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La fagoterapia, junto con otras estrategias, podría ‘librar la batalla’ contra bacterias superresistentes a antibióticos, lo que en 2050 puede matar a 10 millones de personas al año.
Los bacteriófagos o fagos, son parásitos intracelulares que necesitan infectar una célula, en este caso una bacteria, para multiplicarse en su interior. Sin embargo, a diferencia de otros virus, resultan totalmente inocuos para humanos, animales, plantas y el medioambiente.
Según se describe en ‘Los bacteriófagos: los virus que combaten infecciones, obra de Lucía Fernández, Diana Gutiérrez, Ana Rodríguez y Pilar García, del Instituto de Productos Lácteos, de Asturias (IPLA), del Centro Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC), estos microorganismos fueron descubiertos en las primeras décadas del siglo XX por el microbiólogo Félix d’Herelle. Se llegaron a comercializar productos fágicos para uso clínico en los años 20. Sin embargo, su potencial terapéutico quedó relegado en favor de la penicilina y otros antibióticos.
Aun así, el uso hospitalario de los fagos se ha mantenido en Polonia, Rusia y antiguas repúblicas soviéticas como Georgia, donde se encuentra el Instituto Eliava, fundado en 1923 y considerado actualmente el centro de referencia mundial en la aplicación clínica de fagos, explican las autoras de la citada obra.
La aparición de antibióticos contra la actividad de bacterias ha sido, sin duda, uno de los grandes avances que ha se ha experimentado en el mundo de la medicina y que ha salvado la vida a millones de personas. Sin embargo, el logro está involucionando y son muchos los científicos que ya llevan años dando la voz de alarma: las bacterias pueden evolucionar u adquirir mecanismos de resistencia a los antibióticos, hecho que se ha visto incrementado por un uso abusivo y poco racional de los antibióticos.
Época post-antibiótica, otra pandemia
La situación actual es que cada vez aparecen más bacterias superresistentes a la acción de los antibióticos. La proyección de las superbacterias, resistentes a los antibióticos que actualmente tenemos en los hospitales y en las farmacias, es que van a matar a 10 millones de personas al año en 2050, lo que representa una muerte cada 3 segundos.
«Nos dirigimos, por tanto, a una época post-antibiótica, en la que estos fármacos están dejando de funcionar, y no sólo para infecciones sino también en la inmensa mayoría de los actos médicos actuales», señalaba a DM César de la Fuente Núñez, catedrático de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, (Estados Unidos), mundialmente reconocido por ser pionero en el desarrollo de antibióticos por ordenador.
Así, las cosas y cuando aún estamos inmersos en una pandemia originada por un tipo de virus, el coronavirus SARS-CoV-2, la comunidad científica vislumbra y alerta de otra pandemia que puede ser más desoladora: la diseminación de ‘superbacterias’ resistentes a todo el arsenal antibiótico del que se dispone actualmente.
En realidad, la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes a determinados antibióticos viene ocurriendo desde hace décadas, pero solo en los últimos años algunos patógenos bacterianos se están volviendo prácticamente pan-resistentes.
En los últimos años, algunos patógenos bacterianos se están volviendo prácticamente pan-resistentes
Además, se ha observado que en este periodo pandémico el consumo de algunos antibióticos se ha disparado y, en paralelo, también lo ha hecho la tasa de bacterias resistentes, sin que se vislumbre la aparición de nuevos antimicrobianos, según un análisis que han llevado a cabo Pedro García, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CiberES); Roberto Vázquez, del Departamento de Biotecnología, de la Universidad de Gante, en Bélgica; y Pilar García, del Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC), en Asturias, todos del Grupo de trabajo sobre Terapia Fágica de la Red Española de Bacteriófagos y Elementos Transductores (Fagoma).
La potencial solución, según estos investigadores, estaría en la ‘fagoterapia’ o terapia fágica, tratamientos prometedores basados, por ejemplo, en el uso de los virus bacteriófagos, conocidos también como fagos.
En general, el ciclo de vida de los fagos implica la lisis y la muerte de la bacteria hospedadora y, por esta razón, su aplicación terapéutica para combatir algunas infecciones se adoptó, al menos experimentalmente, muy poco después de su descubrimiento, hace más de un siglo.
No obstante, el descubrimiento de la penicilina y otras familias de antibióticos, hacia la mitad del siglo pasado, relegó en Occidente el uso de los fagos casi al olvido, hasta que la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes rescató el interés científico.
Viriones y ‘enzibióticos’ frente a antibióticos
«Y, no solo de los fagos enteros, llamados viriones, sino también de algunos productos codificados por los fagos, en especial las enzimas que rompen la mureína, la envuelta que tienen todas las bacterias a modo de coraza protectora. Estas enzimas se denominan endolisinas y, cuando se utilizan como proteínas purificadas con actividad bactericida, también se les llama ‘enzibióticos’, señalan los investigadores.
En los últimos años, numerosos trabajos han demostrado el gran potencial bactericida de los fagos y los enzibióticos, no solamente en experimentos ‘in vitro’, sino que en muchas ocasiones los resultados se han validado en modelos animales de infección e incluso se ha alcanzado la etapa de los ensayos clínicos en humanos para algunos de estos productos con resultados, en muchos casos, esperanzadores.
Los profesionales del Fagoma, expertos en el estudio de los fagos, consideran que, en términos generales, la fagoterapia presenta varias ventajas con respecto a las características que tienen los antibióticos tradicionales.
“La acción de los fagos y los enzibióticos se ejerce, en general, de una manera rápida y específica, por lo que en casos clínicos de infecciones bacterianas solo se afectarían las bacterias patógenas causantes de la enfermedad, dejando intactas a las demás bacterias beneficiosas de la microbiota”.
Además, aclaran, “el hecho de que las bacterias sean resistentes a antibióticos no implica que también lo sean a fagos o enzibióticos; es más, en general, no hay resistencia cruzada, lo que les convierte en una clara alternativa para la eliminación de estas bacterias”.
Los fagos son rápidos y específicos; dejan intactas a las demás bacterias beneficiosas y no generan resistencia cruzada
Otro punto a favor de la fagoterapia es que los mutantes resistentes que pueden aparecer con facilidad tanto frente a los antibióticos como frente a los fagos durante su administración terapéutica se puede soslayar con eficacia.
“Para los tratamientos con fagos enteros, y dada la gran abundancia y diversidad de fagos disponibles en el medio, se suele escoger un cóctel de aquellos más activos contra la bacteria patógena en concreto, lo que minimiza mucho la probabilidad de que ésta tenga tiempo de adquirir mutaciones frente a todos ellos. En el caso de los enzibióticos, la práctica experimental ha demostrado que es muy improbable la aparición de mutantes resistentes a ellos”.
Otra gran ventaja sobre los antibióticos es que su obtención y purificación es rápido y barato. Además, la enorme diversidad biológica de fagos supone una fuente virtualmente inagotable de nuevos agentes antibacterianos que, haciendo uso de las nuevas tecnologías en biología sintética, pueden permitir a medio plazo el desarrollo de moléculas terapéuticas “a la carta”, perfectamente adaptadas a las necesidades de cada cuadro infeccioso en concreto.
En algunos hospitales de varios países europeos y de Estados Unidos ya hay experiencias de uso clínico autorizado de fagos como terapia compasiva para tratar pacientes graves; sobre todo, afectados por infecciones causadas por bacterias multirresistentes y contra las cuales la terapia convencional con antibióticos ya no era una opción terapéutica viable.
Probablemente uno de los casos más sonados fue el publicado hace un par de años en Nature Medicine, donde una paciente británica de 15 años se curó completamente mediante la administración intravenosa de un cóctel de tres fagos modificados en el laboratorio para atacar eficazmente a la cepa de ‘Mycobacterium abscessus’ que estaba dañando sus órganos vitales.
Usos clínicos autorizados y futuro no lejano
“Este no es el único ejemplo. Hasta el momento, se han reportado en el mundo bastantes más casos de tratamientos exitosos contra una variedad de patógenos multirresistentes, algunos de ellos también en España. En el caso de los enzibióticos, hace unos tres años se comercializó el primero de ellos, de uso tópico, dirigido contra la bacteria ‘Staphylococcus aureus’ resistente a meticilina», señalan.
Actualmente hay otros enzibióticos que se encuentran en fases clínicas avanzadas de validación, lo que augura, según los profesionales, que «a medio plazo se podrá disponer de este tipo de antibacterianos para combatir las infecciones provocadas por diversas superbacterias”.
Algunos países han autorizado los fagos como terapia compasiva y hace tres años se comercializó el primer enzibiótico de uso tópico.
De hecho, y según explican los profesionales, se espera que Exebacasa sea un caso ejemplar para la cercana regulación y comercialización de los enzibióticos. La empresa estadounidense que lo desarrolla, Contrafect, finalizará la tercera y última etapa de sus ensayos clínicos para infecciones sistémicas por ‘S. aureus‘ el próximo año.
Los investigadores consideran además que en España se dispone de un importante tejido académico e incluso empresarial que “nos coloca en una buena posición de cara a la adopción de estas nuevas terapias”. Un ejemplo de ello es la red Fagoma, a la que pertenecen los autores de este análisis, que potencia la investigación y aplicación de los fagos, con el propósito a corto plazo de estimular un debate público que culmine con una regulación de este tipo de terapias para permitir su aplicación habitual con toda la seguridad legal y las garantías sanitarias.
“Pensamos que la fagoterapia, con sus debilidades y dificultades, de las cuales no está exenta, va a ser en el futuro cercano al menos una de las principales soluciones para luchar contra las bacterias resistentes, como alternativa o complemento a los antibióticos. Nuestra sociedad necesita tener ahora este debate y adelantarse a la ola de las pandemias por venir”, sostienen.
Referencia:
Dedrick, R.M., Guerrero-Bustamante, C.A., Garlena, R.A. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med 25, 730–733 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z
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