La respuesta celular a la proteína mal plegada, mediada por la acción de la molécula CNPY2, parece desencadenar problemas metabólicos en el hígado. El hallazgo apunta a una nueva diana terapéutica.

obesidad abdominalLa respuesta de la célula a unas proteínas mal plegadas podría ser la causa, más que una consecuencia, de los trastornos metabólicos, sugieren los investigadores de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur en un estudio que se publica en Nature Structural & Biología Molecular. El trabajo identifica una molécula poco conocida como el desencadenante de esa respuesta.

Se han descrito vínculos entre las alteraciones en el plegamiento de proteínas a nivel celular y una serie de trastornos metabólicos, aunque no está claro si esos problemas son causas o manifestaciones de tales trastornos. Este estudio aporta pruebas de que los problemas con el plegamiento de proteínas contribuyen a ciertas enfermedades metabólicas, según destaca el primer autor del estudio, Zihai Li, jefe del Departamento de Microbiología e Inmunología en el Centro del Cáncer Hollings de la referida universidad. Feng Hong, también de este departamento, es otro autor principal.

“La respuesta de la proteína desplegada en la célula tiene un papel importante en el envejecimiento y en muchas enfermedades, como el cáncer, la diabetes y las dolencias neurodegenerativas”, dice Li. “Nuestro estudio ha descubierto un mecanismo novedoso que desencadena esa respuesta”.

Cuando las moléculas plegadas incorrectamente se encuentran en las células, se activa una respuesta dentro del retículo endoplásmico, el encargado de controlar la calidad molecular antes de que iniciar los procesos metabólicos. Aquí, la proteína grp78 está en contacto con centros de señalización que inician esa respuesta, por la que se repliegan o eliminan las moléculas alteradas.

En este proceso participa la molécula CNPY2, localizada dentro del retículo endoplásmico, cuya función queda más aclarada gracias a los exprimentos realizados por Li y su grupo.

Para empezar, generaron ratones sin CNPY2 para ver cómo crecerían. Aunque los roedores eran ligeramente más pequeños, no presentaba anomalías. Sin embargo, aparecieron diferencias importantes al alimentarlos con pequeñas cantidades de tunicamicina, un inductor conocido de la respuesta a la proteína mal plegada. Los ratones que actuaron como controles mostraron signos de estrés hepático y la activación de PERK, uno de los sensores principales de la respuesta, mientras que el hígado de los ratones knockout no presentaron estrés. Este fue el primer signo de que CNPY2 podría estar involucrado en el estrés metabólico en el hígado.

Para probar esa idea de forma más directa, los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta rica en grasa durante varias semanas. Aquellos que carecían de CNPY2 estuvieron protegidos esta vez del desarrollo de la esteatosis hepática.

En el nivel molecular, descubrieron que la ruta denominada PERK-CHOP, que es un activador principal del estrés hepático cuando se induce la respuesta a la proteína mal plegada, no se activó en las células sin CNPY2. Al agregar CNPY2 de nuevo a esas células, se restauró la función. Estos experimentos confirmaron la hipótesis de que CNPY2 y PERK interactuaron estrechamente cuando la respuesta al mal plegamiento se indujo por el fármaco tunicamicina.
septiembre 11/2017 (diariomedico.com)

 

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