez allí, fueron sometidos a análisis con tecnología avanzada de secuenciación del genoma de próxima generación. Los expertos de los CDC pudieron identificar el virus como Chapare porque coincidía con los datos de secuencia derivados del paciente involucrado en la infección original de 2004.

«Aislamos el virus y esperábamos encontrar una enfermedad más común, pero los datos de la secuencia apuntaban al virus del Chapare, señala Morales-Betoulle. Nos sorprendió mucho porque el brote de 2019 en La Paz ocurrió mucho después de que se identificara el primer caso en 2004″.

Añade que la disponibilidad de nuevas herramientas de secuenciación permitió a los expertos de los CDC desarrollar rápidamente una prueba de RT-PCR (la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa  o en inglés Reverse transcription polymerase chain reaction), para detectar Chapare, el mismo tipo de prueba que se usa a menudo para diagnosticar COVID-19, que se considera el estándar de oro para el diagnóstico. Luego, la investigación se trasladó a CENETROP (Centro de Enfermedades Tropicales), en Santa Cruz de la Sierra, Bolivia, donde hay un laboratorio BSL-3 y un equipo capaz de obtener y analizar muestras de pacientes.

Varios colaboradores del equipo ya estaban en Sudamérica investigando otras fiebres hemorrágicas virales cuando ocurrió el brote de 2019. «Eso nos permitió movilizarnos y movernos muy rápido», celebra.

Morales-Betoulle y Cossaboom destacan que el trabajo futuro se centrará en el uso de las pruebas de diagnóstico para realizar la vigilancia para identificar infecciones humanas adicionales y el trabajo de campo para determinar si los roedores están involucrados en la propagación de la enfermedad.

Desde el brote, el Centro de Enfermedades Tropicales (CENETROP),  identificó tres casos sospechosos adicionales, incluido uno que involucraba a un niño. Se cree que todos sobrevivieron.

«Si bien todavía hay mucho que se desconoce sobre el virus Chapare, es encomiable la rapidez con la que este equipo pudo desarrollar una prueba de diagnóstico, confirmar la transmisión de persona a persona y descubrir evidencia preliminar del virus en roedores, admite el presidente de la ASTMH, Joel Breman.  Es una lección valiosa que los equipos científicos internacionales, equipados con las últimas herramientas y que comparten libremente sus conocimientos, son nuestra mejor defensa de primera línea contra las amenazas disruptivas de las enfermedades infecciosas mortales».

noviembre 18/2020 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un equipo del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), centro asociado a la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha descubierto que el suplemento de magnesio mejora la esperanza de vida en un modelo de ratón que desarrolla progeria, enfermedad rara que acelera el envejecimiento y acorta extremadamente la esperanza de vida de los niños que la padecen.

“Esta propiedad antioxidante del magnesio podría mejorar la calidad y esperanza de vida en niños que sufren progeria”, afirma Ricardo Villa-Bellosta

Según los resultados, publicados en la revista EMBO Molecular Medicine, el magnesio incrementa tanto la síntesis del nucleótido ATP (también conocido como la “moneda energética”) como la capacidad antioxidante de las células. Esto permite a las células luchar más efectivamente contra el daño producido por la oxidación y los oxidantes, mejorando con ello el envejecimiento acelerado.

El modelo de ratón, generado por el grupo de Carlos López-Otín en la Universidad de Oviedo, y que desarrolla las principales manifestaciones clínicas y moleculares encontradas en los niños con progeria, mostró además una reducción en la calcificación vascular.

“Esta propiedad antioxidante del magnesio podría mejorar la calidad y esperanza de vida en niños que sufren esta devastadora enfermedad”, afirma Ricardo Villa-Bellosta, autor del trabajo. “Es de resaltar la importancia de una correcta ingesta de magnesio para el desarrollo de un envejecimiento saludable”, agrega.

Oxígeno y envejecimiento

El oxígeno es imprescindible para nuestra vida, ya que es la pieza clave que nos permite obtener energía de los alimentos que ingerimos. Sin embargo, el oxígeno también es el responsable de que nos oxidemos, es decir, de que envejezcamos.

De la misma forma que por los cables eléctricos viajan electrones que nos proporcionan la energía que impulsa a los aparatos eléctricos, las moléculas presentes en la comida tienen electrones que son transferidos al oxígeno produciéndose agua durante el proceso.

Cuando el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes se pierde, se produce un estrés oxidativo, daño molecular y una reducción de la esperanza de vida

Durante este intercambio, los electrones pasan por macromoléculas que simulan los cables eléctricos, permitiendo a las células obtener energía que será utilizada para producir moléculas de importancia vital, como el ATP.

Como el proceso no es perfecto, ciertos electrones se pierden y son atrapados por moléculas que adquieren la capacidad de producir daños (oxidantes) en los ácidos nucleicos, los lípidos y las proteínas de la célula.

Para evitar los daños producidos por estos y otros oxidantes, desde muy temprano (evolutivamente hablando) las células han desarrollado antioxidantes que nos protegen de su efecto perjudicial.

Cuando el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes es correcto, desarrollamos un envejecimiento saludable. Pero cuando este equilibrio se pierde, ya sea que aumenten los oxidantes o que se pierden los antioxidantes (o ambos a la vez), se produce un estrés oxidativo, y con ello un aumento en el daño molecular, un aumento en el deterioro de nuestras células del cuerpo y una reducción de la esperanza de vida.

“Varios estudios previos encontraron que las células obtenidas tanto de niños como de ratones que padecen progeria se caracterizan, entre otros, por un excesivo estrés oxidativo debido a una falta en la capacidad antioxidante, así como por un descenso en la síntesis de ATP debido a una reducida capacidad de obtener energía”, explica Villa-Bellosta.

“Estos defectos moleculares se asocian con un excesivo acumulo de calcio en las arterias, lo que llamamos calcificación vascular, lo cual es causante de enfermedad cardiovascular”, concluye.

septiembre 28/2020 (SINC)

Referencia Bibliográfica:

Villa-Bellosta, R. 2020. «Dietary magnesium supplementation improves lifespan in a mouse model of progeria». EMBO Mol Med, e12423 https://doi.org/10.15252/emmm.202012423

«Dado que las variantes epigenéticas que identificamos no serían detectadas por la secuenciación del genoma, pero pueden conducir a la desregulación y el silenciamiento de genes que se sabe están vinculados con enfermedades hereditarias, nuestro trabajo muestra que algunos tipos de mutaciones que causan enfermedades no serán detectados por las pruebas genéticas estándar que solo examinan la secuencia del ADN», señala Andrew Sharp, doctor en Filosofía y profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas de la Escuela de Medicina Icahn en el Hospital Monte Sinaí.

El equipo de investigación estudió los perfiles de metilación del ADN de más de 23 000 personas, lo que constituye la primera encuesta poblacional a gran escala de defectos epigenéticos raros en el genoma humano.

El equipo identificó miles de epivariaciones, lo que demuestra por primera vez que estos son eventos relativamente frecuentes en los seres humanos. También demostraron que se asocian con frecuencia con una expresión génica anormal, y se prevé que muchos de estos afecten a genes que se sabe que subyacen a las enfermedades mendelianas. Los hallazgos indican que las epivariaciones probablemente contribuyan a una fracción significativa de muchos tipos diferentes de enfermedades genéticas.

El estudio también proporciona muchas ideas novedosas sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones, y muestra que, si bien algunas son causadas por una rara variación de la secuencia que perturba los elementos de regulación, alrededor de un tercio se producen somáticamente. Un análisis más detallado de los datos también identificó muchas expansiones repetidas de CGG novedosas que subyacen a algunas epivariaciones.

Durante la última década, han aparecido en la literatura informes aislados de defectos epigenéticos que causan enfermedades genéticas, incluidos cánceres hereditarios de mama y colon. Sin embargo, se pensó que estos eran eventos muy raros.

Los investigadores buscaron identificar la prevalencia de este tipo de mutación en el genoma humano, determinar su impacto potencial en todos los tipos de enfermedades mendelianas y obtener información sobre las causas subyacentes y la biología de las epivariaciones

septiembre 16/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un equipo multidisciplinario de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid,  ha logrado un embarazo y el nacimiento de un bebé sano e histocompatible con su hermano mayor, afectado por anemia falciforme, que podrá por tanto ayudar a su tratamiento para su correspondiente curación.

“El hito conseguido, que va a permitir que su hermano enfermo pueda recibir su médula ósea donada por él, se logra muy pocas veces; de ahí su importancia y el avance que supone para la prevención y tratamiento de estas enfermedades”, afirma Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética del hospital madrileño.

Las posibilidades de éxito de obtener embriones sanos e histocompatibles en este tipo de situaciones no son altas, «alcanzándose en menos de un 20 por ciento de los casos”, añade Corazón Hernández, jefa de la Unidad de Reproducción Asistida.

Única terapia eficaz 

Una vez logrado, la pequeña de la familia, nacida a principios de mayo, podrá convertirse a partir de los 2 años de edad en donante de médula ósea para su hermano mayor, que ahora tiene 4 años y que, diagnosticado nada más nacer de esta enfermedad grave y hereditaria que deforma y reduce los glóbulos rojos dificultando la circulación sanguínea y causando desde anemia crónica hasta obstrucciones vasculares y microinfartos en distintos órganos, solo tenía esta opción como alternativa terapéutica eficaz.

“Este éxito ha sido fruto del esfuerzo y coordinación de un equipo multidisciplinario formado por genetistas, hematólogos, embriólogos, ginecólogos, obstetras y neonatólogos, entre otros especialistas, pero sobre todo de las condiciones idóneas de la pareja para abordar el tratamiento, principalmente la juventud de la madre, que tiene 28 años”, explica Hernández, haciendo hincapié en que, si bien “el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) supone la máxima expresión de la medicina preventiva, cuanto antes se demanden este tipo de tratamientos, más fácil es conseguir el objetivo, como ha sido el caso”.

El Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz figura entre los pocos del Sistema Nacional de Salud que ofrecen DGP, técnica dirigida a evitar la implantación de embriones, y el consiguiente nacimiento de individuos, con enfermedades genéticas graves, sin tratamiento eficaz y que comprometen la calidad de vida de quienes las sufren, y cuya existencia ya se conoce en la familia. “Fundamentalmente, el DGP está enfocado a las enfermedades raras, que actualmente tienen muy pocas opciones terapéuticas, una de las cuales es precisamente su prevención a través de esta técnica”, señala Ayuso.

Adicionalmente, hay un tipo específico de DGP que es el diagnóstico e identificación de embriones histocompatibles, posibles donantes de médula ósea, con el doble propósito de que “una pareja engendre un niño sano y, al mismo tiempo histocompatible, para que pueda solucionar el problema, a través de la donación de médula ósea de un hermano concebido con tal propósito, de otro hermano que ya ha nacido con una enfermedad rara y que existe en la misma familia”, apunta  Isabel Lorda, jefe asociado del Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz.

Embriones libres de enfermedad 

Ana Bustamante, especialista en Genética, explica que este tipo de selección embrionaria requiere un estudio genético previo, y que la enfermedad motivo de estudio esté perfectamente identificada, como era el caso de la anemia falciforme, cuya mutación causante es conocida e identificable, y una búsqueda de marcadores del genoma para estudiar y seleccionar dos regiones dentro del mismo: la relacionada con la enfermedad y la relacionada con la histocompatibilidad para poder ser donante de su hermano.

Una vez detectados los marcadores a utilizar y confirmar que el estudio era factible, la pareja pasó a la Unidad de Reproducción Asistida donde, como apunta Luz Rodríguez, especialista de esta, una estimulación ovárica controlada permitió obtener numerosos ovocitos, que se inseminaron y convirtieron en un número importante de embriones. “Tras tres días de cultivo, fueron biopsiados para realizar el citado estudio genético, y aquellos identificados como libres de enfermedad e histocompatibles fueron seleccionados como aptos para una posible transferencia uterina”, añade. Uno de estos embriones transferido dio lugar a un embarazo.

Así, recuerda Ester Arango, especialista del Servicio de Obstetricia y Ginecología de la Fundación Jiménez Díaz, la madre vivió un embarazo de bajo riesgo y un parto a término y natural durante el que  la recogida de la muestra de sangre del cordón para realizar la donación dirigida estuvo perfectamente coordinada por parte de todo el equipo médico. 

Una vez nacido el bebé, el Servicio de Genética del hospital comprobó la ausencia de enfermedad, y el Centro de Transfusiones de la Comunidad de Madrid, avaló su histocompatibilidad con su hermano mayor, confirmando así que el proceso había sido correcto, apunta Maria José Trujillo-Tiebas, jefe asociado del servicio.

julio 31/2020 (Diario Médico)

En un estudio de una serie de casos de 27 niños con SMI por COVID-19 en un hospital de Londres, publicado en la revista JAMA, cuatro presentaron síntomas de reciente aparición que incluían dolor de cabeza, signos del tronco cerebral y del cerebelo, encefalopatía, debilidad muscular y reducción de los reflejos.

Después de que los pacientes fueron ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI), las resonancias magnéticas mostraron cambios en el splendium del cuerpo calloso (SCC) en los cuatro pacientes. “Las lesiones reversibles del SSC son poco frecuentes, pero se han notificado anteriormente en pacientes con encefalopatías y se cree que representan un edema focal de intramielina secundario a la inflamación”, señalan los investigadores.

Además, se encontró un “leve exceso de actividad lenta” en los tres niños que se sometieron a la electroencefalografía, y se encontraron cambios miopáticos y neuropáticos leves en los tres que se sometieron a medidas de conducción nerviosa y a la electromiografía.

También se ha informado de una lesión transitoria en el SSC, «ya sea en forma aislada o con una implicación cerebral más extensa», en niños con la enfermedad de Kawasaki, Al final del estudio, los cuatro mostraron una mejora neurológica, y dos se recuperaron completamente. “Se necesita más investigación para evaluar la asociación de los síntomas neurológicos con los cambios inmunológicos entre los niños con COVID-19”, explican los investigadores, dirigidos por Omar Abdel-Mannan, del Departamento de Neurología del Hospital Infantil de Great Ormond Street (Londres).

Nuevo síndrome inflamatorio en niños con COVID-19

En abril, investigadores de varios países europeos con un alto número de casos de COVID-19 reconocieron un nuevo síndrome inflamatorio en niños que era similar a la enfermedad de Kawasaki, un síndrome raro que se sabe que afecta a los niños pequeños. A principios de junio, un estudio del Imperial College de Londres (Reino Unido) en niños con estos síntomas inflamatorios severos muestra que lo que sufren no es la enfermedad de Kawasaki, sino una nueva enfermedad.

Esta nueva enfermedad, que los investigadores han denominado Síndrome Multisistémico Inflamatorio Pediátrico Temporalmente Asociado con el SARS-CoV-2 (PIMS-TS), fue estudiada en 58 niños ingresados en ocho hospitales de Inglaterra. Se cree que es extremadamente rara, pero existe la preocupación de que se produzca un daño coronario duradero. Se han notificado menos de 200 casos en Inglaterra con una gama de síntomas y gravedad y la mayoría de los niños ya se han recuperado.

Si bien el equipo no puede afirmar con certeza que el PIMS-TS es causado por COVID-19, 45 de los 58 niños tenían evidencia de infección actual o pasada por COVID-19, y los investigadores dicen que es poco probable que la aparición de una nueva condición inflamatoria durante una pandemia sea una coincidencia.

julio 07/2020 (Redacción Médica)

Además, el medicamento JQ1 también restaura la función celular de las neuronas en modelos humanos de la enfermedad. El síndrome de Rett causa déficits severos en el lenguaje, el aprendizaje y otras funciones cerebrales y eventualmente conduce a la muerte, a menudo durante la adolescencia.

El equipo de Yale, liderado por el autor principal In-Hyun Park, profesor asociado de Genética e investigador en el Centro de Estudio Infantil de Yale y el Centro de Células Madre, quería saber cómo una mutación en el gen MECP-2 causa una grave alteración de las funciones neuronales en el córtex de los pacientes con síndrome de Rett.

Crearon un organoide cerebral humano que contiene esta mutación a partir de células madre embrionarias y encontraron anormalidades severas en múltiples células cerebrales. Un tipo de célula cerebral llamada interneuronas, que regulan las neuronas excitadoras del cerebro, se vio particularmente afectada por la mutación.

A continuación, el laboratorio analizó una serie de compuestos y descubrió que un medicamento, el JQ1, corrige las anomalías encontradas en las interneuronas del modelo del síndrome de Rett. El medicamento ha sido investigado en varios ensayos experimentales como un posible tratamiento contra el cáncer. Luego probaron el medicamento en modelos de ratones con Síndrome de Rett y descubrieron que los ratones tratados vivían aproximadamente el doble que aquellos que no recibían el medicamento.

Park señala que la investigación allana el camino para investigaciones adicionales sobre posibles nuevas terapias para el Síndrome de Rett, para las cuales actualmente no existen tratamientos efectivos.

junio 13/2020 (Europa Press) -) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Este proyecto está parcialmente financiado por el Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) del Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.

El objetivo de este proyecto, denominado TRIDs4DEB (inductores de la traducción en mutaciones sin sentido para la epidermólisis bullosa distrófica) es utilizar células derivadas de pacientes en una plataforma de cribaje fenotípico para identificar puntos de partida químicos que puedan conducir al descubrimiento de fármacos para el tratamiento de la epidermólisis bullosa distrófica recesiva y otras enfermedades genéticas causadas por mutaciones sin sentido.

La epidermólisis bullosa distrófica es una enfermedad congénita rara causada por mutaciones en el gen COL7A1. Según la intensidad de la afección, los pacientes pueden presentar fragilidad de la piel, ampollas, úlceras e inflamación cutánea y de las mucosas, así como otras consecuencias como infecciones, malnutrición y un mayor riesgo de cáncer de piel. Las mutaciones sin sentido representan hoy en día el 11 % de las mutaciones que contribuyen a las enfermedades genéticas humanas.

“Resulta fundamental poder aportar nuevos compuestos más potentes y menos tóxicos que los actuales. Tenemos las herramientas y capacidades para identificar, dentro de la gran variedad a testar, algunos que vayan en esa línea», explica el investigador responsable del proyecto en la Universidad, el Dr. Fernando Larcher, del Tissue Engineering and Regenerative Medicine (TERMeG) del Dpto. de Bioingeniería e Ing. Aeroespacial de la UC3M.

“Creemos que aportar enfoques innovadores es fundamental para encontrar nuevas oportunidades de tratamiento para aquellos pacientes que padecen enfermedades graves con necesidades médicas no cubiertas. Estamos convencidos de que este proyecto de investigación colaborativa supone un valor añadido importante para nuestra labor de investigación continua destinada a identificar tratamientos para esta enfermedad genética grave y otras”, declara Thomas Huber, Research Director de Almirall.

Olga Genilloud, directora científica de Fundación MEDINA ha resaltado que “el abordaje multidisciplinario del proyecto supone una oportunidad única para contribuir con nuestras librerías de productos naturales a identificar posibles puntos de partida para el desarrollo de nuevas soluciones terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad”.

Almirall lidera el proyecto, al que aporta su biblioteca de compuestos, su capacidad de desarrollo de ensayos biológicos y su experiencia en la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos. La Fundación MEDINA proporciona acceso a su biblioteca exclusiva de extractos microbianos y a su plataforma de cribado de alta capacidad, así como su experiencia en el descubrimiento de fármacos. El CDTI financia este proyecto de colaboración a través de la iniciativa de financiación de proyectos de I+D+i individuales, cumpliendo así su misión de promover la investigación innovadora en España.

El grupo de la UC3M aporta a la colaboración su probada experiencia en enfermedades genéticas y en la generación de modelos in vitro de epidermólisis bullosa derivados de células de pacientes.

junio 02/2020 (Dicyt)

Un estudio internacional, publicado en la revista Genetics in Medicine, ha descrito una enfermedad rara caracterizada por una serie de rasgos faciales reconocibles, defectos cardíacos y discapacidad intelectual. Los autores proponen denominar esta enfermedad síndrome TRAF7, según el nombre del gen que la provoca.

El trabajo está liderado por un equipo de la Universidad de Barcelona (UB), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), en colaboración con expertos del Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (INSERM, Francia).

Los expertos han identificado 45 pacientes, no diagnosticados previamente, con los que han logrado aumentar el conocimiento sobre este nuevo síndrome, definido hasta ahora mediante un único artículo previo basado en el análisis de siete personas.

El cuadro clínico se caracteriza por discapacidad intelectual, retraso motor, rasgos faciales específicos, pérdida auditiva, un defecto cardíaco congénito y alteraciones esqueléticas.

Con estos nuevos pacientes, los autores han descrito el cuadro clínico asociado, caracterizado por discapacidad intelectual, retraso motor, rasgos faciales específicos, pérdida auditiva, un defecto cardíaco congénito –la persistencia del conducto arterioso– y alteraciones esqueléticas en dedos, cuello o pecho.

El equipo científico ha utilizado una aplicación informática basada en fotografías de múltiples pacientes para obtener una especie de retrato robot del síndrome, lo que podría ser de gran interés para los pediatras a los que se les presenten casos de esta enfermedad.

Cómo se origina la enfermedad

Además de definir el espectro fenotípico del síndrome TRAF7, se ha analizado en varios pacientes y controles el transcriptoma,  expresión global de todos los genes de una célula,  de los fibroblastos, el tipo más común de célula del tejido conectivo. El objetivo es explicar las vías que están alteradas en caso de que el gen esté mutado y cómo se origina la enfermedad.

Entre otras características para identificar a los pacientes afectados, también destacan la blefarofimosis (párpados anormalmente estrechos en sentido horizontal), el cuello corto con la espalda inclinada, el pectus carinatum (malformación en el pecho por la que la pared torácica sobresale hacia fuera) y una relativa macrocefalia.

mayo 21/2020 (SINC)

Referencia:

Castilla-Vallmanya, L.; K. Selmer, K.; T. Gordon, C. et al. «Phenotypic spectrum and transcriptomic profile associated with germline variants in TRAF7». Genetics in Medicine, 7 de mayo de 2020. Doi: 10.1038/s41436-020-0792-7

La multinacional danesa informa que la aprobación se basa en los resultados de un ensayo en fase III que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de niños con talla baja causada por este síndrome, al acercarles a parámetros normales de altura con un perfil aceptable de seguridad.

El síndrome de Noonan se caracteriza por baja estatura, anomalías cardiacas congénitas, rasgos faciales peculiares, cuello ancho o con pliegues, alteraciones de coagulación, desarrollo tardío y otras afecciones. Hasta el 70 % de los niños con síndrome de Noonan tienen una estatura significativamente más baja, y es junto con la anomalía cardiaca congénita, una de las características más comunes de la enfermedad.

Se estima que su incidencia es de uno de cada 1 000 a 2 500 nacimientos. “El número de pacientes diagnosticados, sin embargo, parece ser mucho menor, probablemente porque es un síndrome no bien reconocido en el que además determinados rasgos faciales se atenúan con la edad. Muchas veces se trata aisladamente cada síntoma sin diagnosticar el síndrome”, explica Amparo Rodríguez Sánchez, responsable de Endocrinología Pediátrica del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

Sin causa conocida

La experta explica que la talla baja es un hecho frecuente en estos pacientes. “Aunque sus causas no están perfectamente establecidas, parece ser que su talla puede mejorar con la utilización de Norditropin. Los resultados obtenidos en otros países son alentadores: con este tratamiento la mayoría de los niños con síndrome de Noonan y talla baja mejoran su velocidad de crecimiento y su talla adulta sin presentar efectos secundarios significativos”.

“La aprobación del uso de hormona del crecimiento en el trastorno de crecimiento que ocurre con frecuencia en estos niños, supone una oportunidad de mejorar su talla adulta que hasta ahora no era posible”, coincide Juan Pedro López Siguero, responsable de la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Materno-Infantil de Málaga.

Control

López Siguero considera que “su uso debe ser monitorizado por profesionales expertos, si bien su utilización en otros países desde hace años hace que se pueda considerar hasta el momento un fármaco seguro en esta indicación”.

“Hasta ahora, no teníamos opciones farmacológicas disponibles para tratar la talla baja en Noonan, por eso en Novo Nordisk estamos orgullosos de poder ofrecer una nueva alternativa”, afirma Francisco Pajuelo, director médico de Novo Nordisk. “Como parte del compromiso de la Unidad de Biopharma de Novo Nordisk para ayudar a las personas con trastornos del crecimiento, continuaremos explorando nuevas opciones terapéuticas, además de nuevas indicaciones potenciales dentro de nuestra cartera actual de productos”.

mayo 05/2020 (Diario Médico)

No en vano, según datos de la Asociación Española de Fibrodisplasia Osificante Progresiva (Aefop), los primeros casos documentados de la enfermedad datan de los siglos XVII y XVIII. Concretamente, fue en 1692 cuando un médico francés anotó en sus escritos personales su encuentro con un paciente con FOP. Cinco décadas más tarde, en 1740, el médico londinense John Freke describía con intensidad ante la Sociedad Real de Médicos su encuentro con un adolescente cuyo diagnóstico incluía inflamaciones alrededor de su torso.

Esta enfermedad genética da lugar a la osificación progresiva de los músculos, tendones y ligamentos del organismo, y cursa con brotes localizados

La FOP es una patología ultra rara, ya que apenas se da un caso por cada dos millones de personas, y, por consiguiente, muy desconocida, lo que dificulta y retrasa sobremanera el diagnóstico. “Muchos médicos no estaban familiarizados con los síntomas de la FOP y con frecuencia pasaban años, o incluso décadas, hasta que se llegaba al diagnóstico correcto”, afirma Bachiller-Corral.

El especialista explica que esta enfermedad tiene un hallazgo muy típico en el recién nacido, el hallux valgus, es decir, una malformación congénita del dedo grande del pie a modo de juanete. “Este rasgo característico, junto con la globalización y facilidad de acceso a la información médica, han permitido que el tiempo hasta el diagnóstico se haya reducido de forma considerable en los últimos años”.

Comparte esa opinión Marcos Paulino, reumatólogo del Hospital General de Ciudad Real y portavoz de la Sociedad Española de Reumatología (SER), quien recuerda que aún hoy los pacientes tardan cuatro años de media en ser diagnosticados, y que ese diagnóstico sólo lo obtienen tras visitar a una media de seis especialistas. “Al no diagnosticarse precozmente, el 67 % de los enfermos de FOP es sometido a cirugías ortopédicas innecesarias que empeoran el curso de la enfermedad, ya que facilitan la osificación progresiva y los brotes inflamatorios, con los que se inicia la sustitución del tejido muscular por hueso”, asegura.

 Estos brotes provocan masas o bultos de consistencia pétrea, de manera que las partes blandas del cuerpo sufren un proceso de osificación heterotópica

Y es que, como señala Bachiller-Corral, todas las agresiones musculares pueden desencadenar osificaciones, por lo que en pacientes con FOP “las cirugías del aparato musculoesquelético se deben limitar al máximo, y es fundamental evitar vacunaciones intramusculares, infiltraciones y biopsias profundas”. Concretamente, las vacunas intramusculares se deben vigilar con más atención en el caso de la población pediátrica, con la que es importante “extremar el cuidado para evitar los pequeños traumatismos infantiles (golpes, caídas,…)”, que pueden derivar en osificaciones.

Mazazo a la esperanza de vida

Paula Magadán es tesorera de la Aefop. A sus 30 años, y debido a la enfermedad, prácticamente no se puede mover; para desplazarse utiliza una silla de ruedas eléctrica y necesita de una persona con ella todo el tiempo, ya que requiere ayuda para casi todo. “Incluso para ciertas cosas que todavía puedo hacer yo, como por ejemplo lavarme los dientes, me tienen que acercar el cepillo, el vaso para aclararme, la toalla para secarme…”, cuenta.

Paula recibió el diagnóstico cuando apenas tenía 2 años: “En mi caso fue bastante rápido. El médico genetista que me llevaba enseguida se dio cuenta de que podía ser FOP. Tuve suerte en ese sentido, porque cuando no saben lo que tienes, lógicamente te hacen pruebas y algunas, como las biopsias, son perjudiciales”.

Los pacientes tardan un plazo de unos cuatro años en ser diagnosticados y lo obtienen  tras visitar a una media de seis especialistas

Dado que aún era muy pequeña en el momento del diagnóstico, Paula no fue consciente en su primera infancia de lo que suponía la enfermedad, “vives en un mundo color de rosa”, pero a medida que fue creciendo, empeorando y tomando conciencia reconoce que llegaron las dificultades para asimilar la FOP. “Te das cuenta de que hay personas que te miran como un bicho raro, y que tus amigos te dejan de lado porque no puedes hacer los mismos planes que ellos. Te sientes muy sola. La aceptación llega con el tiempo, supongo que se podría decir que llega de la mano de la resignación”, explica.

De todos los brotes que ha tenido a lo largo de su vida, que por fortuna no acostumbran a cursar con mucho dolor, Paula recuerda como el más doloroso “con diferencia” uno que sufrió con 12 años en la parte izquierda de la cadera. “Estuve una semana en la cama con fuertes dolores, no dormía ni con calmantes. Fue horrible”. Con todo, reconoce, lo que peor ha llevado siempre ha sido el “dolor emocional”; asumir que esa parte de su cuerpo queda osificada y petrificada: “Eso es lo más duro, y cuando se da un brote tras otro, es mucho peor”.

 Primeros síntomas

Bachiller-Corral explica que la FOP suele comenzar a dar sus primeros síntomas durante la primera década de la vida (aunque en algunos casos se ha desarrollado en adolescentes o adultos jóvenes), a través de la aparición de dolorosos nódulos en el cuello, espalda y hombros, provocando una marcada rigidez y una limitación funcional en la columna cervical y los hombros. Posteriormente, suele afectar a los codos, la columna lumbar y las caderas y rodillas, limitando la movilidad y postrando al paciente en una silla de ruedas. En estadios más avanzados, puede llegar a afectar también a la mandibula, provocando incluso una limitación para la masticación y la deglución.

Si tenemos en cuenta que la mayoría de los pacientes desarrollan las primeras crisis en los primeros años de vida, que en la tercera década de la vida suelen precisar una silla de ruedas y que su esperanza de vida es de 56 años, entenderemos lo devastadora que esta enfermedad puede llegar a ser, subraya Marcos Paulino, y añade que la FOP reduce la esperanza de vida de los pacientes, sobre todo por las infecciones respiratorias, la insuficiencia cardíaca derecha o los problemas trombóticos derivados, entre otras razones, de la inmovilidad.

Puerta al optimismo

No fue hasta el año 2006 cuando se descubrió cuál es la mutación genética predominante que se esconde tras la FOP. El gen dañado es el ACVR 1/ALK2, que codifica el receptor de la activina A tipo I, similar a la activina-cinasa-2, por lo que la proteína cinasa ALK 2 se ve sobreexpresada y es la responsable de la osificación progresiva. El hito, que Bachiller-Corral califica de histórico, permite avanzar en el conocimiento de la enfermedad y de todos los factores que determinan la activación y regulación de la osificación para buscar dianas terapéuticas.

Hasta ahora, como señala Marcos Paulino, el tratamiento de la FOP es paliativo y preventivo, “aplicando las medidas higiénico-posturales, la fisioterapia respiratoria y muscular y el uso de corticoterapia, AINE, analgésicos puros o fármacos para el dolor neuropático, en función de las complicaciones que surjan”.

Hasta ahora, el tratamiento de la FOP es paliativo y preventivo, pero gracias a un hallazgo en 2006 hay varios fármacos en ensayos para intentar hacerle frente.

Sin embargo, gracias al hallazgo logrado en 2006, en la actualidad hay ya varios fármacos en fase de ensayo clínico y otros tantos en desarrollo para intentar hacer frente a la FOP.

Entre ellos, según el portavoz de la Sociedad Española de Reumatología, destacan el palovaroteno, un agonista del receptor nuclear gamma del ácido retinoico (RAR), con ensayos en fase III en desarrollo, y el garetosmab, un anticuerpo monoclonal frente a la activina 1, que está en fase II y mostrando “resultados alentadores”.

“Se están realizando ensayos clínicos en adultos y en niños, y los resultados, aunque preliminares, son muy prometedores. Se ha demostrado que el bloqueo de la activina es clave para frenar la aparición de nuevas osificaciones. Cuando estos fármacos obtengan la autorización para su uso en la práctica clínica se diseñará una estrategia de inicio precoz del tratamiento en la primera década de la vida, que mejorará sin duda el pronóstico”, coincide Bachiller-Corral.

Magadán destaca que las asociaciones como Aefop son para los pacientes con estas enfermedades ultra raras “un soplo de aire fresco, ya que te permiten hablar con más personas que pasan por tu misma situación y te comprenden”. También subraya que “la esperanza es lo último que se pierde”, y se muestra confiada en que los avances que están teniendo lugar en el conocimiento de la enfermedad se traduzcan algún día “en un tratamiento específico”.

En ese sentido, Bachiller-Corral invita, por último, a ser optimistas. “Llevamos 25 años tratando esta enfermedad con fármacos paliativos para los síntomas y sin ninguna evidencia científica de mejora. En los últimos años, la investigación ha permitido poner en marcha varios ensayos clínicos que muestran resultados prometedores y que, sin duda, van a mejorar el pronóstico de esta rara y cruel enfermedad”, concluye.

abril 22/2020 (Diario Médico)

El lupus eritematoso sistémico (LES) pediátrico es considerado una enfermedad rara, en comparación con la patología en adultos, si bien el cuadro suele ser más grave que en las personas con más edad. De hecho, se ha visto que los pacientes con LES pediátrico tienen una mayor actividad de la enfermedad y una mayor afectación de órganos importantes que la población adulta.

En este sentido, para los pacientes pediátricos la enfermedad se presenta de manera más agresiva: dos de cada tres niños con LES tienen afectación renal al inicio frente a uno de cada tres adultos, mientras que las manifestaciones neurológicas ocurren en un 20-30 por ciento de los niños y solo en un 10 por ciento de adultos. Otros estudios sugieren también la existencia de variaciones en las tasas de enfermedad cardiopulmonar.

Por su parte, el lupus eritematoso sistémico pediátrico (LESp) comparte numerosas características con otras enfermedades autoinmunes, por lo que lograr un diagnóstico adecuado supone un reto en muchas ocasiones. La mayoría de estudios consideran los 16 y 18 como edad máxima y, por lo general, las primeras manifestaciones de la enfermedad se dan entre los 12 y los 13 años, siendo poco frecuente que se diagnostique antes de los 10 años.

Por ello, la jefa de sección de la Unidad de Reumatología Pediátrica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, Inmaculada Calvo, ha hecho hincapié en la importancia de conocer los síntomas en los que puede debutar el LES en estos pacientes en la edad pediátrica, donde el diagnóstico precoz adquiere ‘gran relevancia’ y, con ello, el inicio del tratamiento y seguimiento adecuado, así como poder conseguir frenar la actividad de la enfermedad y disminuir el riesgo de la afectación de órganos que estos pacientes presentan.

Tratamiento y retos del les en población pediátrica

Ante todo, ello, durante el encuentro se ha comentado que el manejo de lupus eritematoso sistémico en población pediátrica debe ser multidisciplinar debido al carácter multisistémico y heterogeneidad de la enfermedad. Por este motivo, se ha recordado que es responsabilidad de médicos de diferentes especialidades, psicólogos, enfermeras y trabajadores sociales ayudar a cubrir las necesidades de los pacientes.

En estos casos, el tratamiento suele ser similar al que reciben los pacientes adultos. Los objetivos que persigue el tratamiento son la remisión o mínima actividad clínica, evitar el uso a largo plazo de glucocorticoides en altas dosis, prevenir de esta forma el daño orgánico, disminuir las complicaciones a corto y largo plazo y mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los niños con esta enfermedad que, ocasionalmente, puede ser grave al afectar órganos y sistemas vitales como el riñón, corazón o sistema nervioso, comenta la doctora del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, Alina Boteanu.

En los últimos diez años, los avances científicos han llevado a un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, lo que ha permitido desarrollar nuevas moléculas dirigidas contra varias dianas terapéuticas. La mayoría de estas moléculas se encuentran en fase de ensayo en adultos con LES, siendo todavía bajo el número de estudios realizados en niños.

No obstante, en el año 2017 se publicó la primera guía SHARE, que incluye recomendaciones sobre el diagnóstico, tratamiento y monitorización de la enfermedad en la edad pediátrica. En la actualidad, belimumab es el único fármaco indicado para pacientes pediátricos con LES tras su aprobación en octubre de 2019 y, según los resultados del estudio PLUTO, es eficaz y seguro para el lupus eritematoso sistémico en edad pediátrica.

Según esta investigación, aquellos pacientes que recibieron belimumab tenían un riesgo menor de padecer un brote grave en comparación con aquellos que recibieron placebo. Se trata del primer fármaco biológico que dispone de evidencia científica basada en un ensayo aleatorizado doble ciego que prueba su eficacia y seguridad en un gran número de niños con LES pediátrico. Es más, el desarrollo de este primer ensayo ha significado un importante avance y ha tenido un gran impacto en la comunidad científica, ha indicado la doctora Boteanu.

marzo 13/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El ADN contiene las instrucciones que las células necesitan para crecer, desarrollarse, dividirse e incluso morir. Esta información es frágil y puede ser dañada por agentes como la luz del sol, el alcohol y el tabaco. Las lesiones son normalmente reversibles, ya que nuestras células son capaces de reparar el ADN a través de intrincados mecanismos. Pero, si no se arreglan correctamente, puede causar múltiples enfermedades, incluido el cáncer.

Esto es lo que les ocurre, por ejemplo, a los pacientes que sufren anemia de Fanconi (FA), una enfermedad rara hereditaria causada por mutaciones que impiden la reparación eficiente de un daño en el ADN conocido como entrecruzamiento de cadenas (ICL).

Este fallo se produce cuando las dos cadenas del ADN quedan pegadas la una a la otra, lo cual impide que puedan ser leídas y copiadas. Las consecuencias de este error desembocan en graves defectos de desarrollo, insuficiencia de la médula ósea y predisposición al cáncer.

Han observado por primera vez cómo actúan las proteínas que arreglan las lesiones en el ADN en los afectados por la anemia de Fanconi

Ahora, un nuevo estudio liderado por el investigador extremeño Pablo Alcón, que trabaja en el MRC Laboratory of Molecular Biology, en la Universidad de Cambridge, ha descrito el mecanismo molecular encargado de reparar el ADN dañado que no funciona correctamente en los afectados por la anemia de Fanconi. Los resultados se han publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

Según explica este doctor en Biología Molecular, para lograrlo han empleado un criomicroscopio electrónico de última generación que “ha permitido observar por primera vez el funcionamiento de las proteínas que arreglan estas lesiones en el ADN”.

Los pacientes con anemia de Fanconi “tienen mutaciones en estas proteínas, por lo que son incapaces de reparar sus daños en el ADN. Estas lesiones acaban desembocando en enfermedades como el cáncer, sobre todo leucemias”, añade.

Detalle molecular de la reparación

Hasta ahora, se desconocían los detalles a nivel molecular de estos procesos de reparación. “Para entender lo que causa la enfermedad necesitamos descifrar cada uno de los movimientos que hacen las proteínas y los complejos mientras reparan el ADN a través de la a través de la vía FA (como se conoce a este mecanismo de reparación de ADN). En este estudio hemos dado nuevas respuestas a la forma en la que funciona este mecanismo”.

“Esto es como fotografiar moléculas. Al tomar fotogramas de cada paso, podemos recrear ‘películas’ que describen los procesos”, explica Alcón

Señala que “la activación del complejo proteínico conocido como D2l es crucial para esta vía, ya que desencadena la escisión del ADN dañado y su posterior reparación. La activación ocurre cuando se añade una molécula de ubiquitina , una etiqueta molecular, al complejo D2I, pero se desconocía el mecanismo exacto de este proceso”.

“Gracias a la criomicroscopía electrónica, hemos visualizado el complejo D2l en diferentes conformaciones. Esto es como fotografiar moléculas. Al tomar fotogramas de los diferentes pasos, podemos enlazarlos y recrear películas’ que describen estos procesos”, explica.

Así, han visto cómo “el D2I abraza al ADN cerrándose fuertemente como una tenaza”. Este movimiento permite que la ubiquitina pueda unirse al complejo y señalizar el lugar en el que el ADN está dañado. La señal es reconocida por otras proteínas que cortan el ADN para reemplazarlo por una copia sana. ” Este proceso no funciona en los pacientes de anemia de Fanconi por las mutaciones que tienen sus proteínas”, reitera.

La clave “es que hasta ahora no se sabía muy bien qué hacia este complejo D2I. Nuestro trabajo muestra cómo señala el sitio de ADN dañado, cerrándose sobre el ADN y sellando esta tenaza con la ayuda de ubiquitina”.

Ciencia básica contra la enfermedad

“La comunidad científica está recibiendo con enorme entusiasmo nuestros hallazgos”, dice el extremeño.

El equipo del MRC Laboratory of Molecular Biology, en el que investiga Alcón desde hace dos años, lleva más de una década tratando de desentrañar los mecanismos moleculares de la anemia de Fanconi. Al frente del equipo está la prestigiosa bióloga británica canadiense Lori Passmore, que ha explicado en un hilo de Twitter los aspectos más destacados del nuevo estudio.

Pablo Alcón añade que con este trabajo y con uno previo,  publicado en noviembre en Nature, en el que también participó, su grupo ha logrado grandes avances, ya que ha obtenido detalles estructurales de los procesos que causan esta enfermedad.

“Esto nos permite entender mejor qué falla en las células de los pacientes de anemia de Fanconi. La comunidad científica está recibiendo con enorme entusiasmo nuestros hallazgos”, destaca.

El investigador dice que, aunque lo que hacen en su laboratorio es investigación básica, “conocer las causas moleculares de las enfermedades es el primer paso para evitarlas, diagnosticarlas y tratarlas en el futuro”.

Aplicación en otras dolencias   

El descubrimiento de los detalles del mecanismo de reparación del ADN a nivel molecular es fundamental para entender por qué falla en la anemia de Fanconi y en otras enfermedades, dice el biólogo Pablo Alcón. “Un aspecto clave adicional de nuestra investigación es que la vía FA es muy importante en cáncer, destaca.

En este sentido, indica que “algunos tratamientos de quimioterapia se basan en generar a propósito entrecruzamientos de cadenas de ADN (ICL) en las células cancerígenas, para así destruirlas, ya que estas tienen la misma incapacidad de reparar los ICL que los pacientes de anemia de Fanconi”.

Por lo tanto, señala, entender la reparación de este daño es importante no solo para comprender el mecanismo molecular de esta enfermedad rara, sino también la reparación del ADN después de la quimioterapia”.

marzo 10/2020 (SINC) 

Un equipo multidisciplinar en el que participa el Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC) ha publicado en el  Journal of Advanced Research la asociación entre la forma de las costillas y la función pulmonar en pacientes con osteogénesis imperfecta, una enfermedad rara que se da en 1 de cada 18.000 nacimientos.

Las deformidades de las costillas de los pacientes se relacionan con valores más bajos del volumen total de aire que expulsan.

Esta patología, comúnmente conocida como enfermedad de los huesos de cristal, es un trastorno genético causado por un defecto del colágeno tipo I, la proteína más abundante de la matriz extracelular del hueso.

El trastorno se debe principalmente a mutaciones en los genes que codifican las cadenas alfa de colágeno tipo I , COL1A1 y COL1A2, aunque las mutaciones en otros 14 genes también se han asociado con la enfermedad, explica Juan Alberto Sanchis Gimeno, de la Universidad de Valencia.

La osteogénesis imperfecta fue clasificada originalmente en cuatro tipos clínicos, con una esperanza de vida diferente. El estudio se ha centrado en la de tipo III, uno de los más severos que además está asociado a una progresiva deformidad de la caja torácica. Asimismo, tipos adicionales han sido descritos en los últimos años al ir aumentando el conocimiento genético de la enfermedad.

Gracias al empleo de la morfometría geométrica 3D, el grupo de investigadores ha medido la morfología de la caja torácica de pacientes con esta enfermedad y han encontrado relaciones significativas entre la forma de las costillas y el volumen total de aire que expulsaban tras una inspiración máxima (FVC) y durante el primer segundo de una espiración forzada (FEV1). El estudio reveló que las deformidades de las costillas que presentaban los pacientes estaban relacionadas con valores más bajos de ambos parámetros (FVC y FEV1).

Retrasar la aparición de las deformidades

La investigación demostró que las personas afectadas con las costillas alineadas más horizontalmente, con mayor asimetría en la caja torácica, con una columna toraco-lumbar corta y una curvatura muy marcada en la transición toraco-lumbar, presentaban peor función respiratoria.

Esta patología es un trastorno genético causado por un defecto del colágeno tipo I, la proteína más abundante de la matriz extracelular del hueso

Estos datos confirman la hipótesis, de que existe una relación directa entre las modificaciones estructurales progresivas de la caja torácica y el patrón de variaciones de volumen durante la respiración en pacientes con osteogénesis imperfecta grave.

Al ser una enfermedad sin cura y progresiva donde la principal causa de muerte son las complicaciones respiratorias, nuestros resultados sugieren que los pacientes necesitan acciones terapéuticas tempranas para retrasar o evitar la aparición de las deformidades del tórax asociadas con una peor función respiratoria, explica Sanchis Gimeno.

Se podría combinar desde la infancia un protocolo de fisioterapia específica dirigida a los músculos de la caja torácica con cirugía y atención ortopédica específica, para evitar la aparición de las deformidades del tórax que presentamos, continúa el investigador de la Universidad de Valencia.

Este trabajo es un buen ejemplo de cómo, desde un campo de la investigación básica como la paleoantropología, se pueden aportar metodologías a la investigación biomédica para sugerir nuevos tratamientos y procedimientos terapéuticos, en este caso la morfometría del tórax en tres dimensiones, concluye el director del Laboratorio de Morfología Virtual del MNCN, Markus Bastir.

En este estudio, financiado por la Fundación Asociación Huesos de Cristal de España (Fundación AHUCE), la Fundación Grupo ERESA para el desarrollo de la investigación médica, la Fundación Care4Brittlebones de Holanda y la Universidad de Valencia, han participado investigadores del Grupo de Investigación Anatomía Valencia de la Universidad de Valencia, del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), entre otros.

febrero 28/2020 (SINC)

Una investigación en la que se describen cinco nuevos casos de un síndrome muy poco común, que ha permitido conocer mejor esta enfermedad rara y expandir su fenotipo clínico.

La enfermedad, conocida como síndrome KAT6A, es un desorden neurológico y del desarrollo que se caracteriza por discapacidad intelectual, problemas en el habla, debilidad muscular, malformaciones en el corazón y problemas visuales, entre otros problemas asociados. Apenas hay 80 casos documentados de este síndrome, que está causado por alteraciones en el gen de la lisina acetiltransferasa 6A (KAT6A).

Los investigadores han confirmado en estos cinco nuevos pacientes algunos de los problemas asociados a la enfermedad, y han descrito nuevos síntomas y características de su desarrollo, expandiendo el perfil clínico de los pacientes, afinando la definición dl síndrome y mejorando la caracterización del fenotipo de los pacientes. Gracias a estos hallazgos, aumentan las posibilidades de que otros afectados puedan ser diagnosticados de forma más temprana.

El trabajo aporta más información sobre las mutaciones y cambios genéticos que provocan el síndrome, y sobre su desarrollo clínico. El estudio está coliderado por el IIER-ISCIII, con Estrella López-Martín y Eva Bermejo Sánchez como autoras principales, y por investigadores de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, con Roser Urreitzi, Daniel Grinberg y Susanna Balcells entre los firmantes. Ambos grupos pertenecen al CiberER al igual que el resto de investigadores que colaboran en el estudio, pertenecientes a los hospitales Del Mar y San Juan de Dios (Barcelona) y La Fe (Valencia), y a la Universidad de Adelaida (Australia).

Nuevas manifestaciones clínicas

Los autores han confirmado el cuadro clínico que ya se había observado en otros afectados y, además, han observado en estos cinco pacientes nuevas manifestaciones patológicas como criptorquidia (afección testicular), sindactilia (unión entre sí de dos o más dedos) y trigonocefalia (deformación en la parte frontal del cráneo).

También han documentado la aparición de infecciones recurrentes asociadas al síndrome, y han hallado que uno de los pacientes no presenta la característica afectación cardiaca.

La investigación concreta el papel de las mutaciones genéticas observadas. Aunque inicialmente este trastorno se asoció únicamente con mutaciones de ruptura (truncanting mutations), también se ha descrito una variante de la enfermedad sin afectación cardiaca, asociada con mutaciones de cambio de bases (missense mutations).

Cuatro de los cinco pacientes descritos en este estudio mostraban mutaciones de ruptura y en el quinto se observó una mutación de sustitución de bases, que se acompañaba con la citada falta de afectación cardiaca. En estudios realizados in silico los investigadores observaron que esta mutación missense generaba un proceso parcial de splicing aberrante (unión anormal de material genético) que daba lugar a una ruptura prematura de la proteína, que estaría en el origen del desarrollo del síndrome.

febrero 27/2020 (Diario Médico) 

La inmunoterapia se utiliza de forma rutinaria en la práctica clínica para el tratamiento de cánceres tan distintos como el de pulmón, el renal, el melanoma, tumores urológicos y algunos digestivos.

Este experto destacó también que se ha pasado de observar la inmunoterapia como tratamiento para los estadios avanzados y metastásicos de la enfermedad a adelantar estas terapias “en adyuvancia e, incluso, en neoadyuvancia, antes de que se pueda operar el tumor, para facilitar la respuesta, la cirugía y mejorar así la supervivencia”.

Coincide con él Ana Royo, quien explicó que “hay un antes y un después de la llegada de la inmunoterapia. Cada día sabemos interpretar mejor cuál es el papel que tiene el sistema inmune sobre el origen y la progresión del propio tumor. Esto nos permite avanzar rápidamente en conocer, entre otros, qué tipo de tumores y qué perfiles de pacientes son más sensibles a estos tratamientos”.

Impulso a la medicina individualizada

Hoy en día la inmunoterapia es utilizada de forma rutinaria en la práctica clínica para el tratamiento de cánceres tan distintos como el de pulmón, el renal, el melanoma, tumores urológicos y algunos digestivos. En ese sentido, para la doctora Nuria Rodríguez la cuestión en la actualidad ya no reside tanto en tratar el cáncer según el tejido de origen, sino en hacerlo en función de las características de cada tumor, lo que permite aventurar la respuesta del mismo a cada tipo de tratamiento. Como afirmó esta experta, la Inmuno-oncología va a tener “un papel muy importante”, pero no va a sustituir al 100 % a otros tratamientos. “No todos los pacientes con cáncer de pulmón, por ejemplo, se van a beneficiar de la inmunoterapia. También habrá otros que se beneficien de terapias dirigidas, de quimioterapia…. Lo único cierto, no obstante, es que la inmunoterapia ha llegado para quedarse”, añadió.

Según la Dra. Rodríguez, el futuro de la Oncología pasa necesariamente por personalizar mucho más los tratamientos, porque no todos los cánceres son iguales.

Su opinión la compartió Cecilia Guzmán, quien señaló que el cáncer es una enfermedad “tan multifactorial” que no puede depender de un único tratamiento. Además, recalcó que la inmunoterapia “ha venido a colaborar” con otras terapias que también son y seguirán siendo importantes. “Hay fármacos como los antiangiogénicos, disponibles desde hace muchos años, que en combinación con la inmunoterapia producen un efecto importante. Al final, el valor añadido de la inmunoterapia es que fortalece la inmunidad del organismo, así que va a ser parte del futuro”, argumentó.

En ese sentido, el Dr. Medina añadió que un concepto importante de cara al futuro del abordaje del cáncer es el de integración: “tendremos que utilizar las herramientas de las que ya disponemos, pero combinadas con otros criterios distintos. Contamos con muchos instrumentos que van a marcar el futuro, pero aún no sabemos cómo jugar con ellos. Por esta razón, hay que hacer un esfuerzo desde los grupos cooperativos, sobre todo en el caso de los tumores raros, para diseñar buenas estrategias de manejo que mejoren el día a día de los pacientes”.

La Dra. Rodríguez añadió además que el futuro de la Oncología pasa necesariamente por “personalizar mucho más los tratamientos, porque no todos los cánceres son iguales”. Ahí reside la clave para la oncóloga, en conocer en profundidad cada tumor para diseñar los tratamientos que más se ajusten a ese caso concreto.

En este sentido, Ana Royo aseguró que estamos “en la línea de una medicina más individualizada que nos permita indicar a cada paciente el tratamiento más adecuado para su caso. Necesariamente, el futuro pasa por la Medicina de Precisión para luchar contra cada cáncer de forma individual, para saber qué paciente va a responder, cómo va a hacerlo, en qué secuencia o en qué combinación”.

Inmunoterapia y carcinoma de células de Merkel

A pesar de que la inmunoterapia ha logrado un enorme progreso, existen muchos pacientes con cánceres avanzados que todavía necesitan opciones de tratamiento, situación que se acentúa en el caso de patologías raras que, generalmente, cuentan con alternativas muy limitadas. Esta realidad era la que vivían las personas con carcinoma de células de Merkel (CCM), un tipo de cáncer de piel ultra raro, más agresivo que el melanoma, del que se diagnostican alrededor de 2 500 casos al año en Europa y que afecta fundamentalmente a personas mayores de 75 años que presentan alguna otra enfermedad que provoca un estado de inmunosupresión.

Antes de la inmunoterapia, el concepto de largos supervivientes en este tipo de cáncer solo existía de manera anecdótica, insistió Javier Medina.

Sin embargo, en 2018 se aprobó en España Bavencio® (avelumab), la primera y única inmunoterapia indicada para pacientes con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico, impulsada por la Alianza Merck-Pfizer. Antes de su llegada, el tratamiento convencional para estos pacientes era la quimioterapia y, aunque proporcionaba una buena respuesta, el tumor hacía recidivas con mucha facilidad. “En este caso la llegada de la inmunoterapia ha supuesto un cambio de paradigma. Hemos conseguido que la mediana de supervivencia de los pacientes tratados con inmunoterapia sea de un año”, explicó el Dr. Medina.

“Es importante que sigamos investigando frente este tipo de enfermedades. Avelumab es un ejemplo de esta apuesta y ha aportado una mayor esperanza para pacientes que, además de ser diagnosticados con una patología ultra rara, no contaban con ninguna opción terapéutica aceptable para hacer frente a la enfermedad”, expuso Ana Royo. A lo que añadió que “la Inmuno-oncología ha creado oportunidades para tratar cánceres agresivos y difíciles de abordar con los tratamientos convencionales”. Una idea que compartió Cecilia Guzmán, para quien la colaboración entre grandes compañías “ayuda a compartir los costos de la inversión” en la investigación y el desarrollo de estudios para el tratamiento de enfermedades ultra raras al unir recursos y esfuerzos.

En el caso del CCM, Nuria Rodríguez aclaró que es uno de los tumores en los que la inmunoterapia sí ha llegado para sustituir a la quimioterapia. “El tratamiento agresivo de quimioterapia funcionaba relativamente, pero tenía respuestas muy cortas, de forma que la enfermedad progresaba muy rápido. Además, muchos pacientes ancianos se quedaban sin tratamiento porque no podíamos utilizar con ellos los esquemas de tratamiento tan agresivos que teníamos. Sin embargo, con la inmunoterapia tenemos largos supervivientes en primera línea y ahora ya estamos avanzando en adyuvancia y en neoadyuvancia, porque es un tratamiento que se tolera mejor y que ofrece una probabilidad mayor de vivir mucho más tiempo y con mejor calidad de vida. En este cáncer la quimioterapia desaparecerá o quedará relegada a una tercera línea, ya que la primera línea será con inhibidores de ‘checkpoints inmunes’ y la segunda probablemente sea otro tratamiento de inmunoterapia”, argumentó.

Antes de la inmunoterapia, el concepto de “largos supervivientes” en este tipo de cáncer solo existía de manera anecdótica, insistió Javier Medina, quien además recordó que cuando aparecía la enfermedad metastásica, la esperanza de vida a más de un año era de menos del 15 %. “Hoy, en primera línea de tratamiento, tenemos un porcentaje de respuesta del 60 %. Si lo extrapolamos de forma práctica a nuestros pacientes de la consulta, implica que tres de cada cuatro pacientes siguen vivos al año, una cifra que antes era como un sueño”, afirmó.

Para el oncólogo, el CCM tenía todas las de ganar con la inmunoterapia debido a dos características importantes. “En primer lugar, sabíamos que cuando se hacía una biopsia de un tumor de células de Merkel muchas veces éste estaba infiltrado por linfocitos. Cuando eso ocurría, era un tumor de mejor pronóstico, ya que apuntaba a que la inmunidad podía ser importante. En segundo lugar, la presencia del poliomavirus da lugar a un antígeno muy marcado que puede generar una respuesta”, explicó antes de destacar que los pacientes con el tipo de cáncer que no tiene origen en el virus, “también tienen una carga mutacional elevada, posiblemente por la radiación ultravioleta, que también genera muchas respuestas a la inmunoterapia”.

El diagnóstico precoz, un reto en el carcinoma de células de Merkel

El diagnóstico temprano incrementa la probabilidad de recuperación del CCM. Sin embargo, al tratarse de un tumor muy agresivo que se disemina muy rápido, lo habitual, según la Dra. Rodríguez, “es que cuando se diagnostica ya se encuentre en un estado avanzado o metastásico”. Otro hándicap es que ese diagnóstico está condicionado por el perfil del paciente, una persona anciana que “si se ve una lesión en la piel, a no ser que le produzca una molestia, no lo consulta porque ya tiene más patologías de las que preocuparse”.

En ese sentido, la oncóloga del Hospital La Paz de Madrid comentó cómo se puede mejorar la detección temprana. En primer lugar, hace falta más información entre la población “para que consulte a su médico siempre que vea algo en la piel que se salga de lo normal o que crezca rápidamente”. Además, es fundamental la inversión en prevención a través de campañas de concienciación sobre los riesgos de la exposición al sol, especialmente “en zonas costeras donde la exposición es muy alta”. Por último, se precisa más formación a los profesionales sanitarios, ya que como señaló Cecilia Guzmán, al tratarse de una patología ultra rara, “en centros muy pequeños puede que haya oncólogos y patólogos que no hayan visto nunca esta enfermedad, no sepan reconocerla o no estén al tanto de las últimas novedades en tratamientos”.

No obstante, Ana Royo quiso destacar los programas desarrollados en algunas Comunidades Autónomas, como el País Vasco o la Comunidad Valenciana, en las que Atención Primaria trabaja conjuntamente con Dermatología para mejorar el diagnóstico: “estos servicios facilitan un seguimiento más exhaustivo de la lesión del paciente que permite, ante la más mínima sospecha de malignidad, que los servicios de Dermatología puedan realizar una biopsia sin demora. Gracias a ello, se logra un correcto diagnóstico y una detección más temprana de la enfermedad”.

A esa necesidad de implicar a Atención Primaria, así como de eliminar las trabas burocráticas, se refirió también la Dra. Rodríguez. “Hoy llegar a un servicio de Oncología supone pasar por una serie de trámites administrativos. Cuanto más ágiles sean éstos y más sencilla sea la comunicación con Atención Primaria, mejor para los pacientes”, señaló.

En esa misma idea ahondó por último Ana Royo, para quien lo importante es tener un objetivo común que, en el caso del carcinoma de células de Merkel, era “disponer de una alternativa terapéutica que permitiese aumentar las tasas de supervivencia. Todos los esfuerzos y recursos destinados a esta labor han tenido siempre como propósito mejorar el abordaje de una enfermedad huérfana de tratamiento”. En este sentido, Cecilia Guzmán añade que “todos los esfuerzos que hemos llevado a cabo ambas compañías se ven recompensados cuando logramos que este medicamento esté disponible para los pacientes que antes no tenían otras opciones de tratamiento, una vez terminada la quimioterapia, para eso trabajamos.”

febrero 24/2020 (Diario Médico)

Las estimaciones sugieren que, en los Estados Unidos, se pueden ver afectadas entre 836 000 y 2,5 millones de personas por EM/SFC. Se desconoce qué causa la enfermedad y no hay tratamientos. Se aprecia cada vez más el papel de la disfunción inmune y metabólica en la enfermedad. La EM/SFC se ha presentado históricamente en brotes, a menudo tiene un inicio similar a la gripe y produce síntomas inflamatorios.

Un grupo de científicos que trabaja con la Universidad de Cornell, Estados Unidos, examinó las reacciones bioquímicas involucradas en la producción de energía o el metabolismo, en dos tipos específicos de células inmunes obtenidas de 45 controles sanos y 53 personas con EM/SFC. Los investigadores se centraron en las células T CD4, que alertan a otras células inmunes sobre los patógenos invasores, y las células T CD8, que atacan a las células infectadas. Analizaron la glucólisis y la respiración mitocondrial en las células T en reposo y activadas, junto con marcadores relacionados con el metabolismo celular y las citoquinas plasmáticas.

El equipo descubrió que las células T CD8+ en la EM/SFC tienen un potencial de membrana mitocondrial reducido en comparación con los controles sanos.

Las células T CD4+ y CD8+ de pacientes con EM/SFC tenían una reducción de la glucólisis en reposo, mientras que las células T CD8+ también tenían una reducción en la glucólisis después de la activación. Los pacientes con EM/SFC tenían correlaciones significativas entre las medidas del metabolismo de las células T y la abundancia de citoquinas en plasma que diferían de los individuos control sanos. También observaron el tamaño mitocondrial y el potencial de membrana, lo que puede indicar la salud de las mitocondrias de células T. Las células CD4+ de controles sanos y las personas con EM/SFC no mostraron diferencias significativas en el tamaño o la función mitocondrial.

Maureen Hanson, PhD, profesora de biología molecular y genética y autora del primer estudio, dijo: “Nuestro trabajo demuestra la importancia de observar ciertos tipos particulares de células inmunes que tienen diferentes trabajos que hacer, en lugar de verlas todas como un conjunto, lo que puede ocultar problemas específicos de las células particulares. Los estudios adicionales que se centren en tipos de células específicos serán importantes para desentrañar lo que salió mal con las defensas inmunes en la EM/SFC”. El estudio fue publicado el 12 de diciembre de 2019 en el Journal of Clinical Investigation.

enero 31/2020 (Labmedica)

Todos los pacientes fueron colocados en cuarentena, anunció la Comisión Municipal de Higiene y Salud de Wuhan (centro), donde apareció la epidemia hace unos días.

El balance oficial es de 59 personas infectadas, a quienes se les habría detectado la enfermedad entre el 12 y el 29 de diciembre. Hay siete en estado grave y el resto, estables.

De momento, no ha muerto ningún paciente, precisó la comisión.

Según la investigación de las autoridades sanitarias, varios pacientes trabajan como vendedores en un mercado de Wuhan de mariscos y pescados al por mayor.

En cuanto al agente patógeno […] incriminado, hemos descartado varias hipótesis, sobre todo que se trate de una gripe, de una gripe aviar, de un adenovirus, del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) o del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), precisó la comisión.

La epidemia actual hizo temer que se tratase del SARS, una enfermedad respiratoria altamente contagiosa que alcanzó varios países en 2003 y que dejó cerca de 800 muertos, la mayoría en territorio chino.

La Comisión precisó, no obstante, que la investigación sigue su curso con el objetivo de encontrar el origen de la enfermedad, y subrayó que, por el momento, no se detectó ningún contagio entre humanos.

El ayuntamiento tomó varias medidas, como el cierre del mercado implicado u operaciones de desinfección y de análisis.

La relación señalada con un mercado mayorista de pescado y animales vivos podría apuntar hacia un vínculo con la exposición a animales, informó la Organización Mundial de la Salud (OMS) en un comunicado.

Los síntomas señalados en los pacientes son comunes en varias enfermedades respiratorias y la neumonía es frecuente en periodo invernal, destacó la OMS, que matizó que la concentración de casos incita a la prudencia.

Aun así, de momento, la OMS se pronunció en contra de que se ordenen restricciones en materia de viajes o comercio en China.

enero 07/2020 (AFP) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Las estimaciones sugieren que, en los Estados Unidos, se pueden ver afectadas entre 836 000 y 2,5 millones de personas por EM/SFC. Se desconoce qué causa la enfermedad y no hay tratamientos. Se aprecia cada vez más el papel de la disfunción inmune y metabólica en la enfermedad. La EM/SFC se ha presentado históricamente en brotes, a menudo tiene un inicio similar a la gripe y produce síntomas inflamatorios.

Un grupo de científicos que trabaja con la Universidad de Cornell, en Ithaca, Estados Unidos, examinó las reacciones bioquímicas involucradas en la producción de energía o el metabolismo, en dos tipos específicos de células inmunes obtenidas de 45 controles sanos y 53 personas con EM/SFC. Los investigadores se centraron en las células T CD4, que alertan a otras células inmunes sobre los patógenos invasores, y las células T CD8, que atacan a las células infectadas. Analizaron la glucólisis y la respiración mitocondrial en las células T en reposo y activadas, junto con marcadores relacionados con el metabolismo celular y las citoquinas plasmáticas.

El equipo descubrió que las células T CD8+ en la EM/SFC tienen un potencial de membrana mitocondrial reducido en comparación con los controles sanos.

Las células T CD4+ y CD8+ de pacientes con EM/SFC tenían una reducción de la glucólisis en reposo, mientras que las células T CD8+ también tenían una reducción en la glucólisis después de la activación. Los pacientes con EM/SFC tenían correlaciones significativas entre las medidas del metabolismo de las células T y la abundancia de citoquinas en plasma que diferían de los individuos control, sanos.

También observaron el tamaño mitocondrial y el potencial de membrana, lo que puede indicar la salud de las mitocondrias de células T. Las células CD4+ de controles sanos y las personas con EM/SFC no mostraron diferencias significativas en el tamaño o la función mitocondrial.

Maureen Hanson, PhD, profesora de biología molecular y genética y autora del primer estudio, dijo: “Nuestro trabajo demuestra la importancia de observar ciertos tipos particulares de células inmunes que tienen diferentes trabajos que hacer, en lugar de verlas todas como un conjunto, lo que puede ocultar problemas específicos de las células particulares. Los estudios adicionales que se centren en tipos de células específicos serán importantes para desentrañar lo que salió mal con las defensas inmunes en la EM/SFC”.

El estudio fue publicado en el Journal of Clinical Investigation.

enero 07/ 2020 (labmedica.es)

La niña tiene una mutación en el gen NEK8 que provoca alteraciones en el desarrollo de los órganos y fibrosis y esclerosis de los tejidos que los forman. Se trata de una enfermedad ultrarrara del grupo de las ciliopatías, que causa defectos severos en varios órganos vitales como el corazón, el hígado o el riñón y en el sistema nervioso, y también alteraciones óseas. La mutación en este gen es una enfermedad de las llamadas ultrarraras, señala Jesús Quintero, de la Unidad de Trasplante Hepático, quien explica que “solo hay diez casos descritos en todo el mundo”.

Previsible desenlace fatal convertido en éxito 

La mutación en el gen NEK8 se manifiesta de forma variable. En algunos pacientes provoca en primer término cardiopatías que hacen peligrar en extremo la vida y también causa displasia renal, así como graves afectaciones biliares. La mayoría de los pacientes con mutación en el gen NEK8 no superan el periodo fetal o mueren en los primeros meses de vida.

La niña recibió hace diez años, cuando tenía meses de vida, un trasplante de corazón en el Valle de Hebrón. No hay ningún otro caso documentado en el mundo que haya vivido tanto tiempo con esta patología. Ahora, se ha procedido a trasplantar hígado y riñón.

El doble trasplante ha sido un éxito y la paciente se encuentra en buen estado de salud. Actualmente, continúa en seguimiento por parte de Cardiología Pediátrica, la Unidad de Trasplante Hepático Pediátrico y Nefrología Pediátrica. El corazón mantiene una función óptima y el hígado y los riñones funcionan de forma normal en una paciente trasplantada. Hoy en día, esta paciente está considerada como la persona más longeva conocida que ha sufrido o sufre la mutación NEK8.

Primer hito con el injerto cardíaco 

Ferran Gran, cardiólogo pediátrico y coordinador médico de Trasplante Cardíaco Pediátrico del citado hospital, explica que “en 2009, pocos meses después de nacer, vimos que la paciente sufría una miocardiopatía hipertrófica que era incompatible con la vida. Se hizo un estudio genético y no se encontró la causa. Como la situación era muy grave, decidimos hacer un trasplante cardíaco”. El trasplante de corazón fue un éxito, y la niña evolucionó favorablemente. Era la primera paciente en todo el mundo con esta enfermedad que recibía un trasplante de corazón.

Ramón Charco, jefe del Servicio de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplantes del Valle de Hebrón, señala que durante el 2017, la paciente empezó a tener problemas en el hígado, y vimos que este órgano era demasiado grande para su edad y que presentaba signos de fibrosis. Además, hipertensión portal, que condiciona un alto riesgo de hemorragia por varices esofágicas, añade Charco.

A finales del 2017, se detectó fallo renal con deterioro progresivo, por lo que, según explica Mercedes López, del Servicio de Nefrología Pediátrica, fue necesario que la paciente recibiera diálisis durante varios meses. La hemodiálisis no es curativa del fallo renal y además la paciente seguía empeorando por la fibrosis irreversible y toleraba cada vez peor la diálisis. Llegó un momento en que el doble trasplante de hígado y riñón fue el único tratamiento posible, prosigue López.

Charco indica que ya se habían realizado dobles trasplantes de hígado y riñón en pacientes pediátricos, pero era la primera vez que se hacía un doble trasplante de hígado y riñón en un paciente pediátrico que había recibido un trasplante de corazón. El Hospital Valle Hebrón es el único de Cataluña que ofrece trasplante pediátrico para todos los órganos.

enero 03/20120 (Diario Médico)

Un trabajo liderado por científicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha desarrollado un innovador método para diagnosticar enfermedades asociadas a mutaciones de la enzima ceramidasa ácida, como la enfermedad de Farber, una patología hereditaria rara que altera el metabolismo de las grasas para la cual no existe tratamiento efectivo. El trabajo se ha publicado en el Journal of the American Chemical Society.

La enfermedad de Farber es un trastorno raro causado por la deficiencia de ceramidasa. Aunque hay una gran variabilidad en los síntomas, estos suelen ser dolor, inflamación y rigidez en las articulaciones de manos y pies, nódulos subcutáneos, defectos cardiacos, pulmonares y deterioro neurológico progresivo.

El método desarrollado para patologías como esta se basa en un inhibidor enzimático, una molécula denominada BODIPY-SOCLAC, que ha sido sintetizada por los científicos. Dicha molécula, por su estructura, reacciona de forma irreversible y selectiva con la enzima solo cuando se encuentra en su forma activa. Al estar ligada a un marcador fluorescente, la molécula permite visualizar y medir los niveles de ceramidasa ácida. Eso permite visualizar tanto los casos en los que hay un exceso de ceramidasa ácida activa como aquellos en los que hay un defecto de la enzima. Y un aspecto destacable es que puede detectar niveles basales, por lo que no es necesario el paso previo para sobreexpresarla, y además permite su uso directamente en células vivas.

Las chaperonas como estrategia terapéutica

“De cara al diagnóstico, la principal ventaja es que permite la visualización de la proteína sólo cuando su estructura y funcionamiento son correctos, que es cuando se encuentra en el lisosoma (un orgánulo de la célula)”, explica Gemma Triola, una de las directoras del trabajo e investigadora del CSIC en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña.

Cuando la ceramidasa ácida está mal plegada, se degrada antes de llegar al lisosoma, aclara Triola. Eso es lo que sucede en el caso de la enfermedad de Farber, para la que se han detectado hasta 20 mutaciones en la ceramidasa ácida. En estos casos, una estrategia farmacológica son las chaperonas, que son moléculas de pequeño peso molecular diseñadas para acoplarse a las enzimas y corregir el plegamiento, facilitando su transporte correcto dentro de la célula. En este sentido, el nuevo método permitiría visualizar si, tras aplicar las chaperonas, la ceramidasa ácida llega correctamente al lisosoma.

Otra enfermedad rara para la cual este método tiene interés diagnóstico es la atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva, una alteración neurológica que cursa con atrofia muscular de la columna vertebral y pérdida de neuronas motoras en la medula espinal y en el tronco cerebral”, señala Gemma Fabrias, científica del CSIC en el mismo instituto y codirectora del estudio. “El uso de chaperonas farmacológicas es también una opción terapéutica para esta enfermedad que actualmente no tiene curación”, añade Fabrias.

Como señalan los investigadores, la molécula BODIPY-SOCLAC es el primer método por imagen que permitiría visualizar y confirmar la efectividad de las chaperonas como estrategia terapéutica para ambas enfermedades hereditarias.

El trabajo ha contado con la participación de científicos del grupo Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Hepáticas y Digestivas, el Institut National de la Santé et de la recherche médicale ,Francia, la Escuela de Medicina Icahn Mount Sinai, Estados Unidos, del Institut Fédératif de Biologie, Francia, y de la Universidad de Barcelona.

diciembre 31/2019 (DICYT)

Referencia bibliográfica 

Ordóñez YF, Abad JL, Aseeri M, Casas J, Garcia V, Casasampere M, Schuchman EH, Levade T, Delgado A, Triola G y Fabrias G. Activity-Based Imaging of Acid Ceramidase in Living Cells. Journal of the American Chemical Society.

Una prueba desarrollada por expertos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) que mide la longitud de los telómeros permite personalizar el tratamiento de la fibrosis pulmonar, una enfermedad respiratoria rara, de origen desconocido y con mal pronóstico, que afecta a unas 8 000 personas en España.

Los telómeros son repeticiones de una secuencia de ADN al final de los cromosomas, cuya función es proteger al material genético y servir como reloj biológico para el envejecimiento. En cada ronda de división celular se acortan estas repeticiones. Por ello el acortamiento progresivo de los telómeros es un proceso fisiológico directamente relacionado con el envejecimiento celular.

En colaboración con la farmacéutica Boehringer Ingelheim, los investigadores han estudiado la aplicación de esta prueba en 230 pacientes con el objetivo de lograr que en un futuro este test sea accesible a médicos y afectados.

Con esta prueba se podrá predecir mejor la evolución de la enfermedad y detectarla en familiares de pacientes

Según Peter Ploeger, director general de Boehringer Ingelheim España:Podremos predecir mejor la evolución de la enfermedad, prevenir posibles complicaciones asociadas al trasplante, ofrecer al paciente los beneficios de una medicina personalizada y detectarla en familiares de pacientes.

Acortamiento telomérico

La prueba para determinar la longitud telomérica se realiza a partir de una muestra de células bucales, cuya obtención es sencilla.

Con esta muestra extraemos el ADN y evaluamos la longitud telomérica de cada paciente en relación con la que presentan individuos sanos de la misma edad. Los datos son referidos al especialista, indicando los casos en los que hay un acortamiento asociado a la fibrosis, explica Rosario Perona, coordinadora del Servicio de Telomeropatías del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols.

Este test es una prueba personalizada útil para que el neumólogo pueda estimar si la enfermedad podría progresar aceleradamente, añade Perona, también miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Aunque el origen de la fibrosis pulmonar idiopática sigue investigándose, se sabe que es una patología relacionada con el envejecimiento. El acortamiento acelerado de los telómeros es uno de los mecanismos que explican esta relación. Además de ser un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, se asocia con otras afectaciones sistémicas y con un peor pronóstico.

La fibrosis pulmonar es una enfermedad muy heterogénea que puede deberse a diversas causas genéticas y ambientales

El origen de la enfermedad

La base patogénica de la fibrosis pulmonar es una alteración en el mecanismo de reparación que se activa cuando se produce un daño en el epitelio alveolar. Al perder su capacidad de reparación, el tejido pulmonar no puede regenerarse y un tejido fibrótico sin funcionalidad respiratoria invade el espacio alveolar.

Puede ser de origen desconocido y se la denomina fibrosis pulmonar idiopática. Cuando al menos dos miembros directos de una familia la tienen, la enfermedad se denomina familiar, explica María Molina, experta del Hospital Universitario de Bellvitge y responsable clínica de este proyecto.

Aunque la fibrosis pulmonar es una enfermedad muy heterogénea que puede deberse a diversas causas genéticas y ambientales, en algunos casos se han descrito mutaciones en genes del complejo proteico telomerasa que contribuyen al acortamiento telomérico y al envejecimiento celular, Perona detalla que.

Este acortamiento se ha descrito en un 25 % de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y en más del 5 0 % con fibrosis pulmonar familiar, y “está asociado a un peor pronóstico y a la necesidad de un tratamiento específico para los pacientes en cuanto a manejo.

diciembre 30/2019 (SINC)

Hoy en día no existen tratamientos para evitar que la persona desarrolle tumores pero una detección temprana permitiría no sólo realizar asesoramiento genético para el paciente y su familia, sino también generar pautas de tratamiento e intervención frente a los tumores.

Investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET – Instituto Partner de la Sociedad Max Planck) (Argentina) y médicos del departamento de Urología y de Patología del Hospital Italiano descubrieron que una proteína, llamada RSUME, juega un rol crucial en el desarrollo de la patología. El trabajo fue publicado en Cell Death & Disease, del grupo Nature.

“RSUME es una molécula que se ve aumentada en situaciones donde hay falta de oxígeno en los tejidos, como ocurre cuando las células malignas se dividen sin control y consumen todos los nutrientes de su entorno. Descubrimos que RSUME está presente en mayor cantidad en presencia de mutaciones del gen de VHL y en el carcinoma renal, donde favorece la formación de nuevos vasos sanguíneos para alimentar al tumor”, explica María Belén Elguero, becaria pos-doctoral del CONICET en el IBioBA y una de las autoras del trabajo.

Saber que los niveles de RSUME están muy elevados en células malignas abre un abanico de oportunidades terapéuticas a futuro. “Esta molécula podría llegar a ser un marcador de agresividad tumoral en estos pacientes con mutaciones en VHL y nos permitiría manejarlos diferente”, comenta Patricio García Marchiñena, médico del departamento de Urología del Hospital Italiano.

Actualmente en la consulta se monitorea a las personas VHL con tumores renales y se sigue su crecimiento. Si el tumor tiene menos de tres centímetros se espera, porque las chances de dar metástasis son muy bajas.

“Hoy en día el enfoque es hacer cirugías conservadoras, es decir, quitar la menor cantidad posible de riñón para que la persona no termine en diálisis. Pero con algunos pacientes esto puede ser un riesgo, porque si el tumor es muy agresivo puede dar metástasis antes de que alcance los tres centímetros. Entonces un marcador de agresividad nos permitiría, a partir de una biopsia, determinar qué camino seguir”, amplía Mariana Isola, médica del departamento de Patología del Hospital.

El recorrido comenzó cuando el grupo dirigido por Eduardo Arzt, en el IBioBA, planteó que RSUME podría estar sobreexpresada – es decir, producida en cantidades mayores que las normales – en pacientes con carcinoma renal.

Probaron su hipótesis in vitro (en células de tumorales renales) y vieron que RSUME impide que se degrade una molécula, llamada HIF, que interviene en la formación de nuevos vasos sanguíneos. Con esa información fueron, en colaboración con la Plataforma Bioinformática del IBioBA, a una base de datos mundial de pacientes con carcinoma renal y encontraron que, efectivamente, los niveles de RSUME se correlacionan con manifestaciones clínicas más graves en personas que están en estadios avanzados de esta enfermedad.

Además, cuando analizaron los datos disponibles en la base Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA), vieron que el 20 por ciento de las personas que sufrieron este cáncer renal expresan altos niveles de RSUME, y que esto está asociado a una reducción del 23 por ciento en la tasa de supervivencia de los pacientes.

La siguiente pregunta tuvo que ver con los mecanismos. ¿Cómo actúa RSUME? “Descubrimos que evita que la proteína producida por el gen VHL degrade a HIF. Y con más HIF en el tumor, entonces más nuevos vasos para que siga creciendo”, describe Elguero.

Esa proteína VHL es la que justamente las personas con Von Hippel-Lindau no producen o producen de manera aberrante. Y, gracias a la colaboración con el Hospital Italiano, pudieron comprobar en muestras de carcinoma renal de estos pacientes que efectivamente había más RSUME que lo normal.

“Esto no sólo nos permite establecer la posibilidad de usar RSUME como marcador temprano de agresividad tumoral en pacientes VHL, sino que además prueba que el trabajo conjunto entre investigadores y médicos es fundamental para que los avances lleguen a la posibilidad”, agrega Eduardo Arzt, director del IBioBA y jefe de ese grupo de investigación.

diciembre 23/ 2019 (DICYT)

Las células que tienen el gen NPC1 mutado acumulan colesterol en vesículas cercanas al núcleo. Estas células, además, expresan niveles altos de AnxA6 y muestran bajo número de contactos (MCS) entre estas vesículas y el retículo endoplasmático.

Cuando se silencia la expresión de AnxA6 en las células con NPC1 mutado, el colesterol se distribuye de forma normal por la célula debido al incremento de MCS entre las vesículas y el retículo endoplasmático. Si hay un exceso de colesterol, la célula lo acumula en los cuerpos lipídicos, donde no interferirá con el funcionamiento celular.

Científicos de la Universidad de Barcelona (UB) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han descrito por primera vez un mecanismo molecular implicado en la regulación del movimiento del colesterol dentro de la célula, un proceso esencial para el correcto funcionamiento celular.

El estudio, publicado en Cellular and Molecular Life Sciences, también identifica la proteína annexin A6 (AnxA6) como factor clave en dicha regulación y potencial diana terapéutica contra trastornos causados por la acumulación celular de colesterol y de otros lípidos en los endosomas.

Los investigadores han utilizado la técnica CRISPR/Cas9 para bloquear la proteína AnxA6 en células con el fenotipo de la enfermedad

La investigación está liderada por Carles Enrich y Carles Rentero, profesores en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Centro de Investigación Biomédica CELLEX (IDIBAPS-UB), con la colaboración de Thomas Grewal (Universidad de Sydney) y Elina Ikonen (Universidad de Helsinki), y con el Grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

El colesterol es fundamental para la organización de membranas y también modula el transporte vesicular, mecanismos básicos para el funcionamiento celular. Para coordinar y regular el equilibrio u homeostasis del colesterol, las células han desarrollado una sofisticada maquinaria molecular que todavía no se entiende completamente.

La comprensión de estos mecanismos también es muy importante para abordar enfermedades en las que la acumulación de colesterol y otros lípidos causa alteraciones fisiológicas graves en el hígado, el bazo y especialmente el sistema nervioso, explican Enrich y Rentero.

Una de estas enfermedades es la de Niemann-Pick de tipo C1, ocasionada por una mutación en el gen NPC1 que provoca la acumulación de colesterol en el interior celular, en unas vesículas llamadas endosomas. Se trata de una patología genética rara y sin cura que provoca daños hepáticos y, finalmente, un tipo de demencia.

Con el propósito de estudiar este mecanismo, los investigadores han utilizado la técnica de edición genética CRISPR/Cas9 para bloquear la proteína AnxA6 en células con el fenotipo de la enfermedad. El efecto de dicho bloqueo fue la liberación de colesterol de los endosomas, lo que demuestra el papel esencial de esta proteína en la regulación del transporte del colesterol en la célula.

Aumento de los contactos de membranas
Los resultados del trabajo también muestran que esta liberación se produjo gracias al aumento significativo de los contactos de membrana (MCS, membrane contact sites), estructuras nanométricas que solo pueden verse mediante la microscopia electrónica.

Los resultados podrían ayudar a tratar el impacto clínico de la acumulación de colesterol de la enfermedad de Niemann-Pick

Según los autores, estos contactos son escasos dentro de las células de pacientes afectados: por lo tanto, el silenciamiento de la proteína AnxA6 sirve para inducir la formación de MCS, anular los efectos de la mutación genética en NPC1 y redirigir el colesterol hacia otros compartimentos celulares, lo que devuelve la normalidad a la célula.

Los resultados podrían ayudar significativamente a tratar el impacto clínico de la acumulación de colesterol de la enfermedad de Niemann-Pick y de al menos una docena más de enfermedades en las que el metabolismo lipídico tiene un papel fundamental, entre ellas diferentes tipos de cáncer (páncreas, próstata, mama), explican los investigadores.

El descubrimiento de la implicación de los contactos de membrana en el transporte del colesterol es pionero, ya que se pensaba que el transporte de lípidos se realizaba mediante vesículas y proteínas especializadas.

Todavía se conoce muy poco respecto al funcionamiento y dinámica de los contactos de membrana, pero este estudio se une a otros muy recientes y muestra que los MCS son un nuevo paradigma para la comprensión de la regulación, el transporte y la homeostasis de lípidos, colesterol y calcio”, concluyen los investigadores.

diciembre 04 /2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Meneses-Salas, E.; García-Melero, A. ; Kanerva, K. ; Blanco-Muñoz, P. ; Morales-Paytuvi, F.; Bonjoch, J.; Casas, J.; Egert, A.; Beevi, S. S.; Jose, J.; Llorente-Cortésn V.; Ryen K-A.; Heerenn J.; Lun A.; Poln A.; Tebanr F.; Ikonenn E.; Grewaln T.; Enrichn C. y Rentero, C. : Annexin A6 modulates TBC1D15/Rab7/StARD3 axis to control endosomal cholesterol export in NPC1 cells. Cellular and Molecular Life Sciences, noviembre de 2019. Doi: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03330-y

Magine que tuviera que vivir toda una vida en tan solo 14 años para luego morir de viejo. Esto le ocurre a cerca de 200 niños en 50 países del mundo. Los niños con progeria generalmente parecen normales al nacer, por lo que la enfermedad no se detecta hasta que los primeros signos y síntomas comienzan a aparecer, en torno a los 12 y 24 meses de edad.

Baja estatura, piel seca y arrugada, articulaciones grandes y rígidas, calvicie prematura y presencia de enfermedades degenerativas propias de la vejez (como artritis o cataratas) son los síntomas visibles más característicos. La osteoporosis y la enfermedad cardiovascular son algunos de los que no se identifican a simple vista. El intelecto de los pacientes, sin embargo, no se ve afectado, por lo que perciben el envejecimiento de sus cuerpos con la mentalidad propia de un niño.

Un equipo del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz de la Universidad Autónoma de Madrid ha hallado un tratamiento que podría mejorar la esperanza de vida de estos niños. El trabajo, publicado en PNAS, señala un cóctel de inhibidores como posible elixir de la juventud.

Hace seis años encontramos alterada una ruta metabólica que podría explicar algunos de los síntomas más importantes de esta enfermedad. Ahora, gracias a un proyecto financiado desde hace tres años por la Progeria Research Foundation, hemos revertido farmacológicamente dicha ruta para que vuelva a su estado normal, explica el director del trabajo, Ricardo Villa-Bellosta.

Lo importante de esta ruta es que también se ve afectada durante el envejecimiento normal y en enfermedades tan frecuentes como la diabetes y la enfermedad crónica, que se caracterizan por el envejecimiento acelerado, agrega el investigador.

Progeria y CRISPR-Cas9

La falta de progreso en investigación supuso en 1999 la creación de la Progeria Research Fundation, cuya misión original fue descubrir la causa, los tratamientos y la cura de la enfermedad. Es la única organización en todo el mundo dedicada exclusivamente a esta misión.

En 2003 se identificó el gen causante de la progeria. Tras esto, llegó la creación de un modelo de ratón con la misma mutación genética, a lo que le siguió el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad y el desarrollo de tratamientos, algunos de los cuales ya han sido utilizados en ensayos clínicos desde 2007.

Una ruta metabólica alterada podría explicar algunos de los síntomas más importantes de esta enfermedad y se ha revertido farmacológicamente

Si bien es cierto que estos tratamientos de momento solo sirven para mejorar los síntomas, en un futuro no muy lejano se espera poder eliminar la enfermedad mediante ingeniería genética. Investigadores españoles ya han dado el primer paso este año, al utilizar la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 en ratones con progeria.

Mientras esperamos los desarrollos tecnológicos necesarios para que la terapia genética sea una realidad y se pueda utilizar en las personas, así como la aprobación de la legislación correspondiente, hoy en día la investigación se centra principalmente en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para paliar los principales síntomas. En este sentido, nuestro trabajo abre una nueva línea de estudio para la mejora de esta devastadora enfermedad”, concluye Villa-Bellosta.

Referencia bibliográfica:

Villa-Bellosta R. ATP-based therapy prevents vascular calcification and extends longevity in a mouse model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2019

noviembre 15/2019 (SINC)

La fibrosis quística es una enfermedad genética letal y hereditaria que afecta a más de 70 000 personas en todo el mundo. Por lo general, se diagnostica en la infancia y causa una acumulación anormal de mucosidad espesa en los pulmones y en el tracto digestivo, lo que provoca problemas para respirar, infecciones crónicas, desnutrición y enfermedad hepática. Estos pacientes generalmente mueren jóvenes, aunque el desarrollo de pruebas genéticas prenatales e infantiles para la enfermedad y las nuevas terapias farmacogenómicas, medicamentos dirigidos a las mutaciones genéticas específicas de estos pacientes, han aumentado la esperanza de vida promedio a casi los 40 años.

Pero, sorprendentemente, la mayoría de los pacientes dominicanos no presentaba ninguna de las mutaciones conocidas que se observan en el 95  % de los casos de fibrosis quística, lo que llevó a los investigadores a iniciar una búsqueda de mutaciones genéticas alternativas.

La rareza de las mutaciones genéticas observadas en pacientes con fibrosis quística en el Caribe pone sobre la mesa que los nuevos fármacos frente a la enfermedad, que se dirigen a las mutaciones comunes, posiblemente no podrán beneficiar a muchos pacientes de poblaciones minoritarias cuya genética ha sido menos estudiada.

Las mutaciones genéticas que observamos con mayor frecuencia en pacientes puertorriqueños y dominicanos aún no se han incluido en pruebas genéticas estándar ni se han investigado como objetivos terapéuticos, explica Esteban Burchard, neumólogo de la Universidad de California. Al estudiar poblaciones más diversas, esperamos poder mejorar la identificación temprana de la enfermedad en niños pertenecientes a minorías y ampliar el número de personas que pueden beneficiarse de nuevas terapias que salvan vidas.

Asimismo, los pacientes con fibrosis quística de poblaciones minoritarias tienen menos probabilidades de ser diagnosticados mediante panel genéticos estándar, que detecta las mutaciones más estudiadas.

Si las personas con diferentes mutaciones no se incluyen en los ensayos clínicos, nunca se beneficiarán de los avances que se están produciendo, asegura Meghan McGarry, neumóloga pediátrica también en California. Este es uno de los desafíos de la medicina personalizada: solo funciona si incluye diversos grupos en sus estudios. De lo contrario, solo refuerza la desigualdad étnica racial existente en la salud, concluye.

noviembre 07/2016 (Dicyt)

Un equipo de expertos del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona ha descubierto un tratamiento que permite mejorar notablemente la estabilidad de los niños que sufren una enfermedad metabólica llamada PMM2-CDG (fosfomanomutasa 2).

Esta patología les provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz y problemas del lenguaje y de la concentración similares al cuadro cerebeloso producido por la intoxicación etílica o típica borrachera. Hasta ahora no se disponía de ningún tratamiento.

Ahora, los investigadores han descubierto que un fármaco existente en el mercado, que tiene un costo de dos euros y está indicado para el tratamiento del mal de montaña, la insuficiencia cardíaca, el glaucoma o la epilepsia, también resulta eficaz para este síndrome que causa temblores y problemas de estabilidad a estos niños.

El descubrimiento, realizado por Mercedes Serrano y Antonio Martínez-Monseny, del Instituto de Recerca Sant Joan de Déu-Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, ha sido publicado en la revista Annals of Neurology.

PMM2-CDG es una patología causada por un error congénito del metabolismo y, en concreto, por una deficiencia congénita de glicosilación de proteínas, de este grupo de deficiencias ya se conocen más de 120 enfermedades pero la PMM2-CDG es la más frecuente.

Se trata de una enfermedad rara que afecta a unos 70 pacientes en España. En un 30 % de los casos, los niños sufren un grado severo y multiorgánico que puede resultar fatal.

Además, estos niños corren un riesgo elevado de sufrir un stroke-like, episodios que para el médico pueden parecerse a un infarto cerebral (obnubilación, crisis epilépticas, parálisis…) pero que requieren un tratamiento diferente.

Estos stroke-like se dan en algunas canalopatías, enfermedades donde unas proteínas que regulan la entrada y salida de moléculas en las neuronas no funcionan adecuadamente. En ellas resulta eficaz el tratamiento con acetazolamida, de ahí que los investigadores consideraran que también podía ser efectivo para los niños afectados de PMM2-CDG.

Mejoría en un 87 % de los afectados

En España afecta a unos 70 pacientes. En un 30 % de los casos, los niños sufren un grado severo y multiorgánico que puede resultar fatal.

Durante seis meses, en coordinación con médicos de toda España que atienden pacientes con esta enfermedad, los investigadores suministraron acetazolamida a 23 niños de Madrid, Galicia, Pamplona, Castilla-León, Andalucía, Aragón, Canarias, Andorra y Cataluña, afectados de PMM2-CDG. De ellos, 20 mejoraron.

Pasado este periodo, a la mitad de ellos les retiraron la medicación durante cinco semanas para comparar su evolución con los que siguieron recibiendo acetazolamida y evaluar si la mejoría que habían experimentado era atribuible o no al tratamiento farmacológico.

Los resultados evidenciaron que los niños que habían continuado tomando el fármaco permanecían estables. Por el contrario, los que lo dejaron sufrieron un empeoramiento hasta la situación inicial.

Referencia bibliográfica:

Martínez‐Monseny A. F. , Bolasell M., Laura Callejón‐Póo L. , Cuadras D.,  Freniche V., Itzep D.C., Gassiot S.: AZATAX: Acetazolamide safety and efficacy in cerebellar syndrome in PMM2 congenital disorder of glycosylation (PMM2‐CDG). Annals of Neurology.  https://doi.org/10.1002/ana.25457

Este estudio ha sido posible gracias a donaciones de la Fundación Inocente Inocente, Torrons Vicens y la Asociación Española Síndrome y la Asociación Española del Síndrome por Desórdenes Congénitos de la Glicosilación ó Congenital Disorders of Glycosylation (CDG), (AESCDG).

noviembre 06/2019 (SINC)

Este gen se transmite de padres a hijos en el 50 % de los casos, por lo que cuando hay un diagnóstico de esta enfermedad sería necesario estudiar al resto de los familiares. En nuestro caso nos llegó un enfermo joven inicialmente y después fuimos capaces de descubrir otros diez familiares que presentaban la enfermedad de forma asintomática, explica Eduardo Villacorta, coordinador del Programa de Cardiopatías en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca y primer firmante del estudio.

Enfermedad infradiagnosticada

La miocardiopatía no compactada es una miocardiopatía que se caracteriza por la visualización del miocardio en dos capas. Esta surge en la fase embrionaria, con la parada intrauterina de la compactación miocárdica en el inicio del desarrollo fetal. La prevalencia descrita para esta enfermedad varía considerablemente. Los últimos trabajos la estiman en 1:7 000, aunque puede que esté infraestimada apunta Villacorta.

Las consecuencias que tiene esta miocardiopatía para la salud son muy variables, ya que su forma de presentación es muy heterogénea y abarca un amplio espectro, desde enfermos asintomáticos hasta enfermos con insuficiencia cardiaca avanzada y muerte súbita. La triada clásica de síntomas incluye: la insuficiencia cardiaca, arritmias y fenómenos embólicos.

Cuando los síntomas se deben a la progresión de la miocardiopatía y a la insuficiencia cardiaca se suele recurrir a tratamiento farmacológico (IECA/ARA II, diuréticos tipo mineralocorticoides y de asa, etc); mientras que cuando los síntomas se deben a la bradicardia se pueden emplear marcapasos para aumentar la frecuencia cardiaca, explica el especialista del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Respecto a la prevención de la muerte súbita: se realiza de forma similar que en la miocardiopatía dilatada no isquémica, aunque en comparación con otras miocardiopatías, en este caso hay que ser más agresivo en relación con la anticoagulación, ya que el riesgo de fenómenos embolígenos es mayor en estos enfermos, concluye Villacorta.

Seguimiento y prevención

Los datos obtenidos en el estudio y que vinculan directamente esta enfermedad con la mutación de NHC4 sugieren la necesidad de llevar a cabo un diagnóstico genético de las familias en las que se presente algún caso para mejorar de esta forma en su prevención y seguimiento. Esta enfermedad puede acabar derivando en una insuficiencia cardíaca, con una fibrilación auricular, que acabe favoreciendo la formación de trombos y esto generar un ictus. Ahora podríamos hacer un seguimiento mucho más agresivo de estos enfermos para evitar todas las comorbilidades que se generarían de estos episodios, dice Villacorta.

Más dudas hay respecto a las posibles aplicaciones de cara a prevenir la aparición de dicha enfermedad a través de la edición genética o selección de embriones. Aunque técnicamente ya sería posible sin problemas hacer una selección de embriones en los que no estuviera presente esta mutación o incluso en un futuro mediante técnicas de edición genética eliminarlo, desde el punto de vista ético no está tan claro que se pueda hacer. Se trata esta de una enfermedad benigna y no sé si se podría considerar ético.

octubre 18/2019 (Diario Médico)

Los hallazgos ponen el campo al alcance de una terapia génica segura y efectiva que utiliza una proteína sustituta sin desencadenar respuestas inmunes que obstaculizan otros enfoques terapéuticos.

La DMD se encuentra principalmente en niños y es causada por mutaciones en un gen ligado al sexo que detiene la producción de una proteína de construcción muscular conocida como distrofina. Sin ella, los músculos se deterioran y debilitan progresivamente a partir de una edad muy temprana. La mayoría de los enfermos no pueden caminar a los 12 años y mueren de insuficiencia cardíaca o respiratoria cuando alcanzan los 30 años, aunque los respiradores han ayudado a algunos a vivir más.

Con su enfoque modificado de terapia génica, un equipo multidisciplinar de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania diseñó vectores de virus adenoasociados (AAV) para administrar una proteína sustituta para la distrofina en modelos de DMD de animales pequeños y grandes para mantener los músculos intactos.

El sustituto sintético, basado en una proteína natural llamada utrofina, demostró ser una alternativa efectiva y segura, ya que protegía el músculo en ratones y perros con mutaciones similares a DMD que ocurren naturalmente, incluida una gran deleción que refleja de cerca las grandes deleciones de distrofina encontradas en humanos.

Por primera vez, hemos demostrado cómo una versión cuidadosamente construida de una proteína relacionada con la distrofina puede prevenir de manera segura la degradación del músculo y mantener su función con el tiempo en los modelos animales más informativos, explica el autor principal Hansell H. Stedman, profesor asociado de cirugía.

Este descubrimiento tiene implicaciones importantes para la terapia génica y cómo trabajamos para lograr tratamientos seguros y efectivos para la distrofia muscular. Con estos resultados, tenemos una sólida justificación para avanzar en los ensayos clínicos en humanos, asegura.

La restauración de los niveles de distrofina con terapia génica y otras técnicas ha sido objeto de estudio debido a la reacción adversa del sistema inmune a las adiciones que considera extrañas. Los enfermos con DMD tienen poco o nada de esta proteína, por lo que sus cuerpos pueden atacar proteínas de reemplazo directo bien intencionadas porque se consideran extrañas.

Sin embargo, debido a que la utrofina, prima lejana de la distrofina, se expresa en otros lugares del cuerpo, se pensó que el sistema inmunitario no la vería como una amenaza. Y el equipo de Penn demostró que esto es cierto en estudios rigurosos y aleatorizados de ratones y perros.

La administración de un tratamiento de dosis única de utrofina sintética con el vector AAV a ratones recién nacidos mostró una distribución de la proteína en todo el cuerpo, sin signos de toxicidad y una supresión completa de todos los signos de DMD, en comparación con los ratones no tratados.

Los ratones también mantuvieron la expresión de utrofina en los músculos esqueléticos y cardíacos durante todo ese tiempo, y las pruebas físicas en los ratones respaldaron la función muscular sostenida.

El equipo investigó más a fondo la utrofina administrándola a perros de cuatro a siete días de edad en un estudio aleatorizado. Seis semanas después de recibir una dosis, los investigadores observaron una expresión fuerte de utrofina y un aumento de peso cuatro veces mayor en comparación con la pérdida de peso previamente reportada y la inflamación en todo el cuerpo, lo que sugiere inmunidad autoinducida en los perros que recibieron distrofina humana. El grupo Penn también observó un nivel significativamente reducido de daño muscular en los perros tratados.

En el estudio canino probablemente más importante, los investigadores compararon las extremidades tratadas con utrofina con las extremidades tratadas con distrofina, y después de cuatro semanas, observaron diferencias marcadas. Las biopsias musculares revelaron la expresión persistente de la utrofina y la supresión del daño muscular continuo, pero solo cantidades dispersas de distrofina en las células moribundas en la otra extremidad. Las respuestas inmunes también variaron mucho entre las extremidades.

Bajo el microscopio parecía que una granada de mano se había disparado en las extremidades con distrofina, explica Stedman. Los experimentos mostraron que la respuesta inmune a la distrofina era de 100 a 1 000 veces más fuerte que a la utrofina.

Los perros tratados también tuvieron una prevención casi completa de la degeneración muscular y la regeneración en los músculos de cierre de la mandíbula (mordiscos). Estos músculos, en virtud de su poder extremo, se encuentran entre los primeros en deteriorarse en perros distróficos no tratados.

Este es el primer gran estudio en animales que muestra la efectividad de la utrofina, así como su respuesta no inmunogénica. Tomados en conjunto, según los investigadores, estos hallazgos pueden reorientar el campo hacia el uso de un enfoque de terapia génica seguro basado en la utrofina funcionalmente optimizado como el camino hacia una posible cura para la distrofia muscular de Duchenne.

Para crear la versión sintética de Penn, un equipo de investigadores primero recurrió a la biología evolutiva para comprender mejor el origen de la distrofina y cómo se ensambló, mirando hacia atrás y reconstruyendo eventos genéticos durante las primeras partes de la historia de la Tierra.

Los estudios en curso revelarían más sobre la composición de la proteína, la fuerza de su estructura de varilla y sus deleciones, entre otras características importantes, para informar el desarrollo futuro.

Hemos obtenido mucha información de ese enfoque, destaca Stedman. Una de las cosas que esperamos hacer durante el desarrollo clínico es aprovechar esa visión para hacer mejores terapias, las versiones más fuertes posibles de nanotrofina.

octubre 18/2019 (Prensa Latina) .-Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La DCP es una enfermedad hereditaria rara que afecta a las personas desde su nacimiento. Provoca tos, acumulación de mucosidad en los pulmones y frecuentes infecciones respiratorias y de oído que pueden causar pérdida de audición y daños permanentes en los pulmones.

El nuevo hallazgo proviene de un ensayo clínico comparativo y aleatorizado, en el que se enfrentó el tratamiento con placebo en enfermos europeos. Es el primer ensayo de su clase para demostrar la existencia de un tratamiento eficaz para la DCP.

El estudio fue presentado por Helene Kobbernagel, del Servicio de Neumología Pediátrica del Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente del Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca. Según esta especialista, la DCP es una enfermedad crónica grave que comienza en una etapa temprana de la vida y tiende a deteriorarse con el tiempo. Puesto que es una enfermedad rara, faltan datos fiables que muestren cómo tratar a niños y adultos para aliviar los síntomas y prevenir daños a largo plazo.

La DCP afecta a unas estructuras diminutas que se asemejan a vellos, llamadas cilios, que revisten las vías respiratorias. Las personas sanas tienen miles de millones de cilios que se mueven de forma rítmica para expulsar mucosidad del pecho, lo que ayuda a eliminar bacterias y suciedad.

En el caso de la DCP, los cilios no funcionan correctamente o no se mueven nada, por lo que los pacientes no pueden expulsar eficazmente de los pulmones la mucosidad y las bacterias que contiene, lo que les hace vulnerables a infecciones respiratorias frecuentes. Las infecciones pueden causar daños irreversibles a los pulmones, lo que aumenta todavía más la probabilidad de sufrir más infecciones.

Kobbernagel y sus colegas querían comprobar si podían utilizar el antibiótico acitromicina como tratamiento de mantenimiento para mantener las infecciones a raya durante mucho tiempo, lo que podría mejorar los síntomas de los pacientes con DCP.

Sabemos que la acitromicina es eficaz para tratar varias infecciones que tienen las personas con DCP y tiene efectos antiinflamatorios. Además, es fácil de administrar y los efectos secundarios son leves. Estas son consideraciones importantes teniendo en cuenta que las personas, incluidos niños, tendrían que tomar el medicamento durante mucho tiempo, ha explicado Kobbernagel, quien ha añadido: Queríamos comprobar si tomar acitromicina durante cierto tiempo también podría ayudar a prevenir infecciones y reducir los síntomas.

En el estudio participaron 90 enfermos  con edades entre 7 y 50 años, que estaban recibiendo tratamiento en seis hospitales de Europa. Del total, 49 enfermos fueron asignados aleatoriamente al grupo que tomaría el antibiótico durante seis meses, mientras que 41 tomaron placebo. Se hizo una revisión a todos los enfermos para comprobar los síntomas, la presencia de bacterias causantes de infecciones en el esputo, el funcionamiento de los pulmones, la audición y la calidad de vida.

Los enfermos que tomaron acitromicina sufrieron una media de 0,63 episodios de síntomas que fueron lo bastante graves como para requerir tratamiento durante el estudio. En cuanto a los que tomaron placebo, sufrieron una media de 1,37 episodios de tal gravedad. Esto supone una reducción del 50 % de los episodios en los enfermos que siguieron el tratamiento. Las personas que tomaron el antibiótico también tenían menos bacterias causantes de infecciones en las muestras de esputo, pero tenían más probabilidades de sufrir diarrea leve.

Ante los resultados obtenidos, Kobbernagel ha afirmado que la acitromicina es segura para los enfermos con DCP y que podría ser un tratamiento de mantenimiento eficaz, que reduciría los casos de salud débil y ayudaría a adultos y niños a seguir con su vida diaria.

Los investigadores no observaron diferencias significativas en mediciones a largo plazo como la función pulmonar y la audición, pero concluyen que podría ser necesario un estudio más largo para ver si el tratamiento tiene algún efecto en estas mediciones. En este sentido, la Kobbernagel ha añadido: Necesitamos saber si es seguro para los pacientes continuar tomando el medicamento durante más de seis meses y si puede prevenir daños irreversibles en los pulmones, pero este ensayo es un primer paso importante.

Primera prueba fehaciente

Por su parte, el catedrático Tobias Welte, de la Universidad de Hannover, Alemania, presidente de la ERS y no involucrado en el estudio, ha afirmado que puesto que la DCP es una enfermedad rara, se ha investigado poco y, en consecuencia, los enfermos están recibiendo distintos tratamientos en Europa. Hacía mucha falta un estudio como este, que contara con enfermos de diferentes partes europeas y comparase un posible tratamiento con placebo.

Ahora tenemos la primera prueba fehaciente de que la acitromicina podría ayudar a prevenir los síntomas de los enfermos, y esperamos que continúe la investigación para encontrar la mejor forma de preservar la salud a largo plazo de todos los niños y adultos con DCP. Es fundamental sopesar con detenimiento los riesgos y los beneficios del tratamiento con acitromicina. Varios estudios en los que se utilizó este fármaco para tratar otras enfermedades han demostrado que el desarrollo de resistencia a los antibióticos es un efecto secundario importante del tratamiento, lo cual es un problema creciente de salud pública.

octubre 18/2019 (Diario Médico)

Comer comida rápida, o pre cocida puede provocar varias enfermedades: desde obesidad hasta pérdida de visión. Esto se debe no solo al contenido excesivo de calorías de dicha comida, sino también a la falta de vitaminas y minerales. Pero el entusiasmo por la nutrición adecuada no siempre es seguro; por el contrario, puede haber demasiadas sustancias minerales en la comida sana.

Exceso de ácido oxálico

Por ejemplo, Barbara Clark de Allegheny Health Network y sus colegas describieron el caso de un hombre de 81 años. El enfermo había tenido buena salud toda su vida y, a pesar de sus treinta años de historia de diabetes tipo 2, nunca había estado hospitalizado, no se había sometido a exámenes serios y no había recibido inyecciones intravenosas.

Una vez en su análisis de sangre, los médicos encontraron un aumento de creatinina, 2 veces mayor de lo normal. Este es un subproducto del trabajo muscular, que normalmente es eliminado por los riñones. Si hay demasiada creatinina en la sangre, esto sugiere que los riñones no están haciendo bien su tarea. Sin embargo, los médicos no encontraron ninguna causa obvia de insuficiencia renal: el enfermo no fumaba y rara vez bebía alcohol, no tenía signos de inflamación o intoxicación, todas las demás pruebas eran normales.

Algunas semanas después, aparecieron otros síntomas: náuseas, anorexia y letargo. La creatinina en la sangre ya era 8 veces más alta de lo normal, y sus riñones casi no excretaban. En el análisis de orina, los médicos encontraron signos de necrosis tubular aguda, es decir, destrucción del tejido renal. Sin embargo, no se pudo encontrar la razón de inmediato: los médicos descartaron una infección viral, cáncer y enfermedades autoinmunes.

Después de analizar la orina repetidamente, los médicos descubrieron cristales de oxalato de calcio, sales de ácido oxálico. Después de eso, realizaron una biopsia de los riñones del enfermo y confirmaron su diagnóstico: nefropatía causada por la acumulación de oxalato.

La cantidad de sales de ácido oxálico en el cuerpo pudo aumentarse por varias razones. Por ejemplo, por un defecto genético congénito que hace que las células hepáticas secreten más oxalato de lo habitual. O por un efecto secundario de tomar medicamentos, como productos adelgazantes que bloquean la absorción de grasas en los intestinos.

Cuidados con las dietas saludables

Pero en el caso del octogenario, los hábitos alimenticios fueron en la causa de la nefropatía. Resultó que era partidario de una dieta saludable y trató de obtener la mayor cantidad posible de antioxidantes de los alimentos. Todos los días bebía no menos de un litro de leche de almendras, y también comía varias cucharadas de pasta de tomate, plántulas de trigo, maní, nueces de Brasil, avellanas, pistachos, almendras y cacao en polvo. Según los investigadores, esta dieta trajo al enfermo 1 500 mg de ácido oxálico por día, más de 10 veces la norma diaria.

Después del diagnóstico final, se eliminaron la mayoría de los síntomas. A pesar de que los familiares del enfermo notaron que el anciano decayó durante varios días, finalmente regresó a una vida activa. La cantidad de creatinina en su sangre disminuyó, aunque no alcanzó valores normales.

Los médicos señalan que las personas apasionadas por un estilo de vida saludable pueden no saber cuánto y qué sustancias obtienen con los alimentos. Al mismo tiempo, incluso una dieta variada puede tener graves consecuencias. Por lo tanto, los autores recomiendan que los colegas presten más atención a las encuestas de enfermos sobre las preferencias alimentarias.

A pesar del hecho de que muchas personas tienden a consumir más antioxidantes, no hay tanta evidencia directa de sus beneficios  para una persona sana. Por el contrario, hay estudios de que muchas vitaminas y suplementos dietéticos no aportan beneficios y, en algunos casos, debilitan el sistema inmunitario, al menos en ratones.

octubre 12/2019 (nmas1.org) 

La DCP es una enfermedad hereditaria rara que afecta a las personas desde su nacimiento. Provoca tos, acumulación de mucosidad en los pulmones y frecuentes infecciones respiratorias y de oído que pueden causar pérdida de audición y daños permanentes en los pulmones.

El nuevo hallazgo proviene de un ensayo clínico comparativo y aleatorizado, en el que se enfrentó el tratamiento con placebo en enfermos europeos. Es el primer ensayo de su clase para demostrar la existencia de un tratamiento eficaz para la DCP.

El estudio fue presentado por Helene Kobbernagel, del Servicio de Neumología Pediátrica del Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente del Hospital Universitario de Copenhague , Dinamarca. Según esta especialista, la DCP es una enfermedad crónica grave que comienza en una etapa temprana de la vida y tiende a deteriorarse con el tiempo. Puesto que es una enfermedad rara, faltan datos fiables que muestren cómo tratar a niños y adultos para aliviar los síntomas y prevenir daños a largo plazo.

La DCP afecta a unas estructuras diminutas que se asemejan a vellos, llamadas cilios, que revisten las vías respiratorias. Las personas sanas tienen miles de millones de cilios que se mueven de forma rítmica para expulsar mucosidad del pecho, lo que ayuda a eliminar bacterias y suciedad.

En el caso de la DCP, los cilios no funcionan correctamente o no se mueven nada, por lo que los  enfermos no pueden expulsar eficazmente de los pulmones la mucosidad y las bacterias que contiene, lo que les hace vulnerables a infecciones respiratorias frecuentes. Las infecciones pueden causar daños irreversibles a los pulmones, lo que aumenta todavía más la probabilidad de sufrir más infecciones.

Kobbernagel y sus colegas querían comprobar si podían utilizar el antibiótico acitromicina como tratamiento de mantenimiento para mantener las infecciones a raya durante mucho tiempo, lo que podría mejorar los síntomas de los pacientes con DCP.

Sabemos que la acitromicina es eficaz para tratar varias infecciones que tienen las personas con DCP y tiene efectos antiinflamatorios. Además, es fácil de administrar y los efectos secundarios son leves. Estas son consideraciones importantes teniendo en cuenta que las personas, incluidos niños, tendrían que tomar el medicamento durante mucho tiempo, ha explicado Kobbernagel, quien ha añadido: Queríamos comprobar si tomar acitromicina durante cierto tiempo también podría ayudar a prevenir infecciones y reducir los síntomas.

En el estudio participaron 90 enfermos con edades entre 7 y 50 años, que estaban recibiendo tratamiento en seis hospitales de Europa. Del total, 49 enfermos fueron asignados aleatoriamente al grupo que tomaría el antibiótico durante seis meses, mientras que 41 tomaron placebo. Se hizo una revisión a todos los enfermos para comprobar los síntomas, la presencia de bacterias causantes de infecciones en el esputo, el funcionamiento de los pulmones, la audición y la calidad de vida.

Los enfermos que tomaron acitromicina sufrieron una media de 0,63 episodios de síntomas que fueron lo bastante graves como para requerir tratamiento durante el estudio. En cuanto a los que tomaron placebo, sufrieron una media de 1,37 episodios de tal gravedad. Esto supone una reducción del 50 % de los episodios en los enfermos que siguieron el tratamiento. Las personas que tomaron el antibiótico también tenían menos bacterias causantes de infecciones en las muestras de esputo, pero tenían más probabilidades de sufrir diarrea leve.

Ante los resultados obtenidos, Kobbernagel ha afirmado que la acitromicina es segura para los enfermos con DCP y que podría ser un tratamiento de mantenimiento eficaz, que reduciría los casos de salud débil y ayudaría a adultos y niños a seguir con su vida diaria.

Los investigadores no observaron diferencias significativas en mediciones a largo plazo como la función pulmonar y la audición, pero concluyen que podría ser necesario un estudio más largo para ver si el tratamiento tiene algún efecto en estas mediciones. En este sentido, la Kobbernagel ha añadido: Necesitamos saber si es seguro para los enfermos continuar tomando el medicamento durante más de seis meses y si puede prevenir daños irreversibles en los pulmones, pero este ensayo es un primer paso importante.

Primera prueba fehaciente

Por su parte, el catedrático Tobias Welte, de la Universidad de Hannover, Alemania, presidente de la ERS y no involucrado en el estudio, ha afirmado que puesto que la DCP es una enfermedad rara, se ha investigado poco y, en consecuencia, los enfermos están recibiendo distintos tratamientos en Europa. Hacía mucha falta un estudio como este, que contara con enfermos de diferentes partes europeas y comparase un posible tratamiento con placebo.

Ahora tenemos la primera prueba fehaciente de que la acitromicina podría ayudar a prevenir los síntomas de los enfermos, y esperamos que continúe la investigación para encontrar la mejor forma de preservar la salud a largo plazo de todos los niños y adultos con DCP. Es fundamental sopesar con detenimiento los riesgos y los beneficios del tratamiento con acitromicina.

Varios estudios en los que se utilizó este fármaco para tratar otras enfermedades han demostrado que el desarrollo de resistencia a los antibióticos es un efecto secundario importante del tratamiento, lo cual es un problema creciente de salud pública.

octubre 03/2019 (Diario Médico)

La miocardiopatía arritmogénica tipo 5 es una enfermedad genética letal para la que desgraciadamente no existe cura. Ahora, expertos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Hospital Puerta de Hierro de Majadahonda han encontrado un posible tratamiento.

Los investigadores, cuyo trabajo se publica en Circulation, han comprobado en un modelo de ratón que inhibir una proteína, la quinasa GSK3b reduce la fibrosis y mejora la función cardiaca.

Aunque los primeros enfermos se identificaron en la isla de Terranova, se ha detectado también en otras zonas del mundo, incluida España

La miocardiopatía arritmogénica puede producir muerte súbita, sobre todo en hombres jóvenes. Pero también se desarrolla con el tiempo insuficiencia cardiaca, explican los coordinadores del estudio, Enrique Lara Pezzi, del CNIC, y Pablo García-Pavía, del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda.

La miocardiopatía arritmogénica afecta a entre el 0,02 y el 0,1 % de la población general, por lo que se considera una enfermedad rara. El subtipo más agresivo de esta enfermedad se denomina miocardiopatía arritmogénica tipo 5 y se debe a una alteración genética en el gen TMEM43.

Aunque los primeros enfermos con miocardiopatía arritmogénica tipo 5 se identificaron en la isla de Terranova (Canadá), se ha detectado también en otras zonas del mundo, incluida España.

Durante las etapas iniciales, la fase oculta, los enfermos no suelen tener síntomas, aunque ya presentan riesgo de padecer arritmias y sufrir muerte súbita. El ventrículo derecho es el más afectado en fases iniciales.

Sin embargo, a medida que se expande la fibrosis puede comprometer también el ventrículo izquierdo y aparecer síntomas de insuficiencia cardiaca que hacen que los enfermos requieran un trasplante de corazón.

Sin embargo, no se conocen los mecanismos por los que se produce esta enfermedad y, a día de hoy, no existe cura, apunta Lara Pezzi. Esto hace que el tratamiento sea fundamentalmente paliativo y se base en la prevención de la muerte súbita.

Terapia en ratones
Los grupos de Lara Pezzi y García-Pavía estudiaron esta enfermedad con el fin de hallar nuevos tratamientos que pudiesen ser aplicados a los enfermos diagnosticados por primera vez en España. Nos encontramos una enfermedad de la que se sabía muy poco y en la que múltiples personas de la misma familia fallecían muy jóvenes, apunta García-Pavía.

El equipo consiguió reducir la muerte de las células cardiacas, mejorar la contracción del corazón y prolongar la supervivencia de los ratones. Los investigadores desarrollaron un modelo transgénico de ratón que expresase la proteína humana TMEM43 para que tuvieran la enfermedad humana.

Así encontraron que la versión mutante de TMEM43 provoca la activación de una proteína, la quinasa GSK3b que causa la muerte progresiva de las células cardiacas, que son sustituidas poco a poco por fibrosis, una de los rasgos más característicos de esta enfermedad.

Al cabo de pocos meses, el corazón no tiene suficientes células que funcionen de forma adecuada y bombeen la sangre eficazmente, por lo que el animal muere a causa de una insuficiencia cardiaca, explica Laura Padrón-Barthe, primera autora del artículo.

En la búsqueda de una terapia, los investigadores comprobaron cómo la inhibición de dicha quinasa mediante dos estrategias distintas, un inhibidor farmacológico o la sobrexpresión de una subunidad de la calcineurina CnAβ1, sí obtuvo resultados.

Ambas aproximaciones redujeron la muerte de las células cardiacas, mejoraron la contracción del corazón y prolongaron la supervivencia de los ratones, comenta Lara Pezzi.

Continuar con las investigaciones
Los científicos advierten que, aunque este modelo de ratón transgénico es el único que reproduce ARVC5 humano, no presenta ciertas características de la patología humana.

No se conocen los mecanismos por los que se produce esta enfermedad y, a día de hoy, no existe cura

Por ejemplo, no se encontraron diferencias significativas entre machos y hembras, en contraste con los enfermos humanos en los que la enfermedad es mucho más agresiva entre varones.

Una vez conocida una posible vía eficaz para tratar la enfermedad en los ratones, los investigadores están trabajando nuevamente juntos para trasladar sus hallazgos a los enfermos.

Así, están utilizando este modelo de ratón para evaluar la eficacia de medicamentos que se usan en humanos que padecen insuficiencia cardiaca, con el fin de averiguar si serían útiles para tratar la miocardiopatía arritmogénica tipo 5. Además, están analizando estrategias de terapia génica que puedan mejorar la función cardiaca e incluso curar la enfermedad.

El estudio ha sido financiado por proyectos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, la Sociedad Española de Cardiología y la Fundación Isabel Gemio “Todos somos raros”

setiembre 29/2019(SINC)

Un equipo del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), del hospital del mismo nombre de Badalona, en Barcelona, está utilizando el sincrotrón ALBA  para obtener por primera vez imágenes tridimensionales de células afectadas por la ataxia de Friedreich.

Se calcula que afecta a más de 3 000 personas en España, causando graves problemas de movilidad y otras complicaciones graves como cardiopatías. En la actualidad no existe ningún tratamiento para prevenir o curar la enfermedad.

Según información del sincrotrón, la ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa rara que provoca un progresivo deterioro en la movilidad, equilibrio y coordinación. Se trata de una enfermedad hereditaria, causada por una mutación genética, que se puede desarrollar cuando el padre y la madre son ambos portadores.

El grupo del IGTP, liderado por Antoni Matilla, investiga las causas y posibles tratamientos contra esta enfermedad altamente incapacitante que provoca un gran deterioro de la calidad de vida de los pacientes.

A día de hoy no existe ningún tratamiento ni cura para la ataxia de Friedreich. Es necesario trabajar para comprender cómo se desarrolla la enfermedad para poder proponer soluciones terapéuticas, comenta Ivelisse Sánchez, coinvestigadora principal del proyecto en la unidad de Neurogenética del IGTP.

Los investigadores están analizando en el sincrotrón ALBA células extraídas de pacientes con la enfermedad para ver los cambios que provoca en ellas. La ataxia de Friedreich está causada por un defecto genético en el gen FXN, que se encarga de codificar la proteína frataxina, cuya función es clave en el metabolismo del hierro. La frataxina se encuentra en altas dosis en una gran variedad de tejidos (como el cardíaco, la espina dorsal, el hígado o los músculos de movimiento voluntario). Cuando se da esta mutación genética, la producción de frataxina disminuye y causa un grave impacto en dichos tejidos.

Déficit de frataxina
Los investigadores del IGTP han analizado en la línea de luz MISTRAL del sincrotrón ALBA células de enfermos que presentan un déficit de frataxina debido a la enfermedad. Allí se han obtenido por primera vez imágenes tridimensionales de microscopía de rayos X, en las que pueden observarse las células tomadas de pacientes y comparar la estructura y cambios morfológicos que tienen lugar dentro de estas.

La luz de sincrotrón permite visualizar en tres dimensiones las modificaciones que ocurren en las células enteras sin necesidad de seccionarlas. Ninguna otra técnica puede ofrecer esos resultados ya que combina una alta resolución con la posibilidad de obtener detalles de células completas vitrificadas, es decir, en un entorno lo más parecido posible al normal, añade Eva Pereiro, responsable científica de MISTRAL. Esta línea de luz es una de las cuatro que existen en todo el mundo para realizar este tipo de estudios.

Nuestro objetivo es complementar estos datos con ensayos farmacológicos para evaluar su eficacia y comprobar si son capaces de restaurar las funciones celulares afectadas por la enfermedad, asegura Sánchez. El equipo también lo forma el investigador pre-doctoral Eudald Balagué, que actualmente realiza la tesis doctoral sobre la Ataxia de Friedreich.

El equipo de investigación en neurogenética del IGTP investiga las bases genéticas de la ataxia desde hace más de 10 años y como resultado ha identificado varios subtipos de ataxia y elucidado los mecanismos moleculares subyacentes. El grupo investiga desde el año 2014 el desarrollo de una terapia génica para tratar la enfermedad.

Día Internacional
El 25 de setiembre se celebró el Día Internacional de la Ataxia para visibilizar y poner de manifiesto la necesidad de investigar y dar con tratamientos de prevención, cura o retraso. Sus primeros síntomas aparecen entre los 5 y 25 años de edad con dificultades para coordinar movimientos o inestabilidad al caminar. Diez años después es muy frecuente que los enfermos necesiten usar silla de ruedas. Además, la mayoría de enfermos suelen presentar también problemas cardíacos, lo que reduce considerablemente su esperanza de vida.

A día de hoy no existe una terapia aprobada y solo pueden ofrecerse tratamientos paliativos. Según datos de la Federación Española de Ataxias (FEDAES), puestos de relieve por el sincrotrón ALBA, afecta a más de 8 000 personas en España. Hasta la fecha se han descrito más de 100 subtipos diferentes de ataxia hereditaria.

El sincrotrón ALBA es una infraestructura científica de tercera generación situada en Cerdanyola del Vallès, Barcelona, y es la más importante de la zona del Mediterráneo. Se trata de un complejo de aceleradores de electrones para producir luz de sincrotrón, que permite visualizar la estructura atómica y molecular de los materiales y estudiar sus propiedades.

La energía del haz de electrones que se genera en el ALBA es de 3 GeV y se consigue mediante la combinación de un acelerador lineal (LINAC) y un propulsor de baja emitancia y máxima potencia colocado en el mismo túnel que el anillo de almacenamiento. El sincrotrón ALBA tiene un perímetro de 270 metros y 17 tramos rectos disponibles para la instalación de dispositivos de inserción.

Actualmente, el ALBA dispone de ocho líneas de luz operativas, que comprenden tanto los rayos X blandos como los rayos X duros, y que se destinan principalmente a las biociencias, la materia condensada (nanociencia y propiedades magnéticas y electrónicas) y la ciencia de los materiales. Se encuentran en construcción cuatro líneas de luz más (fotoemisión de baja energía y alta resolución angular para materiales complejos, microfoco para cristalografía de proteínas, absorción y difracción y tomografía de rayos X).

septiembre 26/2019(Diario Médico)