Un nuevo estudio ha descubierto por qué la inmunoterapia no siempre funciona en ciertos tipos de cáncer. Dirigido por investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI), del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), el trabajo se enfoca en entender por qué algunos tumores fallan en responder a los Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), un tipo de inmunoterapia aprobada que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para atacar y eliminar las células cancerígenas.

Los ICIs han transformado el panorama del tratamiento para los pacientes con cáncer. La tasa de respuesta oscila entre el 15 % y el 60 %, pero aún no está claro por qué algunos pacientes no responden al tratamiento. Entender lo que sucede a nivel celular podría ayudar a los médicos a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder y a guiar las decisiones de tratamiento. Se sabe que los ICIs son más eficaces en los tumores con deficiente en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMRd), pero aun así sólo la mitad de los tumores MMRd responden a los ICIs y, entre los que responden, muchos, lamentablemente, recaerán. Este estudio analiza los complejos mecanismos subyacentes a la respuesta a los ICIs en pacientes con tumores MMRd.

¿Cuál es la deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos del ADN?

La reparación de emparejamientos erróneos del ADN (mismatch repair o MMR en inglés) es un mecanismo que nuestro cuerpo emplea para reconocer y reparar daños o mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN. La deficiente en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd) significa que las células no pueden reparar mutaciones del ADN cuando se dividen, lo que puede provocar cáncer. Los tumores MMRd son más comunes en ciertos tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de colon, estómago y útero.

Los ICIs funcionan obstruyendo un punto de control inmunológico, una señal aprovechada por las células cancerosas para impedir que el sistema inmunológico detecte la gran cantidad de mutaciones encontradas dentro de las células cancerosas. Estas mutaciones pueden servir como señales que permiten al sistema inmunológico identificar y combatir el tumor. En el contexto de los ICIs, las señales de mutación más débiles conducen a una respuesta disminuida al tratamiento porque al sistema inmunológico le resulta más difícil encontrar y reconocer las células cancerosas.

Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Genetics, destacan el papel fundamental que desempeña en este proceso la heterogeneidad intratumoral.

«Se trata de un importante conjunto de trabajos que proporciona nuevos conocimientos sobre los factores que controlan las respuestas inmunitarias contra el cáncer y por qué algunos tumores no responden a las terapias inmunoestimulantes», comentó Tyler Jacks, Profesor del Instituto Koch del MIT.

​​¿Qué es la heterogeneidad intratumoral?

La heterogeneidad intratumoral se produce cuando se encuentran muchas mutaciones diferentes en las distintas células que componen un tumor. Esta amplia variedad de mutaciones encontradas en todo el tumor emite una señal «diluida» que el sistema inmunológico no puede detectar tan fácilmente como cuando se encuentran las mismas mutaciones en todas las células tumorales.

«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla», explicó Isidro Cortés-Ciriano, líder del grupo de investigación en EMBL-EBI. “Si todos encienden su linterna, el rayo de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en un tumor, más fuerte será la señal y más probabilidades habrá de desencadenar una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona entre la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal se confunde. Por ello, si las células cancerosas tienen mutaciones diferentes, la señal es más difícil de distinguir y el sistema inmunológico no se activa, por lo que los ICIs no funcionan”.

Comprender la respuesta a la inmunoterapia

Los ICIs han demostrado una eficacia notable en tumores con un alto número de mutaciones, en particular, esto se aplica a tumores con neoantígenos clonales. Los neoantígenos clonales se producen cuando hay mutaciones idénticas en todas las células de un tumor. A pesar de esto, menos de la mitad de los tumores MMRd muestran una respuesta duradera a los ICIs, lo que representa un desafío importante para optimizar el tratamiento.

Más acerca de neoantígenos clonales

Se trata de proteínas únicas, específicas de tumores, que el sistema inmunológico puede potencialmente reconocer como extrañas. Surgen de mutaciones genéticas que impulsan la propagación del cáncer y de mutaciones neutras que se acumulan en el genoma durante el crecimiento tumoral. Debido a que cada célula del tumor comparte estas mutaciones clonales, la presencia de neoantígenos clonales hace que el tumor sea más visible y tenga más probabilidades de ser atacado por el sistema inmunológico, lo que potencialmente mejora la eficacia de tratamientos como las inmunoterapias.

Este estudio analiza los mecanismos moleculares que causan la resistencia a los ICIs en tumores MMRd y muestra que la heterogeneidad intratumoral (es decir, una amplia variedad de mutaciones diseminadas por el tumor) amortigua la respuesta inmune, lo que lleva a una disminución de la eficacia del tratamiento con ICIs.

«Nuestro objetivo era descifrar el misterio de por qué ciertos tumores, que deberían responder a la inmunoterapia, no lo hacen», dijo Peter Westcott, Profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, ex investigador postdoctoral en el MIT. Respecto a los tumores en su estudio, Westcott dijo «No hay duda de que estos tumores son MMRd, pero no responden. Ese es un resultado negativo profundamente interesante. Al estudiar los mecanismos detrás de esta resistencia, podemos allanar el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas».

Mejorando las prácticas clínicas

Los hallazgos de este estudio proporcionan un medio para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con ICIs, destacando la necesidad de enfoques de tratamiento personalizados. En su investigación, los investigadores utilizaron modelos de ratón para demostrar que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta del paciente a los ICIs.

«Nuestra comprensión del cáncer mejora todo el tiempo y esto se traduce en mejores resultados para los pacientes», añadió Cortés-Ciriano. “Las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos veinte años gracias a investigaciones y estudios clínicos avanzados. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requerirá un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta las nuevas investigaciones que nos ayudan a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes, pero no para todos”.

Acceso a datos clínicos

El estudio utilizó modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón y líneas celulares, así como datos de ensayos clínicos de pacientes con cáncer de colon y gástrico, para estudiar y analizar las respuestas tumorales a los ICIs.

Utilizando datos clínicos, los investigadores observaron que los tumores de colon y estómago con una señal mutacional diluida causada por la heterogeneidad intratumoral mostraban una sensibilidad reducida al tratamiento con ICIs. Este hallazgo también sugiere que identificar el nivel de intensidad de la señal en tumores individuales podría ayudar a predecir la respuesta de un paciente a los ICIs en la clínica.

«Uno de los mayores retos del estudio fue conseguir acceso a los datos de los ensayos clínicos», explicó Isidro Cortés-Ciriano. «Esto destaca una vez más la importancia de que los datos de investigación sean accesibles a través de mecanismos seguros para que puedan reutilizarse para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad».

Referencia

Westcott PMK, Muyas F, Hauck H, Smith OC, Sacks NJ, Jaeger AM, et al. Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4                    https://www.nature.com/articles/s41588-023-01499-4

Fuente: EurekaAlert     Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

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La inmunoterapia contra el cáncer, un método que se ha estado elaborando durante décadas, encabezó la lista de los diez avances científicos más importantes de 2013, anunciada por la revista «Science».

El método, que representa un cambio de enfoque en el tratamiento del cáncer, emplea el sistema de inmunidad del cuerpo para combatir los tumores en lugar de atacarlos directamente con compuestos químicos o radiación.

«Los nuevos tratamientos impulsan a las células T y otras células inmunológicas a combatir el cáncer, y los editores de «Science» creen que dichas estrategias son lo suficientemente prometedoras como para encabezar su lista de los descubrimientos científicos más importantes del año», señaló un comunicado de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, que publica la revista.

«Este año ya no quedan dudas sobre la inmensa promesa de la inmunoterapia contra el cáncer,» dijo el editor jefe de la revista, Tim Appenzeller.

Aún así, Appenzeller advirtió que, hasta ahora, este método «solo funciona para algunos cánceres y unos cuantos pacientes, por lo que es importante no exagerar los beneficios inmediatos».

«Pero varios especialistas en cáncer están convencidos de que están presenciando el nacimiento de un importante nuevo paradigma para el tratamiento del cáncer», añadió.

La lista «Science» de los otros nueve logros científicos que considera más innovadores en el año que termina incluyó la técnica CRISPR de edición genética, descubierta en bacterias, pero que ahora los investigadores emplean como un escalpelo para la cirugía en genes individuales.

Más de una docena de equipos investigadores han usado la técnica para manipular los genomas de varias células vegetales, animales y humanas.

Otro de los logros destacados por «Science» son las células solares Perovskita, que constituyen una nueva generación de materiales de células solares, más baratas y fáciles de producir que aquellas células de silicio tradicionales.

La revista también resaltó los avances en biología estructural como guía en el diseño de las vacunas. Este año, los investigadores usaron la estructura de un anticuerpo para diseñar un inmunógeno, el ingrediente principal de una vacuna para un virus de infancia causante de la hospitalización de millones cada año.

Asimismo, la técnica CLARIDAD de generación de imagen que torna transparente el tejido cerebral y pone a las neuronas y a otras células cerebrales en pleno despliegue, según «Science», «cambió la manera en que los investigadores ven a este intrincado órgano en 2013″.

Los investigadores también lograron progresos notables en el cultivo de mini «organoides» tipo humanos «in vitro», que incluyeron capullos de hígado, mini-riñones y cerebros diminutos.

«Tales órganos humanos miniaturizados podrían resultar ser mucho mejores modelos para enfermedades humanas que los animales», explicó «Science».

Del mismo modo, la publicación destacó el rastreo de rayos cósmicos a los remanentes de supernova.

«Aunque detectadas originalmente hace cien años, los científicos no están seguros de donde vienen las partículas de alta energía del espacio exterior conocidas como rayos cósmicos. Este año, finalmente vincularon los rayos a las nubes de escombro dejadas atrás por las supernovas o estrellas haciendo explosión», resaltó.

Los investigadores pudieron además derivar células madre de embriones humanos clonados, tras descubrir que la cafeína juega un papel importante en el proceso, al estabilizar moléculas claves en delicadas células de óvulos humanos.

El octavo logro que recopiló «Science» destaca que los estudios con ratones dieron respuesta a una pregunta que ha ocupado a los científicos por largo tiempo: ¿por qué dormimos?

La investigación mostró que el cerebro se limpia a sí mismo mediante la expansión de canales entre neuronas que permiten el movimiento de más fluido cerebroespinal durante el sueño.

Finalmente, la investigación de los billones de células bacterianas que aloja el cuerpo humano demostró la contribución que esos microbios aportan a la salud humana.
diciembre 25/2013 (EFE)

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