vacunasUn equipo investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), en el sur de España, ha demostrado la eficacia y seguridad de administrar simultáneamente las vacunas del Covid-19 y la gripe, una práctica que podría ayudar también a aliviar la carga sobre el sistema sanitario, optimizando recursos y tiempos de acción.

Un estudio multicéntrico liderado por el Instituto de Bomedicina de Sevilla (IBiS) y el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, con la participación de investigadores de la Universidad de Sevilla y del Centro de Salud Los Bermejales y el grupo de Adolfo García Sastre, de la ‘Icahn School of Medicine’ del Hospital Mount Sinai de New York.

La eficacia de administrar conjuntamente las vacunas contra la influenza y la COVID-19 es comparable a cuando se aplican por separado’, explicó María Elisa Cordero, responsable del grupo ‘Infecciones víricas y en pacientes inmunodeprimidos’ del IBiS.

Este descubrimiento responde a la sospecha inicial de que existe una posible interferencia entre las vacunas, lo que generaba incertidumbre sobre su efectividad al usarlas de forma combinada pero el estudio demuestra que no es así, que la respuesta es la misma.

‘Incluso para un tipo de virus de la gripe, la respuesta es algo mejor si se administra la vacuna de la gripe y la Covid-19 a la vez, pero en distintos brazos’, añadió la investigadora. No obstante, con relación a la eficacia de la vacunación concomitante, según subrayó la experta, aún hay aspectos de la respuesta inmunitaria que requieren una investigación más profunda, especialmente en poblaciones con respuesta inmune disminuida, como los pacientes inmunodeprimidos, uno de los principales retos a resolver.

Uno de los siguientes aspectos a investigar sería analizar, en grupos de pacientes con menor respuesta a la vacuna por sus enfermedades subyacentes como los inmunodeprimidos, si existen estrategias de vacunación que puedan mejorar la eficacia de ambas vacunas. Estamos considerando estudios futuros para explorar estrategias de vacunación que puedan mejorar la eficacia en estos grupos’, indicó la investigadora. ‘Administrar las dos vacunas a la vez puede hacer más eficiente la vacunación, ahorrando tiempo tanto al paciente como al personal sanitario’, aseguró María Elisa Cordero.

Esta estrategia no solo optimiza la logística de vacunación, ahorrando recursos y tiempo, sino que también mantiene la misma seguridad y eficacia, lo cual es fundamental para mejorar la cobertura vacunal y, por ende, la salud pública, según indica la investigadora. Este estudio marca el paso hacia una estrategia de vacunación más eficiente y flexible, capaz de enfrentar los desafíos de salud pública actuales y futuros, y resalta la importancia de la investigación constante para optimizar nuestra respuesta a las enfermedades virales.

04 marzo 2024 | Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

ensayo clinico3Un ensayo clínico fase III para evaluar la eficacia y seguridad de la administración nasal del NeuroEPO en pacientes adultos con ataxias espinocerebelosas, se desarrolla exitosamente en Cuba.

Cuba es el país del mundo con más alta prevalencia de la Ataxia tipo sca2, a razón de 36,2 casos por cada 100 mil habitantes, aunque su frecuencia en la provincia de Holguín es de 183 casos por cada 100 mil individuos, reflejó el diario Granma. A nivel internacional, la incidencia de este tipo de ataxia es de tres a cinco casos cada 100 mil personas.

El doctor en Ciencias Luis Velázquez, fundador del Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (Cirah) de Holguín y presidente de la Academia de Ciencias de Cuba, informó que el ensayo fase III sigue a uno fase I/II realizado entre 2015 y 2016.

Los resultados de aquel estudio mostraron una mejora del síndrome cerebeloso entre los pacientes tratados y una mejora de sus manifestaciones cognitivas. Además, se comprobó un elevado perfil de seguridad del NeuroEPO, molécula desarrollada por el Centro de Inmunología Molecular, que se está aplicando a diferentes enfermedades neurodegenerativas. El NeuroEPO en ataxia sca2. Desde los estudios
preclínicos hasta los ensayos clínicos en humanos, fue la ponencia que centró un encuentro esta semana entre científicos y expertos de Salud y el presidente de Cuba, Miguel Díaz-Canel, y el primer ministro, Manuel Marrero.

Según el doctor Velázquez, la ataxia significa pérdida de la coordinación de los movimientos y sobre la tipo SCA2 explicó que es una enfermedad hereditaria multisistémica grave, con un curso progresivo hasta la muerte, cuya edad de inicio se sitúa entorno a los 30 años, con un curso clínico a
la invalidez de 10 años. En Cuba, cada año se diagnostican 75 nuevos sujetos con la mutación, y mueren 25 pacientes. El país caribeño reporta dos mil 400 personas con la enfermedad, y 10 mil familiares asintomáticos, pertenecientes a 200 familias. Con respecto a las manifestaciones clínicas,
el especialista describió, entre otras, la llamada marcha atáxica en el 100 por ciento de los pacientes, al igual que los trastornos de lenguaje. El enlentecimiento de los movimientos oculares sacádicos afecta al 91 por ciento, la atrofia muscular al 75, la neuropatía periférica al 85, las anomalías en deglución al 76, las alteraciones del sueño al 90 y la disfunción cognitiva al 85 por ciento de los pacientes. Pese a las barreras que limitan las terapias en las ataxias, Cuba se empeña en desarrollarlas y ponerlas de forma gratuita y universal para todos los ciudadanos que la padecen o con riesgos genéticos de ser afectados.

El objetivo es estimular los mecanismos celulares y moleculares de neuroplasticidad, mejorar las funciones motoras y cognitivas dañadas, enlentecer la progresión de la enfermedad, aumentar la independencia de los pacientes y mejorar su calidad de vida, así como colaborar con el mundo.

31 enero 2024| Fuente: Prensa Latina| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

relojEs hora de retrasar sus relojes este domingo, y un grupo líder de expertos en sueño quiere que el retorno al horario estándar sea permanente.

La Academia Americana de Medicina del Sueño (AASM) ha emitido una nueva declaración de posición recomendando la eliminación de los cambios de hora estacionales.

Unas 20 otras organizaciones de salud han firmado esa declaración, que los expertos en sueño dicen que se alinea mejor con el «reloj biológico» humano.

Las evidencias respaldan los beneficios distintos del horario estándar para la salud y la seguridad, según la declaración de la AASM.

La declaración también subraya los daños potenciales que resultan de los cambios de hora estacionales hacia y desde el horario de verano.

«Al provocar que el reloj biológico humano esté desalineado con el entorno natural, el horario de verano aumenta los riesgos para nuestra salud física, bienestar mental y seguridad pública», dijo el autor principal Dr. Muhammad Adeel Rishi. Es el presidente del Comité de Seguridad Pública de la AASM y especialista en pulmón, medicina del sueño y cuidado crítico en Indiana University Health.

«El horario estándar permanente es la opción óptima para la salud y la seguridad», dijo Rishi en un comunicado de prensa de la AASM.

Entre los que firmaron la declaración de posición están la Academia Americana de Medicina del Sueño Cardiovascular, la Academia Americana de Medicina del Sueño Dental, la Academia Americana de Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello, la Fundación Nacional del Sueño y el Consejo Nacional de Seguridad.

Esta no es la primera declaración de posición sobre este tema publicada por la AASM. En 2020, también dijo que las evidencias apoyan mejor la adopción de un horario estándar durante todo el año.

La declaración de posición actualizada enfatiza que el horario de verano debe ser reemplazado por un horario estándar permanente.

«El horario estándar permanente ayuda a sincronizar el reloj biológico con la salida y puesta del sol», según el Dr. James Rowley, presidente de la AASM. «Esta sincronía natural es óptima para un sueño saludable, y el sueño es esencial para la salud, el ánimo, el rendimiento y la seguridad».

La declaración fue publicada en línea el 31 de octubre en el Journal of Clinical Sleep Medicine, la publicación oficial de la AASM.

Referencia

Adeel Rishi M, Cheng JY, Strang AR, Sexton-Radek K, Ganguly G, Licis A, et al. Permanent standard time is the optimal choice for health and safety: an American Academy of Sleep Medicine position statement. J Clin Sleep Med [Internet]. 2023. https://doi.org/10.5664/jcsm.10898

7 noviembre 2023|Fuente: HealthDay| Tomado de Noticias de Salud

genomaEl hallazgo de efectos genotóxicos tras la utilización de editores de bases y editores de calidad para la modificación del genoma en células madre hematopoyéticas plantea la necesidad de evaluar en mayor detalle su eficacia y seguridad para las aplicaciones clínicas.

El desarrollo de las herramientas de edición del genoma ha abierto innumerables aplicaciones, entre las que destaca su utilización terapéutica para corregir mutaciones responsables de enfermedades genéticas.

Tras los prometedores resultados en la eficacia para introducir cambios específicos en el ADN, la cuestión más importante es si las diferentes herramientas son lo suficientemente seguras como para utilizarse en la práctica clínica.

Recientemente, investigadores del Instituto Científico de San Rafael, en Italia, han encontrado que dos de las aproximaciones más novedosas, los editores de bases y editores de calidad (prime editing), pueden causar una respuesta adversa en la célula. Los resultados apuntan a que será necesario investigar en mayor profundidad la seguridad y eficiencia de ambas estrategias, así como evaluar el riesgo-beneficio de su utilización en el ámbito clínico.

Las herramientas CRISPR y su impacto en el genoma 

Los editores de bases y los editores de calidad son herramientas derivadas del conocido sistema de edición genómica CRISPR. Su principal ventaja es que a diferencia del sistema CRISPR original, no necesitan cortar la doble cadena de ADN. Precisamente esta característica apuntaba a que las dos herramientas podrían ser más seguras ya que estudios previos habían encontrado que los cortes del ADN inducidos por CRISPR-Cas original activaban una respuesta que podía afectar a la integridad del genoma.

Para conocer mejor el rendimiento de los editores de bases y editores de calidad, el equipo de investigadores del Instituto Científico de San Rafael dirigido por Luigi Naldini ha realizado un análisis comparativo detallado de estas herramientas respecto al sistema CRISPR original. Concretamente, por su potencial aplicación en múltiples enfermedades, se han enfocado en un tipo de célula: las células madre progenitoras sanguíneas, para las que estudios previos ya han obtenido resultados preliminares positivos.

Los investigadores evaluaron diversos parámetros en células humanas y modelos de ratón y encontraron, como se esperaba, que la tasa de eficacia de editores de base y editores de calidad es elevada y permite generar células madre progenitoras sanguíneas que reemplacen a las células defectuosas. Dentro de los editores utilizados, el más eficiente fue el editor de bases que convierte la base adenina en timina.

Sin embargo, los resultados también indican que ambos tipos de editores inducen una respuesta de expresión en la célula que reduce la eficiencia de la edición genómica. Esta respuesta negativa reduce también la repoblación de células hematopoyéticas en trasplantes de células humanas en modelos de ratón. Además, también se generan roturas de doble cadena en el ADN y productos genéticos derivados con actividad tóxica, aunque a menor frecuencia de lo que sucede con el sistema CRISPR-Cas9. Por último, los editores de bases también aumentan la carga mutacional en los genomas de las células afectadas.

Implicaciones de los resultados

En la actualidad, los editores de bases ya han sido protagonistas de importantes avances. Por ejemplo, es destacable su reciente utilización para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T en pacientes que han agotado otras opciones de tratamiento, estrategia que cuenta con dos casos de éxito. En este escenario tan prometedor, conocer bien las repercusiones moleculares de estas técnicas puede contribuir a diseñar formas de optimizarlas o tomar decisiones sobre su adecuación en cada contexto clínico o enfermedad.

De momento, los resultados del trabajo indican que los editores de bases y editores de calidad reducen pero no evitan completamente que se produzcan roturas en la doble cadena del ADN en las regiones diana de la edición genómica.

Los investigadores plantean en el trabajo diferentes estrategias para minimizar los efectos negativos de las estrategias de edición genómica. Además, destacan la necesidad de realizar más investigaciones para poder trasladar la edición genómica a la práctica clínica de la manera más segura y eficiente posible.

“Los editores de bases y editores de calidad están en constante evolución, habiéndose descrito configuraciones alternativas que utilizan diferentes dominios efectores”, señala el equipo en un artículo paralelo. “Aunque las variantes emergentes podrían tener propiedades bioquímicas mejoradas o novedosas, la interacción entre diferentes rutas celulares de reparación del ADN que podrían antagonizar, fijar la edición o resolver el desajuste de base mediante un proceso propenso a errores, probablemente seguirá desafiando la precisión de la edición”.

Por último, el trabajo de Naldini y colaboradores ofrece una base sobre cómo evaluar de forma sistemática la eficacia y seguridad de las herramientas de edición genómica. Ante el continúo desarrollo de nuevas estrategias, como la reciente NICER, este tipo de evaluaciones deberá estandarizarse para comparar de forma eficiente entre técnicas.

Referencia

Fiumara M, Ferrari S, Omer-Jave, A, Beretta S, Albano L, Canarutto D, et al. Genotoxic effects of base and prime editing in human hematopoietic stem cells. Nat Biotechnol[Internet]. 2023[citado 4 oct 2023]. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01915-4

5 octubre 2023 | Fuente: Genotipia.com| Tomado de Genética Médica

octubre 5, 2023 | gleidishurtado | Filed under: Genética | Etiquetas: , , , , , |

implante chips cerebralNeuralink de Elon Musk recibió la aprobación para sus primeras pruebas en humanos para evaluar si sus implantes de chips cerebrales son seguros.

Neuralink anunció que está reclutando para ensayos clínicos en humanos para probar y evaluar la seguridad de sus implantes de chips cerebrales en un comunicado de prensa El martes. La empresa de tecnología de interfaz neuronal, propiedad del multimillonario Elon Musk, dijo que recibió la aprobación de una junta de revisión institucional independiente para evaluar cómo los chips afectan a las personas con parálisis.

El estudio clínico PRIME (Interfaz cerebro-computadora implantada robóticamente) busca reclutar voluntarios que tienen cuadriplejía causada por una lesión espinal o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, una enfermedad neurogenerativa progresiva que limita las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal de la persona. Neuralink dijo que el enfoque principal del ensayo “es otorgar a las personas la capacidad de controlar el cursor o el teclado de una computadora usando solo sus pensamientos”.

La prueba utilizará BCI (interfaces cerebro-computadora) para monitorear las señales de movimiento que se extenderán desde la actividad cerebral de la persona hasta controlar una computadora. dispositivo como un cursor o teclado a través de sus pensamientos. Los participantes tendrán la Dispositivo N1 implantado en su cerebro usando el robot R1 de Neuralink, que lo colocará en la región que controla la intención de movimiento, dijo la compañía en su comunicado de prensa.

Neuralink no ha dicho cuándo comenzará a probar sus implantes de chips en humanos o cuándo podría estar ampliamente disponible para el público, pero señalado en su ensayo clínico documento que el estudio se realizará durante aproximadamente seis años y reembolsará a los voluntarios por gastos relacionados.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el cambio de Neuralink de pruebas en animales a ensayos clínicos en humanos en mayo a pesar de negar la solicitud de la empresa el año pasado de pasar a ensayos en humanos. La agencia supuestamente negó la solicitud de Musk de pruebas en humanos Sobre importantes preocupaciones de seguridad, incluida la batería de litio del dispositivo, la posibilidad de que los cables del implante se desplacen a otras áreas del cerebro y la incertidumbre. sobre cómo se retiraría el dispositivo sin causar daño al tejido cerebral, Reuters informado en marzo, citando fuentes cercanas al el asunto.

La aprobación de la FDA se produjo en mayo, pero la agencia no confirmó cómo se habían resuelto sus inquietudes.

Antes de su anuncio, Neuralink solo había probado su dispositivo en cerdos y monos. esas pruebas dibujó escrutinio tras informes que ellos causó a los animales sufrimiento innecesario y posibles violaciones del bienestar animal en diciembre. Los registros supuestamente revelaron que la compañía mató aproximadamente 1,500 animales, que incluían más de 280 ovejas, cerdos, y monos desde que inició experimentos en 2018, Reuters reportado.

Según se informa, un empleado llamó a las pruebas “trabajos de piratería” y le dijo al medio que algunos cerdos fueron sacrificados después de que el dispositivo se implantara en el lugar equivocado. cargo. El Departamento de Agricultura abrió una investigación sobre las acusaciones de crueldad animal y el Departamento de Transporte está investigando El mal manejo de materiales biopeligrosos por parte de Neuralink.

En febrero del año pasado, Neuralink reconoció que los monos habían muerto como resultado de las pruebas, pero negó las acusaciones de crueldad animal en un comunicado de prensa. “Es importante tener en cuenta que estas acusaciones provienen de personas que se oponen a cualquier uso de animales en la investigación”, dijo la empresa. “Actualmente, todos los dispositivos y tratamientos médicos novedosos deben probarse en animales antes de poder probarse éticamente en humanos. Neuralink no es el único en este respecto”.

Referencia

Neuralink’s First-in-Human Clinical Trial is Open for Recruitment. Neuralink Clinical Trial. PRIME Study: Precise Robotically Implanted Brain-Computer Interface.

21/09/2023

Fuente: (Gizmodo.com)    Tomado  de  Tecnología

© Neuralink 2023

trasplante_celulas_pulmonPor primera vez, los investigadores han demostrado que es posible reparar el tejido pulmonar dañado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) utilizando las propias células pulmonares de los pacientes.

En el Congreso Internacional de la Sociedad Respiratoria Europea, celebrado en Milán (Italia), han anunciado que 17 pacientes que participaron en un ensayo clínico de fase I pudieron respirar mejor, caminar más y tener una mejor calidad de vida tras recibir el tratamiento experimental.

La EPOC mata cada año a unos tres millones de personas en todo el mundo. Se trata de una enfermedad respiratoria grave que provoca daños progresivos en el tejido pulmonar. El tejido afectado no puede repararse con los tratamientos actuales, sólo aliviarse con medicamentos que ensanchan las vías respiratorias para mejorar el flujo de aire, conocidos como broncodilatadores.

Para encontrar nuevos tratamientos de la EPOC, los investigadores han estado estudiando las células madre, capaces de diferenciarse en cualquier célula del organismo, y las células progenitoras, descendientes de las células madre y que sólo pueden diferenciarse en células pertenecientes al mismo tejido u órgano y que el organismo utiliza normalmente para reparar y sustituir el tejido dañado. Sin embargo, hasta la fecha los resultados han sido contradictorios, sobre todo en el caso de las células madre.

El profesor Wei Zuo, de la Facultad de Medicina de la Universidad Tongji de Shanghai (China) y científico jefe de Regend Therapeutics Ltd en China, y sus colegas han estado investigando si un tipo de células denominadas células progenitoras pulmonares P63+ podrían regenerar el tejido pulmonar dañado por la EPOC.

«La medicina regenerativa basada en células madre y progenitoras puede ser la mayor esperanza, si no la única, para curar la EPOC –ha explicado en el congreso–. Las células progenitoras P63+ son conocidas por su capacidad para regenerar los tejidos de las vías respiratorias, y anteriormente nosotros y otros científicos hemos demostrado en experimentos con animales que pueden reparar el tejido epitelial dañado de los alvéolos, los diminutos sacos de aire de los pulmones que desempeñan un papel crucial en el intercambio de gases entre el aire respirado y el suministro de sangre a los pulmones».

En este primer ensayo clínico de fase I, los investigadores se propusieron investigar la eficacia y seguridad de tomar células progenitoras P63+ de los pulmones de 20 pacientes con EPOC, utilizarlas para cultivar millones más en el laboratorio, antes de trasplantarlas de nuevo a los pulmones de los pacientes.

«En nuestro ensayo, el 35 % de los pacientes padecían EPOC grave y el 53 % EPOC extremadamente grave. Normalmente, muchos pacientes con EPOC tan grave mueren con bastante rapidez si su enfermedad avanza –señala–. Utilizamos un catéter diminuto que contiene un cepillo para recoger las células progenitoras de las propias vías respiratorias de los pacientes. Clonamos las células para crear hasta mil millones más y luego las trasplantamos a los pulmones de los pacientes por broncoscopia para reparar el tejido pulmonar dañado».

De los 20 pacientes, 17 recibieron este tratamiento y tres no lo recibieron y constituyeron el grupo de control. Se les evaluó a las 24 semanas del tratamiento para valorar su tolerancia y eficacia.

Todos los pacientes toleraron bien el tratamiento celular. Al cabo de 12 semanas, la mediana (media) de la capacidad de difusión pulmonar (DLCO), que evalúa la capacidad de intercambio de aire entre los pulmones y el torrente sanguíneo, pasó del 30% antes del tratamiento al 39,7%, y siguió aumentando hasta el 40,3 % a las 24 semanas en los pacientes tratados.

La mediana de la distancia recorrida en una prueba de caminata de seis minutos (6MWD) aumentó de 410 metros antes del tratamiento a 447 metros a las 24 semanas. La puntuación media en una prueba de calidad de vida (Cuestionario Respiratorio de St. George o SGRQ) se redujo en siete puntos, lo que indica una mejoría. En dos pacientes con enfisema leve, un tipo de daño pulmonar que normalmente es permanente y progresivo, el tratamiento reparó el daño pulmonar.

«Descubrimos que el trasplante de células progenitoras P63+ no sólo mejoraba la función pulmonar de los pacientes con EPOC, sino que también aliviaba sus síntomas, como la falta de aire, la pérdida de capacidad para hacer ejercicio y la tos persistente –subraya el doctor Zuo–. Esto significa que los pacientes podían llevar una vida mejor y, por lo general, con mayor esperanza de vida».

«Si el enfisema progresa, aumenta el riesgo de muerte –recuerda–. En este ensayo, descubrimos que el trasplante de células progenitoras P63+ podía reparar el enfisema leve, haciendo desaparecer el daño pulmonar. Sin embargo, aún no podemos reparar el enfisema grave».

Los investigadores están planeando un ensayo de fase II del tratamiento, que evaluará su eficacia en un grupo mayor de pacientes. El ensayo ha sido aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China, el equivalente chino de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) estadounidense. Esto significa que el tratamiento aún no está a disposición general de los pacientes con EPOC y sus médicos.

«Sin embargo, con la participación de más médicos y pacientes en nuestro ensayo clínico, podremos desarrollar el tratamiento más rápidamente para que pueda beneficiar antes a los pacientes», asegura Zuo.

«También se está probando una estrategia terapéutica similar en pacientes con enfermedades fibróticas pulmonares letales, incluida la fibrosis pulmonar idiopática –añade–. Vamos a probar la eficacia del tratamiento en grupos más amplios de personas con más enfermedades pulmonares. Esperamos desarrollar el tratamiento para uso clínico en unos dos o tres años».

El profesor Omar Usmani, del Imperial College de Londres (Reino Unido), jefe del grupo de enfermedades de las vías respiratorias, asma, EPOC y tos crónica de la Sociedad Respiratoria Europea. asegura que los resultados de este ensayo clínico de fase I son alentadores.

«La EPOC necesita desesperadamente tratamientos nuevos y más eficaces, por lo que si estos resultados pueden confirmarse en ensayos clínicos posteriores será muy emocionante –reconoce–, y también es muy alentador que dos pacientes con enfisema hayan respondido tan bien».

«Una limitación de este estudio es que la captación de las células progenitoras cuando se trasplantaron a los pacientes no está controlada –precisa–. Por tanto, no sabemos si los pulmones de algunos pacientes respondieron mejor al trasplante que los de otros. Esperamos que esta información pueda ponerse de manifiesto en futuros estudios».

Referencia

Wang Y, Meng Z, Liu M, Zhou Y, Chen D, Zhao Y, et al. Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy. Abstract no: OA4297

https://k4.ersnet.org/prod/v2/Front/Program/Session?e=379&session=16493

13/09/2023

Fuente: (IMMedico) Tomado- Atención Primaria Neumología    © 2023 Copyright: Publimas Digital

 

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